• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff:
• -Cabozantinib als Cabozantinib-L-malat.
• -Hilfsstoffe:
• -Tabletteninhalt (20 mg/40 mg/60 mg):
• -Lactose (15,54 mg/31,07 mg/46,61 mg), mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug (20 mg/40 mg/60 mg):
• -Hypromellose, Titandioxid (E171), Glycerintriacetat, Eisenoxid (E172)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette mit 20 mg, 40 mg und 60 mg Cabozantinib
• -CABOMETYX 20 mg Filmtabletten
• -Die Tabletten sind gelb, rund, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung „XL“ auf der einen und „20“ auf der anderen Seite der Tablette.
• -CABOMETYX 40 mg Filmtabletten
• -Die Tabletten sind gelb, dreieckig, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung „XL“ auf der einen und „40“ auf der anderen Seite der Tablette.
• -CABOMETYX 60 mg Filmtabletten
• -Die Tabletten sind gelb, oval, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung „XL“ auf der einen und „60“ auf der anderen Seite der Tablette.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -CABOMETYX ist indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit CABOMETYX sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis CABOMETYX beträgt 60 mg einmal täglich. Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von der Behandlung profitiert oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.
• -Zur Beherrschung vermuteter unerwünschter Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der CABOMETYX-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Tabelle 1). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 40 mg täglich, und danach auf 20 mg täglich.
• -Dosisunterbrechungen werden zur Beherrschung von Toxizitäten des Grades 3 oder höher gemäss CTCAE oder bei nicht tolerierbaren Toxizitäten des Grades 2 empfohlen. Dosisreduktionen werden bei Ereignissen empfohlen, die im Fall ihres Fortbestehens zu einem schwerwiegenden oder nicht tolerierbaren Zustand führen würden.
• -Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt, soll die versäumte Dosis nicht mehr eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur Einnahme der nächsten Dosis weniger als 12 Stunden beträgt.
• -Tabelle 1: Empfohlene CABOMETYX-Dosisanpassungen beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen und Schweregrad Anpassung der Behandlung
• -Unerwünschte Wirkungen Grad-1 und Grad-2, die tolerierbar und leicht zu kontrollieren sind. Dosisanpassung ist normalerweise nicht erforderlich. Die Einleitung supportiver Massnahmen, falls indiziert, sollte erwogen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen Grad-2, die nicht tolerierbar sind und mit Dosisreduktion oder supportiven Massnahmen nicht kontrolliert werden können. Die Behandlung unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung auf Grad ≤1 abgeklungen ist. Supportive Massnahmen einleiten, falls indiziert. Die Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis sollte erwogen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen Grad-3 (ausgenommen sind klinisch nicht relevante Laborwertabnormitäten) Die Behandlung unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung auf Grad ≤1 abgeklungen ist. Supportive Massnahmen einleiten, falls indiziert. Die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -Unerwünschte Wirkungen Grad-4 (ausgenommen sind klinisch nicht relevante Laborwertabnormitäten) Die Behandlung unterbrechen. Angemessene medizinische Versorgung anweisen. Wenn die unerwünschte Wirkung auf Grad ≤1 abgeklungen ist, die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Wenn die unerwünschte Wirkung nicht abklingt, CABOMETYX dauerhaft absetzen.
• +Composition
• +Principe actif:
• +Cabozantinib sous forme de cabozantinib-L-malate.
• +Excipients:
• +Comprimés (20 mg/40 mg/60 mg):
• +Lactose (15,54 mg/31,07 mg/46,61 mg), cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
• +Enrobage pelliculé (20 mg/40 mg/60 mg):
• +Hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer jaune (El72)
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé contenant 20 mg, 40 mg et 60 mg de cabozantinib
• +CABOMETYX 20 mg, comprimés pelliculés
• +Les comprimés sont jaunes, ronds, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «20» sur l’autre côté.
• +CABOMETYX 40 mg, comprimés pelliculés
• +Les comprimés sont jaunes, triangulaires, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «40» sur l’autre côté.
• +CABOMETYX 60 mg, comprimés pelliculés
• +Les comprimés sont jaunes, ovales, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «60» sur l’autre côté.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal (renal cell carcinoma, RCC) avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l’expérience de l’administration des traitements anticancéreux.
• +Posologie
• +La dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1). Si une réduction de la dose s’avère nécessaire, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
• +Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon la classification CTCAE ou de toxicité de grade 2 intolérable. Des réductions de dose sont recommandées en cas d’effets indésirables qui, s’ils persistent, pourraient devenir graves ou intolérables.
• +En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.
• +Tableau 1: Recommandations pour l’ajustement des doses de CABOMETYX en cas d’effets indésirables
• +Effets indésirables et sévérité Ajustement du traitement
• +Effets indésirables de grade 1 et grade 2 qui sont tolérables et facilement contrôlables. Aucun ajustement posologique n’est habituellement nécessaire. Envisager l’instauration d’un traitement de soutien, si indiqué.
• +Effets indésirables de grade 2 qui sont intolérables et qui ne peuvent pas être contrôlés avec une réduction de la dose ou un traitement de soutien. Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la sévérité de l’effet indésirable à un grade ≤ 1. Instaurer un traitement de soutien, si indiqué. La reprise du traitement à une dose réduite doit être envisagée.
• +Effets indésirables de grade 3 (sauf anomalies biologiques cliniquement non pertinentes) Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la sévérité de l’effet indésirable à un grade ≤ 1. Instaurer un traitement de soutien, si indiqué. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• +Effets indésirables de grade 4 (sauf anomalies biologiques cliniquement non pertinentes) Interrompre le traitement. Instaurer une prise en charge médicale adaptée. En cas de résolution de l’effet indésirable à un grade ≤ 1, reprendre le traitement à une dose réduite. En cas d’absence d’amélioration de l’effet indésirable, arrêter définitivement le traitement par CABOMETYX.
• -Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute
• -Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
• -Begleitmedikation
• -Begleitmedikationen, bei denen es sich um starke CYP3A4-Inhibitoren handelt, sind mit Vorsicht anzuwenden. Die begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Interaktionen“).
• -Die Wahl einer alternativen Begleitmedikation ohne oder mit einem nur minimalen Potenzial zur Induktion oder Inhibition von CYP3A4 ist in Erwägung zu ziehen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wird für Cabozantinib keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Es liegen nur wenige Erfahrungen mit der Anwendung von Cabozantinib bei nicht weisshäutigen Patienten vor.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Cabozantinib sollte bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Cabozantinib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosis 40 mg einmal täglich. Patienten sollten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse überwacht werden und bei Bedarf sollte eine Dosisanpassung oder eine Therapieunterbrechung in Erwägung gezogen werden (siehe „Dosierung/Anwendung“). Cabozantinib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind.
• -Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion
• -Ãœber die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion liegen nur begrenzte Daten vor. Daher können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabozantinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -CABOMETYX ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt werden. Die Patienten müssen angeleitet werden, mindestens 2 Stunden vor der Einnahme und bis 1 Stunde nach der Einnahme von CABOMETYX nichts zu essen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die meisten unerwünschten Ereignisse können früh im Verlauf der Behandlung auftreten, deshalb sollte der Arzt den Patienten in den ersten acht Wochen der Behandlung engmaschig überwachen, um zu entscheiden, ob Dosisanpassungen gerechtfertigt sind. Zu den Ereignissen, die im Allgemeinen früh auftreten, gehören Hypokalzämie, Hypokalämie, Thrombozytopenie, Hypertonie, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Proteinurie und gastrointestinale (GI) Ereignisse (abdominale Schmerzen, Schleimhautentzündung, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen).
• -Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei 59,8 % bzw. 70 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der zulassungsrelevanten klinischen Studie auf. Bei 19,3 % der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 55 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 38 Tage.
• -Perforationen und Fisteln
• -Unter Cabozantinib wurden schwerwiegende Magen-Darm-Perforationen und Fisteln, manchmal tödlich, beobachtet. Patienten, die an einer entzündlichen Darmerkrankung (wie z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Peritonitis, Divertikulitis oder Appendizitis) leiden, bei denen der Tumor den Gastrointestinal (GI)-Trakt infiltriert hat, oder die unter Komplikationen eines vorausgegangenen chirurgischen Eingriffs im GI-Trakt leiden (insbesondere wenn diese mit Heilungsverzögerungen oder unvollständiger Heilung einhergehen), sollten vor Beginn der Cabozantinib-Therapie und in der Folge engmaschig auf Symptome für Perforationen und Fisteln, inklusive Abszesse, überwacht werden. Anhaltende bzw. wiederkehrende Diarrhö während der Behandlung kann ein Risikofaktor für die Entstehung von Analfisteln sein. Cabozantinib sollte bei Patienten mit einer Magen-Darm-Perforation oder Fistel, die nicht angemessen behandelt werden kann, abgesetzt werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Unter Cabozantinib wurden venöse Thromboembolien, inklusive Lungenembolie, und arterielle Thromboembolien beobachtet. Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thromboembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt oder eine andere klinisch signifikante arterielle thromboembolische Komplikation erleiden, muss Cabozantinib abgesetzt werden. Thromboembolische Ereignisse mit tödlichem Ausgang traten bei mit Cabozantinib behandelten Patienten auf.
• -Blutungen
• -Unter Cabozantinib wurden schwere Blutungen beobachtet. Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Blutungen müssen vor Einleitung der Behandlung mit Cabozantinib sorgfältig untersucht werden. Bei Patienten, die schwere Blutungen haben oder ein Risiko dafür aufweisen, soll Cabozantinib nicht angewendet werden. Blutungen mit tödlichem Ausgang traten bei mit Cabozantinib behandelten Patienten auf.
• -Wundheilungsstörungen
• -Unter Cabozantinib wurden Wundheilungsstörungen beobachtet. Die Behandlung mit Cabozantinib sollte nach Möglichkeit mindestens 28 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff, inklusive zahnärztlicher Eingriffe, beendet werden.
• -Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Cabozantinib-Therapie nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung zur angemessenen Wundheilung stützen. Bei Patienten mit behandlungsbedürftigen Wundheilungsstörungen soll Cabozantinib abgesetzt werden.
• -Hypertonie
• -Unter Cabozantinib wurde Hypertonie beobachtet. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung gut eingestellt sein. Während der Behandlung mit Cabozantinib sollten alle Patienten auf Hypertonie untersucht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden. Bei schwerer und trotz Antihypertensiva-Therapie persistierender Hypertonie sollte die Cabozantinib-Dosis reduziert werden.
• -Bei schwerer Hypertonie, die trotz Antihypertensiva-Therapie und Reduktion der Cabozantinib-Dosis fortbesteht, sollte Cabozantinib abgesetzt werden, ebenso bei Auftreten einer hypertensiven Krise.
• -Palmarplantares Erythrodysästhesie-Syndrom
• -Unter Cabozantinib wurden Fälle von palmarplantarem Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), auch als Hand-Fuss-Syndrom oder durch Chemotherapieinduziertes akrales Erythem bekannt, beobachtet. Bei Auftreten eines schweren PPES sollte eine Unterbrechung der Cabozantinib-Therapie in Erwägung gezogen werden. Sobald das PPES auf Grad 1 abgeklungen ist, sollte die Cabozantinib-Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden.
• -Proteinurie
• -Unter Cabozantinib wurde Proteinurie beobachtet. Der Urin sollte während der Cabozantinib-Behandlung regelmässig auf Protein untersucht werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom entwickeln, sollte Cabozantinib abgesetzt werden.
• -Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom
• -Das reversible posteriore Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch bekannt unter der Bezeichnung posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), wurde unter Cabozantinib beobachtet. Dieses Syndrom sollte bei jedem Patienten mit multiplen Symptomen, einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, visuelle Störungen, Verwirrung oder veränderte Mentalfunktion, in Betracht gezogen werden.
• -Die Cabozantinib-Behandlung muss bei Patienten mit RPLS abgesetzt werden.
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Cabozantinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder bei Patienten mit einer relevanten Vorerkrankung des Herzens, Bradykardie oder Elektrolytstörungen. Bei der Anwendung von Cabozantinib ist eine regelmässige Ãœberwachung mittels EKG und Elektrolytuntersuchungen (Kalzium, Kalium und Magnesium im Serum) zu erwägen.
• -CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren
• -Cabozantinib ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg des Cabozantinib-Plasmaspiegels. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Cabozantinib mit Substanzen, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme des Cabozantinib-Plasmaspiegels, woraus sich das Risiko eines Verlusts der therapeutischen Wirksamkeit ergibt. Deshalb sollte die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren mit Cabozantinib vermieden werden (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“).
• -P-Glykoprotein-Substrate
• -In einem bidirektionalen Assaysystem mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als Inhibitor (IC50 = 7,0 μM), aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (Pgp)-Transportaktivitäten.
• -Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Pgp-Substraten potenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb vor der Anwendung eines Pgp-Substrats (wie z. B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Einnahme von Cabozantinib gewarnt werden (siehe „Interaktionen“).
• -MRP2-Inhibitoren
• -Die Gabe von MRP2-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentration führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von MRP2-Inhibitoren (wie z. B. Cyclosporin, Efavirenz, Emtricitabin) mit Vorsicht erfolgen (siehe „Interaktionen“).
• -Lactose-Intoleranz
• -CABOMETYX enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Effekte anderer Arzneimittel auf Cabozantinib
• -CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
• -Die Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg täglich über 27 Tage) an gesunde Probanden senkte die Cabozantinib-Clearance (um 29 %) und erhöhte die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC) nach einer Einzeldosis um 38 %. Deshalb muss bei der gleichzeitigen Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) vorsichtig vorgegangen werden.
• -Die Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich über 31 Tage) an gesunde Probanden erhöhte die Cabozantinib-Clearance (4,3fach) und senkte die Cabozantinib-Exposition im Plasma (AUC) nach Gabe einer Einzeldosis um 77 %. Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzlichen Präparaten mit Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit Cabozantinib sollte deshalb vermieden werden, da das Risiko eines Verlusts der therapeutischen Wirksamkeit besteht.
• -Arzneistoffe zur Regulierung des MagenpH-Werts
• -Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpenhemmers (PPI) Esomeprazol (40 mg täglich über 6 Tage) mit einer einmaligen Dosis von 100 mg Cabozantinib bei gesunden freiwilligen Probanden führte zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC). Eine Dosisanpassung ist daher nicht angezeigt, wenn Arzneistoffe zur Regulierung des MagenpH-Werts (wie z. B. PPI, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida) gleichzeitig mit Cabozantinib angewendet werden.
• -MRP2-Inhibitoren
• -Invitro-Daten zeigen, dass Cabozantinib ein Substrat von MRP2 ist. Daher kann die Anwendung von MRP2-Inhibitoren zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentrationen führen.
• -Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen
• -Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen wie Cholestyramin und Cholestagel können zu Wechselwirkungen mit Cabozantinib führen und die Resorption (oder Reabsorption) beeinträchtigen, so dass es möglicherweise zu einer verringerten Exposition kommt (siehe „Pharmakokinetik“). Die klinische Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt.
• -Neben CYP3A4 wurde die Rolle anderer Phase 1 Enzyme im Metabolismus von Cabozantinib beim Menschen nicht genau untersucht. Sulfotransferasen spielen beim Metabolismus von Cabozantinib eine Rolle, welche Isoenzyme und in welchem Ausmass wurde aber nicht untersucht (siehe „Pharmakokinetik“). Mögliche Interaktionen mit diesen Enzymen wurden nicht untersucht und sind nicht ausgeschlossen.
• -Effekt von Cabozantinib auf andere Arzneimittel
• -Die Wirkung von Cabozantinib auf die Pharmakokinetik von kontrazeptiven Steroiden wurde nicht untersucht. Da nicht gewährleistet werden kann, dass die kontrazeptive Wirkung unbeeinflusst bleibt, wird die Anwendung einer zusätzlichen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer Barrieremethode, empfohlen.
• -Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabozantinib (siehe „Pharmakokinetik“) sind Wechselwirkungen durch Verdrängung aus der Proteinbindung, z. B. mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen), möglich. Bei dieser Kombination sollten die INR (International Normalized Ratio)-Werte kontrolliert werden.
• -P-Glykoprotein-Substrate
• -In einem bidirektionalen Assay-System mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als Inhibitor (IC50 = 7,0 μM) aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (Pgp)-Transportaktivitäten. Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Pgp-Substraten potenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb zur Vorsicht geraten werden bei der Einnahme eines Pgp-Substrats (wie z. B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Anwendung von Cabozantinib.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Cabozantinib eine Schwangerschaft vermeiden müssen. Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Cabozantinib behandelt werden, müssen ebenfalls eine Schwangerschaft verhüten. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten sowie deren Partner/innen müssen während der Therapie und für mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie effektive Empfängnisverhütungsmethoden anwenden. Da orale Kontrazeptiva wahrscheinlich nicht ausreichend sicher wirksam sind, sollten sie zusammen mit einer anderen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer Barrieremethode, angewendet werden (siehe „Interaktionen“).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Studien über die Anwendung von Cabozantinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen haben embryofetale und teratogene Wirkungen gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Cabozantinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Cabozantinib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der potenziellen Gefahr für den Säugling sollten Mütter während der Behandlung mit Cabozantinib und für die Dauer von mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie nicht stillen.
• -Fertilität
• -Ãœber die Auswirkung auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Auf der Grundlage von präklinischen Studienergebnissen ist eine Beeinträchtigung der Fertilität von Mann und Frau durch die Behandlung mit Cabozantinib wahrscheinlich (siehe „Präklinische Daten“). Sowohl Männern als auch Frauen sollte eine Beratung empfohlen werden. Vor Beginn der Behandlung ist eine Spermakonservierung in Erwägung zu ziehen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Cabozantinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Cabozantinib ist mit unerwünschten Wirkungen wie Erschöpfung und Schwäche assoziiert. Daher wird beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Cabozantinib sind Diarrhö (1,8 %), Lungenembolie (1,5 %), Erschöpfung (1,2 %) und Hypomagnesämie (1,2 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeden Grades (die bei mindestens 25 % der Patienten auftraten) umfassten Diarrhö, Erschöpfung, Ãœbelkeit, Appetitabnahme, palmarplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Hypertonie, Erbrechen, Gewichtsabnahme und Obstipation.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben, und es wird folgende Definition zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000).
• -Die unerwünschten Wirkungen innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Abszess
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (31 %), Lymphopenie (25 %), Thrombozytopenie (25 %), Anämie (17 %)
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Hypothyreose (21 %)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Triglyzeride erhöht (53 %), Appetitabnahme (46 %), Hypophosphatämie (48 %), Hyperglykämie (37 %), Hypoalbuminämie (36 %), Hypomagnesämie (31 %), Gewichtsabnahme (31 %), Hyponaträmie (30 %), Hypokalämie (17 %), Hyperkalämie (11 %), Cholesterinspiegel im Blut erhöht (16 %), Hypokalzämie (12 %), Hypoglykämie (12 %)
• -Häufig: Dehydratation
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Dysgeusie (24 %), Kopfschmerzen (11 %), Schwindel (11 %)
• -Häufig: Periphere sensorische Neuropathie
• -Gelegentlich: Krämpfe, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• -Erkrankungen von Ohr und Labyrinth
• -Häufig: Tinnitus
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (37 %)
• -Häufig: Lungenembolie, venöse Thrombose (Thrombose irgendeiner Vene), arterielle Embolie (Embolie irgendeiner Arterie), Blutungen (alle Blutungen und Hämatome) Gelegentlich: Arterielle Thrombose (Thrombose irgendeiner Arterie), venöse Embolie (Embolie irgendeiner Vene)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dysphonie (20 %), Dyspnoe (19 %), Husten (18 %)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (74 %), Ãœbelkeit (50 %), Erbrechen (32 %), Stomatitis (22 %), Obstipation (25 %), abdominale Schmerzen1 (24 %), Amylase erhöht (17 %), Lipase erhöht (14 %), Dyspepsie (12 %)
• -(1 umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, abdominale Ober- und Unterbauchschmerzen)
• -Häufig: Abdominale Oberbauch-Schmerzen, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden
• -Gelegentlich: Analfisteln, Pankreatitis, Magen-Darm-Perforation (alle Perforationen innerhalb des GI-Trakts, einschliesslich Pneumoperitoneum), Glossodynie
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht (74 %), Alanin-Aminotransferase erhöht (68 %), alkalische Phosphatase erhöht (35 %), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht (27 %), Hyperbilirubinämie (11 %)
• -Gelegentlich: Cholestatische Hepatitis, hepatisches Enzym erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (42 %), Hautausschlag (22 %), trockene Haut (11 %)
• -Häufig: Pruritus, Alopezie, Erythem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (14 %), Muskelkrämpfe (13 %), Arthralgie (11 %)
• -Häufig: Fisteln (alle Fisteln bezogen auf das GI-System)
• -Gelegentlich: Kieferosteonekrose
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Kreatinin erhöht (58 %), Proteinurie (12 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Erschöpfung (56 %), Schleimhautentzündung (22 %), Asthenie (21 %)
• -Häufig: Periphere Ödeme
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: Wundheilungsstörungen
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Nachfolgende Ereignisse basieren auf Daten von Patienten, die einmal täglich 60 mg CABOMETYX in der zulassungsrelevanten RCC-Studie erhielten (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Gastrointestinale (GI) Perforation
• -GI-Perforationen wurden bei 0,9 % der mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten (3/331) berichtet. Die Ereignisse waren Grad 2 oder 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,0 Wochen. Perforationen mit tödlichem Ausgang sind unter Cabozantinib im klinischen Programm aufgetreten.
• -Fisteln
• -Fisteln wurden bei 1,2 % (4/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet, inklusive Analfisteln bei 0,6 % (2/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten. Mit Ausnahme eines Grad-3-Ereignisses handelte es sich um Grad-2-Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 30,3 Wochen.
• -Blutung
• -Die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) betrug 2,1 % bei den mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten (7/331). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 20,9 Wochen. Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Blutungen mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
• -Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
• -Es wurde kein Fall von RPLS in dieser Studie berichtet, hingegen wurde RPLS in anderen klinischen Studien berichtet.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Ãœberdosierung mit Cabozantinib und mögliche Symptome einer Ãœberdosierung sind nicht bekannt.
• -Im Fall einer vermuteten Ãœberdosierung sollte Cabozantinib ausgesetzt und supportive Massnahmen eingeleitet werden. Die Stoffwechselparameter sollten durch klinische Laboruntersuchungen mindestens einmal wöchentlich oder klinisch angemessen kontrolliert werden, um mögliche Hinweise auf Veränderungen beurteilen zu können. Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Ãœberdosierung sollten symptomatisch behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel, Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code: L01XE26
• -Wirkmechanismus
• -Cabozantinib ist ein kleines Molekül, das mehrere Rezeptortyrosinkinasen (RTK) hemmt, die an Tumorwachstum und Angiogenese, am pathologischen Knochenumbau, an Arzneimittelresistenz und der Entwicklung von Metastasen bei der Krebserkrankung beteiligt sind. Die Hemmwirkung von Cabozantinib wurde an verschiedenen Kinasen untersucht. Cabozantinib wurde dabei als Inhibitor von MET (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptorprotein)und VEGF (vaskulärer endothelialer Wachtumsfaktor)-Rezeptoren identifiziert. Darüber hinaus hemmt Cabozantinib auch andere Tyrosinkinasen wie den GAS6-Rezeptor (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, den Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT), TRKB, Fmsartige Tyrosinkinase-3 (FLT3) und TIE-2.
• -Pharmakodynamische W irkungen
• -Cabozantinib führte dosisabhängig in einem breiten Spektrum präklinischer Tumormodelle zu einer Hemmung des Tumorwachstums, zu einer Tumorregression und/oder einer Hemmung der Metastasenbildung.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) um 10-15 ms gegenüber dem Ausgangswert am Tag 29 (aber nicht am Tag 1) nach Beginn der Cabozantinib-Behandlung (mit einer Dosis von 140 mg täglich) wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Diese Wirkung war nicht mit einer Veränderung der kardialen Wellenformmorphologie oder neuen Rhythmen assoziiert. Keiner der in dieser Studie mit Cabozantinib behandelten Patienten hatte ein QTcF >500 ms, das gilt auch für die mit Cabozantinib (60-mg-Dosis) behandelten Patienten der RCC-Studie.
• -Klinische W irksamkeit und Sicherheit
• -Klinische Daten beim Nierenzellkarzinom
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht. Patienten (N=658), die ein fortgeschrittenes RCC mit einer Klarzellkomponente aufwiesen und die zuvor mindestens einen VEGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor (VEGFR TKI) erhalten hatten, wurden randomisiert (1:1) mit CABOMETYX (N=330) oder Everolimus (N=328) behandelt. Die Patienten konnten schon andere Vortherapien, einschliesslich Zytokinen und Antikörper, die gegen VEGF oder den „Programmed-Death-1“ (PD-1)-Rezeptor bzw. seine Liganden gerichtet sind, erhalten haben. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen waren zugelassen. Das progressionsfreie Ãœberleben (PFS) wurde als primärer Endpunkt verblindet von einem unabhängigen radiologischen Expertengremium (IRC) ausgewertet; die primäre Analyse wurde nach den ersten 375 randomisierten Patienten durchgeführt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen für die ersten 12 Monate durchgeführt, im weiteren Verlauf alle 12 Wochen.
• -Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den CABOMETYXund Everolimus-Armen ähnlich. In der Mehrzahl waren die Patienten männlich (75 %) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. 71 % erhielten nur eine VEGFR-TKI-Vortherapie; 41 % der Patienten erhielten Sunitinib als einzige VEGFR-TKI-Vortherapie. Gemäss der Prognose-Risikofaktoren des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 46 % eine günstige (0 Risikofaktoren), 42 % eine mittlere (1 Risikofaktor) und 13 % eine schlechte (2 oder 3 Risikofaktoren) Prognose auf. Bei 54 % der Patienten lagen Metastasen in 3 oder mehr Organen vor, darunter Lunge (63 %), Lymphknoten (62 %), Leber (29 %) und Knochen (22 %). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 7,6 Monate (Bereich: 0,3 - 20,5) für Patienten, die CABOMETYX und 4,4 Monate (Bereich: 0,21 - 18,9) für Patienten, die Everolimus erhielten.
• -Das PFS für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten wies eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Everolimus auf. Das mediane PFS lag für die mit CABOMETYX behandelten Patienten in der primären PFS-Analysen-Population bei 7,4 Monaten (95 % KI: 5,6; 9,1) im Vergleich zu 3,8 Monaten (95 % KI: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [95 % KI: 0,45; 0,74], p<0,0001). Die Analyse der Intent-to-Treat-Population bestätigte die statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS von mit CABOMETYX behandelten Patienten im Vergleich zu mit Everolimus behandelten Patienten (Median: 7,4 Monate [95 % KI: 6,6; 9,1] gegenüber 3,9 Monaten [95 % KI: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [95 % KI: 0,41; 0,62], p<0,0001). Das PFS wurde durch ein IRC bestimmt.
• -Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse wurde eine geplante Zwischenanalyse zum OS durchgeführt; bei dieser wurde die Grenze zur statistischen Signifikanz (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006) noch nicht erreicht. In einer nachfolgenden ungeplanten Zwischenanalyse zum OS wurde im Vergleich zu Everolimus für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung nachgewiesen (Median: 21,4 Monate gegenüber 16,5 Monate; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003). Die Follow-up-Ergänzungsanalyse nach 9 Monaten (beschreibend) zum OS zeigte einen Unterschied für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten, im Vergleich zu Everolimus; HR=0,70 (95 % KI: 0,58; 0,85).
• -Die ORR als sekundärer Endpunkt wurde gemäss RECIST vom IRC und Prüfarzt ausgewertet. Die primäre ORR-Analyse wurde vom IRC in der ITT-Population zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse durchgeführt. Die ORR betrug in der ITT-Population im CABOMETYX- bzw. Everolimus-Arm 17 % (95 % KI: 13; 22) bzw. 3 % (95 % KI: 2; 6) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001). Alle Antworten umfassten partielles Ansprechen. Ferner zeigte CABOMETYX eine niedrige Inzidenz für das Fortschreiten der Erkrankung als bestes Ansprechen (12 % vs. 27 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,91 Monate (1,6; 11,0) für CABOMETYX und 2,14 Monate (1,9; 9,2) für Everolimus.
• -Die vom Prüfarzt bestimmte ORR betrug für die ITT-Population für CABOMETYX 24 % (95 % KI: 19; 29) und für Everolimus 4 % (95 % KI: 2; 7) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001).
• -Pharmakokinetik
• +Remarque: Les grades de toxicité sont conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
• +Médicaments concomitants
• +Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Le choix d’un autre médicament concomitant n’ayant pas ou ayant peu de potentiel d’induction ou d’inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement spécifique de la dose de cabozantinib n’est recommandé chez les patients âgés (≥65 ans).
• +Origine ethnique
• +Il n’existe que peu de données concernant l’utilisation du cabozantinib chez les patients non caucasiens.
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d’effets indésirables et un ajustement de la dose ou la suspension du traitement doivent être envisagés si nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
• +Patients présentant une insuffisance cardiaque
• +Les données sont limitées concernant l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut donc être faite.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du cabozantinib pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d’informer les patients qu’ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Comme la plupart des effets indésirables peuvent survenir au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et événements gastro-intestinaux (GI) (douleurs abdominales, mucite, constipation, diarrhée et vomissements).
• +Une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.
• +Perforations et fistules
• +Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (p. ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d’un traitement par le cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
• +Événements thromboemboliques
• +Des thromboembolies veineuses (y compris une embolie pulmonaire) et artérielles ont été observées avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d’un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative. Des événements thromboemboliques d’issue fatale sont survenus chez des patients traités par le cabozantinib.
• +Hémorragies
• +Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents d’hémorragies sévères doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse avant l’instauration d’un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère. Des hémorragies d’issue fatale sont survenues chez des patients traités par le cabozantinib.
• +Troubles de la cicatrisation
• +Des troubles de la cicatrisation ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire.
• +Après l’intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit reposer sur l’observation d’une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des troubles de la cicatrisation nécessitant un traitement.
• +Hypertension artérielle
• +Une hypertension a été observée avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l’instauration du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance tensionnelle et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite en cas d’hypertension sévère et persistante malgré un traitement antihypertenseur.
• +Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté en cas d’hypertension sévère et persistante malgré un traitement antihypertenseur et une réduction de la dose de cabozantinib, ainsi qu’en cas de crise hypertensive.
• +Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
• +Des cas de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) connu aussi sous le nom de syndrome main-pied ou d’érythème des extrémités induit par la chimiothérapie ont été observés avec le cabozantinib. L’interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée en cas de SEPP sévère. Le traitement par le cabozantinib devrait être repris à une dose plus faible dès la résolution du SEPP à un grade 1.
• +Protéinurie
• +Une protéinurie a été observée avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être régulièrement mesuré pendant le traitement par le cabozantinib. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• +Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes multiples tels que des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales.
• +Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent une LEPR.
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes importantes, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Pendant le traitement par le cabozantinib, une surveillance régulière à l’ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.
• +Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
• +Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de cabozantinib, avec un risque de perte de l’effet thérapeutique. L’administration d’inducteurs puissants du CYP3A4 avec le cabozantinib doit donc être évitée (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Substrats de la glycoprotéine P
• +Des tests de transports bidirectionnels, réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
• +Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de mettre en garde les patients contre l’utilisation de substrats de la P-gp (p. ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant la prise de cabozantinib (voir «Interactions»).
• +Inhibiteurs de la MRP2
• +L’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MRP2 (p. ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir «Interactions»).
• +Intolérance au lactose
• +CABOMETYX contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d’intolérances héréditaires rares, telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Effets d’autres médicaments sur le cabozantinib
• +Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
• +L’administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours, à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après une dose unique. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la coadministration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse).
• +L’administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 31 jours, à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après l’administration d’une dose unique. L’administration d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et de cabozantinib doit donc être évitée, en raison du risque de perte de l’effet thérapeutique.
• +Médicaments modifiant le pH gastrique
• +La coadministration d’ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (40 mg par jour pendant 6 jours) et d’une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC). Aucun ajustement de la dose n’est donc requis en cas de coadministration de médicaments modifiant le pH gastrique (p. ex. IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.
• +Inhibiteurs de la MRP2
• +Des données in vitro montrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib.
• +Médicaments chélateurs des sels biliaires
• +Les médicaments chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l’absorption (ou la réabsorption), ce qui peut réduire son exposition (voir «Pharmacocinétique»). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.
• +Outre le CYP3A4, le rôle d’autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l’être humain n’a été étudié en détail. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n’a pas été évalué quelles isoenzymes et dans quelle mesure (voir «Pharmacocinétique»). Des éventuelles interactions avec ces enzymes n’ont pas été étudiées et ne sont pas exclues.
• +Effets du cabozantinib sur d’autres médicaments
• +L’effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n’a pas été étudié. Sachant qu’une diminution de l’effet contraceptif ne peut être exclue, l’utilisation d’une méthode de contraception supplémentaire, par exemple une méthode barrière, est recommandée.
• +En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du cabozantinib (voir «Pharmacocinétique»), des interactions dues à un déplacement de la liaison aux protéines, p. ex. avec la warfarine (non autorisée en Suisse) sont possibles. Lors de cette association, il convient de contrôler les valeurs INR (International Normalized Ratio).
• +Substrats de la glycoprotéine P
• +Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1 ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de conseiller aux patients d’être prudents lors de la prise de substrats de la P-gp (p. ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement par le cabozantinib. Les partenaires de patients de sexe masculin traités par le cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexe masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Étant donné que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme une méthode efficace de contraception, ils doivent être utilisés avec une autre méthode contraceptive, par exemple une méthode barrière (voir «Interactions»).
• +Grossesse
• +Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation du cabozantinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets embryo-fÅ“taux et tératogènes (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
• +Le cabozantinib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le cabozantinib et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
• +Fertilité
• +On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du cabozantinib sur la fertilité humaine. Les résultats des études précliniques indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par le cabozantinib (voir «Données précliniques»). Il est recommandé aux hommes et aux femmes de demander conseil. Une conservation du sperme doit être envisagée avant l’instauration du traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le cabozantinib a une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Le cabozantinib est associé à des effets indésirables tels que fatigue et faiblesse. La prudence est donc requise lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont diarrhée (1,8 %), embolie pulmonaire (1,5 %), fatigue (1,2 %) et hypomagnésiémie (1,2 %). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (survenus chez au moins 25 % des patients), ont inclus diarrhée, fatigue, nausées, diminution de l’appétit, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), hypertension, vomissements, perte de poids et constipation.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000).
• +Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: abcès
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (31 %), lymphopénie (25 %), thrombocytopénie (25 %), anémie (17 %)
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents: hypothyroïdie (21 %)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: élévation des triglycérides (53 %), diminution de l’appétit (46 %), hypophosphatémie (48 %), hyperglycémie (37 %), hypoalbuminémie (36 %), hypomagnésiémie (31 %), perte de poids (31 %), hyponatrémie (30 %), hypokaliémie (17 %), hyperkaliémie (11 %), élévation de la cholestérolémie (16 %), hypocalcémie (12 %), hypoglycémie (12 %)
• +Fréquents: déshydratation
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: dysgueusie (24 %), céphalées (11 %), vertiges (11 %)
• +Fréquents: neuropathie périphérique sensorielle
• +Occasionnels: convulsions, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphènes
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (37 %)
• +Fréquents: embolie pulmonaire, thrombose veineuse (thrombose d’une veine quelconque), embolie artérielle (embolie d’une artère quelconque), hémorragies (toutes les hémorragies et tous les hématomes) Occasionnels: thrombose artérielle (thrombose d’une artère quelconque), embolie veineuse (embolie d’une veine quelconque)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dysphonie (20 %), dyspnée (19 %), toux (18 %)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (74 %), nausées (50 %), vomissements (32 %), stomatite (22 %), constipation (25 %), douleurs abdominales1 (24 %), élévation de l’amylase (17 %), élévation de la lipase (14 %), dyspepsie (12 %)
• +(1 comprend les termes préférentiels douleurs abdominales, troubles abdominaux, douleurs de la partie supérieure et inférieure de l’abdomen)
• +Fréquents: douleurs de la partie supérieure de l’abdomen, reflux gastro-Å“sophagien, hémorroïdes
• +Occasionnels: fistules anales, pancréatite, perforation gastro-intestinale (toutes les perforations dans le tractus GI, y compris pneumopéritoine), glossodynie
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de l’aspartate aminotransférase (74 %), élévation de l’alanine aminotransférase (68 %), élévation de la phosphatase alcaline (35 %), élévation de la gammaglutamyltransférase (27 %), hyperbilirubinémie (11 %)
• +Occasionnels: hépatite cholestatique, élévation des enzymes hépatiques
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (42 %), éruption cutanée (22 %), sécheresse de la peau (11 %)
• +Fréquents: prurit, alopécie, érythème
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs des extrémités (14 %), crampes musculaires (13 %), arthralgie (11 %)
• +Fréquents: fistules (toutes les fistules se rapportant au tractus GI)
• +Occasionnels: ostéonécrose de la mâchoire
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: élévation de la créatinine (58 %), protéinurie (12 %)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: fatigue (56 %), mucite (22 %), asthénie (21 %)
• +Fréquents: Å“dèmes périphériques
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Occasionnels: troubles de la cicatrisation
• +Description d’effets indésirables sélectionnés
• +Les événements suivants reposent sur les données des patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX une fois par jour dans l’étude pivot portant sur le RCC (voir «Propriétés/Effets»).
• +Perforation gastro-intestinale (GI)
• +Des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % des patients atteints de RCC et traités par le cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10,0 semaines. Des cas de perforation d’issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
• +Fistules
• +Des fistules ont été rapportées chez 1,2 % (4/331) des patients traités par le cabozantinib, incluant 0,6 % (2/331) de cas de fistules anales. Un cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines.
• +Hémorragies
• +L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Des hémorragies d’issue fatale ont été rapportées dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)
• +Aucun cas de LEPR n’a été rapporté au cours de cette étude, mais des cas ont été rapportés dans d’autres études cliniques.
• +Surdosage
• +Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.
• +En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Les paramètres métaboliques doivent être surveillés par des analyses cliniques de laboratoire réalisées au moins une fois par semaine ou en fonction de l’état clinique, afin de pouvoir détecter toute modification. Les effets indésirables associés au surdosage doivent être traités de manière symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC: L01XE26
• +Mécanisme d’action
• +Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l’angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L’activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases. Le cabozantinib été identifié comme inhibiteur du récepteur MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes de nature protéique) et des récepteurs du VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d’autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou à une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n’a pas été accompagné d’un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité dans cette étude par le cabozantinib n’a présenté un QTcF >500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l’étude sur le RCC (à une dose de 60 mg).
• +Efficacité clinique et sécurité
• +Données cliniques dans le carcinome rénal
• +La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique. Des patients (N=658) atteints d’un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l’évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d’experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d’âge moyen. 71 % avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). 54 % des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (de 0,3 à 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.
• +Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus. Dans la population prise en compte dans la première analyse de la PFS, la PFS médiane était de 7,4 mois pour les patients traités par CABOMETYX (IC à 95 %: 5,6; 9,1) versus 3,8 mois (IC à 95 %: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [IC à 95 %: 0,45; 0,74], p<0,0001). L’analyse de la population en intention de traiter a confirmé l’amélioration statistiquement significative de la PFS médiane des patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l’évérolimus (médiane: 7,4 mois [IC à 95 %: 6,6; 9,1] versus 3,9 mois [IC à 95 %: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [IC à 95 %: 0,41; 0,62], p<0,0001). La PFS a été déterminée par un IRC.
• +Lors d’une analyse intermédiaire de l’OS prévue dans le protocole et réalisée au moment de l’analyse de la PFS, le seuil de significativité statistique n’était pas encore atteint (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). Lors d’une analyse intermédiaire ultérieure non prévue dans le protocole, une amélioration statistiquement significative de l’OS a été démontrée pour les patients du groupe CABOMETYX par rapport aux patients du groupe évérolimus (médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois; HR=0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003). L’analyse de suivi complémentaire de l’OS réalisée après 9 mois (descriptive) a montré une différence pour les patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l’évérolimus; HR=0,70 (IC à 95 %: 0,58; 0,85).
• +L’ORR, le critère secondaire, a été évalué par l’IRC et l’investigateur selon les critères RECIST. La première analyse de l’ORR a été réalisée par l’IRC dans la population ITT au moment de la première analyse de la PFS. Dans la population ITT, l’ORR était de 17 % dans le groupe traité par CABOMETYX (IC à 95 %: 13; 22) versus 3 % dans le groupe traité par l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 6) (valeur de p non stratifiée <0,0001). Toutes les réponses comportaient la réponse partielle. En outre, CABOMETYX a montré une faible incidence de progression de la maladie comme meilleure réponse (12 % versus 27 %). Le délai médian jusqu’à la première réponse était de 1,91 mois (1,6; 11,0) pour CABOMETYX et de 2,14 mois (1,9; 9,2) pour l’évérolimus.
• +L’ORR déterminée par l’investigateur pour la population ITT a été de 24 % pour CABOMETYX (IC à 95 %: 19; 29) et de 4 % pour l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 7) (valeur de p non stratifiée <0,0001).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe von Cabozantinib treten maximale Cabozantinib-Plasmakonzentrationen 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen einen zweiten Resorptionsgipfel ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme, was darauf schliessen lässt, dass Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.
• -Bei wiederholter täglicher Gabe von 140 mg Cabozantinib über 19 Tage akkumuliert Cabozantinib im Mittel auf das etwa 4bis 5-Fache (auf Basis der AUC) im Vergleich zur Gabe einer Einzeldosis. Der Steady-State ist etwa am Tag 15 erreicht.
• -Der Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 140 mg Cabozantinib oral erhalten hatten, zu einem Anstieg der Cmax und der AUC-Werte (41 % bzw. 57 %) im Vergleich zum nüchternen Zustand. Es liegen keine Informationen über den genauen Einfluss einer Mahlzeit vor, wenn diese 1 Stunde nach Gabe von Cabozantinib verzehrt wird.
• +Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes 2 à 5 heures après la prise. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après la prise, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.
• +L’administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours donne lieu à une accumulation approximative moyenne du cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l’AUC) par rapport à l’administration d’une dose unique. L’état d’équilibre est atteint vers le 15e jour.
• +La consommation d’un repas riche en graisses a augmenté les valeurs de la Cmax et de l’AUC (respectivement de 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains ayant reçu par voie orale une seule dose de 140 mg de cabozantinib. On ne dispose d’aucune information quant à l’effet précis d’un repas quand celui-ci est pris 1 heure après l’administration de cabozantinib.
• -Cabozantinib bindet in hohem Masse an menschliche Plasmaproteine (≥99,7 %). Das auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen (PK) Modells ermittelte Verteilungsvolumen (Vz) beträgt ungefähr 319 l (SE: ±2,7 %).
• -Metabolismus
• -Cabozantinib wurde in vivo umfassend metabolisiert. Insgesamt wurden in Plasma, Urin und Fäzes 20 verschiedene Metaboliten gefunden, die sowohl durch Oxidation und/oder hydrolytische Spaltung teilweise gefolgt von Konjugation mit Sulpho- oder Glucuronsäuregruppen gebildet werden. Im Plasma machten die unveränderte Muttersubstanz 32,4 % und die vier Metaboliten XL184-Amid-Spaltungsprodukt, XL184-N-Oxid, XL184-Sulfat und das Sulfat eines 6-Desmethylamid-Spaltungsprodukts jeweils 3,09 %, 4,90 %, 13,8 % und 45,9 % der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.
• -Die zwei nicht konjugierten Metaboliten (XL184-N-Oxid und XL184-Amid-Spaltungsprodukt), die <1 % der inhibitorischen Potenz der Muttersubstanz Cabozantinib auf die Ziel-Kinase besitzen, machen also jeweils <10 % der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.
• -Cabozantinib ist ein Substrat für den CYP3A4-Metabolismus. Die Rolle anderer Phase 1 Enzyme im Metabolismus von Cabozantinib beim Menschen wurde nicht untersucht. Sulfotransferasen spielen beim Metabolismus von Cabozantinib eine Rolle, aber welche Isoenzyme und in welchem Ausmass wurde nicht untersucht.
• -Elimination
• -In einer Populations-PK-Analyse zu Cabozantinib lag die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabe von Dosen von 60 mg, 40 mg und 20 mg bei etwa 99 Stunden. Die mittlere Clearance (CL/F) im Steady-State wurde auf ungefähr 2,2 l/h geschätzt. Innerhalb eines 48tägigen Probenzeitraums nach Gabe einer Einzeldosis von 14C-Cabozantinib wurden bei gesunden Probanden etwa 81 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität festgestellt. 54 % der Radioaktivität wurde in den Fäzes in Form von unverändertem Cabozantinib und 6 Metaboliten und 27 % der Radioaktivität wurde im Urin in Form von 6 Metaboliten ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion waren die Verhältnisse der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte für Cabozantinib im Plasma für Cmax und AUC0-inf um 19 % bzw. 30 % höher für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (90 %-KI für Cmax 91,60 % bis 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % bis 171,26 %) bzw. 2 % und 6-7 % höher (90 %-KI für Cmax 78,64 % bis 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % bis 140,11 %) für Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion, verglichen mit nierengesunden Patienten. Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in Studien untersucht.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition (AUC0-inf) bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion um 81 % bzw. 63 % erhöht (90 %-KI für AUC0-inf: 121,44 % bis 270,34 % bei leicht und 107,37 % bis 246,67 % bei mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion). Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab eine ~37 % erhöhte Cabozantinib Exposition bei Asiatischen im Vergleich zu Kaukasischen Patienten. Dies ist wahrscheinlich nicht klinisch relevant.
• -Präklinische Daten
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten:
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung über eine Dauer von bis zu 6 Monaten, die an Ratten und Hunden durchgeführt wurden, waren die Zielorgane für die Toxizität der GI-Trakt, das Knochenmark, Lymphgewebe, die Nieren und das Nebennierengewebe sowie der Reproduktionstrakt. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für diese Befunde lag unter der klinischen Exposition in der vorgesehenen therapeutischen Dosis.
• -Cabozantinib zeigte in einer Standardbatterie von Genotoxizitätsassays kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Das kanzerogene Potenzial von Cabozantinib wurde in zwei Spezies untersucht; in rasH2-transgenen Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Cabozantinib in einer Dosis ≥0,1 mg/kg unabhängig vom Geschlecht die Inzidenz von gutartigen Phäochromozytomen, allein oder in Kombination mit malignen Phäochromozytomen/komplexen malignen Phäochromozytomen des Nebennierenmarks bei Expositionen deutlich unterhalb der humantherapeutischen Exposition (0,1-fach). Die klinische Relevanz der beobachteten neoplastischen Veränderungen in Ratten ist unklar, aber wahrscheinlich gering. Cabozantinib war in rasH2-Mausmodellen bei einer Exposition, die etwas über der beabsichtigten humantherapeutischen Exposition lag, nicht kanzerogen.
• -Fertilitätsstudien an Ratten zeigten eine Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität. Darüber hinaus wurde bei männlichen Hunden unterhalb der klinischen Exposition in der vorgesehenen therapeutischen Dosis eine Hypospermatogenese beobachtet.
• -Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei Ratten führte Cabozantinib zu Postimplantationsverlust, fetalem Ödem, Gaumen-/ Lippenspalten, dermaler Aplasie und geknicktem oder rudimentärem Schwanz. Bei den Kaninchen verursachte Cabozantinib fetale Weichgewebeveränderungen (reduzierte Milzgrösse, kleine oder fehlende Lungenzwischenlappen) sowie eine erhöhte Inzidenz aller Missbildungen unter den Feten. Der NOAEL für die embryofetale Toxizität und die teratogenen Befunde lag unter der klinischen Exposition des Menschen im vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich.
• -Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population älter als 2 Jahre) zeigten nach Gabe von Cabozantinib erhöhte Leukozytenparameter, eine verminderte Hämatopoese, ein im Pubertätsstadium befindliches/unausgereiftes Fortpflanzungssystem bei weiblichen Tieren (ohne verzögerte Öffnung der Vagina), Zahnfehlstellungen, einen verringerten Knochenmineralgehalt und verminderte Knochendichte, Leberpigmentierung und Lymphknotenhyperplasie. Die Befunde an Uterus/Eierstöcken sowie die verminderte Hämatopoese waren reversibel, die veränderten Knochenparameter und die Leberpigmentierung nicht. Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population <2 Jahre) zeigten ähnliche behandlungsbedingte Befunde, schienen aber im vergleichbarem Dosisbereich sensitiver für die Cabozantinibbedingte Toxizität zu sein.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30°C lagern.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Une analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution (Vz) d’environ 319 l (ET: ±2,7 %).
• +Métabolisme
• +Le cabozantinib a été largement métabolisé in vivo. Au total, 20 métabolites différents ont été retrouvés dans le plasma, l’urine et les fécès; ceux-ci sont formés par oxydation et/ou hydrolyse en partie suivie d’une sulfoconjugaison ou d’une glucuroconjugaison. Dans le plasma, la substance mère inchangée représente 32,4 % de l’exposition plasmatique totale liée au médicament et les quatre métabolites (produit de clivage d’amide XL184, oxyde XL184-N, sulfate XL184 et sulfate d’un produit de clivage 6-déméthylamide) respectivement 3,09 %, 4,90 %, 13,8 % et 45,9 % de l’exposition plasmatique totale liée au médicament.
• +Les deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d’amide XL184) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d’inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l’exposition plasmatique totale liée au médicament.
• +Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4. Le rôle des autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'homme n'a pas été étudié. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été étudié quelles isoenzymes et dans quelle mesure.
• +Élimination
• +Dans une analyse PK de population du cabozantinib après l’administration orale de doses de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d’environ 99 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l’état d’équilibre a été estimée à 2,2 l/h. Au cours d’une période de collecte de 48 jours après administration d’une dose unique de 14C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54 % de la radioactivité a été éliminée dans les fécès sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 métabolites, et 27 % dans les urines sous forme de 6 métabolites.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique pour la Cmax et l’AUC0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (IC à 90 % pour Cmax de 91,60 % à 155,51 %; AUC0-inf de 98,79 % à 171,26 %) et de 2 % et 6-7 % plus élevés (IC à 90 % pour Cmax de 78,64 % à 133,52 %; AUC0-inf de 79,61 % à 140,11 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’exposition (AUC0-inf) a augmenté respectivement de 81 % et de 63 % chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (IC à 90 % pour AUC0inf: de 121,44 % à 270,34 % pour l’insuffisance hépatique légère et de 107,37 % à 246,67 % pour l’insuffisance hépatique modérée). Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.
• +Origine ethnique
• +Une analyse PK de population a révélé une augmentation de ~ 37 % de l'exposition au cabozantinib chez les patients asiatiques par rapport aux patients caucasiens. Ce n'est probablement pas cliniquement pertinent.
• +Données précliniques
• +Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais sont survenus chez l’animal à des niveaux d’exposition comparables à ceux atteints chez l’homme lors du traitement et pourraient avoir une implication clinique:
• +Dans des études de toxicité à doses répétées d’une durée maximale de 6 mois chez le rat et le chien, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus GI, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, le tissu surrénalien et l’appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l’exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
• +Le cabozantinib n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d’une batterie standard de tests de génotoxicité. Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué dans deux espèces: chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l’étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le cabozantinib à la dose ≥0,1 mg/kg a augmenté, indépendamment du sexe, l’incidence des phéochromocytomes bénins, isolés ou associés à des phéochromocytomes malins/malins complexes de la médullosurrénale à des niveaux d’exposition nettement inférieurs à ceux atteints chez l’homme lors du traitement (0,1 fois). La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais sans doute faible. Le cabozantinib ne s’est pas avéré cancérogène dans un modèle murin rasH2 à un niveau d’exposition légèrement supérieur à celui prévu chez l’homme lors du traitement.
• +Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d’exposition inférieurs aux niveaux de l’exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
• +Des études sur le développement embryo-fÅ“tal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un Å“dème fÅ“tal, des fentes palatines/labiales, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des modifications des tissus mous fÅ“taux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence accrue de toutes les malformations fÅ“tales. La NOAEL de la toxicité embryo-fÅ“tale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l’exposition clinique humaine à la dose thérapeutique prévue.
• +Après l’administration de cabozantinib, de jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) ont présenté une augmentation des leucocytes, une diminution de l’hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prépubère/immature (sans ouverture vaginale retardée), des malpositions dentaires, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité osseuse, une pigmentation du foie et une hyperplasie ganglionnaire. Les résultats observés sur l’utérus/les ovaires et la diminution de l’hématopoïèse ont été réversibles, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) ont présenté des effets similaires liés au traitement, mais ont semblé avoir une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib à des doses comparables.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’étiquette et l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• --Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
• +-Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• --Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
• +-Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• --Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
• -HDPE-Flasche mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen und drei Silicagel-Trocknungsmittel-Behälter.
• -Zulassungsinhaberin
• +-Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
• +Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène et trois capsules déshydratantes de gel de silice.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017