• -CABOMETYX, en association avec le nivolumab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer rénal avancé [non résécable ou métastatique] et présentant un profil de risque intermédiaire / défavorable (voir «Propriétés/Effets»).
• +CABOMETYX, en association avec le nivolumab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer rénal avancé (non résécable ou métastatique) et présentant un profil de risque intermédiaire / défavorable (voir «Propriétés/Effets»).
• -CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (HCC) chez les patients adultes traités antérieurement par le sorafénib (pour trouver d'autres informations sur la population étudiée, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (HCC) chez les patients adultes traités antérieurement par le sorafénib (pour trouver d'autres informations sur la population étudiée, voir « Mises en garde et précautions » et «Propriétés/Effets»).
• -CABOMETYX est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome thyroïdien différencié (DTC), localement avancé ou métastatique (DTC), réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) et chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (voir «Propriétés/Effets»).
• +CABOMETYX est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome thyroïdien différencié (DTC), localement avancé ou métastatique, réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) et chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (voir «Propriétés/Effets»).
• +Tumeurs neuroendocrines (TNE)
• +CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs neuroendocrines extra-pancréatiques (TNEep) et pancréatiques (TNEp) localement avancées, non résécables ou métastatiques, bien différenciées, en progression après au moins un traitement systémique antérieur, en dehors des analogues de la somatostatine.
• +
• -CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent prendre CABOMETYX par voie orale et à jeun [ne rien manger au moins 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise de CABOMETYX] (voir «Pharmacocinétique»).
• +CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent prendre CABOMETYX par voie orale et à jeun (ne rien manger au moins 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise de CABOMETYX) (voir «Pharmacocinétique»).
• -En cas de RCC, de HCC et de DTC, la dose initiale recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour.
• +En cas de RCC, de HCC, de DTC et de TNE, la dose initiale recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour.
• -La prise en charge des effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1 et «Mises en garde et précautions»). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire en monothérapie, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
• +La prise en charge des effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1 et « Mises en garde et précautions »). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire en monothérapie, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
• -Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 doivent être utilisés avec précaution. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 doivent être utilisés avec précaution. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir « Mises en garde et précautions » et «Interactions»).
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement de la dose n'est requis. Sur la base des données disponibles limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Une surveillance étroite des paramètres de sécurité généraux est recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement de la dose n'est requis. Sur la base des données disponibles limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Une surveillance étroite des paramètres de sécurité généraux est recommandée chez ces patients (voir « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»).
• -L'association du cabozantinib et du nivolumab peut entraîner des effets indésirables immunologiques ou à médiation immunologique dans divers organes (voir «Effets indésirables» et l'information professionnelle du nivolumab); ceux-ci peuvent être graves, engager le pronostic vital ou entraîner la mort.
• -La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par le cabozantinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»):
• +L'association du cabozantinib et du nivolumab peut entraîner des effets indésirables immunologiques ou à médiation immunologique dans divers organes (voir « Effets indésirables » et l'information professionnelle du nivolumab); ceux-ci peuvent être graves, engager le pronostic vital ou entraîner la mort.
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par le cabozantinib (voir « Posologie/Mode d'emploi »):
• +En cas de tumeurs neuroendocrines après un traitement systémique antérieur, une réduction de la dose et une interruption du traitement en raison d'un effet indésirable sont survenues respectivement chez 62 % et 74 % des patients traités par le cabozantinib dans l'étude clinique (CABINET). Deux réductions de la dose ont été nécessaires chez 27 % des patients.
• +
• -En cas d'association du cabozantinib avec le nivolumab chez des patients atteints d'un RCC avancé, des augmentations des ALT et AST de grade 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Les recommandations thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir « Posologie/Mode d'emploi » et l'information professionnelle du nivolumab).
• +En cas d'association du cabozantinib avec le nivolumab chez des patients atteints d'un RCC avancé, des augmentations des ALT et AST de grade 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir « Effets indésirables »). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Les recommandations thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir « Posologie/Mode d'emploi » et l'information professionnelle du nivolumab).
• -Dans l'étude sur le HCC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Le cabozantinib a été associé à de la diarrhée, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. Chez les patients atteints d'un HCC et présentant une atteinte de la fonction hépatique, ces manifestations non hépatiques peuvent être des facteurs déclencheurs pour le développement d'une encéphalopathie hépatique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de signes et de symptômes d'encéphalopathie hépatique.
• +Dans l'étude sur le HCC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo (voir « Effets indésirables »). Le cabozantinib a été associé à de la diarrhée, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. Chez les patients atteints d'un HCC et présentant une atteinte de la fonction hépatique, ces manifestations non hépatiques peuvent être des facteurs déclencheurs pour le développement d'une encéphalopathie hépatique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de signes et de symptômes d'encéphalopathie hépatique.
• -Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib, même dans les études cliniques ayant exclu les patients ayant des antécédents d'affections gastro-intestinales (GI) significatives [p. ex. formation de fistules, perforation, obstruction ou atteinte tumorale du tractus GI] (voir «Effets indésirables»). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d'un traitement contenant du cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
• +Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib, même dans les études cliniques ayant exclu les patients ayant des antécédents d'affections gastro-intestinales (GI) significatives [p. ex. formation de fistules, perforation, obstruction ou atteinte tumorale du tractus GI] (voir « Effets indésirables »). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d'un traitement contenant du cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
• -Une diarrhée, des nausées/vomissements, une diminution de l'appétit et une stomatite/douleurs dans la bouche ont été quelques-uns des effets indésirables gastro-intestinaux rapportés le plus fréquemment (voir «Effets indésirables»). Un traitement médical, comprenant une thérapie de soutien par des antiémétiques, des antidiarrhéiques ou des antiacides, doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation, des troubles électrolytiques et une perte de poids. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par le cabozantinib doivent être envisagés en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux significatifs persistants ou récurrents (voir «Tableau 1»).
• +Une diarrhée, des nausées/vomissements, une diminution de l'appétit et une stomatite/douleurs dans la bouche ont été quelques-uns des effets indésirables gastro-intestinaux rapportés le plus fréquemment (voir « Effets indésirables »). Un traitement médical, comprenant une thérapie de soutien par des antiémétiques, des antidiarrhéiques ou des antiacides, doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation, des troubles électrolytiques et une perte de poids. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par le cabozantinib doivent être envisagés en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux significatifs persistants ou récurrents (voir « Tableau 1 »).
• -Sous traitement combiné par nivolumab et cabozantinib, des thromboembolies veineuses ont été observées très fréquemment (12,5 %) et des thromboses artérielles fréquemment (2,2 %). Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été signalées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques.
• -Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d'un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.
• +Sous traitement combiné par nivolumab et cabozantinib, des thromboembolies veineuses ont été observées très fréquemment (12,5 %) et des thromboses artérielles fréquemment (2,2 %). Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été signalées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d'un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.
• +Dans l'étude CABINET, la fréquence des thromboembolies veineuses était de 17 % dans la cohorte TNEp et de 3,3 % dans la cohorte TNEep chez les participants ayant reçu du cabozantinib, y compris ceux passés du placebo au cabozantinib.
• +
• -Des hémorragies sévères, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients ayant des antécédents d'hémorragies sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant l'instauration d'un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.
• +Des hémorragies sévères, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib (voir « Effets indésirables »). Les patients ayant des antécédents d'hémorragies sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant l'instauration d'un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.
• -Le syndrome d'érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP), également appelé syndrome main-pied ou érythème acral induit par la chimiothérapie, est la toxidermie sévère la plus fréquente observée en association avec l'utilisation de cabozantinib. En cas de survenue d'un SEPP grave, une interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée. Dès que le SEPP a rétrogradé au grade 1, le traitement par le cabozantinib doit reprendre à une posologie réduite. Après la commercialisation, des cas de dermatite bulleuse, d'éruption exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), d'éruption cutanée toxique, de vascularite cutanée, d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), d'érythème multiforme et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients sous cabozantinib ayant reçu plusieurs médicaments. Un lien causal ne peut pas être exclu.
• +Le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), également appelé syndrome main-pied ou érythème acral induit par la chimiothérapie, est la toxidermie sévère la plus fréquente observée en association avec l'utilisation de cabozantinib. En cas de survenue d'un SEPP grave, une interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée. Dès que le SEPP a rétrogradé au grade 1, le traitement par le cabozantinib doit reprendre à une posologie réduite. Après la commercialisation, des cas de dermatite bulleuse, d'éruption exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), d'éruption cutanée toxique, de vascularite cutanée, d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), d'érythème multiforme et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients sous cabozantinib ayant reçu plusieurs médicaments. Un lien causal ne peut pas être exclu.
• -Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes importantes, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Pendant le traitement par le cabozantinib, une surveillance régulière à l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.
• +Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes importantes, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Pendant le traitement par le cabozantinib, une surveillance régulière à l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésémie) doit être envisagée.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• -Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation du cabozantinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation du cabozantinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du cabozantinib sur la fertilité humaine. Les résultats des études précliniques indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par le cabozantinib (voir «Données précliniques»). Il est recommandé aux hommes et aux femmes de demander conseil. Une conservation du sperme doit être envisagée avant l'instauration du traitement.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du cabozantinib sur la fertilité humaine. Les résultats des études précliniques indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par le cabozantinib (voir « Données précliniques »). Il est recommandé aux hommes et aux femmes de demander conseil. Une conservation du sperme doit être envisagée avant l'instauration du traitement.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population avec RCC (fréquence ≥1 %) sont: pneumonie, douleur abdominale, diarrhée, nausée, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissement, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l'appétit, thrombose veineuse profonde, vertiges, hypomagnésémie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) et défaillance rénale aiguë.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population avec RCC (fréquence ≥1 %) sont: pneumonie, douleur abdominale, diarrhée, nausée, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissement, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l'appétit, thrombose veineuse profonde, étourdissements, hypomagnésémie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) et insuffisance rénale aiguë.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents dans la population avec TNE (fréquence ≥1 %) sont: hypertension, douleur abdominale, vomissement, fatigue, nausée, sepsis, bilirubine sanguine augmentée, diarrhée, embolie pulmonaire, anémie, dorsalgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, arrêt cardiaque, diminution de l'appétit, dyspnée, embolie, insuffisance hépatique, hypoxie, faiblesse musculaire et syncope.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec TNE, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins), ont inclus: fatigue, aspartate-aminotransférase augmentée, alanine-aminotransférase augmentée, diarrhée, hypertension, numération plaquettaire diminuée, stomatite, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, nausée, dysgueusie, diminution de l'appétit, hyperglycémie, numération des globules blancs diminuée, numération des neutrophiles diminuée, anémie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, hypothyroïdie, poids diminué et douleur abdominale.
• +Les cas de fatigue, d'hypertension, de stomatite, de dysgueusie, d'anémie, d'hyperglycémie et d'hypothyroïdie ont été plus souvent observés parmi la population avec TNE dans le bras cabozantinib de l'étude CABINET que dans les autres études sur le cabozantinib en monothérapie.
• -Les effets indésirables pour le cabozantinib en monothérapie sont classés par systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence et reposent sur des données groupées concernant des patients traités en raison d'un RCC, HCC ou DTC. Les fréquences se basent sur les études cliniques METEOR, CELESTIAL, CABOSUN et COSMIC-311 (n = 1128). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Les effets indésirables pour le cabozantinib en monothérapie sont classés par systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence et reposent sur des données groupées concernant des patients traités en raison d'un RCC, d'un HCC, d'un DTC et d'une TNE. Les fréquences se basent sur les études cliniques METEOR, CELESTIAL, CABOSUN, COSMIC-311 et CABINET (n = 1355). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans le cadre d'études cliniques et après la commercialisation
• +Tableau 2: Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans le cadre d'études cliniques et après la commercialisation
• -Très fréquents Anémie (16 %), thrombopénie (16 %)
• -Fréquents Neutropénie, diminution du nombre de globules blancs
• +Très fréquents Anémie (18 %), thrombopénie (21 %)
• +Fréquents Neutropénie, numération des globules blancs diminuée
• -Très fréquents Hypothyroïdie (16 %)
• +Très fréquents Hypothyroïdie (19 %)
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (46 %), perte de poids (25 %), hypomagnésémie (13 %), hypoalbuminémie (10 %), hypokaliémie (11 %)
• -Fréquents Déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypoglycémie, élévation du taux de cholestérol sanguin, élévation des taux de triglycérides
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (43 %), perte de poids (25 %), hypomagnésémie (14 %), hypoalbuminémie (12 %), hypokaliémie (11 %), hypocalcémie (11 %)
• +Fréquents Déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypoglycémie, taux de cholestérol sanguin augmentés, triglycérides augmentés
• -Très fréquents Dysgueusie (18 %), vertiges (11 %), céphalée (12 %)
• +Très fréquents Dysgueusie (20 %), étourdissements (12 %), céphalée (12 %)
• -Très fréquents Hypertension (36 %), hémorragiesb (22 %)
• -Fréquents Thrombose veineusec, thrombose artérielle (thrombose d'une artère quelconque), embolie artérielle (embolie d'une artère quelconque)
• +Très fréquents Hypertension (40 %), hémorragiesb (21 %)
• +Fréquents Thrombose veineusec, thrombose artérielle (thrombose d'une artère quelconque), embolie artérielle (embolie d'une artère quelconque), hypotensiond
• -Très fréquents Dysphonie (18 %), dyspnée (17 %), toux (16 %)
• -Fréquents Embolie pulmonaire
• +Très fréquents Dysphonie (17 %), dyspnée (16 %), toux (15 %)
• +Fréquents Embolie pulmonaire, rhinite allergiqued
• -Très fréquents Diarrhée (63 %), nausée (38 %), douleur abdominaled (26 %), vomissement (27 %), constipation (21 %), stomatite (19 %), dyspepsie (12 %)
• -Fréquents Perforation gastro-intestinale, pancréatite, fistules, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, douleurs dans la bouche, bouche sèche, élévation de l'amylase, élévation de la lipase, glossodynie
• +Très fréquents Diarrhée (63 %), nausée (38 %), douleur abdominalee (26 %), vomissement (26 %), constipation (19 %), stomatite (25 %), dyspepsie (10 %)
• +Fréquents Perforation gastro-intestinale, pancréatite, fistules, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, douleurs dans la bouche, bouche sèche, amylase augmentée, lipase augmentée, glossodynie, flatulenced
• -Très fréquents Élévation de l'aspartate aminotransférase [AST] (24 %), élévation de l'alanine aminotransférase [ALT] (21 %), hyperbilirubinémie (10 %)
• -Fréquents Élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la gamma-glutamyltransférase, encéphalopathie hépatique
• +Très fréquents Aspartate aminotransférase [AST] augmentée (32 %), alanine aminotransférase [ALT] augmentée (28 %), hyperbilirubinémie (11 %), phosphatase alcaline sanguine augmentée (11 %)
• +Fréquents Gamma-glutamyltransférase augmentée, encéphalopathie hépatique
• -Très fréquents Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (45 %), rash (16 %)
• -Fréquents Prurit, alopécie, érythème, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, hyperkératose
• +Très fréquents Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (44 %), rash cutané (19 %)
• +Fréquents Prurit, alopécie, érythème, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, couleur des cheveux ou des poils modifiée, hyperkératose
• -Très fréquents Douleurs des extrémités (11 %)
• -Fréquents Arthralgie, crampes musculaires
• +Très fréquents Arthralgie (13 %), douleurs dans les membres (10 %)
• +Fréquents Crampes musculaires
• -Fréquents Protéinurie, élévation de la créatinine, insuffisance rénale aiguë
• +Fréquents Protéinurie, créatinine augmentée, insuffisance rénale aiguë
• -Très fréquents Fatigue (48 %), asthénie (19 %), inflammation muqueuse (15 %), œdèmes périphériques (12 %)
• +Très fréquents Fatigue (52 %), asthénie (16 %), inflammation muqueuse (13 %), œdèmes périphériques (12 %)
• -Occasionnels Troubles de la cicatrisatione
• +Occasionnels Troubles de la cicatrisationf
• -d Inclut les termes préférentiels: douleurs abdominales, troubles abdominaux, douleurs abdominales hautes et basses
• -e Retard de cicatrisation, complication au site d'injection et déhiscence de la plaie
• +d Sur la base de l'étude sur les TNE (CABINET)
• +e Inclut les termes préférentiels: douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale haute et basse
• +f Retard de cicatrisation, complication au site d'incision et lâchage de suture
• -Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le RCC (n = 320), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), inflammation des muqueuses (38,8 %), douleurs musculosquelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), rash (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l'appétit (30,3 %), nausée (28,8 %), douleur abdominale (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infections des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissement (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalée (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), vertiges (14,1 %), constipation (14,1 %), pyrexie (14,1 %), œdèmes (13,4 %), crampes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Des effets indésirables à médiation immunologique, notamment une hypothyroïdie, ont été rapportés plus fréquemment pour le cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir «Liste des effets indésirables»).
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le RCC (n = 320), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), inflammation muqueuse (38,8 %), douleurs musculosquelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), rash cutané (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l'appétit (30,3 %), nausée (28,8 %), douleur abdominale (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infections des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissement (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalée (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), étourdissements (14,1 %), constipation (14,1 %), pyrexie (14,1 %), œdèmes (13,4 %), crampes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Des effets indésirables à médiation immunologique, notamment une hypothyroïdie, ont été rapportés plus fréquemment pour le cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir « Liste des effets indésirables »).
• -Effets indésirables du cabozantinib en association avec le nivolumab
• +Tableau 3: Effets indésirables du cabozantinib en association avec le nivolumab
• -Très fréquents Diminution du nombre de lymphocytes (43,9 %)x, diminution du nombre de thrombocytes (41,5 %)x, diminution du nombre de leucocytes (38,3 %)x, diminution de l'hémoglobine (38,3 %)x, diminution du nombre de neutrophiles (35,8 %)x
• +Très fréquents Numération lymphocytaire diminuée (43,9 %)x, numération plaquettaire diminuée (41,5 %)x, numération leucocytaire diminuée (38,3 %)x, hémoglobine diminuée (38,3 %)x, numération des neutrophiles diminuée (35,8 %)x
• -Fréquents Insuffisance surrénale
• +Fréquents Insuffisance surrénalienne
• -Fréquents Déshydratation, augmentation du taux de cholestérol sanguin, hypertriglycéridémie
• +Fréquents Déshydratation, taux de cholestérol sanguin augmenté, hypertriglycéridémie
• -Très fréquents Dysgueusie (23,8 %), céphalée (16,3 %), vertiges (14,1 %)e
• +Très fréquents Dysgueusie (23,8 %), céphalée (16,3 %), étourdissements (14,1 %)e
• -Fréquents Sécheresse des yeuxg, vision trouble
• +Fréquents Sécheresse oculaireg, vision trouble
• -Très fréquents Diarrhée (64,7 %), inflammation des muqueuses (38,8 %)m, nausée (28,8 %), douleur abdominale (11,9 %)n, vomissement (18,4 %), constipation (14,9 %), dyspepsie (15,9 %)o
• +Très fréquents Diarrhée (64,7 %), inflammation muqueuse (38,8 %)m, nausée (28,8 %), douleur abdominale (11,9 %)n, vomissement (18,4 %), constipation (14,9 %), dyspepsie (15,9 %)o
• -Très fréquents Élévation de l'ALT (79,7 %)x, élévation de l'AST (78,5 %)x, élévation de la phosphatase alcaline (41,6 %)x, élévation de la lipase (42,5 %)x, élévation de l'amylase (42,1 %) x, élévation de la bilirubine totale (17,1 %)x
• +Très fréquents ALT augmentée (79,7 %)x, AST augmentée (78,5 %)x, phosphatase alcaline augmentée (41,6 %)x, lipase augmentée (42,5 %)x, amylase augmentée (42,1 %) x, bilirubine totale augmentée (17,1 %)x
• -Fréquence inconnue Syndrome de disparition des voies biliairesz
• +Fréquence inconnue Syndrome de raréfaction des voies biliairesz
• -Très fréquents Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), rash (36,3 %)r, prurit (20,6 %)
• -Fréquents Sécheresse cutanée, alopécie, érythème, modification de la couleur des cheveux
• +Très fréquents Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), rash cutané (36,3 %)r, prurit (20,6 %)
• +Fréquents Sécheresse cutanée, alopécie, érythème, couleur des cheveux et des poils modifiée
• -Occasionnels Myopathie, nécrose de la mâchoire, fistules
• +Occasionnels Myopathie, ostéonécrose de la mâchoire, fistules
• -Très fréquents Élévation de la créatinine (40,4 %)x, protéinurie (10,9 %)
• -Fréquents Insuffisance rénale, lésion rénale aiguë
• +Très fréquents Créatinine augmentée (40,4 %)x, protéinurie (10,9 %)
• +Fréquents Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë
• -a «Infection des voies respiratoires supérieures» est un terme composite qui inclut: rhinopharyngite, pharyngite, rhinite
• +a « Infection des voies respiratoires supérieures » est un terme composite qui inclut: rhinopharyngite, pharyngite, rhinite
• -e Les vertiges incluent les vertiges orthostatiques, les étourdissements
• -f «Neuropathie périphérique» est un terme composite qui inclut: dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, neuropathie périphérique sensitive
• -g La sécheresse des yeux inclut la xérophtalmie
• +e Les étourdissements incluent les vertiges orthostatiques, les vertiges
• +f « Neuropathie périphérique » est un terme composite qui inclut: dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, neuropathie périphérique sensitive
• +g La sécheresse oculaire inclut la xérophtalmie
• -i L'hypertension inclut l'augmentation de la pression artérielle, l'augmentation de la pression artérielle systolique
• -j «Thrombose» est un terme composite qui inclut: thrombose de la veine porte, thrombose des veines pulmonaires, thrombose pulmonaire, thrombose de l'aorte, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines du bassin, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
• +i L'hypertension inclut la pression artérielle augmentée, la pression artérielle systolique augmentée
• +j « Thrombose » est un terme composite qui inclut: thrombose porte, thrombose veineuse pulmonaire, thrombose pulmonaire, thrombose aortique, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse pelvienne, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
• -l La toux inclut la toux grasse
• -m «Inflammation des muqueuses» est un terme composite qui inclut: stomatite, aphte, ulcération buccale
• -n Les douleurs abdominales incluent l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales supérieures et inférieures
• +l La toux inclut la toux productive
• +m « Inflammation muqueuse » est un terme composite qui inclut: stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale
• +n La douleur abdominale inclue la gêne abdominale, la douleur abdominale haute et basse
• -r «Rash» est un terme composite qui inclut: dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse
• -s «Douleurs musculosquelettiques» est un terme composite qui inclut: douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, gêne musculosquelettique, myalgie, douleurs cervicales, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis
• +r « Rash cutané » est un terme composite qui inclut: dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse
• +s « Douleurs musculosquelettiques » est un terme composite qui inclut: dorsalgie, douleur osseuse, douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, gêne musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis
• -Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX en monothérapie une fois par jour dans le cadre d'études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, en cas de HCC après un traitement systémique antérieur, ainsi qu'en cas de DTC chez les patients réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur. En outre, ils reposent sur les données de patients ayant reçu 40 mg de CABOMETYX une fois par jour en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX en monothérapie une fois par jour dans le cadre d'études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, en cas de HCC après un traitement systémique antérieur, en cas de DTC chez les patients réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur, ou en cas de TNE à un stade avancé après un traitement antérieur. En outre, ils reposent sur les données de patients ayant reçu 40 mg de CABOMETYX une fois par jour en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans l'étude sur les TNE (CABINET), des perforations GI ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par le cabozantinib (3/227). L'un des événements était de grade 3, un autre de grade 4 et un autre de grade 5. Le délai médian de survenue était de 21,6 semaines.
• +
• -Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammonémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun cas d'encéphalopathie hépatique n'a été rapporté dans les études sur le RCC (METEOR, CABOSUN et CA2099ER) ni dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311).
• +Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammoniémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Dans l'étude sur les TNE (CABINET), une encéphalopathie hépatique a été rapportée chez 0,9 % des patients traités par le cabozantinib (2/227); l'une d'elles était de grade 3 (0,4 %). Le délai de survenue de l'événement de grade 3 était de 14,3 semaines. Aucun cas d'encéphalopathie hépatique n'a été rapporté dans les études sur le RCC (METEOR, CABOSUN et CA2099ER) ni dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311).
• +Dans l'étude sur les TNE (CABINET), une diarrhée a été rapportée chez 63,4 % des patients traités par le cabozantinib (144/227); ces effets étaient de grade 3 dans 8,4 % des cas, aucun n'était de grade 4. Le délai médian de survenue des événements de grade 3 était de 5,1 semaines.
• +Dans l'étude sur les TNE (CABINET), des fistules ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par le cabozantinib (3/227) (deux fistules anales et une fistule biliaire). Le délai médian de survenue était de 19,3 semaines.
• +Dans l'étude sur les TNE (CABINET), l'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) était de 1,8 % dans le groupe des patients traités par le cabozantinib (4/227). Le délai médian de survenue était de 14,1 semaines.
• +
• -Aucun cas de SEPR n'a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN, CA2099ER ou CELESTIAL. Un cas de SEPR a été rapporté chez un patient dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311). Dans d'autres études, de rares cas de SEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).
• +Aucun cas de SEPR n'a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN, CA2099ER ou CELESTIAL. Un cas de SEPR a été rapporté respectivement chez un patient dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311) et chez un patient dans l'étude sur les TNE (CABINET). Dans d'autres études, de rares cas de SEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).
• -Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints d'un RCC non traité et recevant le cabozantinib en association avec le nivolumab, des augmentations de l'ALT (10,1 %) et de l'AST (8,2 %) de grade de sévérité 3 et 4 ont été observées plus fréquemment par rapport au cabozantinib en monothérapie chez des patients atteints d'un RCC avancé. Le délai médian de survenue d'une augmentation de l'ALT ou de l'AST de grade ≥2 était de 10,1 semaines (intervalle: 2 à 106,6 semaines, n = 85). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALT ou de l'AST, les valeurs ont régressé au grade 0 à 1 dans 91 % des cas. Le délai médian de résolution était de 2,29 semaines (intervalle: 0,4 à 108,1 semaines).
• +Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints d'un RCC non traité et recevant le cabozantinib en association avec le nivolumab, des augmentations de l'ALT (10,1 %) et de l'AST (8,2 %) de grade de sévérité 3 et 4 ont été observées plus fréquemment par rapport au cabozantinib en monothérapie chez des patients atteints d'un RCC avancé. Le délai médian de survenue d'une augmentation de l'ALT ou de l'AST de grade ≥2 était de 10,1 semaines (intervalle: 2 à 106,6 semaines, n = 85). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALT ou de l'AST, les valeurs ont régressé au grade 0 à 1 dans 91 % des cas. Le délai médian de résolution était de 2,3 semaines (intervalle: 0,4 à 108,1 semaines).
• +Dans l'étude sur les TNE (CABINET), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 26 % (59/227) chez les patients traités par le cabozantinib, à un grade 1-2 dans tous les cas.
• +
• -Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité par le cabozantinib dans cette étude n'a présenté un QTcF > 500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l'étude sur le RCC ou le HCC (à une dose de 60 mg).
• +Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité par le cabozantinib dans cette étude n'a présenté un QTcF > 500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans les études sur le RCC, le HCC ou les TNE (à une dose de 60 mg).
• -Les patients atteints d'un carcinome fibrolamellaire ou d'un hépato-cholangiocarcinome mixte, les patients ayant reçu > 2 traitements systémiques antérieurs pour un HCC avancé, présentant des varices d'œsophage non traitées ou traitées partiellement ou présentant une ascite modérée ou sévère ont été exclus de l'étude (pour les autres critères d'exclusion voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients atteints d'un carcinome fibrolamellaire ou d'un hépato-cholangiocarcinome mixte, les patients ayant reçu > 2 traitements systémiques antérieurs pour un HCC avancé, présentant des varices d'œsophage non traitées ou traitées partiellement ou présentant une ascite modérée ou sévère ont été exclus de l'étude (pour les autres critères d'exclusion voir « Mises en garde et précautions »).
• -Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient comparables pour l'ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l'âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L'étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l'hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l'hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d'alpha-foetoprotéine (AFP) de plus de ≥400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l'embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient comparables pour l'ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l'âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L'étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l'hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l'hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d'alpha-fœtoprotéine (AFP) de plus de ≥400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l'embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.
• +Données cliniques dans les tumeurs neuroendocrines (TNE)
• +Étude contrôlée contre placebo chez des patients adultes ayant des TNEp ou des TNEep localement avancées ou métastatiques, en progression après un traitement antérieur (CABINET)
• +L'efficacité de CABOMETYX a été évaluée dans CABINET (NCT03375320), une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) avancées, en progression après au moins un traitement approuvé par la FDA. Les patients ont été randomisés dans un rapport (2:1) pour recevoir soit CABOMETYX, soit un placebo dans deux cohortes séparées, une cohorte TNEp et une cohorte TNEep. L'étude a inclus des patients avec des TNE fonctionnelles ou non fonctionnelles, non résécables, localement avancées ou métastatiques. Dans les deux cohortes, les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo pouvaient passer au CABOMETYX (crossover) en cas de progression confirmée par une évaluation centralisée en aveugle en temps réel.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival – PFS) évaluée par un comité d'évaluation radiologique indépendant en aveugle (blinded independent radiology review committee, BIRC) selon les critères RECIST 1.1. Le critère d'évaluation secondaire pertinent était la survie globale (Overall Survival – OS).
• +Conformément à la recommandation du Data and Safety Monitoring Board, l'aveugle de l'étude CABINET a été levé avant l'analyse d'efficacité finale préalablement spécifiée et tous les patients encore dans le bras placebo ont pu passer au traitement par le cabozantinib.
• +Au moment de la levée de l'aveugle, l'étude a montré une amélioration de la PFS en faveur du CABOMETYX par rapport au placebo selon l'évaluation du BIRC.
• +Tumeurs neuroendocrines pancréatiques
• +Dans la cohorte TNEp, la randomisation a été stratifiée selon l'utilisation concomitante d'analogues de la somatostatine (ASS) (oui/non) et le traitement antérieur par le sunitinib (oui/non). Au total, 95 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir CABOMETYX 60 mg une fois par jour (n=64) ou un placebo (n=31). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans le bras CABOMETYX et dans le bras placebo. L'âge médian était de 60 ans (intervalle: 29 à 79 ans), 58 % des participants étaient des hommes et 84 % étaient de type caucasien. Sur les 95 patients atteints de TNEp, 28 % avaient reçu un traitement systémique antérieur, 24 % en avaient reçu deux et 47 % en avaient reçu trois ou plus.
• +L'étude a montré une amélioration de la PFS sous CABOMETYX par rapport au placebo selon l'évaluation du BIRC.
• +Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de TNEp dans l'étude CABINET
• + CABOMETYX (N=64) Placebo (N=31)
• +Survie sans progression (PFS) 1
• +Nombre d'événements (n/%) 32 (50) 25 (81)
• +PFS médiane en mois (IC à 95 %) 13,8 (8,9; 17,0) 4,5 (3,0; 5,8)
• +Hazard Ratio (IC à 95 %) 0,23 (0,12; 0,42)
• +
• +IC: intervalle de confiance; n. e.: non évaluable
• +1 Selon les critères du BIRC (comité d'évaluation indépendant en aveugle)
• +Une analyse exploratoire de l'OS (date limite de recueil des données: septembre 2024) a révélé 31 décès (48 %) dans le bras CABOMETYX et 15 décès (48 %) dans le bras placebo (HR de l'OS 1,11 [IC à 95 %: 0,59; 2,09]). Au moment de l'analyse, 14 patients (45 %) sous placebo sont passés au cabozantinib.
• +Tumeurs neuroendocrines extra-pancréatiques
• +Dans la cohorte TNEep, la randomisation a été stratifiée selon l'utilisation concomitante d'analogues de la somatostatine (ASS) (oui/non) et la localisation de la tumeur primitive (tractus GI-intestin moyen/inconnue vs hors tractus GI-intestin moyen/poumons/autre).
• +Au total, 203 patients ont été randomisés selon le rapport 2:1 pour recevoir CABOMETYX 60 mg une fois par jour (n=134) ou un placebo (n=69). Les caractéristiques démographiques étaient similaires dans le bras CABOMETYX et dans le bras placebo. L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 28 à 86 ans), 55 % des participants étaient des femmes et 86 % étaient de type caucasien. Les localisations des tumeurs primitives étaient les poumons (20 %), l'intestin grêle (y compris le duodénum, le jéjunum et l'iléon [28 %]), le thymus (4,5 %), le rectum (3,7 %), le cæcum (2,2 %), l'estomac (2,2 %) ou une autre localisation (18 %). Sur les 203 patients avec TNEep, 45 % avaient reçu un traitement systémique antérieur, 30 % en avaient reçu deux et 25 % en avaient reçu trois ou plus.
• +L'étude a montré une amélioration de la PFS sous CABOMETYX par rapport au placebo, d'après l'évaluation du BIRC.
• +Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de TNEep dans l'étude CABINET
• + CABOMETYX (N=134) Placebo (N=69)
• +Survie sans progression (PFS) 1
• +Nombre d'événements (n/%) 71 (53) 40 (58)
• +PFS médiane en mois (IC à 95 %) 8,5 (7,5; 12,5) 4,0 (3,0; 5,7)
• +Hazard Ratio (IC à 95 %) 0,38 (0,25; 0,58)
• +
• +IC: intervalle de confiance; n. e: non évaluable
• +1 Selon les critères du BIRC (comité d'évaluation indépendant en aveugle)
• +Une analyse exploratoire de l'OS (date limite de recueil des données: septembre 2024) a révélé 84 décès (63 %) dans le bras CABOMETYX et 42 décès (61 %) dans le bras placebo (HR de l'OS 1,04 [IC à 95 %: 0,71; 1,52]). Au moment de l'analyse, 28 patients (41 %) sous placebo sont passés au cabozantinib.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +
• -Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois chez le rat et le chien, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus GI, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, le tissu surrénalien et l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
• +Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois chez le rat et le chien, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus GI, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, le tissu surrénalien et l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique (0,2 fois [rat] et 0,4 fois [chien]) à la dose thérapeutique prévue.
• -Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, des fentes palatines/labiales, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des modifications des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence accrue de toutes les malformations fœtales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à la dose thérapeutique prévue.
• +Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, des fentes palatines/labiales, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des modifications des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence accrue de toutes les malformations fœtales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine (0,4 fois) à la dose thérapeutique prévue.
• -Décembre 2023
• +Août 2025