• -Principe actif:
• +Principes actifs
• -Excipients:
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé pelliculé contenant 20 mg, 40 mg et 60 mg de cabozantinib
• -CABOMETYX 20 mg, comprimés pelliculés
• -Les comprimés sont jaunes, ronds, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «20» sur l’autre côté.
• -CABOMETYX 40 mg, comprimés pelliculés
• -Les comprimés sont jaunes, triangulaires, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «40» sur l’autre côté.
• -CABOMETYX 60 mg, comprimés pelliculés
• -Les comprimés sont jaunes, ovales, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «60» sur l’autre côté.
• -CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal (renal cell carcinoma, RCC) avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).
• -
• +Carcinome rénal (renal cell carcinoma, RCC)
• +CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal (RCC) avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF, vascular endothelial growth factor).
• +Carcinome hépatocellulaire (hepatocellular carcinoma, HCC)
• +CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (HCC) chez les patients adultes traités antérieurement par le sorafénib (pour trouver d’autres informations sur la population étudiée, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Instauration du traitement
• +
• -Posologie
• -La dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +Posologie usuelle
• +En cas de RCC et de HCC, la dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables
• +
• -En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.
• -Effets indésirables de grade 1 et grade 2 qui sont tolérables et facilement contrôlables. Aucun ajustement posologique n’est habituellement nécessaire. Envisager l’instauration d’un traitement de soutien, si indiqué.
• +Effets indésirables de grade 1 et grade 2 qui sont tolérables et facilement contrôlables. Aucun ajustement posologique n’est habituellement nécessaire. Prendre des mesures de soutien si indiqué.
• -Médicaments concomitants
• +Traitement associé
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, aucun ajustement de la dose n’est requis. Sur la base des données disponibles limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Une surveillance étroite des paramètres de sécurité généraux est recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +On ne dispose d’aucune expérience clinique concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C); l’utilisation du cabozantinib n’est par conséquent pas recommandée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
• -Origine ethnique
• -Il n’existe que peu de données concernant l’utilisation du cabozantinib chez les patients non caucasiens.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d’effets indésirables et un ajustement de la dose ou la suspension du traitement doivent être envisagés si nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
• -Patients présentant une insuffisance cardiaque
• -Les données sont limitées concernant l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut donc être faite.
• +Patients présentant une insuffisance cardiaque
• +Les données sont limitées concernant l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut donc être faite.
• +Origine ethnique
• +Aucun ajustement posologique n’est requis en fonction de l’origine ethnique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Prise retardée
• +En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.
• -Comme la plupart des effets indésirables peuvent survenir au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et événements gastro-intestinaux (GI) (douleurs abdominales, mucite, constipation, diarrhée et vomissements).
• -Une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.
• +Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et événements gastro-intestinaux (GI) (douleurs abdominales, mucite, constipation, diarrhée et vomissements).
• +En cas de RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF, une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.
• +En cas de HCC, après un traitement systémique antérieur, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 62 % et 84 % des patients traités par le cabozantinib dans l’étude clinique (CELESTIAL). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 38 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 28 jours jusqu’à la première interruption de traitement. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée.
• +Effets sur le foie
• +L’étude pivot CELESTIAL, conduite auprès de patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire (HCC), n’a inclus que des patients présentant un score de Child-Pugh A. Des anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l’alanine-aminotransférase [ALT], de l’aspartate-aminotransférase [AST] et de la bilirubine) ont été observées fréquemment chez les patients traités par le cabozantinib. Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) avant l’instauration du traitement par le cabozantinib et de surveiller étroitement ces paramètres pendant le traitement. Chez les patients dont les résultats des paramètres hépatiques s’aggravent en lien avec le traitement par le cabozantinib, c.-à-d. en l’absence d’une autre cause expliquant ces anomalies, les recommandations d’ajustement posologique figurant dans le Tableau 1 doivent être suivies (voir «Posologie»).
• +Le cabozantinib est éliminé principalement via le foie. Une surveillance plus étroite des paramètres de sécurité généraux est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir aussi «Posologie» et «Pharmacocinétique»). Une part relativement plus importante de patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (Child-Pugh B) ont développé une encéphalopathie hépatique sous traitement par le cabozantinib. L’utilisation de CABOMETYX n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), car le cabozantinib n’a pas été évalué dans cette population et l’exposition pourrait être accrue chez ces patients.
• +Encéphalopathie hépatique
• +Dans l’étude sur le HCC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Le cabozantinib a été associé à de la diarrhée, des vomissements, une diminution de l’appétit et des anomalies électrolytiques. Chez les patients atteints d’un HCC et présentant une atteinte de la fonction hépatique, ces manifestations non hépatiques peuvent être des facteurs déclencheurs pour le développement d’une encéphalopathie hépatique. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance à la recherche de signes et de symptômes d’encéphalopathie hépatique.
• +
• -Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (p. ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d’un traitement par le cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
• +Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (p. ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d’un traitement par le cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Une diarrhée, des nausées/vomissements, une diminution de l’appétit et une stomatite/douleurs dans la bouche ont été quelques-uns des effets indésirables gastro-intestinaux rapportés le plus fréquemment (voir «Effets indésirables»). Un traitement médical, comprenant une thérapie de soutien par des antiémétiques, des antidiarrhéiques ou des antiacides, doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation, des troubles électrolytiques et une perte de poids. Une réduction de la dose, une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par le cabozantinib doivent être envisagés en cas d’effets indésirables gastro-intestinaux significatifs persistants ou récurrents (voir «Tableau 1»).
• +
• -Des thromboembolies veineuses (y compris une embolie pulmonaire) et artérielles ont été observées avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d’un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative. Des événements thromboemboliques d’issue fatale sont survenus chez des patients traités par le cabozantinib.
• +Des thromboembolies veineuses (y compris une embolie pulmonaire) et artérielles, parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été observées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Les patients avec un antécédent d’invasion de la veine porte semblent présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte.
• +Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d’un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.
• -Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents d’hémorragies sévères doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse avant l’instauration d’un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère. Des hémorragies d’issue fatale sont survenues chez des patients traités par le cabozantinib.
• +Des hémorragies sévères, parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients ayant des antécédents d’hémorragies sévères doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse avant l’instauration d’un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.
• +Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), des hémorragies d’issue fatale ont été rapportées plus fréquemment sous cabozantinib que sous placebo. Les facteurs de risque prédisposant aux hémorragies sévères peuvent comprendre des invasions tumorales des grands vaisseaux sanguins en cas de HCC avancé ainsi qu’une cirrhose hépatique sous-jacente, causant des varices œsophagiennes, une hypertension portale et une thrombopénie. Les patients traités simultanément par des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires ont été exclus de l’étude CELESTIAL. Les patients présentant des varices non traitées ou insuffisamment traitées accompagnées de saignements, ou présentant un risque élevé d’hémorragies, ont également été exclus de cette étude.
• +Thrombopénie
• +Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), une thrombopénie et une diminution du nombre de plaquettes ont été rapportées. Les taux plaquettaires doivent être surveillés pendant le traitement par le cabozantinib et la posologie adaptée en fonction de la sévérité de la thrombopénie (voir Tableau 1).
• +Anévrismes et dissection artérielle
• +L’utilisation d’inhibiteurs des voies de signalisation du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension artérielle peut favoriser le développement d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Ce risque doit être évalué soigneusement avant l’instauration du traitement par le cabozantinib chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrismes.
• -Des troubles de la cicatrisation ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire.
• +Des troubles de la cicatrisation ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une opération ou une chirurgie dentaire.
• -Hypertension artérielle
• +Hypertension
• -Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
• -Des cas de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) connu aussi sous le nom de syndrome main-pied ou d’érythème des extrémités induit par la chimiothérapie ont été observés avec le cabozantinib. L’interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée en cas de SEPP sévère. Le traitement par le cabozantinib devrait être repris à une dose plus faible dès la résolution du SEPP à un grade 1.
• +Ostéonécrose
• +Des cas d’ostéonécrose maxillaire ont été observés avec le cabozantinib. Un contrôle dentaire doit être réalisé avant l’instauration et de manière régulière pendant le traitement par le cabozantinib. Les patients doivent recevoir des conseils relatifs à l’hygiène buccale. En prévision d’interventions dentaires invasives ou de chirurgies dentaires planifiées, le traitement par le cabozantinib doit être interrompu pendant 28 jours au moins, dans la mesure du possible. La prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments associés aux ostéonécroses maxillaires, tels que les biphosphonates par exemple. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté en cas de développement d’une ostéonécrose maxillaire.
• +Toxicité cutanée
• +Le syndrome d’érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP), également appelé syndrome main-pied ou érythème acral induit par la chimiothérapie, est la toxidermie sévère la plus fréquente observée en association avec l’utilisation de cabozantinib. En cas de survenue d’un SEPP grave, une interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée. Dès que le SEPP a rétrogradé au grade 1, le traitement par le cabozantinib doit reprendre à une posologie réduite. Après la commercialisation, des cas de dermatite bulleuse, d’éruption exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), d’éruption cutanée toxique, de vascularite cutanée, d’hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), d’érythème multiforme et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients sous cabozantinib ayant reçu plusieurs médicaments. Un lien causal ne peut pas être exclu.
• +Anomalies des analyses biochimiques de laboratoire
• +Le cabozantinib a été associé à une fréquence accrue d’anomalies électrolytiques (incluant: hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques pendant le traitement par le cabozantinib et, le cas échéant, d’instaurer un traitement substitutif approprié selon le standard clinique. Une réduction de la dose, une interruption ou l’arrêt définitif du cabozantinib doivent être envisagés en cas d’anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).
• -Effets d’autres médicaments sur le cabozantinib
• +Effets de CABOMETYX sur d’autres médicaments
• +L’effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n’a pas été étudié. Sachant qu’une diminution de l’effet contraceptif ne peut être exclue, l’utilisation d’une méthode de contraception supplémentaire, par exemple une méthode barrière, est recommandée.
• +En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du cabozantinib (voir «Pharmacocinétique»), des interactions dues à un déplacement de la liaison aux protéines, p. ex. avec la warfarine (non autorisée en Suisse) sont possibles. Lors de cette association, il convient de contrôler les valeurs INR (International Normalized Ratio).
• +Substrats de la glycoprotéine P
• +Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1 ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de conseiller aux patients d’être prudents lors de la prise de substrats de la P-gp (p. ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib.
• +Effets d’autres médicaments sur CABOMETYX
• -Médicaments modifiant le pH gastrique
• -La coadministration d’ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (40 mg par jour pendant 6 jours) et d’une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC). Aucun ajustement de la dose n’est donc requis en cas de coadministration de médicaments modifiant le pH gastrique (p. ex. IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.
• +Outre le CYP3A4, le rôle d’autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l’être humain n’a été étudié en détail. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n’a pas été évalué quelles isoenzymes et dans quelle mesure (voir «Pharmacocinétique»). Des éventuelles interactions avec ces enzymes n’ont pas été étudiées et ne sont pas exclues.
• -Outre le CYP3A4, le rôle d’autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l’être humain n’a été étudié en détail. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n’a pas été évalué quelles isoenzymes et dans quelle mesure (voir «Pharmacocinétique»). Des éventuelles interactions avec ces enzymes n’ont pas été étudiées et ne sont pas exclues.
• -Effets du cabozantinib sur d’autres médicaments
• -L’effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n’a pas été étudié. Sachant qu’une diminution de l’effet contraceptif ne peut être exclue, l’utilisation d’une méthode de contraception supplémentaire, par exemple une méthode barrière, est recommandée.
• -En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du cabozantinib (voir «Pharmacocinétique»), des interactions dues à un déplacement de la liaison aux protéines, p. ex. avec la warfarine (non autorisée en Suisse) sont possibles. Lors de cette association, il convient de contrôler les valeurs INR (International Normalized Ratio).
• -Substrats de la glycoprotéine P
• -Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1 ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de conseiller aux patients d’être prudents lors de la prise de substrats de la P-gp (p. ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib.
• -Grossesse/Allaitement
• +Médicaments modifiant le pH gastrique
• +La coadministration d’ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (40 mg par jour pendant 6 jours) et d’une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC). Aucun ajustement de la dose n’est donc requis en cas de coadministration de médicaments modifiant le pH gastrique (p. ex. IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.
• +Grossesse, Allaitement
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont diarrhée (1,8 %), embolie pulmonaire (1,5 %), fatigue (1,2 %) et hypomagnésiémie (1,2 %). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (survenus chez au moins 25 % des patients), ont inclus diarrhée, fatigue, nausées, diminution de l’appétit, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), hypertension, vomissements, perte de poids et constipation.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population RCC (fréquence ≥ 1%) sont: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissements, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l’appétit, thrombose veineuse profonde, vertiges, hypomagnésémie et syndrome d’érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP) et défaillance rénale aiguë.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans la population RCC, tous grades confondus (survenus chez 25% des patients au moins) ont inclus: diarrhée, fatigue, nausées, diminution de l’appétit, SEPP, hypertension, perte de poids, vomissements, dysgueusie, constipation et élévation d’AST. Une hypertension a été observée plus fréquemment dans la population RCC non traitée antérieurement (67%) que chez les patients atteints de RCC ayant reçu une thérapie précédente ciblée contre le VEGF (37%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population HCC (fréquence ≥ 1%) sont: encéphalopathie hépatique, asthénie, fatigue, SEPP, diarrhée, hyponatrémie, vomissements, douleurs abdominales et thrombopénie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans la population HCC, tous grades confondus (survenus chez 25% des patients au moins), ont inclus: diarrhée, diminution de l’appétit, SEPP, fatigue, nausées, hypertension et vomissements.
• -Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000).
• +Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences se basent sur les études cliniques XL184-308, XL184-309 et A031203 (n = 918). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000) et inconnus (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles)..
• +Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib dans le cadre d’études cliniques et après la commercialisation:
• -Très fréquents: neutropénie (31 %), lymphopénie (25 %), thrombocytopénie (25 %), anémie (17 %)
• +Très fréquents: anémie (21 %), thrombocytopénie (19 %)
• +Fréquents: neutropénie, diminution du nombre de globules blancs
• -Très fréquents: hypothyroïdie (21 %)
• +Très fréquents: hypothyroïdie (19 %)
• -Très fréquents: élévation des triglycérides (53 %), diminution de l’appétit (46 %), hypophosphatémie (48 %), hyperglycémie (37 %), hypoalbuminémie (36 %), hypomagnésiémie (31 %), perte de poids (31 %), hyponatrémie (30 %), hypokaliémie (17 %), hyperkaliémie (11 %), élévation de la cholestérolémie (16 %), hypocalcémie (12 %), hypoglycémie (12 %)
• -Fréquents: déshydratation
• +Très fréquents: diminution de l’appétit (48 %), perte de poids (25 %), hypomagnésémie (12 %), hypoalbuminémie (12 %), hypokaliémie (11 %)
• +Fréquents: déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypoglycémie, élévation du taux de cholestérol sanguin, élévation des taux de triglycérides
• -Très fréquents: dysgueusie (24 %), céphalées (11 %), vertiges (11 %)
• +Très fréquents: dysgueusie (19 %), vertiges (12 %), céphalées (12 %)
• -Occasionnels: convulsions, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• +Occasionnels: convulsions
• +Rares: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• +Inconnus: accident vasculaire cérébral
• +Affections cardiaques
• +Inconnus: infarctus du myocarde
• +
• -Très fréquents: hypertension (37 %)
• -Fréquents: embolie pulmonaire, thrombose veineuse (thrombose d’une veine quelconque), embolie artérielle (embolie d’une artère quelconque), hémorragies (toutes les hémorragies et tous les hématomes)
• -Occasionnels: thrombose artérielle (thrombose d’une artère quelconque), embolie veineuse (embolie d’une veine quelconque)
• +Très fréquents: hypertension (36 %), hémorragies (19 %)
• +Fréquents: thrombose veineuse profonde et autres thromboses veineuses, thrombose artérielle (thrombose d’une artère quelconque), embolie artérielle (embolie d’une artère quelconque) Occasionnels: embolie veineuse (embolie d’une veine)
• +Inconnus: anévrismes et dissection artérielle
• -Très fréquents: dysphonie (20 %), dyspnée (19 %), toux (18 %)
• +Très fréquents: dysphonie (20 %), dyspnée (16 %), toux (17 %)
• +Fréquents: embolie pulmonaire
• +
• -Très fréquents: diarrhée (74 %), nausées (50 %), vomissements (32 %), stomatite (22 %), constipation (25 %), douleurs abdominales1 (24 %), élévation de l’amylase (17 %), élévation de la lipase (14 %), dyspepsie (12 %)
• +Très fréquents: diarrhée (64 %), nausées (40 %), douleurs abdominales1 (32%), vomissements (30 %), constipation (22 %), stomatite (19 %), dyspepsie (12 %)
• -Fréquents: douleurs de la partie supérieure de l’abdomen, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes
• -Occasionnels: fistules anales, pancréatite, perforation gastro-intestinale (toutes les perforations dans le tractus GI, y compris pneumopéritoine), glossodynie
• +Fréquents: perforation gastro-intestinale, fistules, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, douleurs dans la bouche, sécheresse buccale, élévation de l’amylase, élévation de la lipase, glossodynie
• +Occasionnels: pancréatite
• +
• -Très fréquents: élévation de l’aspartate aminotransférase (74 %), élévation de l’alanine aminotransférase (68 %), élévation de la phosphatase alcaline (35 %), élévation de la gamma-glutamyltransférase (27 %), hyperbilirubinémie (11 %)
• -Occasionnels: hépatite cholestatique, élévation des enzymes hépatiques
• +Très fréquents: élévation de l’aspartate aminotransférase (AST) (24 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALT) (20 %), hyperbilirubinémie (10 %)
• +Fréquents : élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la gammaglutamyltransférase, élévation des enzymes hépatiques
• +Occasionnels : hépatite cholestatique,
• -Très fréquents: syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (42 %), éruption cutanée (22 %), sécheresse de la peau (11 %)
• -Fréquents: prurit, alopécie, érythème
• +Très fréquents: syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (46 %), éruption cutanée (14 %),
• +Fréquents: prurit, alopécie, érythème, sécheresse de la peau, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, hyperkératose
• -Très fréquents: douleurs des extrémités (14 %), crampes musculaires (13 %), arthralgie (11 %)
• -Fréquents: fistules (toutes les fistules se rapportant au tractus GI)
• +Très fréquents: douleurs des extrémités (12 %), crampes musculaires (10 %)
• +Fréquents: arthralgie
• -Très fréquents: élévation de la créatinine (58 %), protéinurie (12 %)
• +Fréquents: protéinurie, élévation de la créatinine, insuffisance rénale aiguë
• -Très fréquents: fatigue (56 %), mucite (22 %), asthénie (21 %)
• -Fréquents: œdèmes périphériques
• +Très fréquents: fatigue (53 %), asthénie (20 %), mucite (15 %), œdèmes périphériques (14 %)
• +Fréquents: dysphagie
• -Occasionnels: troubles de la cicatrisation
• +Fréquents: troubles de la cicatrisation
• -Les événements suivants reposent sur les données des patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX une fois par jour dans l’étude pivot portant sur le RCC (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX une fois par jour dans le cadre d’études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, ainsi qu’en cas de HCC après une thérapie systémique antérieure (voir «Propriétés/Effets).
• -Des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % des patients atteints de RCC et traités par le cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10,0 semaines. Des cas de perforation d’issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
• +Dans une étude sur le RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF (METEOR), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % des patients atteints de RCC et traités par le cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10,0 semaines. Dans une étude ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des perforations GI ont été rapportées chez 2,6 % (2/78) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grades 4 et 5.
• +Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % (4/467) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grade 3 ou 4. Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines.
• +Des cas de perforation d’issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
• +Encéphalopathie hépatique
• +Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammonémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun cas d’encéphalopathie hépatique n’a été observé dans les études sur le RCC (METEOR et CABOSUN).
• +Diarrhée
• +Dans l’étude sur le RCC, après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (METEOR), une diarrhée a été rapportée chez 74 % (245/331) des patients atteints de RCC traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 11 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,9 semaines.
• +Dans l’étude sur le RCC ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), une diarrhée a été rapportée chez 73 % (57/78) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grade 3 à 4 dans 10 % des cas.
• +Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), une diarrhée a été rapportée chez 54 % (251/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 9,9 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,1 semaines. La diarrhée a entraîné des ajustements posologiques, des interruptions et des arrêts de traitement chez respectivement 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) et 5/467 (1 %) des patients.
• +
• -Des fistules ont été rapportées chez 1,2 % (4/331) des patients traités par le cabozantinib, incluant 0,6 % (2/331) de cas de fistules anales. Un cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines.
• +Dans l’étude sur le RCC METEOR (patients atteints de RCC ayant reçu un traitement antérieur anti-VEGF), des fistules ont été rapportées chez 1,2 % (4/331) des patients traités par le cabozantinib, incluant 0,6 % (2/331) de cas de fistules anales. Un cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines. Aucun cas n’a été rapporté chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN).
• +Dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL), des fistules ont été rapportées chez 1,5 % (7/467) des patients atteints de HCC. Le délai médian de survenue était de 14 semaines.
• +Des cas de fistules d’issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
• -L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Des hémorragies d’issue fatale ont été rapportées dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
• +L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l’étude METEOR (traitement antérieur contre le VEGF) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) se sont produits chez 5,1 % des patients traités par le cabozantinib.
• +L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l’étude sur le HCC (CELESTIAL) était de 7,3 % (34/467) dans le groupe de patients traités par le cabozantinib. Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines.
• +Des hémorragies d’issue fatale ont été rapportées dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
• -Aucun cas de LEPR n’a été rapporté au cours de cette étude, mais des cas ont été rapportés dans d’autres études cliniques.
• +Aucun cas de LEPR n’a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN et CELESTIAL. Dans d’autres études, de rares cas de LEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.
• -En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Les paramètres métaboliques doivent être surveillés par des analyses cliniques de laboratoire réalisées au moins une fois par semaine ou en fonction de l’état clinique, afin de pouvoir détecter toute modification. Les effets indésirables associés au surdosage doivent être traités de manière symptomatique.
• +Signes et symptômes
• +Des symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.
• +Traitement
• +Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de cabozantinib. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Les paramètres métaboliques doivent être surveillés par des analyses cliniques de laboratoire réalisées au moins une fois par semaine ou en fonction de l’état clinique, afin de pouvoir détecter toute modification. Les effets indésirables associés au surdosage doivent être traités de manière symptomatique.
• +Code ATC
• +
• -Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l’angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L’activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases. Le cabozantinib été identifié comme inhibiteur du récepteur MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes de nature protéique) et des récepteurs du VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d’autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
• -Effets pharmacodynamiques
• +Le cabozantinib est un principe actif de faible poids moléculaire qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l’angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L’activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases. Le cabozantinib été identifié comme inhibiteur du récepteur MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes de nature protéique) et des récepteurs du VEGF. De plus, le cabozantinib inhibe d’autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
• +Pharmacodynamique
• -Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n’a pas été accompagné d’un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité dans cette étude par le cabozantinib n’a présenté un QTcF >500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l’étude sur le RCC (à une dose de 60 mg).
• -Efficacité clinique et sécurité
• -Données cliniques dans le carcinome rénal
• -La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique. Des patients (N=658) atteints d’un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l’évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d’experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n’a pas été accompagné d’un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité dans cette étude par le cabozantinib n’a présenté un QTcF >500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l’étude sur le RCC ou le HCC (à une dose de 60 mg).
• +Efficacité clinique
• +Données cliniques dans le carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF
• +La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX dans la thérapie du carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique (METEOR). Des patients (N=658) atteints d’un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l’évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d’experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +Données cliniques dans le carcinome hépatocellulaire
• +La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle de phase 3, contrôlée contre placebo (CELESTIAL). Les patients atteints de HCC (N=707) et présentant un score de Child-Pugh A, non éligibles pour un traitement curatif et ayant reçu antérieurement du sorafénib contre leur cancer avancé, ont été randomisés dans un rapport (2:1) et traités soit par CABOMETYX (N=470), soit par un placebo (N=237). Les patients avaient éventuellement reçu auparavant un autre traitement systémique contre la maladie avancée, en plus du sorafénib. Ils devaient présenter une progression de la maladie à la suite d’au moins un traitement systémique antérieur du HCC. Deux thérapies systémiques antérieures étaient admises au maximum.
• +La randomisation a été stratifiée selon l’étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB] ou autres), la région géographique (Aise, autres régions) ou la présence d’une extension extrahépatique de la maladie et/ou d’une invasion macrovasculaire (oui/non).
• +Le critère principal d’efficacité était la survie globale (Overall Survival – OS). Les critères secondaires d’efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival – PFS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate – ORR), tels que définis par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines. Après une progression de la maladie documentée radiologiquement, les patients ont poursuivi le traitement de l’étude en aveugle aussi longtemps qu’ils en ont tiré un bénéfice clinique ou jusqu’à ce qu’un traitement ultérieur du cancer du foie, systémique ou local, soit devenu nécessaire. Aucun cross-over du placebo vers le cabozantinib n’a été autorisé pendant la phase de traitement en aveugle.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient comparables pour l’ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l’âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l’indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L’étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l’hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l’hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d’alphafoetoprotéine (AFP) de plus de ≥400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l’embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.
• +Une amélioration statistiquement significative de l’OS a été observée sous CABOMETYX, comparé au placebo. L’OS médiane (estimée à l’aide du modèle à risque proportionnel de Cox) a été de 10,2 mois (IC à 95 %: 9,1; 12,0) dans le groupe CABOMETYX et de 8,0 mois (IC à 95 %: 6,8; 9,4) (HR=0,76 [IC à 95 %: 0,63; 0,92], p=0,0049) dans le groupe placebo.
• +La PFS médiane (évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1) a été de 5,2 mois (IC à 95 %: 4,0; 5,5) dans le groupe CABOMETYX et de 1,9 mois (IC à 95 %: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [IC à 95 %: 0,36; 0,52], p<0,0001) dans le groupe placebo. Le taux de réponse objective (réponse totale ou partielle) a été de 4 % (18 patients) dans le groupe CABOMETYX et de 0,4 % (1 patient) dans le groupe placebo. Aucun patient n’a présenté une réponse totale.
• +
• -Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes 2 à 5 heures après la prise. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après la prise, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.
• +Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes 3 à 4 heures après la prise. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après la prise, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.
• -Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Une analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution (Vz) d’environ 319 l (ET: ±2,7 %).
• +Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Le volume de distribution du compartiment central (Vc/F), calculé sur la base d’un modèle pharmacocinétique (PK) de population, est estimé à 212 litres.
• -Dans une analyse PK de population du cabozantinib après l’administration orale de doses de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d’environ 99 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l’état d’équilibre a été estimée à 2,2 l/h. Au cours d’une période de collecte de 48 jours après administration d’une dose unique de 14C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54 % de la radioactivité a été éliminée dans les fécès sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 métabolites, et 27 % dans les urines sous forme de 6 métabolites.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique pour la Cmax et l’AUC0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (IC à 90 % pour Cmax de 91,60 % à 155,51 %; AUC0-inf de 98,79 % à 171,26 %) et de 2 % et 6-7 % plus élevés (IC à 90 % pour Cmax de 78,64 % à 133,52 %; AUC0-inf de 79,61 % à 140,11 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’exposition (AUC0-inf) a augmenté respectivement de 81 % et de 63 % chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (IC à 90 % pour AUC0-inf: de 121,44 % à 270,34 % pour l’insuffisance hépatique légère et de 107,37 % à 246,67 % pour l’insuffisance hépatique modérée). Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.
• -
• +Dans une analyse PK de population du cabozantinib, regroupant les données de 1883 patients et de 140 sujets sains après l’administration orale de différentes doses allant de 20 mg à 140 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d’environ 110 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l’état d’équilibre a été estimée à 2,48 l/h. Au cours d’une période de collecte de 48 jours après administration d’une dose unique de 14C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54 % de la radioactivité a été éliminée dans les fécès sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 métabolites, et 27 % dans les urines sous forme de 6 métabolites.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population intégrée portant sur le cabozantinib, réalisée auprès de sujets sains et de patients atteints d’un cancer (incluant le HCC), aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant à l’exposition plasmatique moyenne du cabozantinib chez les sujets présentant une fonction hépatique normale (N=1425) et chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N=558). On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (N=15) selon les critères NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude portant sur les troubles de la fonction rénale, au cours de laquelle une dose unique de 60 mg de cabozantinib a été administrée, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique pour la Cmax et l’AUC0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (IC à 90 % pour Cmax de 91,60 % à 155,51 %; AUC0-inf de 98,79 % à 171,26 %) et de 2 % et 6-7 % plus élevés (IC à 90 % pour Cmax de 78,64 % à 133,52 %; AUC0-inf de 79,61 % à 140,11 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.
• -Une analyse PK de population a révélé une augmentation de ~ 37 % de l'exposition au cabozantinib chez les patients asiatiques par rapport aux patients caucasiens. Ce n'est probablement pas cliniquement pertinent.
• +Une analyse PK de population n’a montré aucune différence PK cliniquement pertinente pour le cabozantinib en relation avec l’appartenance ethnique.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• +-Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• -Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• +-Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• -Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• +-Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• -Décembre 2017
• +Août 2020