• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Glecaprevir, Pibrentasvir.
• -Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Rosafarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite geprägt mit «NXT».
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Maviret wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Maviret beträgt 300 mg Glecaprevir/120 mg Pibrentasvir (drei 100 mg/40 mg Tabletten), die einmal täglich zusammen mit Nahrung einzunehmen sind (siehe «Pharmakokinetik»).
• -In Tabelle 1 und Tabelle 2 ist die empfohlene Dauer der Behandlung mit Maviret für die jeweilige Patientenpopulation bei Patienten mit Infektion vom HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer bei Patienten ohne vorherige HCV Therapie
• -HCV Genotyp Empfohlene Behandlungsdauer
• -Ohne Zirrhose Mit kompensierter Zirrhose
• -1–6 8 Wochen* 12 Wochen
• -Einschliesslich für mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) koinfizierte Patienten. * Für eine 8-wöchige Behandlung von Patienten mit HCV Genotyp 5 und Genotyp 6 liegen nur begrenzte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Mehr Daten sind für eine 12-wöchige Behandlung verfügbar. Eine 12-wöchige Behandlungsdauer könnte deshalb in Erwägung gezogen werden.
• -
• -Tabelle 2: Empfohlene Behandlungsdauer mit Maviret bei Patienten nach Vorbehandlung mit pegyliertem Interferon mit Ribavirin mit und ohne Sofosbuvir, oder mit Sofosbuvir und Ribavirin (PRS)
• -HCV Genotyp Vorbehandlung Behandlungsdauer
• -Ohne Zirrhose Mit kompensierter Zirrhose
• -1, 2, 4, 5, 6 PRS 8 Wochen§ 12 Wochen
• -3 PRS 16 Wochen
• -Einschliesslich für mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) koinfizierte Patienten. § Für eine 8-wöchige Behandlung von Patienten mit HCV GT2, GT4, GT5 und GT6 liegen nur begrenzte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Mehr Daten sind für eine 12-wöchige Behandlung verfügbar. Eine 12-wöchige Behandlungsdauer könnte deshalb in Erwägung gezogen werden.
• -
• -Versäumte Dosis
• -Falls eine Dosis von Maviret versäumt wird, kann die Einnahme der verordneten Dosis innerhalb von 18 Stunden nachgeholt werden. Sind mehr als 18 Stunden nach der üblichen Einnahme von Maviret vergangen, darf die versäumte Dosis nicht mehr eingenommen werden und der Patient sollte die nächste Dosis wie üblich einnehmen. Patienten sind anzuweisen, nicht die doppelte Dosis einzunehmen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades, einschliesslich Patienten unter Dialyse, ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»). Es werden keine Unterschiede in den Plasmakonzentrationen zwischen 12- und 16 Behandlungswochen erwartet. Allerdings wurde eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Maviret sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Maviret ist bei Patienten mit mittelstarker und starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -P��diatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
• -Koinfektion mit HCV und HIV (humanes Immunschwächevirus)
• -Die Dosierungsempfehlungen aus Tabellen 1 und 2 sind zu beachten. Bezüglich Dosierungsempfehlungen zu HIV-Virostatika siehe «Interaktionen». Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» für weitere Informationen. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret sind nur verfügbar für Patienten auf stabilen HIV-1 antiretroviralen Therapien, die Raltegravir, Dolutegravir oder Rilpivirin enthalten in Kombination mit 2 von den folgenden Präparaten: Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin, Lamivudin, Abacavir oder Zidovudin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Für Patienten die eine HCV-Infektion vom Genotyp 2-6 und eine HIV-1-Koinfektion haben, liegen keine Daten vor.
• -Anwendung
• -Die Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zusammen mit Nahrung einzunehmen und die Tabletten nicht zu kauen, zu zerdrücken oder zu teilen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Gleichzeitige Verabreichung mit starken und moderaten P-gp- und CYP3A-Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon), da diese Wirkstoffe die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir oder Pibrentasvir signifikant senken und zu einer verringerten therapeutischen Wirkung von Maviret oder einem Verlust der virologischen Antwort führen können (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Atazanavir, Atorvastatin, Simvastatin und Dabigatran Etexilat (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung von ethinylestradiolhaltigen Präparate, wie z.B. die meisten Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches), wegen des Risikos von ALT-Erhöhungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -Bei der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) bei Patienten mit einer HBV/HCV-Koinfektion wurden Fälle einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) berichtet, von denen einige zu Leberversagen oder zum Tod geführt haben. Die HBV-Reaktivierung ist durch eine plötzlich gesteigerte HBV-Replikation gekennzeichnet, die sich in einer Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration oder das Wiederauftreten von HBsAG bei Patienten die vorher HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv waren äussert. Bei einer HBV-Reaktivierung kommt es häufig zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase- und/oder des Bilirubinspiegels.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
• -Patienten nach Lebertransplantation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Patienten nach Lebertransplantation wurden nicht untersucht.
• -Anwendung mit Inhibitoren von OATP1B
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken OATP1B1/3 Inhibitoren (z.B: Darunavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir oder Ciclosporin) wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Risiko Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
• -ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden bei der gemeinsamen Anwendung von Maviret mit Atazanavir- oder ethinylestradiol-haltigen Präparaten in Interaktionsstudien beobachtet. Relevante ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden mit anderen NS3/4A Proteaseinhibitoren ohne Interaktion mit anderen Präparaten, beobachtet. Obwohl ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen des oberen Normbereichs (ULN) in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 sehr selten auftraten, sollte auf frühe Warnzeichen und Symptome für Leberschädigung geachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten nach Therapieversagen eines Behandlungsregimes mit einem NS5A- und/oder NS3/4A Inhibitor
• -Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion (und eine begrenzte Anzahl Patienten mit einer Genotyp 4 Infektion) mit einem vorhergehenden Therapieversagen auf Behandlungsregimes, welches Resistenzen auf Glecaprevir/Pibrentasvir übertragen könnte, wurden in der MAGELLAN-1 Studie untersucht. Das Risiko eines Versagens war bei denen am höchsten, die mit beiden Klassen vorbehandelt waren. Im Allgemeinen wurde eine Akkumulation von Resistenzen gegen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei der erneuten Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir in der MAGELLAN-1-Studie versagt hatten. Es gibt keine Daten zur erneuten Behandlung von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird nicht zur erneuten Behandlung für Patienten empfohlen, die bereits mit einem NS3/4Aund/oder NS5A-Inhibitor behandelt wurden.
• -Laktose
• -Maviret enthält Laktose. Patienten mit den seltenen erblichen Störungen Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Potenzielle Auswirkungen von Maviret auf andere Substanzen
• -Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) und des organischen aniontransportierenden Polypeptids (OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Verabreichung von Maviret kann die Plasmakonzentration von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, erhöhen. Glecaprevir und Pibrentasvir hemmen ausserdem auch das Protein BSEP (bile salt export pump, Gallensalzexportpumpe) in vitro. Unter therapeutischen Dosen sind Glecaprevir und Pibrentasvir schwache Inhibitoren der P450-Cytochrome CYP3A und CYP1A2 sowie der Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Glecaprevir und Pibrentasvir führten zu einer leichten Reduktion der Exposition des CYP2D6 Substrates Dextromethorphan. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A, CYP1A2 oder UGT1A1 Substraten mit engem therapeutischem Fenster ist Vorsicht geboten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Maviret mit Substraten von, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, oder UGT1A4 sind keine wesentlichen Wechselwirkungen zu erwarten.
• -Potenzielle Auswirkungen von anderen Substanzen auf Maviret
• -Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate von P-gp und/oder BCRP. Glecaprevir ist ein Substrat von OATP1B1/3 und CYP3A4. Die Verabreichung von Maviret zusammen mit Arzneimitteln, die hepatisches P-gp, BCRP oder OATP1B1/3 hemmen, kann die Plasmakonzentration von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir erhöhen. Die gemeinsame Verabreichung mit starken OATP1B Inhibitoren wird nicht empfohlen. Klinisch relevante Interaktionen mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind nicht ausgeschlossen und es wird Vorsicht bei der gemeinsamen Verabreichung empfohlen.
• -Die Verabreichung von Maviret zusammen mit P-gp/CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Glecaprevir und Pibrentasvir senken. Die Verabreichung von Maviret zusammen mit Arzneimitteln, die starke oder moderate P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z.B. Carbamazepin, Johanniskraut, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden
• -Da sich die Leberfunktion während einer Behandlung mit Maviret verändern kann, wird eine sorgfältige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio) empfohlen.
• -Nachgewiesene und andere potenzielle Arzneimittelinteraktionen
• -Tabelle 3 gibt das Verhältnis der der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
• -Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) (↑ = Erhöhung um mehr als 25%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung (Verminderung um maximal 20% oder Erhöhung um maximal 25%).
• -Tabelle 3: Interaktionen zwischen Maviret und anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet/Möglicher Interaktionsmechanismus Dosis Gle/Pib (mg) Auswirkung auf die Arzneimittel-Spiegel Klinischer Kommentar
• - Wirkstoff Cmax AUC Cmin
• -ANGIOTENSIN-II-REZEPTORBLOCKER
• -Valsartan 80 mg Einzeldosis (Inhibition von OATP1B1/3) 300/120 einmal täglich ↑ Valsartan 1,36 (1,17; 1,58) 1,31 (1,16; 1,49) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↓ GLE 0,85 (0,78; 0,94) 0,86 (0,79; 0,93) 0,77 (0,69;0,87)
• +Composition
• +Principes actifs: glécaprévir, pibrentasvir.
• +Excipients: lactose monohydraté, excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés roses, ovales, biconvexes, portant la mention «NXT» gravée sur une face.
• +1 comprimé pelliculé contient 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Maviret est utilisé chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) des génotypes 1 à 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +La dose recommandée de Maviret est de 300 mg de glécaprévir/120 mg de pibrentasvir (trois comprimés de 100 mg/40 mg), à prendre une fois par jour avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le tableau 1 et le tableau 2 indiquent la durée recommandée du traitement par Maviret chez les différentes populations de patients infectées par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 avec maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).
• +Tableau 1: Durée de traitement recommandée chez les patients naïfs de traitement anti-VHC
• +Génotype du VHC Durée de traitement recommandée
• +Sans cirrhose Avec cirrhose compensée
• +1 à 6 8 semaines* 12 semaines
• +Y compris chez les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). * On ne dispose que de données limitées concernant le traitement de 8 semaines chez les patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6 (voir «Propriétés/Effets»). Davantage de données sont disponibles sur le traitement de 12 semaines. Une durée de traitement de 12 semaines pourrait donc être envisagée.
• +
• +Tableau 2: Durée recommandée du traitement par Maviret chez les patients précédemment traités par l'interféron pégylé en association avec la ribavirine (avec ou sans sofosbuvir) ou par le sofosbuvir en association avec la ribavirine (PRS)
• +Génotype du VHC Traitement précédent Durée du traitement
• +Sans cirrhose Avec cirrhose compensée
• +1, 2, 4, 5, 6 PRS 8 semaines§ 12 semaines
• +3 PRS 16 semaines
• +Y compris chez les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). § On ne dispose que de données limitées concernant le traitement de 8 semaines chez les patients infectés par le VHC de GT2, GT4, GT5 ou GT6 (voir «Propriétés/Effets»). Davantage de données sont disponibles sur le traitement de 12 semaines. Une durée de traitement de 12 semaines pourrait donc être envisagée.
• +
• +Dose omise
• +Si une dose de Maviret a été omise, la prise de la dose prescrite peut être rattrapée en l'espace de 18 heures. Si plus de 18 heures se sont écoulées après le moment habituel de la prise de Maviret, la dose omise ne doit plus être prise; le patient doit prendre sa dose suivante comme à l'ordinaire. Les patients doivent être instruits de ne pas prendre de double dose.
• +Groupes de patients particuliers
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique de Maviret n'est requis chez les patients insuffisants rénaux de tout grade, y compris patients dialysés (voir «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»). Aucune différence de la concentration plasmatique n'est attendue entre 12 et 16 semaines de traitement. Une durée de traitement dépassant 12 semaines n'a toutefois pas été étudiée chez ce groupe de patients. Maviret doit être utilisé avec prudence chez les patients traités plus de 12 semaines (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique de Maviret n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C), Maviret est contre-indiqué (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique de Maviret n'est requis chez les patients âgés (voir «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +P��diatrie
• +La sécurité et l'efficacité de Maviret ne sont pas encore établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. On ne dispose pas de données.
• +Co-infection par le VHC et le VIH (virus de l'immunodéficience humaine)
• +Respecter les recommandations posologiques présentées dans les tableaux 1 et 2. Pour les recommandations posologiques concernant les virostatiques anti-VIH, voir «Interactions». Voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» pour de plus amples informations. Les données de sécurité et d'efficacité de Maviret ne sont disponibles que pour les patients sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1, comprenant le raltégravir, le dolutégravir ou la rilpivirine en association avec 2 des médicaments suivants: fumarate de ténofovir disoproxil, emtricitabine, lamivudine, abacavir ou zidovudine (voir «Propriétés/Effets»).
• +On ne dispose pas de données sur les patients présentant une co-infection par le VHC de génotype 2 à 6 et le VIH-1.
• +Utilisation
• +Les comprimés pelliculés sont destinés à une prise par voie orale. Les patients doivent être instruits de prendre les comprimés avec un repas, en avalant les comprimés entiers sans les croquer, les broyer ou les fragmenter (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Co-administration d'inducteurs puissants ou modérés de la P-gp ou du CYP3A (par ex. éfavirenz, rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone), étant donné que ces agents peuvent significativement faire baisser les concentrations plasmatiques de glécaprévir ou de pibrentasvir, de sorte à réduire l'efficacité thérapeutique de Maviret ou causer une perte de la réponse virologique (voir «Interactions»).
• +Co-administration d'atazanavir, d'atorvastatine, de simvastatine ou de dabigatran étexilate (voir «Interactions»).
• +Co-administration de préparations contenant de l'éthinylestradiol, par ex. la majorité des contraceptifs œstro-progestatifs (pilule, anneaux vaginaux, patchs), étant donné qu'il existe un risque d'élévations du taux d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Dans cadre du traitement virostatique par des antiviraux d'action directe (AAD) chez des patients co-infectés par le VHB et le VHC, des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) – dont certains ayant débouché sur une insuffisance hépatique aiguë ou sur le décès du patient – ont été rapportés. La réactivation du VHB est caractérisée par une réplication soudainement accrue du VHB, se traduisant par une augmentation de la concentration sérique d'ADN du VHB ou par la réapparition de l'antigène HBsAG chez un patient auparavant HBsAG négatif et anti-HBc positif. La réactivation du VHB est souvent associée à des résultats anormaux à l'exploration fonctionnelle hépatique (taux accrus d'aminotransférase et/ou de bilirubine).
• +Un dépistage du VHB doit être fait chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie positive pour le VHB doivent être surveillés et traités conformément aux directives actuelles pour la pratique clinique.
• +Patients à la suite d'une greffe du foie
• +La sécurité et l'efficacité de Maviret n'ont pas été étudiées chez les patients à la suite d'une greffe du foie.
• +Co-administration d'inhibiteurs d'OATP1B
• +La co-administration d'inhibiteurs puissants d'OATP1B1/3 (par ex. darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir ou ciclosporine) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Risque d'augmentations du taux d'ALAT
• +Dans les études d'interactions, des augmentations du taux sérique d'ALAT ont été observées lors de la l'administration concomitante de Maviret et de médicaments contenant de l'atazanavir ou de l'éthinylestradiol. Des augmentations importantes du taux sérique d'ALAT ont été observées sous d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A sans interaction avec d'autres médicaments. Bien que les augmentations du taux sérique d'ALAT à plus de 5 fois la LSN (limite supérieure de la normale) aient été très rares dans les études cliniques de phases II et III, il faut être attentif aux signes d'alarme et symptômes précoces de dommages hépatiques (voir «Effets indésirables»).
• +Patients en échec thérapeutique après un régime de traitement avec un inhibiteur de NS5A et/ou de NS3/4A
• +Des patients infectés par le génotype 1 (et un nombre limité de patients infectés par le génotype 4) qui avaient subi un échec thérapeutique sous un régime de traitement susceptible de conférer des résistances au glécaprévir/pibrentasvir ont été évalués dans l'étude MAGELLAN-1. Le risque d'échec était le plus élevé chez les patients prétraités par les deux classes de médicaments. Une accumulation de résistances aux deux classes de médicaments était généralement constatée chez les patients en échec après un nouveau traitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l'étude MAGELLAN-1. On ne dispose pas de données sur le re-traitement des patients infectés par le génotype 2, 3, 5 ou 6. Maviret n'est pas recommandé pour un nouveau traitement des patients déjà traités auparavant par un inhibiteur de NS3/4A et/ou de NS5A.
• +Lactose
• +Maviret contient du lactose. Les patients présentant une maladie héréditaire rare telle qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase (observé chez les Lapons) ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Interactions
• +Influence potentielle de Maviret sur d'autres molécules
• +Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1/3. La co-administration de Maviret peut faire augmenter la concentration plasmatique des médicaments qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Le glécaprévir et le pibrentasvir inhibent en outre in vitro la protéine BSEP (bile salt export pump, pompe d'exportation des sels biliaires). Aux doses thérapeutiques, le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs de l'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et des isoenzyme CYP3A et CYP1A2 du cytochrome P450. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont causé une légère réduction de l'exposition au dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. La prudence est de rigueur lors d'une co-administration de substrats du CYP3A, du CYP1A2 ou de l'UGT1A1 qui présentent une faible marge thérapeutique. Aucune interaction significative n'est attendue lors d'une administration concomitante de Maviret et de substrats du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou de l'UGT1A4.
• +Influence potentielle d'autres substances sur Maviret
• +Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP. Le glécaprévir est un substrat de l'OATP1B1/3 et du CYP3A4. L'administration concomitante de Maviret et de médicaments inhibant la P-gp hépatique, la BCRP ou l'OATP1B1/3 peut faire augmenter la concentration plasmatique de glécaprévir et/ou de pibrentasvir. La co-administration d'inhibiteurs puissants de l'OATP1B n'est pas recommandée. Des interactions cliniquement pertinentes avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas exclues et la prudence est recommandée lors d'une co-administration.
• +L'administration concomitante de Maviret et d'inducteurs de la P-gp/du CYP3A peut faire baisser les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir. L'administration concomitante de Maviret et de médicaments qui sont des inducteurs puissants ou modérés de la P-gp et du CYP3A (par ex. carbamazépine, millepertuis, phénobarbital et phénytoïne) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Patients traités par des antagonistes de la vitamine K
• +Étant donné que la fonction hépatique peut se modifier au cours d'un traitement par Maviret, une surveillance attentive de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée.
• +Interactions médicamenteuses établies et autres interactions médicamenteuses potentielles
• +Le tableau 3 indique les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés, avec intervalles de confiance (IC) à 90%, pour les grandeurs pharmacocinétiques lors d'une administration avec/sans médication concomitante.
• +La direction de la flèche indique la direction de la modification de l'exposition (Cmax, ASC et Cmin) (↑ = augmentation de plus de 25%, ↓ = réduction de plus de 20%, ↔ = aucun changement (réduction ne dépassant pas 20% ou augmentation ne dépassant pas 25%).
• +Tableau 3: Interactions entre Maviret et d'autres médicaments
• +Médicaments par domaines thérapeutiques/par mécanismes d'action possibles Dose de GLE/PIB (mg) Effets sur les taux sanguins des médicaments Commentaires cliniques
• + Principe actif Cmax ASC Cmin
• +ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II
• +Valsartan 80 mg en dose unique (Inhibition de l'OATP1B1/3) 300/120 une fois par jour ↑ valsartan 1,36 (1,17; 1,58) 1,31 (1,16; 1,49) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↓ GLÉ 0,85 (0,78; 0,94) 0,86 (0,79; 0,93) 0,77 (0,69; 0,87)
• -Losartan 50 mg Einzeldosis (Inhibition von OATP1B1/3) 300/120 einmal täglich ↑ Losartan 2,51 (2,00; 3,15) 1,56 (1,28; 1,89) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↑ Losartan-Carboxylsäure 2,18 (1,88; 2,53) 1,14 (1,04; 1,25) --
• -↔ GLE 0,93 (0,78; 1,11) 1,00 (0,90; 1,11) 0,83 (0,69; 1,02)
• +Losartan 50 mg en dose unique (Inhibition de l'OATP1B1/3) 300/120 une fois par jour ↑ losartan 2,51 (2,00; 3,15) 1,56 (1,28; 1,89) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↑ acide carboxylique du losartan 2,18 (1,88; 2,53) 1,14 (1,04; 1,25) --
• +↔ GLÉ 0,93 (0,78; 1,11) 1,00 (0,90; 1,11) 0,83 (0,69; 1,02)
• -ANTIARRHYTHMIKA
• -Digoxin 0,5 mg Einzeldosis (Inhibition von P-gp) 400/120 einmal täglich ↑ Digoxin 1,72 (1,45; 2,04) 1,48(1,40; 1,57) -- Die Serumkonzentration von Digoxin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Maviret überwacht und die DigoxinDosis sollte bei Bedarf reduziert werden.
• -↔ GLE 1,10 (0,80; 1,50) 1,05 (0,83; 1,31) 0,94 (0,88; 1,01)
• +ANTIARYTHMIQUES
• +Digoxine 0,5 mg en dose unique (Inhibition de la P-gp) 400/120 une fois par jour ↑ digoxine 1,72 (1,45; 2,04) 1,48 (1,40; 1,57) -- Lors d'une co-administration de Maviret, la concentration sérique de la digoxine doit être surveillée et réduite au besoin.
• +↔ GLÉ 1,10 (0,80; 1,50) 1,05 (0,83; 1,31) 0,94 (0,88; 1,01)
• -ANTIDIABETIKA
• -Tolbutamid 500 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↔ Tolbutamid 0,91 (0,85; 0,97) 0,91 (0,86; 0,96) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -ANTIKOAGULANZIEN
• -Dabigatranetexilat 150 mg Einzeldosis (Inhibition von P-gp) 300/120 einmal täglich ↑ Dabigatran 2,05 (1,72; 2,44) 2,38(2,11; 2,70) -- Gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert
• -↔ GLE 0,82 (0,69; 0,97) 0,80 (0,69; 0,93) 1,04 (0,88; 1,23)
• +HYPOGLYCÉMIANTS
• +Tolbutamide 500 mg en dose unique 300/120 une fois par jour ↔ tolbutamide 0,91 (0,85; 0,97) 0,91 (0,86; 0,96) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +ANTICOAGULANTS
• +Dabigatran étexilate 150 mg en dose unique (Inhibition de la P-gp) 300/120 une fois par jour ↑ dabigatran 2,05 (1,72; 2,44) 2,38 (2,11; 2,70) -- L'administration concomitante est contre-indiquée
• +↔ GLÉ 0,82 (0,69; 0,97) 0,80 (0,69; 0,93) 1,04 (0,88; 1,23)
• -ANTIKONVULSIVA
• -Carbamazepin 200 mg zweimal täglich (Induktion von P-gp/CYP3A) 300/120 einmal täglich ↔ Carbamazepin 0,98 (0,95; 1,02) 1,02 (0,99; 1,05) 1,03 (1,00; 1,07) Gleichzeitige Verabreichung kann zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung von Maviret führen und ist kontraindiziert.
• -↓ GLE 0,33 (0,27; 0,41) 0,34 (0,28; 0,40) --
• +ANTICONVULSIVANTS
• +Carbamazépine 200 mg deux fois par jour (Induction de la P-gp/du CYP3A) 300/120 une fois par jour ↔ carbamazépine 0,98 (0,95; 1,02) 1,02 (0,99; 1,05) 1,03 (1,00; 1,07) La co-administration peut entraîner une réduction des effets thérapeutiques de Maviret et est contre-indiquée.
• +↓ GLÉ 0,33 (0,27; 0,41) 0,34 (0,28; 0,40) --
• -Phenobarbital, Phenytoin Primidon (Induktion von P-gp/CYP3A) -- Nicht untersucht. Es wird eine Abnahme der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Konzentrationen erwartet. Gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.
• -ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE
• -Rifampicin 600 mg Einzeldosis (Inhibition von OATP1B1/3) 300/120 einmal täglich ↔ Rifampicin 1,18 (1,05; 1,32) 1,13 (1,05; 1,21) -- Gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.
• -↑ GLE 6,52 (5,06; 8,41) 8,55(7,01; 10,4) --
• +Phénobarbital, phénytoïne primidone (Induction de la P-gp/du CYP3A) -- Non étudié. On s'attend à une diminution des concentrations de glécaprévir et de pibrentasvir. L'administration concomitante est contre-indiquée.
• +ANTIMYCOBACTÉRIENS
• +Rifampicine 600 mg en dose unique (Inhibition de l'OATP1B1/3) 300/120 une fois par jour ↔ rifampicine 1,18 (1,05; 1,32) 1,13 (1,05; 1,21) -- L'administration concomitante est contre-indiquée.
• +↑ GLÉ 6,52 (5,06; 8,41) 8,55 (7,01; 10,4) --
• -Rifampicin 600 mg einmal täglicha (Induktion von P-gp/BCRP/CYP3) 300/120 einmal täglich ↓ GLE 0,14 (0,11; 0,19) 0,12 (0,09; 0,15) --
• +Rifampicine 600 mg une fois par joura (Induction de la P-gp/de la BCRP/du CYP3) 300/120 une fois par jour ↓ GLÉ 0,14 (0,11; 0,19) 0,12 (0,09; 0,15) --
• -ANTITUSSIVA
• -Dextromethorphanhydrobromid 30 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↓ Dextromethorphan 0,70 (0,61; 0,89) 0,75 (0,66; 0,85) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV
• -Abacavir/Dolutegravir/ Lamivudin 600/50/300 mg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ Abacavir 0,96 (0,89; 1,05) 1,05 (0,99; 1,10) 1,31 (1,05; 1,63) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↔ Dolutegravir 1,10 (1,01; 1,19) 1,13 (1,05; 1,21) 1,22 (1,11; 1,35)
• -↔ Lamivudin 0,99 (0,90; 1,10) 1,03 (0,97; 1,09) 0,95 (0,90; 1,01)
• -↓ GLE 0,74 (0,64; 0,86) 0,75 (0,69; 0,83) 0,82 (0,72; 0,94)
• +ANTITUSSIFS
• +Bromhydrate de dextrométhorphane 30 mg en dose unique 300/120 une fois par jour ↓ dextrométhorphane 0,70 (0,61; 0,89) 0,75 (0,66; 0,85) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +ANTIVIRAUX CONTRE LE VIH
• +Abacavir/ dolutégravir/ lamivudine 600/50/300 mg une fois par jour 300/120 une fois par jour ↑ abacavir 0,96 (0,89; 1,05) 1,05 (0,99; 1,10) 1,31 (1,05; 1,63) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↔ dolutégravir 1,10 (1,01; 1,19) 1,13 (1,05; 1,21) 1,22 (1,11; 1,35)
• +↔ lamivudine 0,99 (0,90; 1,10) 1,03 (0,97; 1,09) 0,95 (0,90; 1,01)
• +↓ GLÉ 0,74 (0,64; 0,86) 0,75 (0,69; 0,83) 0,82 (0,72; 0,94)
• -Atazanavir + Ritonavir 300/100 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglichb ↔ Atazanavir 1,00 (0,90; 1,10) 1,11 (1,03; 1,19) 1,16 (1,07; 1,25) Gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.
• -↑ Ritonavir 1,21 (1,05; 1,38) 1,30 (1,21; 1,40) 1,26 (1,12; 1,42)
• -↑ GLE ≥4,06 (3,15; 5,23) ≥6,53 (5,24; 8,14) ≥14,3 (9,85; 20,7)
• -↑ PIB ≥1,29 (1,15; 1,45) ≥1,64 (1,48; 1,82) ≥2,29 (1,95; 2,68)
• -Darunavir + Ritonavir 800/100 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Darunavir 1,30 (1,21; 1,40) 1,29 (1,18; 1,42) 0,92 (0,81; 1,04) Gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen
• -↑ Ritonavir 2,03 (1,80; 2,32) 1,87 (1,74; 2,02) 0,82 (0,64; 1,05)
• -↑ GLE 3,09(2,26; 4,20) 4,97(3,62; 6,84) 8,24 (4,40; 15,4)
• +Atazanavir + ritonavir 300/100 mg une fois par jour (Inhibition de l'OATP1B1/3, de la P-gp, de la BCRP, du CYP3A) 300/120 une fois par jourb ↔ atazanavir 1,00 (0,90; 1,10) 1,11 (1,03; 1,19) 1,16 (1,07; 1,25) L'administration concomitante est contre-indiquée.
• +↑ ritonavir 1,21 (1,05; 1,38) 1,30 (1,21;1,40) 1,26 (1,12; 1,42)
• +↑ GLÉ ≥4,06 (3,15; 5,23) ≥6,53 (5,24; 8,14) ≥14,3 (9,85; 20,7)
• +↑ PIB ≥1,29 (1,15; 1,45) ≥1,64 (1,48; 1,82) ≥2,29 (1,95; 2,68)
• +Darunavir + ritonavir 800/100 mg une fois par jour (Inhibition de l'OATP1B1/3, de la P-gp, de la BCRP, du CYP3A) 300/120 une fois par jour ↑ darunavir 1,30 (1,21; 1,40) 1,29 (1,18; 1,42) 0,92 (0,81; 1,04) La co-administration n'est pas recommandée
• +↑ ritonavir 2,03 (1,80; 2,32) 1,87 (1,74; 2,02) 0,82 (0,64; 1,05)
• +↑ GLÉ 3,09 (2,26; 4,20) 4,97 (3,62;6,84) 8,24 (4,40; 15,4)
• -Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (Induktion von P-gp, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↔ Efavirenz 1,06 (0,97; 1,14) 1,03 (0,99; 1,06) 1,01 (0,96; 1,06) Gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz kann zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung von Maviret führen und ist kontraindiziert
• -↔ Emtricitabine 1,04 (0,95; 1,14) 1,07 (1,02; 1,12) 1,13 (1,05; 1,21)
• -↑ Tenofovir 1,22 (1,08; 1,38) 1,29 (1,23; 1,35) 1,38 (1,31; 1,46)
• -Es wird eine Abnahme der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Konzentrationen erwartet.
• -Elvitegravir/ Cobicistat/ Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg einmal täglich (Inhibition von P-gp, BCRP, CYP3A, OATP1B1/3) 300/120 einmal täglich ↑ Elvitegravir 1,36 (1,24; 1,49) 1;47 (1,37; 1,57) 1,71 (1,50; 1,95) Es liegen nur limitierte Daten zur Sicherheit bei Patienten mit einer entsprechenden Erhöhung der Glecaprevir Exposition vor. Die gemeinsame Verabreichung sollte mit Vorsicht erfolgen Es sollte auf Symptome für Leberschädigung geachtete werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -↑ Cobicistat 1,29 (1,22; 1,38) 1,42 (1,32; 1,52) 1,72 (1,32; 2,25)
• -↔ Emtricitabin 1,07 (1,00; 1,14) 1,12 (1,09; 1,16) 1,18 (1,10; 1,27)
• -↔ Tenofovir 1,04 (0,99; 1,09) 1,06 (0,99; 1,13) 1,25 (1,16; 1,36)
• -↑ GLE 2,50 (2,08; 3,00) 3,05 (2,55; 3,64) 4,58 (3,15;6,65)
• -↑ PIB 1,24 (1,11; 1,39) 1,57 (1,39; 1,76) 1,89 (1,63;2,19)
• -Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Lopinavir 1,11 (1,01; 1,23) 1,24 (1,14; 1,34) 1,47 (1,37;1,58) Gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen
• -↑ Ritonavir 1,17 (0,95; 1,45) 1,23 (1,10; 1,38) 1,38 (1,21;1,59)
• -↑ GLE 2,55 (1,84; 3,52) 4,38 (3,02; 6,36) 18,6 (10,4, 33,5)
• -↑ PIB 1,40(1,17; 1,67) 2,46(2,07; 2,92) 5,24 (4,18; 6,58)
• -Raltegravir 400 mg zweimal täglich (Inhibition von UGT1A1) 300/120 einmal täglich ↑ Raltegravir 1,34 (0,89; 1,98) 1,47 (1,15; 1,87) 2,64 (1,42; 4,91) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↔ GLE 0,94 (0,78; 1,12) 0,93 (0,84; 1,03) 1,02 (0,88; 1,18)
• +Éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (Induction de la P-gp/du CYP3A) 300/120 une fois par jour ↔ éfavirenz 1,06 (0,97; 1,14) 1,03 (0,99; 1,06) 1,01 (0,96; 1,06) La co-administration d'éfavirenz peut réduire les effets thérapeutiques de Maviret et est contre-indiquée
• +↔ emtricitabine 1,04 (0,95; 1,14) 1,07 (1,02; 1,12) 1,13 (1,05; 1,21)
• +↑ ténofovir 1,22 (1,08; 1,38) 1,29 (1,23; 1,35) 1,38 (1,31; 1,46)
• +On s'attend à une diminution des concentrations de glécaprévir et de pibrentasvir.
• +Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ ténofovir alafénamide 150/150/200/10 mg une fois par jour (Inhibition de la P-gp, de la BCRP, du CYP3A, de l'OATP1B1/3) 300/120 une fois par jour ↑ elvitégravir 1,36 (1,24; 1,49) 1;47 (1,37; 1,57) 1,71 (1,50; 1,95) On ne dispose que de données de sécurité limitées concernant les patients avec une augmentation correspondante de l'exposition au glécaprévir. La co-administration doit être effectuée avec prudence, en étant attentif aux symptômes de dommages hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +↑ cobicistat 1,29 (1,22; 1,38) 1,42 (1,32; 1,52) 1,72 (1,32; 2,25)
• +↔ emtricitabine 1,07 (1,00; 1,14) 1,12 (1,09; 1,16) 1,18 (1,10; 1,27)
• +↔ ténofovir 1,04 (0,99; 1,09) 1,06 (0,99; 1,13) 1,25 (1,16; 1,36)
• +↑ GLÉ 2,50 (2,08; 3,00) 3,05 (2,55; 3,64) 4,58 (3,15; 6,65)
• +↑ PIB 1,24 (1,11; 1,39) 1,57 (1,39; 1,76) 1,89 (1,63; 2,19)
• +Lopinavir/ritonavir 400/100 mg une fois par jour (Inhibition de l'OATP1B1/3, de la P-gp, de la BCRP, du CYP3A) 300/120 une fois par jour ↑ lopinavir 1,11 (1,01; 1,23) 1,24 (1,14; 1,34) 1,47 (1,37; 1,58) La co-administration n'est pas recommandée
• +↑ ritonavir 1,17 (0,95; 1,45) 1,23 (1,10; 1,38) 1,38 (1,21; 1,59)
• +↑ GLÉ 2,55 (1,84;3,52) 4,38 (3,02;6,36) 18,6 (10,4, 33,5)
• +↑ PIB 1,40 (1,17; 1,67) 2,46 (2,07; 2,92) 5,24 (4,18; 6,58)
• +Raltégravir 400 mg deux fois par jour (Inhibition de l'UGT1A1) 300/120 une fois par jour ↑ raltégravir 1,34 (0,89; 1,98) 1,47 (1,15; 1,87) 2,64 (1,42; 4,91) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↔ GLÉ 0,94 (0,78; 1,12) 0,93 (0,84; 1,03) 1,02 (0,88; 1,18)
• -Rilpivirin 25 mg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ Rilpivirin 2,05 (1,73; 2,43) 1,84 (1,72; 1,98) 1,77 (1,59;1,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↔ GLE 0,87 (0,74; 1,03) 0,90 (0,79; 1,02) 0,92 (0,78; 1,08)
• +Rilpivirine 25 mg une fois par jour 300/120 une fois par jour ↑ rilpivirine 2,05 (1,73; 2,43) 1,84 (1,72; 1,98) 1,77 1,59; 1,96) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↔ GLÉ 0,87 (0,74; 1,03) 0,90 (0,79; 1,02) 0,92 (0,78; 1,08)
• -HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN
• -Pravastatin 10 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3) 400/120 einmal täglichc ↑ Pravastatin 2,23 (1,87; 2,65) 2,30 (1,91; 2,76) -- Bei gleichzeitiger Verabreichung von Maviret sollte die Dosis von Pravastatin um 50% reduziert werden und 20 mg nicht übersteigen. Die Dosis von Rosuvastatin sollte 5 mg pro Tag nicht überschreiten. Eine Überwachung der Patienten auf Statin bedingte unerwünschte Wirkungen wird empfohlen.
• -↑ GLE 1,59 (1,25; 2,03) 1,44 (1,25; 1,67) --
• +INHIBITEURS DE LA HMG-COA RÉDUCTASE
• +Pravastatine 10 mg une fois par jour (Inhibition de l'OATP1B1/3) 400/120 une fois par jourc ↑ pravastatine 2,23 (1,87; 2,65) 2,30 (1,91; 2,76) -- En co-administration avec Maviret, la dose de pravastatine doit être réduite de 50% et ne pas dépasser 20 mg. La dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 5 mg par jour. Une surveillance des patients quant à la survenue d'effets indésirables dus à la statine est recommandée.
• +↑ GLÉ 1,59 (1,25; 2,03) 1,44 (1,25; 1,67) --
• -Rosuvastatin 5 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, BCRP) 400/120 einmal täglichc ↑ Rosuvastatin 5,62(4,80; 6,59) 2,15(1,88; 2,46) --
• -↔ GLE 1,25 (0,93; 1,67) 1,21 (0,98; 1,49) --
• +Rosuvastatine 5 mg une fois par jour (Inhibition de l'OATP1B1/3, de la BCRP) 400/120 une fois par jourc ↑ rosuvastatine 5,62 (4,80; 6,59) 2,15 (1,88; 2,46) --
• +↔ GLÉ 1,25 (0,93; 1,67) 1,21 (0,98; 1,49) --
• -Atorvastatin 10 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, CYP3A) 400/120 einmal täglichc ↑ Atorvastatin 22,0 (16,4; 29,5) 8,28(6,06; 11,3) -- Gleichzeitige Verabreichung mit Atorvastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert. Gleichzeitige Verabreichung mit Lovastatin nicht empfohlen. Alternative Arzneimittel wie Pravastatin oder Rosuvastatin sind in Betracht zu ziehen.
• -↔ GLE 0,90 (0,70; 1,15) 0,97 (0,83; 1,14) --
• +Atorvastatine 10 mg une fois par jour (Inhibition de l'OATP1B1/3, du CYP3A) 400/120 une fois par jourc ↑ atorvastatine 22,0 (16,4; 29,5) 8,28 (6,06; 11,3) -- La co-administration avec l'atorvastatine ou avec la simvastatine est contre-indiquée. La co-administration avec la lovastatine n'est pas recommandée. Envisager l'utilisation de médicaments alternatifs tels que la pravastatine ou la rosuvastatine.
• +↔ GLÉ 0,90 (0,70; 1,15) 0,97 (0,83; 1,14) --
• -Lovastatin 10 mg einmal täglich 300/120 einmal täglichc ↑ Lovastatin 1,17 (0,97; 1,42) 1,70 1,40; 2,06) --
• -↑ Lovastatinsäure 5,73 (4,65; 7,07) 4,10(3,45; 4,87) --
• -↑ GLE 1,34 (0,97; 1,85) 1,09 (0,91; 1,31) --
• -↔ PIB 0,99 (0,87; 1,13) 0,98 (0,91; 1,05) --
• -Simvastatin 5 mg einmal täglich 300/120 einmal täglichc ↑ Simvastatin 1,99 (1,60; 2,48) 2,32(1,93; 2,79) --
• -↑ Simvastatinsäure 10,7 (7,88; 14,6) 4,48 (3,11; 6,46) --
• -↔ GLE 0,80 (0,65; 0,99) 0,91 (0,78; 1,06) --
• +Lovastatine 10 mg une fois par jour 300/120 une fois par jourc ↑ lovastatine 1,17 (0,97; 1,42) 1,70 (1,40; 2,06) --
• +↑ lovastatine acide 5,73 (4,65; 7,07) 4,10 (3,45; 4,87) --
• +↑ GLÉ 1,34 (0,97; 1,85) 1,09 (0,91; 1,31) --
• +↔ PIB 0,99 (0,87;1,13) 0,98 (0,91; 1,05) --
• +Simvastatine 5 mg une fois par jour 300/120 une fois par jourc ↑ simvastatine 1,99 (1,60; 2,48) 2,32 (1,93; 2,79) --
• +↑ simvastatine acide 10,7 (7,88; 14,6) 4,48 (3,11; 6,46) --
• +↔ GLÉ 0,80 (0,65; 0,99) 0,91 (0,78; 1,06) --
• -IMMUNSUPPRESSIVA
• -Ciclosporin 100 mg Einzeldosis (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↔ Ciclosporin 1,11 (0,88; 1,40) 1,14 (1,02; 1,27) -- Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -↑ GLE 1,30(0,95; 1,78) 1,37(1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60)
• -↑ PIB 1,11 (0,92; 1,33) 1,22 (1.10; 1.36) 1,26 (1,15; 1,37)
• -Ciclosporin 400 mg Einzeldosis Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 Einzeldosis ↔ Ciclosporin 0,94 (0,82; 1,08) 1,01 (0,95; 1,09) --
• -↑ GLE 4,51(3,63; 6,05) 5,08(4,11; 6,29) --
• -↑ PIB 1,22 (1,08; 1,38) 1,93(1,78; 2,09) --
• -Tacrolimus 1 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↑ Tacrolimus 1,50 (1,24; 1,82) 1,45(1,24; 1,70) -- Die gleichzeitige Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen. Eine Erhöhung der Tacrolimusexposition ist zu erwarten. Die Tacrolimus-Konzentration im Blut ist gemäss Standardtherapiepraktiken zu überwachen und die Tacrolimusdosis ist entsprechend anzupassen.
• -↔ GLE 1,07 (0,94; 1,21) 1,01 (0,94; 1,08) 0,89 (0,78; 1,02)
• +IMMUNOSUPPRESSEURS
• +Ciclosporine 100 mg en dose unique (Inhibition de l'OATP1B1/3, de la P-gp, de la BCRP, du CYP3A) 300/120 une fois par jour ↔ ciclosporine 1,11 (0,88; 1,40) 1,14 (1,02; 1,27) -- La co-administration n'est pas recommandée.
• +↑ GLÉ 1,30 (0,95; 1,78) 1,37 (1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60)
• +↑ PIB 1,11 (0,92; 1,33) 1,22 (1,10; 1,36) 1,26 (1,15; 1,37)
• +Ciclosporine 400 mg en dose unique (Inhibition de l'OATP1B1/3, de la P-gp, de la BCRP, du CYP3A) 300/120 en dose unique ↔ ciclosporine 0,94 (0,82; 1,08) 1,01 (0,95; 1,09) --
• +↑ GLÉ 4,51 (3,63; 6,05) 5,08 (4,11; 6,29) --
• +↑ PIB 1,22 (1,08; 1,38) 1,93 (1,78; 2,09) --
• +Tacrolimus 1 mg en dose unique 300/120 une fois par jour ↑ tacrolimus 1,50 (1,24; 1,82) 1,45 (1,24; 1,70) -- La prudence est de rigueur lors de la co-administration. Il faut s'attendre à une augmentation de l'exposition au tacrolimus. La concentration sanguine de tacrolimus doit être surveillée conformément à la pratique thérapeutique standard et la dose de tacrolimus doit être ajustée en conséquence.
• +↔ GLÉ 1,07 (0,94; 1,21) 1,01 (0,94; 1,08) 0,89 (0,78; 1,02)
• -KALZIUMKANALBLOCKER
• -Amlodipin 5 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↔ Amlodipin 1,22 (1,07; 1,39) 1,21 (1,09; 1,34) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↓ GLE 0,75 (0,65; 0,87) 0,82 (0,75; 0,89) 1,13 (1,02; 1,24)
• +INHIBITEURS CALCIQUES
• +Amlodipine 5 mg en dose unique 300/120 une fois par jour ↔ amlodipine 1,22 (1,07; 1,39) 1,21 (1,09; 1,34) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↓ GLÉ 0,75 (0,65;0,87) 0,82 (0,75; 0,89) 1,13 (1,02; 1,24)
• -Felodipin 2,5 mg Einzeldosis (Inhibition von CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Felodipin 1,31 (1,05; 1,62) 1,31 (1,08; 1,58) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↔ GLE 0,86 (0,72; 1,03) 0,90 (0,81; 1,01) 1,19 (1,05; 1,35)
• +Félodipine 2,5 mg en dose unique (Inhibition du CYP3A) 300/120 une fois par jour ↑ félodipine 1,31 (1,05; 1,62) 1,31 (1,08; 1,58) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↔ GLÉ 0,86 (0,72; 1,03) 0,90 (0,81; 1,01) 1,19 (1,05; 1,35)
• -KONTRAZEPTIVA
• -Ethinylestradiol (EE)/Norgestimat 35 µg/250 µg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ EE 1,31 (1,24; 1,38) 1,28(1,23; 1,32) 1,38 (1,25; 1,52) Die gleichzeitige Verabreichung von Maviret und ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln ist wegen des Risikos von ALT-Anstiegen kontraindiziert.
• -↑ Norgestromin 1,24 (1,08; 1,41) 1,44(1,34; 1,54) 1,45 (1,33; 1,58)
• -↑ Norgestrel 1,54 (1,34; 1,76) 1,63(1,50; 1,76) 1,75 (1,62; 1,89)
• -↔ GLE 1,00 (0,85; 1,19) 0,95 (0,78; 1,15) 0,81 (0,59; 1,13)
• +CONTRACEPTIFS
• +Éthinylestradiol (EE)/ norgestimate 35 µg/250 µg une fois par jour 300/120 une fois par jour ↑ EE 1,31 (1,24; 1,38) 1,28 (1,23; 1,32) 1,38 (1,25; 1,52) L'administration concomitante de Maviret et de médicaments contenant de l'éthinylestradiol est contre-indiquée en raison du risque d'augmentation du taux d'ALAT.
• +↑ noréthistérone 1,24 (1,08; 1,41) 1,44 (1,34; 1,54) 1,45 (1,33; 1,58)
• +↑ norgestrel 1,54 (1,34; 1,76) 1,63 (1,50; 1,76) 1,75 (1,62; 1,89)
• +↔ GLÉ 1,00 (0,85; 1,19) 0,95 (0,78; 1,15) 0,81 (0,59; 1,13)
• -EE/Levonorgestrel 20 µg/100 µg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ EE 1,30 (1,18; 1,44) 1,40(1,33; 1,48) 1,56 (1,41; 1,72)
• -↑ Norgestrel 1,37 (1,23; 1,52) 1,68(1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98)
• -↔ GLE 0,87 (0,77; 0,98) 0,84 (0,77; 0,92) 0,88 (0,74; 1,04)
• +EE/lévonorgestrel 20 µg/100 µg une fois par jour 300/120 une fois par jour ↑ EE 1,30 (1,18; 1,44) 1,40 (1,33; 1,48) 1,56 (1,41; 1,72)
• +↑ norgestrel 1,37 (1,23; 1,52) 1,68 (1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98)
• +↔ GLÉ 0,87 (0,77; 0,98) 0,84 (0,77; 0,92) 0,88 (0,74; 1,04)
• -Norethindron 350 µg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↔ Norethindron 0,83 (0,74; 0,95) 0,94 (0,84; 1,04) 0,91 (0,80; 1,04) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↑ GLE 1,31 (1,09; 1,57) 1,20 (1,06; 1,35) 0,83 (0,63; 1,10)
• +Noréthistérone 350 µg une fois par jour 300/120 une fois par jour ↔ noréthistérone 0,83 (0,74; 0,95) 0,94 (0,84; 1,04) 0,91 (0,80; 1,04) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↑ GLÉ 1,31 (1,09; 1,57) 1,20 (1,06; 1,35) 0,83 (0,63; 1,10)
• -OPIOIDE
• -Methadon Einmal täglich 300/120 einmal täglich ↔ R-methadone 0,96 (0,91; 1,02) 1,02 (0,98; 1,06) 0,98 (0,93; 1,04) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↔ S-methadone 0,98 (0,93; 1,03) 1,05 (1,01; 1,09) 1,02 (0,96; 1,08)
• -Buprenorphin/Naloxon Einmal täglich 300/120 einmal täglich ↔ Buprenorphin 1,08 (0,97; 1,19) 1,17 (1,08; 1,27) 1,24 (1,09; 1,40) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↑ Norpubrenorphin 1,25 (1,17; 1,34) 1,30 (1,19; 1,42) 1,21 (1,06; 1.39)
• -↔ Naloxon 0,88 (0,74; 1,06) 1,07 (0,90; 1,28) --
• -PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) (Induktion von P-gp/CYP3A) Nicht untersucht. Es wird eine Abnahme der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Konzentrationen erwartet. Gleichzeitige Verabreichung kann zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung von Maviret führen und ist kontraindiziert.
• -SÄUREREDUZIERENDE WIRKSTOFFE
• -PROTONENPUMPENHEMMER
• -Omeprazol 20 mg einmal täglich (Erhöhung des pH-Werts im Magen) 300/120 Einzeldosis ↓ GLE 0,78 (0,60; 1,00) 0,71 (0,58; 0,86) -- Die gleichzeitige Verabreichung von Maviret mit Omeprazol 40 mg einmal täglich kann zu einem verringerten therapeutischen Effekt führen und wird nicht empfohlen.
• +OPIOÏDES
• +Méthadone Une fois par jour 300/120 une fois par jour ↔ (R)-méthadone 0,96 (0,91; 1,02) 1,02 (0,98; 1,06) 0,98 (0,93; 1,04) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↔ (S)-méthadone 0,98 (0,93; 1,03) 1,05 (1,01; 1,09) 1,02 (0,96; 1,08)
• +Buprénorphine/ naloxone Une fois par jour 300/120 une fois par jour ↔ buprénorphine 1,08 (0,97; 1,19) 1,17 (1,08; 1,27) 1,24 (1,09; 1,40) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +↑ norpubrénorphine 1,25 (1,17; 1,34) 1,30 (1,19; 1,42 1,21 (1,06; 1.39)
• +↔ naloxone 0,88 (0,74; 1,06) 1,07 (0,90; 1,28) --
• +MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) (Induction de la P-gp/du CYP3A) Non étudié. On s'attend à une diminution des concentrations de glécaprévir et de pibrentasvir. La co-administration peut entraîner une réduction des effets thérapeutiques de Maviret et est contre-indiquée.
• +AGENTS RÉDUCTEURS DE L'ACIDITÉ GASTRIQUE
• +INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
• +Oméprazole 20 mg une fois par jour (Augmentation du pH intragastrique) 300/120 en dose unique ↓ GLÉ 0,78 (0,60;1,00) 0,71 (0,58;0,86) -- La co-administration de Maviret et d'oméprazole 40 mg une fois par jour peut entraîner une réduction des effets thérapeutiques et n'est pas recommandée.
• -Omeprazol 40 mg einmal täglich (1 Stunde vor dem Frühstück) 300/120 Einzeldosis ↓ GLE 0,36 (0,21; 0,59) 0,49 (0,35; 0,68) --
• -↔ PIB 0,85 (0,70; 1,03) 1,15 (0,94; 1,40) --
• -Omeprazol 40 mg einmal täglich (abends) 300/120 Einzeldosis ↓ GLE 0,54 (0,44; 0,65) 0,51 (0,45; 0,59) --
• +Oméprazole 40 mg une fois par jour (1 heure avant le petit-déjeuner) 300/120 en dose unique ↓ GLÉ 0,36 (0,21; 0,59) 0,49 (0,35; 0,68) --
• +↔ PIB 0,85 (0,70; 1,03) 1,15 0,94; 1,40) --
• +Oméprazole 40 mg une fois par jour (le soir) 300/120 en dose unique ↓ GLÉ 0,54 (0,44; 0,65) 0,51 (0.45; 0,59) --
• -Omeprazole 20 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↓ Omeprazol 0,57 (0,43; 0,75) 0,79 (0,70; 0,90) --
• -Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Nicht untersucht. Reduktion der Glecaprevir Exposition wird erwartet. Die gleichzeitige Verabreichung mit Protonenpumpeninhibitoren äquivalent zu Omeprazol 40 mg einmal täglich kann zu einem verringerten therapeutischen Effekt führen und wird nicht empfohlen.
• -ANTAZIDA
• -z.B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; Kalziumkarbonat (Erhöhung des pHs im Magen) Nicht untersucht. Es wird erwartet, dass Antazida die Glecaprevir Exposition reduzieren. Wenn möglich, sollte die Einnahme von Antazida 2h vor oder nach der Einnahme von Maviret erfolgen.
• -H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
• -Famotidin Cimetidin Nizatidin Ranitidin (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Nicht untersucht Es wird erwartet, dass H2-Rezeptorantagonisten die Glecaprevir Exposition weniger reduziert als 20 mg Omeprazol einmal täglich. Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -SEDATIVA
• -Midazolam 1 mg Einzeldosis (Inhibition von CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Midazolam 1,03 (0,91; 1,17) 1,27 (1,11; 1,45) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -STIMULANTIEN
• -Koffein 100 mg Einzeldosis (Inhibition von CYP1A2) 300/120 einmal täglich ↑ Koffein 1,02 (0,97; 1,07) 1,35 (1,23; 1,48) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -VITAMIN-K-ANTAGONISTEN
• -Vitamin-K-Antagonisten Nicht untersucht Aufgrund von Leberfunktionsveränderungen während der Behandlung mit Maviret wird eine engmaschige Überwachung der INR bei allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen.
• -
• -GLE: Glecaprevir, PIB: Pibrentasvir
• -a Einfluss von Rifampicin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis.
• -b Einfluss von Atazanavir und Ritonavir auf die erste Dosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet.
• -c Einfluss von Statinen auf die erste Dosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet.
• -Arzneimittel ohne wesentliche klinische Interaktionen mit Maviret
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung folgender Arzneimittel und Maviret ist keine Dosisanpassung erforderlich: Abacavir, Amlodipin, Buprenorphin, Koffein, Dextromethorphan, Dolutegravir, Elvitegravir/Cobicistat, Emtricitabin, Felodipin, Lamivudin, Lamotrigin, Losartan, Methadon, Midazolam, Naloxon, Norethindron oder andere reine Gestagen-Kontrazeptiva, Raltegravir, Rilpivirin, Sofosbuvir, Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tolbutamid und Valsartan.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor.
• -Tierexperimentelle Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir lassen nicht auf unmittelbar schädigende reproduktionstoxische Wirkungen schliessen. Aufgrund toxischer Wirkungen am Muttertier bei Kaninchen wurde Glecaprevir in klinischer Exposition nicht untersucht (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Maviret sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und Pibrentasvir in die Milch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge ist nicht auszuschliessen. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens einer Therapie für die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Maviret abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet wird.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Maviret hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Maviret beruht auf Daten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 bei rund 2300 mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden.
• -Der Anteil der Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei Patienten, die Maviret erhielten, bei 0,1%.
• -Unter 8-, 12- oder 16-wöchiger Behandlung mit Maviret waren Kopfschmerzen und Erschöpfung (Fatigue) die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (bei mehr als ≥10% der Patienten).
• -Bei 80% der mit Maviret behandelten Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, waren diese leicht (Grad 1).
• -Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥2%) welche für Patienten, die mit Maviret behandelt wurden, berichtet wurden. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basieren aus Studien der Phase 2 und 3 (n=2265).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien der Phasen 2 und 3
• -Systemorganklasse und Unerwünschte Wirkung ENDURANCE-2 (Placebo-kontrollierte Studie) Phase 2 und 3 Studien (n=2265) n (%)
• -Maviret (n=202) n (%) Placebo (n=100) n (%)
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Schlaflosigkeit 6 (3,0) 1 (1,0) 54 (2,4)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen 18 (8,9) 6 (6,0) 298 (13,2)
• -Häufig Schwindel 4 (2,0) 3 (3,0) 51 (2,3)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Übelkeit 13 (6,4) 2 (2,0) 172 (7,6)
• -Häufig Diarrhoe 10 (5,0) 2 (2,0) 86 (3,8)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig Pruritus 5 (2,5) 2 (2,5) 75 (3,3)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Erschöpfung (Fatigue) 17 (8,4) 8 (8,0) 259 (11,4)
• -Häufig Asthenie 14 (6,9) 7 (7,0) 58 (2,6)
• -
• -Andere unerwünschte Wirkungen aus Studien der Phase 2 und 3
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in 1-2% der Patienten auf, welche in klinischen Studien der Phase 2 und 3 eingeschlossen waren (n=2265): verminderter Appetit (1,6%), Verdauungsstörungen (1,4%), Verstopfung (1,3%), Unterleibsbeschwerden (1,3%), Arthralgie (1,2%), Oberbauchbeschwerden (1,1%), Bauchblähungen (1,0%).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten unter Dialyse
• -Die Sicherheit von Maviret bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Stadium 4 oder Stadium 5, einschliesslich Patienten unter Dialyse) und chronischer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei 104 Patienten bewertet (EXPEDITION-4). Sehr häufige (Inzidenz ≥10%) unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden, waren Pruritus (17,3%) und Erschöpfung (Fatigue) (11,5%). Übelkeit (8,7%), Asthenie (6,7%) und Kopfschmerzen (5,8%) wurden bei Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit Maviret häufig (Inzidenz ≥5% und <10%) beobachtet. Bei 55% der mit Maviret behandelten Patienten, die unerwünschte Wirkungen angaben, waren diese leicht (Grad 1). Bei keinem Patienten kam es zu einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung. Der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei 1,9%.
• -Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer erhöhten Replikation von Hepatitis-B-Viren (HBV) während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) berichtet. Bei einer HBV-Reaktivierung kann es zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase-, und in schweren Fällen des Bilirubinspiegels, zu Leberversagen oder zum Tod kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erhöhte Leberenzyme
• -In den klinischen Studien der Phase 2 und 3 kam es bei 0,04% (1/2367) der Patienten zu einer Erhöhung des ALT-Spiegels von Normalwerten bis über das 5-Fache des oberen Normbereichs. Es wurden keine Fälle von Arzneimittel-induzierter Leberschädigung berichtet.
• -Bilirubinanstieg im Serum
• -Bei 1,3% der Studienteilnehmer wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach über der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) beobachtet aufgrund einer Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiege des Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit ALT-Anstiegen. Direkte Hyperbilirubinamie wurde bei 0,3% der Studienteilnehmer berichtet.
• -Überdosierung
• -Die höchste dokumentierte Dosis, die bei gesunden Freiwilligen verabreicht wurde, war bei Glecaprevir 1'200 mg einmal täglich während 7 Tagen und bei Pibrentasvir 600 mg einmal täglich während 10 Tagen. Von Probanden, welche einmal täglich 700 mg oder 800 mg Glecaprevir in Mehrfachdosen erhielten, hatte einer von 70 asymptomatische Erhöhungen des ALT-Spiegels vom Grad 3. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Durch Hämodialyse werden Glecaprevir und Pibrentasvir kaum eliminiert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05A
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Maviret kombiniert die zwei pangenotypischen, direkt wirkenden Virostatika Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A-Inhibitor), die das Hepatits-C-Virus in unterschiedlichen Phasen des viralen Lebenszyklus angreifen.
• -Glecaprevir
• -Bei Glecaprevir handelt es sich um einen pangenotypischen Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Aufspaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essentiell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Glecaprevir die proteolytische Aktivit��t rekombinanter NS3/4A-Enzyme aus klinischen Isolaten der HCV-Genotypen 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a mit IC50-Werten im Bereich von 3,5 bis 11,3 nM.
• +Oméprazole 20 mg en dose unique 300/120 une fois par jour ↓ oméprazole 0,57 (0,43; 0,75) 0,79 (0,70; 0,90) --
• +Lansoprazole Rabéprazole Pantoprazole Ésoméprazole (augmentation du pH intragastrique) Non étudié. Une réduction de l'exposition au glécaprévir est attendue. La co-administration avec un inhibiteur de la pompe à proton équivalent à 40 mg d'oméprazole par jour peut réduire les effets thérapeutiques et n'est pas recommandée.
• +ANTIACIDES
• +Par ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium; carbonate de calcium (augmentation du pH intragastrique) Non étudié. Une réduction de l'exposition au glécaprévir par les antiacides est attendue. Les antiacides doivent être pris si possible 2 h avant ou après la prise de Maviret.
• +ANTIHISTAMINIQUES H2
• +Famotidine Cimétidine Nizatidine Ranitidine (augmentation du pH intragastrique) Non étudié. Une réduction de l'exposition au glécaprévir par les antihistaminiques H2 dans une moindre mesure que 20 mg d'oméprazole une fois par jour est attendue. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +SÉDATIFS
• +Midazolam 1 mg en dose unique (Inhibition du CYP3A) 300/120 une fois par jour ↑ midazolam 1,03 (0,91; 1,17) 1,27 (1,11; 1,45) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +STIMULANTS
• +Caféine 100 mg en dose unique (Inhibition du CYP1A2) 300/120 une fois par jour ↑ caféine 1,02 (0,97; 1,07) 1,35 (1,23; 1,48) -- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +ANTAGONISTES DE LA VITAMINE K
• +Antagonistes de la vitamine K Non étudié. En raison des modifications de la fonction hépatique au cours du traitement par Maviret, une surveillance étroite de l'INR est recommandée pour tous les antagonistes de la vitamine K.
• +
• +GLE: glécaprévir, PIB: pibrentasvir
• +a Influence de la rifampicine sur le glécaprévir et le pibrentasvir 24 h après la dernière dose de rifampicine.
• +b Une influence de l'atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir a été rapportée.
• +c Une influence des statines sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir a été rapportée.
• +Médicaments sans interaction clinique significative avec Maviret
• +Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration concomitante de Maviret et des médicaments suivants: abacavir, amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, elvitégravir/cobicistat, emtricitabine, félodipine, lamivudine, lamotrigine, losartan, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs uniquement progestatifs, raltégravir, rilpivirine, sofosbuvir, ténofovir alafénamide, fumarate de ténofovir disoproxil, tolbutamide et valsartan.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données ou seulement de données limitées sur l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'ont pas mis en évidence des effets directement nuisibles dans le sens d'une reprotoxicité. En raison d'effets toxiques maternels chez les lapines, le glécaprévir n'a pas été évalué pour l'exposition clinique (voir «Données précliniques»). Maviret ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les avantages pour la mère prédominent par rapport au risque éventuel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir passe dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques recueillies chez l'animal ont montré que le glécaprévir et le pibrentasvir passent dans le lait. Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut pas être exclu. En soupesant les avantages de l'allaitement pour l'enfant et les avantages du traitement pour la femme qui allaite, il faut choisir entre le sevrage de l'enfant et le renoncement au traitement (en cours ou prévu) par Maviret.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Maviret n'influence pas ou pratiquement pas l'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de Maviret s'appuie sur les données d'études cliniques de phases II et III auprès d'environ 2300 patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 qui présentaient une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose). Ces patients ont été traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines.
• +La proportion de patients ayant définitivement abandonné le traitement pour cause d'effets indésirables était de 0,1% sous Maviret.
• +Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (chez ≥10% des patients) dans le cadre du traitement de 8, 12 ou 16 semaines par Maviret étaient des céphalées et un état d'épuisement (fatigue).
• +Chez 80% des patients traités par Maviret et ayant subi des effets indésirables, ces derniers étaient d'intensité légère (grade 1).
• +Aperçu des effets indésirables sous forme de tableau
• +Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000).
• +Le tableau 4 donne un aperçu des effets indésirables (incidence ≥2%) rapportés chez les patients traités par Maviret. Les fréquences des effets indésirables reposent sur les études de phases II et III (n = 2265).
• +Tableau 4: Effets indésirables observés dans les études cliniques de phases II et III
• +Classe de système d'organes et effet indésirable ENDURANCE-2 (étude contrôlée versus placebo) Études de phases II et III (n = 2265) n (%)
• +Maviret (n = 202) n (%) Placebo (n = 100) n (%)
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents Insomnie 6 (3,0) 1 (1,0) 54 (2,4)
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Céphalées 18 (8,9) 6 (6,0) 298 (13,2)
• +Fréquents Vertige 4 (2,0) 3 (3,0) 51 (2,3)
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents Nausées 13 (6,4) 2 (2,0) 172 (7,6)
• +Fréquents Diarrhée 10 (5,0) 2 (2,0) 86 (3,8)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents Prurit 5 (2,5) 2 (2,5) 75 (3,3)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents Épuisement 17 (8,4) 8 (8,0) 259 (11,4)
• +Fréquents Asthénie 14 (6,9) 7 (7,0) 58 (2,6)
• +
• +Autres effets indésirables observés dans les études de phases II et III
• +Les effets indésirables suivants ont été observés chez 1 à 2% des patients inclus dans les études cliniques de phases II et III (n = 2265): appétit réduit (1,6%), troubles digestifs (1,4%), constipation (1,3%), symptômes pelviens (1,3%), arthralgie (1,2%), symptômes épigastriques (1,1%), ballonnements (1,0%).
• +Effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris patients dialysés
• +La sécurité de Maviret chez les patients atteints d'une affection rénale chronique (stade 4 ou 5, y compris patients dialysés) et présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 avec maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez 104 patients (étude EXPEDITION-4). Effets indésirables très fréquents (incidence ≥10%) rapportés chez les patients traités 12 semaines par Maviret: prurit (17,3%) et épuisement (11,5%). Effets indésirables fréquents (incidence ≥5% et <10%) rapportés chez les patients traités 12 semaines par Maviret: nausées (8,7%), asthénie (6,7%) et céphalées (5,8%). Chez 55% des patients traités par Maviret et qui avaient signalé des effets indésirables, l'intensité des effets indésirables était légère (grade 1). Aucun patient n'a subi un effet indésirable sérieux. La proportion de patients ayant abandonné le traitement prématurément à cause d'effets indésirables était de 1,9%.
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Après la commercialisation, des cas de réplication accrue du virus de l'hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement virostatique par des antiviraux d'action directe (AAD) ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut être associée à des anomalies des paramètres hépatiques fonctionnels – taux accrus d'aminotransférases et (dans les cas sévères) de bilirubine – et entraîner une insuffisance hépatique aiguë, voire le décès du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Taux accrus d'enzymes hépatiques
• +Dans les études cliniques de phases II et III, une augmentation des taux d'ALAT à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 0,04% (1/2367) des patients. Aucun cas de lésion hépatique due au médicament n'a été rapporté.
• +Augmentation du taux sérique de bilirubine
• +Des augmentations du taux de bilirubine totale d'au moins 2 fois la LSN (limite supérieure de la normale) à cause d'une inhibition du transporteur de la bilirubine et du métabolisme de la bilirubine par le glécaprévir ont été observées chez 1,3% des participants aux études. Les augmentations du taux de bilirubine étaient asymptomatiques et transitoires. Elles étaient typiquement observées au début du traitement. Les élévations de bilirubine étaient en majorité indirectes et non associées à des élévations d'ALAT. Une hyperbilirubinémie directe a été signalée chez 0,3% des participants aux études.
• +Surdosage
• +La plus forte dose documentée qui ait été administrée à des volontaires sains était de 1200 mg une fois par jour pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours pour le pibrentasvir. Parmi les sujets ayant reçu des doses multiples de 700 mg ou 800 mg de glécaprévir une fois par jour, un sur 70 a présenté des élévations asymptomatiques de grade 3 du taux d'ALAT. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit être surveillé quant aux signes et symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique adapté doit immédiatement être instauré. Le glécaprévir et le pibrentasvir ne sont pratiquement pas éliminables par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05A
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Maviret est une association de deux antiviraux d'action directe pangénotypique – le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A) – qui attaquent le virus de l'hépatite C dans différentes phases de son cycle de vie.
• +Glécaprévir
• +Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle pour la réplication du virus. Dans un test biochimique, le glécaprévir a inhibé avec une CI50 de 3,5 à 11,3 nM l'activit�� protéolytique d'enzymes NS3/4A recombinantes issues d'isolats cliniques de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a.
• -Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor des HCV-NS5A-Proteins, das für die virale RNA-Replikation und Virionmorphogenese essentiell ist. Der Wirkungsmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkultur und anhand von Mapping-Studien zur Wirkstoffresistenz charakterisiert.
• -Antivirale Aktivität
• -Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen ungekürzte oder chim��re Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus Laborstämmen kodierten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Aktivit��t von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen Replikon-Zelllinien der HCV-Genotypen 1–6
• -HCV-Subtyp Glecaprevir EC50, nM Pibrentasvir EC50, nM
• +Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN viral et la morphogenèse des virions. Le mécanisme d'action du pibrentasvir a été caractérisé d'après l'activité antivirale en culture cellulaire et d'après des études de mapping sur la résistance à l'agent actif.
• +Activité antivirale
• +Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou chim��riques codant pour la NS3 ou la NS5A de souches de laboratoire sont indiquées dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Activit�� du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons du VHC de génotypes 1 à 6
• +Sous-type de VHC CE50 du glécaprévir (nM) CE50 du pibrentasvir (nM)
• -5a n.v. 0,0014
• +5a n.d. 0,0014
• -n.v. = nicht verfügbar
• -Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen chim��re Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus klinischen Isolaten kodierten, sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Aktivit��t von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen transiente Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus klinischen Isolaten der HCV-Genotypen 1–6 enthalten
• -HCV-Subtyp Glecaprevir Pibrentasvir
• -Anzahl der klinischen Isolate Mediane EC50, nM (Bereich) Anzahl der klinischen Isolate Mediane EC50, nM (Bereich)
• -1a 11 0,08 (0,05–0,12) 11 0,0009 (0,0006–0,0017)
• -1b 9 0,29 (0,20–0,68) 8 0,0027 (0,0014–0,0035)
• -2a 4 1,6 (0,66–1,9) 6 0,0009 (0,0005–0,0019)
• -2b 4 2,2 (1,4–3,2) 11 0,0013 (0,0011–0,0019)
• -3a 2 2,3 (0,71–3,8) 14 0,0007 (0,0005–0,0017)
• -4a 6 0,41 (0,31–0,55) 8 0,0005 (0,0003–0,0013)
• -4b n.v. n.v. 3 0,0012 (0,0005–0,0018)
• -4d 3 0,17 (0,13–0,25) 7 0,0014 (0,0010–0,0018)
• +n.d. = non disponible
• +Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chim��riques codant pour la NS3 ou la NS5A d'isolats cliniques sont indiquées dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Activit�� du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons transitoires contenant la NS3 ou la NS5A du VHC de génotypes 1 à 6 d'isolats cliniques
• +Sous-type de VHC Glécaprévir Pibrentasvir
• +Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane (nM) (intervalle) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane (nM) (intervalle)
• +1a 11 0,08 (0,05-0,12) 11 0,0009 (0,0006-0,0017)
• +1b 9 0,29 (0,20-0,68) 8 0,0027 (0,0014-0,0035)
• +2a 4 1,6 (0,66-1,9) 6 0,0009 (0,0005-0,0019)
• +2b 4 2,2 (1,4-3,2) 11 0,0013 (0,0011-0,0019)
• +3a 2 2,3 (0,71-3,8) 14 0,0007 (0,0005-0,0017)
• +4a 6 0,41 (0,31-0,55) 8 0,0005 (0,0003-0,0013)
• +4b n.d. n.d. 3 0,0012 (0,0005-0,0018)
• +4d 3 0,17 (0,13-0,25) 7 0,0014 (0,0010-0,0018)
• -6a n.v. n.v. 3 0,0007 (0,0006–0,0010)
• -6e n.v. n.v. 1 0,0008
• -6p n.v. n.v. 1 0,0005
• -
• -n.v. = nicht verfügbar
• -Kombinierte Wirkung in vitro
• -Die Beurteilung der Kombination von Glecaprevir und Pibrentasvir ergab in Zellkulturtests mit HCV-Genotyp-1-Replikons keine antagonistische antivirale Aktivität.
• -Resistenz
• -In Zellkultur
• -Aus Zellkulturen ausgewählte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresubstitutionen in NS3 bzw. NS5A wurden in Replikons ph��notypisch charakterisiert.
• -Für die Substanzklasse der HCV-Proteaseinhibitoren wichtige Substitutionen an den NS3-Positionen 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 oder 170 hatten keinen Einfluss auf die Aktivit��t von Glecaprevir. Substitutionen an der Aminosäureposition 168 bei NS3 hatten keinen Einfluss beim Genotyp 2, während einige Substitutionen an Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das bis zu 55-Fache (Genotyp 1, 3, 4) bzw. um das >100-Fache (Genotyp 6) verringerten. Einige Substitutionen an Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir (Genotypen 1 bis 4) um das >100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80 führten zu keiner Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir, abgesehen von der Q80R-Substitution bei Genotyp 3a, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache verringert wurde.
• -Einzelne, für die Substanzklasse der NS5A-Inhibitoren wichtige Substitutionen an den NS5A-Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93 bei den Genotypen 1 bis 6 hatten keinen Einfluss auf die Aktivit��t von Pibrentasvir. Insbesondere hatte die Substitution A30K oder Y93H beim Genotyp 3a keinen Einfluss auf die Aktivit��t von Pibrentasvir. Einige Substitutionskombinationen bei den Genotypen 1a und 3a (einschliesslich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir.
• -In klinischen Studien
• -Studien bei Patienten mit oder ohne Zirrhose, die nicht vorbehandelt oder mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren
• -22 der rund 2'300 Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret in klinischen Phase-2- und -3-Studien behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen (2 mit Genotyp 1-, 2 mit Genotyp 2-, 18 mit Genotyp-3-Infektion).
• -Von den 2 mit Genotyp 1 infizierten Patienten, die ein virologisches Versagen erlitten, wies ein Patient behandlungsbedingte Substitutionen auf, und zwar A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in NS5A, während beim anderen eine Q30R/H58D-Substitution in NS5A vorlag (Y93N war zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden).
• -Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Patienten wurden keine behandlungsbedingten NS3- oder NS5A-Substitutionen beobachtet (der M31-Polymorphismus in NS5A war bei beiden Patienten zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden).
• -Bei 11 von den 18 mit Genotyp 3 infizierten Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden und ein virologisches Versagen erlitten, wurden die behandlungsbedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder Q168L/R beobachtet. Bei 5 Patienten waren A166S oder Q168R zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden. Bei 16 Patienten wurden die behandlungsbedingten NS5A-Substitutionen M28G, A30G/K, L31F, P58T oder Y93H beobachtet und 13 Patienten wiesen zu Studienbeginn und nach Behandlung A30K (n=9) oder Y93H (n=5) auf.
• -Studien bei Patienten mit oder ohne kompensierte Zirrhose, die mit NS3/4A-Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren
• -10 von 113 Patienten, die in der MAGELLAN-1-Studie 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen.
• -Bei 7 von den 10 mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit virologischem Versagen wurden die behandlungsbedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder D168A/T beobachtet. 5 der 10 Patienten wiesen zu Studienbeginn und nach Behandlung eine Kombination aus V36M, Y56H, R155K/T oder D168A/E in NS3 auf. Alle mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit virologischem Versagen hatten zu Studienbeginn mindestens eine NS5A-Substitution L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H; bei 7 Patienten wurden zum Zeitpunkt des Versagens die zusätzlichen behandlungsbedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder Y93H beobachtet.
• -Auswirkung von HCV-Aminosäurepolymorphismen zu Studienbeginn auf das Therapieansprechen
• -Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen zu Studienbeginn vorliegenden Polymorphismen und dem Ergebnis der Behandlung sowie zur Charakterisierung von Substitutionen nach virologischem Versagen wurden die gepoolten Daten von nicht vorbehandelten und mit pegyliertem Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten, die in klinischen Phase-2- und -3-Studien mit Maviret behandelt wurden, ausgewertet. Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen gegenüber einer subtypenspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 sowie 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden bei einer Nachweisgrenze von 15% mittels Next-Generation-Sequenzierung untersucht. Zu Studienbeginn vorliegende NS3-Polymorphismen wurden bei 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) und 2,9% (1/34) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen. Zu Studienbeginn vorliegende NS5A-Polymorphismen wurden bei 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) und 54,1% (20/37) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen.
• -Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6: Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen bei Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 hatten keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis.
• -Genotyp 3: NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn hatten bei den 309 mit Genotyp 3 infizierten Patienten keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Alle Patienten (100%, 15/15) mit Y93H in NS5A zu Studienbeginn erzielten eine SVR12. Von den Patienten, die das empfohlene Regime erhielten, erreichten 75% (15/20) mit A30K in NS5A zu Studienbeginn eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn entsprach 6,5% bzw. 4,9%. Die Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmern mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (1,6%, 2/128) und Y93H (3,9%, 5/128) limitiert.
• -Kreuzresistenz
• -In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir in der Mehrzahl der resistenzassoziierten NS5A-Substitutionen an den Aminosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die zu einer Resistenz gegen Ombitasvir, Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir führen, nicht beeinträchtigt war. Glecaprevir war gegen resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A uneingeschränkt wirksam, während Pibrentasvir gegen resistenzassoziierte NS3-Substitutionen voll wirksam war. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir waren gegen Substitutionen, die zu einer Resistenz gegenüber nukleosidischen und nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren führen, voll wirksam.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -In Tabelle 7 sind die mit Maviret bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführten klinischen Studien zusammenfassend aufgeführt.
• -Tabelle 7: Klinische Studien mit Maviret bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
• -Genotyp (GT) Klinische Studie Zusammenfassung des Studiendesigns
• -Vorbehandelte (TE) und nicht vorbehandelte (TN) Patienten ohne Zirrhose
• -GT1 ENDURANCE-1 Maviret während 8 (n=351) oder 12 Wochen (n=352)
• -GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n=202) oder Placebo (n=100) während 12 Wochen
• -SURVEYOR-2 Maviret während 8 (n=145)
• -GT3 ENDURANCE-3 Maviret während 8 (n=157) oder 12 Wochen (n=233) Sofosbuvir + Daclatasvir während 12 Wochen (n=115)
• -SURVEYOR-2 Maviret während 12 Wochen (n=22) oder 16 Wochen (n=22) (nur TE)
• -GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret während 12 Wochen (n=121)
• -SURVEYOR-2 Maviret während 8 Wochen (n=58)
• -Vorbehandelte (TE) und nicht vorbehandelte (TN) Patienten mit Zirrhose
• -GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret während 12 Wochen (n=146)
• -GT3 SURVEYOR-2 Maviret während 12 Wochen (nur TN, n=40) oder 16 Wochen (nur TE, n=47)
• -Patienten mit CKD im Stadium 4 und 5 mit oder ohne Zirrhose
• -GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret während 12 Wochen (n=104)
• -NS5A-Inhibitoren und/oder PI-vorbehandelte Patienten mit oder ohne Zirrhose
• -GT1, 4 MAGELLAN-1 Maviret während 12 (n=66) oder 16 Wochen (n=47)
• -
• -TN=treatment naïve (nicht vorbehandelt), TE=treatment experienced (vorbehandelt, einschliesslich vorheriger Behandlung mit pegIFN [oder IFN] und/oder RBV und/oder Sofosbuvir), PI=Proteaseinhibitor, CKD=chronic kidney disease (chronische Nierenerkrankung)
• -Während der klinischen Studien wurden die HCV-RNA-Werte im Serum unter Verwendung des HCV-Tests COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman von Roche (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (ausser in den Studien SURVEYOR-1 und SURVEYOR-2, in denen der Echtzeit-Reverse-Transkriptase-PCR(RT-PCR)-Assay COBAS TaqMan V. 2.0 mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Der primäre Endpunkt zur Ermittlung der HCV-Heilungsrate war in allen Studien das nachhaltige virologische Ansprechen (SVR12), das als HCV-RNA-Wert unterhalb der LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende definiert war.
• -Klinische Studien bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose
• -Das mediane Alter der behandelten 2'256 Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, (mit oder ohne Zirrhose), die zuvor keine Behandlung erhielten oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 88); davon waren 72,7% nicht vorbehandelt, 27,3% waren mit einer Kombination aus Sofosbuvir, Ribavirin und/oder Peginterferon vorbehandelt; 38,9% waren vom HCV-Genotyp 1; 21,1% vom HCV-Genotyp 2; 28,5% vom HCV-Genotyp 3; 7,9% vom HCV-Genotyp 4; 3,5% vom HCV-Genotyp 5–6; 13,9% waren ≥65 Jahre; 54,8% waren männlich; 5,5% waren schwarz; 12,5% litten unter Zirrhose; 4,6% hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz im Endstadium; 20,3% hatten einen Körpermasseindex von mindestens 30 kg pro m2; der mediane HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn lag bei 6,2 log10 IE/ml.
• -Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6
• -Die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die entweder nicht oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, wurde in sechs Studien von 8- oder 12-wöchiger Dauer nachgewiesen: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (Teil 4), EXPEDITION-1 und EXPEDITION-4.
• -ENDURANCE-1 war eine randomisierte (1:1) offene Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer 8-wöchigen gegenüber einer 12-wöchigen Behandlung mit Maviret bei nicht-zirrhotischen Patienten mit Genotyp-1-Infektion, bei denen entweder eine Monoinfektion mit HCV oder eine Koinfektion mit HCV/HIV-1 vorlag. ENDURANCE-2 war eine randomisierte (2:1), placebokontrollierte Studie zum Vergleich der Sicherheit von Maviret während 12 Wochen gegenüber Placebo während 12 Wochen bei nicht-zirrhotischen Patienten mit Genotyp-2-Infektion.
• -ENDURANCE-4 war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 4, 5 oder 6. SURVEYOR-2 (Teil 4) war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6, die 8 Wochen behandelt wurden. EXPEDITION-1 war eine einarmige, offene Studie bei Patienten mit kompensierter Zirrhose und einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6. EXPEDITION-4 war eine einarmige, offene Studie bei mit Genotyp 1–6 infizierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 und 5.
• -Tabelle 8: ENDURANCE-1, -2, -4, SURVEYOR-2 und EXPEDITION-1 und -4: SVR12 bei nicht vorbehandelten und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden
• - Genotyp 1^ Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6
• -SVR12 bei Patienten ohne Zirrhose
• -8 Wochen 99,2% (350/353) 97,9% (140/143) 93,5% (43/46) 100% (2/2) 90,0% (9/10)
• -Ergebnis bei Patienten ohne SVR12
• -Virologisches Versagen unter Behandlung 0,3% (1/353) 0,7% (1/143) 0% (0/46) 0% (0/2) 0% (0/10)
• -Rezidiv* 0% (0/351) 0,7% (1/143) 0% (0/45) 0% (0/2) 0% (0/10)
• -Sonstiges** 0,6% (2/353) 0,7% (1/143) 6,5% (3/46) 0% (0/2) 10% (1/10)
• -SVR12 bei Patienten mit Zirrhose
• -12 Wochen 97,0% (98/101) 100% (35/35) 100% (20/20) 100% (2/2) 100% (7/7)
• -Ergebnis bei Patienten ohne SVR12
• -Virologisches Versagen unter Behandlung 0% (0/101) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/2) 0% (0/7)
• -Rezidiv* 1,0% (1/98) 0% (0/35) 0% (0/19) 0% (0/2) 0% (0/7)
• -Sonstiges** 2,0% (2/101) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/2) 0% (0/7)
• -
• -^ Darunter 33 mit HIV-1 koinfizierte Patienten.
• -* Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
• -** Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten, die aus der Studie ausschieden.
• -Von den in die Studie EXPEDITION-4 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 und Nierenerkrankung im Endstadium erreichten 97,8% (91/93) eine SVR12, und es gab kein virologisches Versagen.
• -Patienten mit Genotyp-3-Infektion
• -Die Wirksamkeit von Maviret bei nicht vorbehandelten oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 3 wurde in der klinischen Studie ENDURANCE-3 (nicht vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose) und in der klinischen Studie SURVEYOR-2 Teil 3 (Patienten mit und ohne Zirrhose und/oder Vorbehandlung) nachgewiesen.
• -ENDURANCE-3 war eine teilweise randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) einer Behandlung mit Maviret während 12 Wochen oder mit der Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir während 12 Wochen zugeordnet; in einem anschliessenden dritten (nicht randomisierten) Arm erfolgte eine Behandlung mit Maviret während 8 Wochen. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, in der nicht-zirrhotische, vorbehandelte Patienten einer 12- oder 16-wöchigen Behandlung randomisiert zugeordnet wurden; ausserdem wurde in der Studie die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit kompensierter Zirrhose und Genotyp-3-Infektion in zwei eigenen Behandlungsarmen während 12 Wochen (nur nicht vorbehandelte Patienten) und 16 Wochen (nur vorbehandelte Patienten) geprüft. Von den vorbehandelten Patienten hatten 46% (42/91) auf eine vorherige Therapie, die Sofosbuvir enthielt, nicht angesprochen.
• -Tabelle 9: ENDURANCE-3: SVR12 bei nicht vorbehandelten Patienten ohne Zirrhose mit Infektion vom Genotyp 3
• - Maviret 8 Wochen N=157 Maviret 12 Wochen N=233 SOF+DCV 12 Wochen N=115
• -SVR 94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115)
• - Behandlungsunterschied -1,2%; 95%-Konfidenzintervall (-5,6% bis 3,1%)
• - Behandlungsunterschied -0,4%; 97,5%-Konfidenzintervall (-5,4% bis 4,6%)
• -Ergebnis bei Patienten ohne SVR12
• -Virologisches Versagen unter Behandlung 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115)
• -Rezidiv* 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114)
• -Sonstiges** 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)
• -
• -* Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
• -** Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten mit freiwilligem Ausscheiden aus der Studie.
• -In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) war die SVR12 für Patienten mit einem HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn von <1 000 000 IE/ml 97,6% (80/82) und 97,4 (111/114) und für Patienten mit einem HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn von ≥1 000 000 IE/ml 93,3% (97/104) und 93,8% (137/146) in Patienten, die 8 bzw. 12 Wochen behandelt wurden. Die SVR12 für Patienten mit Fibrosegrad F0-F2 war 96,7% (148/153) und 95,3% (223/234) und für Patienten mit Fibrosegrad F3 87,9% (29/33) und 96,2% (25/26) in Patienten, die 8 bzw. 12 Wochen behandelt wurden.
• -In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere SVR12-Rate erreicht [78% (14/18) vs. 93% (13/14)].
• -Tabelle 10: SURVEYOR-2 Teil 3: SVR12 bei nicht vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose mit Infektion vom Genotyp 3, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden
• - Nicht vorbehandelt mit Zirrhose Vorbehandelt mit oder ohne Zirrhose
• -Maviret 12 Wochen (N=40) Maviret 16 Wochen (N=69)
• -SVR 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)
• -Ergebnis bei Patienten ohne SVR12
• -Virologisches Versagen unter Behandlung 0% (0/40) 1,4% (1/69)
• -Rezidiv* 0% (0/39) 2,9% (2/68)
• -Sonstiges** 2,5% (1/40) 0% (0/69)
• -SVR nach Zirrhosestatus
• -Keine Zirrhose n.v. 95,5% (21/22)
• -Zirrhose 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)
• -
• -* Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
• -** Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten, die aus der Studie ausschieden.
• -Von den in die Studie EXPEDITION-4 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und Nierenerkrankung im Endstadium erreichten 100% (11/11) eine SVR12.
• -Bei den nicht vorbehandelten oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten, die während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR-Gesamtrate bei 97,5% (961/986) (davon erreichten 97,6% [247/253] der Patienten mit einer kompensierten Zirrhose eine SVR), bei 0,3% (3/986) kam es während der Behandlung zu einem virologisches Versagen und 1,0% (10/969) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
• -Ältere Patienten
• -Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren (13,8% der gesamten Patientenpopulation). Die bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren beobachteten Ansprechraten waren in allen Behandlungsgruppen vergleichbar mit jenen bei Patienten im Alter von <65 Jahren.
• -Pharmakokinetik
• +6a n.d. n.d. 3 0,0007 (0,0006-0,0010)
• +6e n.d. n.d. 1 0,0008
• +6p n.d. n.d. 1 0,0005
• +
• +n.d. = non disponible
• +Effets de l'association in vitro
• +L'évaluation de l'association de glécaprévir et de pibrentasvir dans des tests en culture cellulaire avec réplicons du VHC de génotype 1 n'a révélé aucune activité antivirale antagoniste.
• +Résistance
• +En culture cellulaire
• +Des substitutions d'acides aminés dans NS3 ou NS5A, sélectionnées dans des cultures cellulaires ou importantes pour la classe d'inhibiteurs, ont été ph��notypiquement caractérisées dans les réplicons.
• +Des substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC aux positions 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 de la NS3 n'ont pas influencé l'activit�� du glécaprévir. Les substitutions concernant la position d'acide aminé 168 dans la NS3 n'ont eu aucune influence pour le génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit jusqu'à 55 fois (génotypes 1, 3, 4) ou >100 fois (génotype 6) la sensibilité au glécaprévir. Certaines substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d'un facteur >100. Les substitutions concernant la position d'acide aminé 80 n'ont causé aucune réduction de la sensibilité au glécaprévir, sauf la substitution Q80R chez le génotype 3a, qui a réduit 21 fois sa sensibilité au glécaprévir.
• +Certaines substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de NS5A, concernant les positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 de la NS5A chez les génotypes 1 à 6, n'ont eu aucune influence sur l'activit�� de pibrentasvir. En particulier les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas influencé l'activit�� du pibrentasvir chez le génotype 3a. Certaines combinaisons de substitutions chez les génotypes 1a et 3a (comprenant A30K+Y93H chez le génotype 3a) ont réduit la sensibilité au pibrentasvir.
• +Dans les études cliniques
• +Études auprès de patients avec ou sans cirrhose, naïfs de traitement ou déjà traités auparavant par le peginterféron, la ribavirine et/ou le sofosbuvir
• +22 patients sur environ 2300 traités pendant 8, 12 ou 16 semaines par Maviret dans les études cliniques de phases II et III ont subi un échec virologique (2 patients infectés par le génotype 1, 2 patients infectés par le génotype 2, 18 patients infectés par le génotype 3).
• +Un des 2 patients infectés par le génotype 1 qui ont subi un échec virologique présentait des substitutions dues au traitement: A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la NS5A. L'autre présentait une substitution Q30R/H58D dans la NS5A (Y93N était présente au début de l'étude et après le traitement).
• +Chez les 2 patients infectés par le génotype 2, aucune substitution due au traitement n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 de la NS5A était présent chez les deux patients au début de l'étude et après le traitement).
• +Les substitutions Y56H/N, Q80K/R, A156G ou Q168L/R dues au traitement ont été observées dans la NS3 chez 11 des 18 patients infectés par le génotype 3 qui étaient en échec virologique après avoir été traités 8, 12 ou 16 semaines par Maviret. Chez 5 patients, A166S ou Q168R étaient présentes au début de l'étude et après le traitement. Les substitutions M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H dues au traitement ont été observées dans la NS5A chez 16 patients; 13 patients présentaient A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) au début de l'étude et après le traitement.
• +Études auprès de patients avec ou sans cirrhose compensée et prétraités par des inhibiteurs de la protéase NS3/4A et/ou par des inhibiteurs de NS5A
• +Dix patients traités pendant 12 ou 16 semaines par Maviret dans l'étude MAGELLAN-1 sur 113 ont subi un échec virologique.
• +Chez 7 des 10 patients infectés par le génotype 1 et ayant subi un échec virologique, les substitutions dues au traitement dans NS3 V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T ont été constatées. Cinq des 10 patients présentaient au début de l'étude et après le traitement une combinaison de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3. Tous les patients infectés par le génotype 1 et ayant subi un échec virologique présentaient initialement au moins une substitution dans NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, del-P32, H58C/D ou Y93H; 7 patients présentaient au moment de l'échec les substitutions supplémentaires suivantes dans NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H dues au traitement.
• +Influence des polymorphismes initialement présents au niveau des acides aminés du VHC sur la réponse au traitement
• +Pour évaluer le rapport entre les polymorphismes présents au début de l'étude et le résultat du traitement ainsi que pour caractériser les substitutions trouvées après les échecs virologiques, on a analysé les données cumulées des patients – naïfs de traitement ou traités auparavant par l'interféron pégylé, la ribavirine et/ou le sofosbuvir – qui ont reçu Maviret dans les études cliniques de phases II et III. Les polymorphismes initialement présents relatifs à une séquence de référence spécifique au sous-type aux positions d'acides aminés 155, 156 et 168 dans la NS3 et les positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été examinés par séquençage de nouvelle génération avec un seuil de détection de 15%. Des polymorphismes dans NS3 présents au début de l'étude ont été détectés chez 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) et 2,9% (1/34) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 respectivement. Des polymorphismes dans NS5A présents au début de l'étude ont été détectés chez 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) et 54,1% (20/37) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 respectivement.
• +Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6: les polymorphismes initialement présents dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 n'ont eu aucune influence sur le résultat du traitement.
• +Génotype 3: les polymorphismes dans NS3 présents au début de l'étude n'ont eu aucune influence sur le résultat du traitement chez les 309 patients infectés par le génotype 3. Tous les patients (100%, 15/15) porteurs d'Y93H dans la NS5A au début de l'étude ont atteint une RVS12. Parmi les patients ayant reçu le régime de traitement recommandé, 75% (15/20) de ceux qui étaient porteurs d'A30K dans la NS5A au début de l'étude ont atteint une RVS12. La prévalence globale d'A30K et d'Y93H au début du traitement était de 6,5% et de 4,9% respectivement. L'évaluation de l'influence des polymorphismes initiaux de la NS5A chez les participants naïfs de traitement avec cirrhose et les participants prétraités était limitée par la faible prévalence d'A30K (1,6%, 2/128) et d'Y93H (3,9%, 5/128).
• +Résistance croisée
• +Les données obtenues in vitro indiquent que la sensibilité au pibrentasvir n'était pas réduite par la majorité des substitutions aux positions d'acides aminés 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 de la NS5A qui entraînent une résistance à l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir. Le glécaprévir était efficace sans restriction malgré les substitutions associées à une résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir était pleinement efficace malgré les substitutions associées à une résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir étaient tous deux pleinement efficaces malgré les substitutions entraînant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +Le tableau 7 donne un aperçu des études cliniques effectuées sur Maviret chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
• +Tableau 7: Études cliniques effectuées sur Maviret auprès de patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
• +Génotype (GT) Étude clinique Résumé de la conception de l'étude
• +Patients prétraités (PT) et patients naïfs de traitement (NT) sans cirrhose
• +GT1 ENDURANCE-1 Maviret sur 8 (n = 351) ou 12 semaines (n = 352)
• +GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) ou placebo (n = 100) sur 12 semaines
• +SURVEYOR-2 Maviret sur 8 semaines (n = 145)
• +GT3 ENDURANCE-3 Maviret sur 8 (n = 157) ou 12 semaines (n = 233) Sofosbuvir + daclatasvir sur 12 semaines (n = 115)
• +SURVEYOR-2 Maviret sur 12 (n = 22) ou 16 semaines (n = 22) (uniquement PT)
• +GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret sur 12 semaines (n = 121)
• +SURVEYOR-2 Maviret sur 8 semaines (n = 58)
• +Patients prétraités (PT) et patients naïfs de traitement (NT) avec cirrhose
• +GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret sur 12 semaines (n = 146)
• +GT3 SURVEYOR-2 Maviret sur 12 semaines (uniquement NT, n = 40) ou 16 semaines (uniquement PT, n = 47
• +Patients avec IRC de stade 4 ou 5, avec ou sans cirrhose
• +GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret sur 12 semaines (n = 104)
• +Patients prétraités par un inhibiteur de la NS5A et/ou par un IP, avec ou sans cirrhose
• +GT1, 4 MAGELLAN-1 Maviret sur 12 (n = 66) ou 16 semaines (n = 47)
• +
• +NT = naïfs de traitement (n'ayant pas encore reçu de traitement), PT = prétraités (y compris traitement antérieur par un pegIFN [ou IFN] et/ou la RBV et/ou le sofosbuvir), IP = inhibiteur de protéase, IRC = insuffisance rénale chronique
• +Dans les études cliniques, les taux sériques d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/ml (sauf dans les études SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, qui ont utilisé le test Roche COBAS TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse [RT-PCR], v. 2.0 avec LIQ de 25 UI/ml). Dans toutes les études, le critère primaire pour l'évaluation du taux de guérison de l'infection par VHC était la réponse virologique soutenue (RVS12) définie comme un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement.
• +Études cliniques auprès de patients prétraités ou naïfs de traitement, avec ou sans cirrhose
• +L'âge médian des 2256 patients traités, présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose), naïfs de traitement ou prétraités par une association de peginterféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir, était de 54 ans (spectre de 19 à 88 ans). 72,7% étaient naïfs de traitement et 27,3% avaient été prétraités par une association de sofosbuvir, de ribavirine et/ou de peginterféron. 38,9% étaient infectés par le VHC de génotype 1; 21,1% par le VHC de génotype 2; 28,5% par le VHC de génotype 3; 7,9% par le VHC de génotype 4; 3,5% par le VHC de génotype 5 ou 6. 13,9% avaient ≥65 ans; 54,8% étaient de sexe masculin; 5,5% étaient noirs; 12,5% souffraient de cirrhose; 4,6% présentaient une insuffisance rénale sévère ou terminale; 20,3% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m2. Le taux médian d'ARN du VHC au début de l'étude était de 6,2 log10 UI/ml.
• +Patients infectés par le génotype 1, 2, 4, 5 ou 6
• +L'efficacité de Maviret chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement ou prétraités par une association de peginterféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir, a été évaluée dans six études de 8 ou de 12 semaines: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (4e partie), EXPEDITION-1 et EXPEDITION-4.
• +ENDURANCE-1 était une étude randomisée (1:1), en ouvert, pour évaluer l'efficacité du traitement de 8 versus 12 semaines par Maviret chez des patients sans cirrhose infectés par le génotype 1 seul ou présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1. ENDURANCE-2 était une étude randomisée (2:1), contrôlée contre placebo, pour évaluer la sécurité de Maviret versus placebo administré pendant 12 semaines chez les patients sans cirrhose infectés par le génotype 2.
• +ENDURANCE-4 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients sans cirrhose infectés par le génotype 4, 5 ou 6. SURVEYOR-2 (4e partie) était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients sans cirrhose infectés par le génotype 2, 4, ou 6. Ces patients ont été traités pendant 8 semaines. EXPEDITION-1 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients présentant une cirrhose compensée et infectés par le génotype 1, 2, 4 ou 6. EXPEDITION-4 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients infectés par le génotype 1 à 6 et atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5.
• +Tableau 8: ENDURANCE-1, 2, 4, SURVEYOR-2 et EXPEDITION-1 et 4: RVS12 après un traitement pendant la durée recommandée chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 qui étaient initialement naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron, ribavirine et/ou sofosbuvir
• + Génotype 1^ Génotype 2 Génotype 4 Génotype 5 Génotype 6
• +RVS12 chez les patients sans cirrhose
• +8 semaines 99,2% (350/353) 97,9% (140/143) 93,5% (43/46) 100% (2/2) 90,0% (9/10)
• +Résultat chez les patients sans RVS12
• +Échec virologique sous le traitement 0,3% (1/353) 0,7% (1/143) 0% (0/46) 0% (0/2) 0% (0/10)
• +Récidive* 0% (0/351) 0,7% (1/143) 0% (0/45) 0% (0/2) 0% (0/10)
• +Autres** 0,6% (2/353) 0,7% (1/143) 6,5% (3/46) 0% (0/2) 10% (1/10)
• +RVS12 chez les patients avec cirrhose
• +12 semaines 97,0% (98/101) 100% (35/35) 100% (20/20) 100% (2/2) 100% (7/7)
• +Résultat chez les patients sans RVS12
• +Échec virologique sous le traitement 0% (0/101) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/2) 0% (0/7)
• +Récidive* 1,0% (1/98) 0% (0/35) 0% (0/19) 0% (0/2) 0% (0/7)
• +Autres** 2,0% (2/101) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/2) 0% (0/7)
• +
• +^ Dont 33 patients co-infectés par le VIH-1.
• +* Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
• +** Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant quitté l'étude prématurément.
• +Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-4 avec une infection par le génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 et une insuffisance rénale au stade terminal, 97,8% (91/93) ont atteint une RVS12 et aucun échec virologique n'a été observé.
• +Patients infectés par le génotype 3
• +L'efficacité de Maviret chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 3, naïfs de traitement ou prétraités par une association de peginterféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir, a été démontrée dans l'étude ENDURANCE-3 (patients naïfs de traitement, sans cirrhose) et dans l'étude clinique SURVEYOR-2, 3e partie (patients avec et sans cirrhose et/ou prétraitement).
• +ENDURANCE-3 était une étude partiellement randomisée, en ouvert, avec contrôle versus traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont été assignés de façon randomisée (2:1) à un traitement de 12 semaines par Maviret ou par une association de sofosbuvir et de daclatasvir. Ensuite, un troisième groupe d'étude (non randomisé) a reçu un traitement de 8 semaines par Maviret. SURVEYOR-2, 3e partie, était une étude en ouvert dans laquelle des patients sans cirrhose et prétraités ont été assignés par randomisation à un traitement de 12 ou de 16 semaines. Cette étude a également évalué l'efficacité de Maviret chez des patients infectés par le génotype 3 et présentant une cirrhose compensée. Ces patients ont été traités dans deux groupes d'étude propres 'pendant 12 semaines (uniquement patients naïfs de traitement) ou 16 semaines (uniquement patients prétraités). Parmi les patients prétraités, 46% (42/91) n'avaient pas atteint de réponse à un traitement précédent comprenant du sofosbuvir.
• +Tableau 9: ENDURANCE-3: RVS12 chez les patients sans cirrhose infectés par le génotype 3, initialement naïfs de traitement
• + Maviret sur 8 semaines N = 157 Maviret sur 12 semaines N = 233 SOF+DCV sur 12 semaines N = 115
• +RVS 94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115)
• + Différence entre les traitements: -1,2%; intervalle de confiance à 95% (-5,6% à 3,1%)
• + Différence entre les traitements: -0,4%; intervalle de confiance à 97,5% (-5,4% à 4,6%)
• +Résultat chez les patients sans RVS12
• +Échec virologique sous le traitement 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115)
• +Récidive* 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114)
• +Autres** 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)
• +
• +* Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
• +** Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant volontairement quitté l'étude prématurément.
• +Dans une analyse des données cumulées des participants naïfs de traitement sans cirrhose, traités 8 ou 12 semaines (incluant les données de phase II et de phase III), le taux de RVS12 était de 97,6% (80/82) et de 97,4% (111/114) respectivement chez les patients avec un taux initial d'ARN du VHC <1'000'000 UI/ml et de 93,3% (97/104) et de 93,8% (137/146) respectivement chez les patients avec un taux initial d'ARN du VHC ≥1'000'000 UI/ml. Chez les patients traités 8 ou 12 semaines, le taux de RVS12 était de 96,7% (148/153) et de 95,3% (223/234) respectivement chez les patients présentant une fibrose de grade F0-F2 et de 87,9% (29/33) et de 96,2% (25/26) respectivement chez les patients avec une fibrose de grade F3.
• +Dans une analyse des données cumulées de participants naïfs de traitement sans cirrhose (incluant les données de la phase II et de la phase III), la RVS12 a été évaluée en rapport avec la présence initiale d'A30K. Les participants avec A30K qui ont été traités 8 semaines avaient numériquement un plus faible taux de RVS12 que ceux traités 12 semaines (78% [14/18] vs 93% [13/14]).
• +Tableau 10: SURVEYOR-2, 3e partie: RVS12 chez les patients avec et sans cirrhose infectés par le génotype 3, initialement naïfs de traitement, traités pendant la durée recommandée
• + Naïfs de traitement avec cirrhose Prétraités avec ou sans cirrhose
• +Maviret 12 semaines (N = 40) Maviret 16 semaines (N = 69)
• +RVS 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)
• +Résultat chez les patients sans RVS12
• +Échec virologique sous le traitement 0% (0/40) 1,4% (1/69)
• +Récidive* 0% (0/39) 2,9% (2/68)
• +Autres** 2,5% (1/40) 0% (0/69)
• +RVS d'après le statut de cirrhose
• +Sans cirrhose n.d. 95,5% (21/22)
• +Avec cirrhose 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)
• +
• +* Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
• +** Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant quitté l'étude prématurément.
• +Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-4 avec une infection par le génotype 3 et une insuffisance rénale au stade terminal, 100% (11/11) ont atteint une RVS12.
• +Chez les patients naïfs de traitement ou prétraités par une association de peginterféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir et qui ont été traités par Maviret pendant la durée recommandée, le taux global de RVS était de 97,5% (961/986) (parmi eux, 97,6% [247/253] des patients avec une cirrhose compensée ont atteint une RVS). 0,3% (3/986) ont subi un échec virologique au cours du traitement et 1,0% (10/969) ont développé une récidive après la fin du traitement.
• +Patients âgés
• +Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés d'au moins 65 ans (13,8% de la population totale de patients). Dans tous les groupes de traitement, les taux de réponse observés chez les patients de ≥65 ans étaient comparables à ceux des patients de <65 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Nach Verabreichung von Glecaprevir und Pibrentasvir als Einzeldosis bei gesunden Probanden wurden Spitzen-Plasmakonzentration jeweils 5,0 Stunden (Glecaprevir und Pibrentasvir) nach der Dosierung beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde nicht untersucht.
• -Einfluss von Nahrungsmitteln
• -Nach der Verabreichung von Maviret als 300 mg/ 120 mg Einzeldosis zu Mahlzeiten mit mittlerem oder hohem Fettgehalt waren die AUC Werte für Glecaprevir 83–163% höher und für Pibrentasvir 40–53% höher, verglichen zur Nüchterngabe.
• -Bei pivotalen Studien der Phase-2 und -3 wurden Glecaprevir und Pibrentasvir mit Nahrung verabreicht, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich waren.
• +Après l'administration de glécaprévir et de pibrentasvir en dose unique chez des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales (de glécaprévir et de pibrentasvir) ont été observées chacune 5 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue du glécaprévir et du pibrentasvir n'a pas été étudiée.
• +Influence des aliments
• +Après l'administration de Maviret en dose unique de 300 mg/ 120 mg avec des repas à teneur moyenne ou élevée en graisses, les valeurs de l'ASC du glécaprévir étaient supérieures de 83 à 163% et celles du pibrentasvir supérieures de 40 à 53% par rapport à l'administration à jeun.
• +Dans les études pivotales de phases II et III, le glécaprévir et le pibrentasvir étaient administrés avec de la nourriture sans que la teneur en graisse ou en calories aient joué un rôle.
• -Glecaprevir und Pibrentasvir sind stark an Plasmaproteine gebunden (97,5% bzw. >99,9%). Ex vivo war das Blut-Plasma-Verhältnis 0,57 (Glecaprevir) und 0,62 (Pibrentasvir). Glecaprevir und Pibrentasvir erreichten bei gemeinsamer Verabreichung ein Fliessgleichgewicht (Steady State) innerhalb von 5 bis 6 Tagen. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten nach täglicher Verabreichung von Maviret 300 mg/ 120 mg an Patienten eine begrenzte Akkumulation (≤21% AUC Erhöhung) von Glecaprevir oder Pibrentasvir.
• -Metabolismus
• -Im Plasma wurde ausschliesslich unverändertes Glecaprevir und Pibrentasvir gefunden; 41,7% der Dosis wurde in Form eines durch die Darmbakterien gebildeten Metaboliten ausgeschieden. Zusätzlich wurden mehrere oxidative Metaboliten von Glecaprevir und deren Nebenprodukte (26% der Dosis) in den Fäzes wiedergefunden. Der Metabolismus geschieht wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A und zu einem kleineren Anteil über CYP2D6, CYP2C8 und CYP2C9. Pibrentasvir wurde nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Glecaprevir und Pibrentasvir werden primär durch den biliär-fäkalen Weg eliminiert. Bei gemeinsamer Verabreichung an gesunden Probanden wurden mittlere Halbwertszeiten von 6 Stunden (Glecaprevir) und 13 Stunden (Pibrentasvir) beobachtet. Nach einer Einzeldosis von 14C-Glecaprevir wurden 92,1% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und 0,7% im Urin wiedergefunden. Nach einer Einzeldosis von 14C-Pibrentasvir wurden 96,6% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und keine im Urin wiedergefunden. Unverändertes Glecaprevir machten 22,6% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Pibrentasvir wurde ausschliesslich als unveränderte Substanz in den Fäzes gefunden.
• -Die geometrischen Mittel der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Glecaprevir und Pibrentasvir bei HCV-infizierten Patienten sind gemäss der populationspharmakokinetischen Analysen in Tabelle 11 angegeben.
• -Tabelle 11: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Glecaprevir und Pibrentasvir nach Gabe von Maviret bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patienten
• -Pharmakokinetischer Parameter Glecaprevir Pibrentasvir
• +Le glécaprévir et le pibrentasvir sont fortement liés aux protéines plasmatiques (97,5% et >99,9%). Ex vivo, le rapport sang-plasma était de 0,57 (glécaprévir) et de 0,62 (pibrentasvir). Le glécaprévir et le pibrentasvir administrés ensemble ont atteint l'état d'équilibre en l'espace de 5 à 6 jours. Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé une accumulation limitée (augmentation ≤21% de l'ASC) du glécaprévir ou du pibrentasvir après une administration quotidienne de Maviret 300 mg/ 120 mg aux patients.
• +Métabolisme
• +Seuls le glécaprévir et le pibrentasvir inchangés ont été trouvés dans le plasma; 41,7% de la dose ont été éliminés sous forme de métabolites formés par les bactéries intestinales. De plus, plusieurs métabolites oxydatifs du glécaprévir et leurs sous-produits (26% de la dose) ont été retrouvés dans les selles. Le métabolisme s'effectue probablement surtout par voie du CYP3A et en plus faible mesure par voie des CYP2D6, CYP2C8 et CYP2C9. Le pibrentasvir n'a pas été métabolisé.
• +Élimination
• +L'élimination du glécaprévir et du pibrentasvir s'effectue essentiellement dans la bile/dans les selles. Après une administration commune des deux substances à des sujets sains, des demi-vies moyennes de 6 heures (glécaprévir) et de 13 heures (pibrentasvir) ont été observées. Après administration d'une dose unique de 14C-glécaprévir, 92,1% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles et 0,7% dans les urines. Après administration d'une dose unique de 14C-pibrentasvir, 96,6% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles et aucune radioactivité n'a été retrouvée dans les urines. Le glécaprévir inchangé dans les selles a correspondu à 22,6% de la dose radioactive administrée. Le pibrentasvir n'a été retrouvé que sous sa forme inchangée dans les selles.
• +Les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glécaprévir et du pibrentasvir chez les patients infectés par le VHC sont indiquées dans le tableau 11 conformément aux analyses pharmacocinétiques de population.
• +Tableau 11: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glécaprévir et du pibrentasvir après l'administration de Maviret à des patients infectés par le VHC sans cirrhose
• +Paramètres pharmacocinétiques Glécaprévir Pibrentasvir
• -AUC24,ss (ng*h/ml)a 4'800 (198) 1'430 (63)
• +ASC24,Eq (ng*h/ml)a 4800 (198) 1430 (63)
• -a Geometrisches Mittel (% KV) von individuell geschätzten Cmax- und AUC24,ss-Werten
• -Wie aus der Tabelle ersichtlich, zeichnen sich die pharmakokinetischen Parameter für Glecaprevir durch eine beträchtliche interindividuelle Variabilität aus. Im Vergleich zu gesunden Probanden (N=230) war die Cmax von Glecaprevir bei HCV-infizierten Patienten ohne Zirrhose um 51% niedriger, während die AUC24,ss ähnlich gross war (Unterschied von 10%); die Cmax und AUC24,ss von Pibrentasvir waren um 63% bzw. 34% niedriger.
• -Linearit��t/Nichtlinearit��t
• -Der Glecaprevir AUC-Wert nahm bei allen untersuchten Dosierungen in einer mehr als dosis-proportionalen Weise zu (bei 1200 mg QD war die Exposition 516-fach höher als bei 200 mg QD). Bis zu einer Dosierung von 120 mg nahm auch der Pibrentasvir AUC-Wert in einer mehr als dosis-proportionalen Weise zu (bei 120 mg QD war die Exposition 10-fach höher als bei 30 mg QD), zeigte jedoch lineare Pharmakokinetik bei Dosen von ≥120 mg.
• -Bei gemeinsamer Verabreichung mit Glecaprevir ist die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir dreimal so hoch wie bei alleiniger Gabe. Die Bioverfügbarkeit von Glecaprevir ist durch die gemeinsame Verabreichung mit Pibrentasvir weniger betroffen (1,2- bis 1,8-fache Erhöhung).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Eine Dosisanpassung von Maviret aufgrund von Rasse oder Ethnizität ist nicht erforderlich.
• -Geschlecht/Gewicht
• -Gemäss einer populationskinetischen Analyse war die Exposition von Glecaprevir um 39% und von Pibrentasvie um 37% höher bei Frauen als bei Männern. Eine Dosisanpassung von Maviret aufgrund von Geschlecht oder Gewicht ist nicht erforderlich.
• -P��diatrie
• -Die Pharmakokinetik von Maviret bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung von Maviret bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. Die populationspharmakokinetische Analyse bei HCV-infizierten Patienten zeigte, dass eine Zunahme des Alters von 55 Jahre auf 65 Jahre in Zusammenhang mit einer Erhöhung der Glecaprevir Exposition um 32% und der Pibrentasvir Exposition um 13% steht.
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht mit HCV infizierten, nicht dialysierten Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder End-Stadium-Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um ≤56% grösser. Bei nicht mit HCV infizierten dialyseabhängigen Patienten war die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir mit und ohne Dialyse vergleichbar (Unterschied von ≤18%). In populationspharmakokinetischen Analysen bei HCV-infizierten Patienten wurde im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine um 86% grössere AUC für Glecaprevir und eine um 54% grössere AUC für Pibrentasvir bei dialysierten und nicht dialysierten Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium beobachtet.
• -Beeinträchtigung der Leberfunktion
• -In therapeutischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir im Vergleich zu nicht HCV-infizierten Probanden mit normaler Leberfunktion bei Child-Pugh-A-Patienten um 33% höher, bei Child-Pugh-B-Patienten um 100% höher und bei Child-Pugh-C-Patienten um das 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar gross, bei Child-Pugh-B-Patienten um 26% grösser und bei Child-Pugh-C-Patienten um 114% grösser.
• -In der populationspharmakokinetische Analyse war die Exposition von Glecaprevir nach Verabreichung von Maviret bei HCV-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose ungefähr doppelt so hoch und die Exposition von Pibrentasvir vergleichbar mit jener bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patienten.
• -Präklinische Daten
• -Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zur Chromosomenaberration bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Nagern keine genotoxischen Eigenschaften. Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität von Glecaprevir und Pibrentasvir durchgeführt.
• -Bei Nagern wurden bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilit��t bei weiblichen oder männlichen Tieren oder die frühe Embryonalentwicklung beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) von Glecaprevir und Pibrentasvir war etwa 63- bzw. 102-mal höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis.
• -In tierexperimentellen Studien zu Reproduktionstoxizität wurden nach getrennter Verabreichung der einzelnen Bestandteile von Maviret während der Organogenese bei Expositionen von bis zum 53- und 0,07-Fachen (Ratten bzw. Kaninchen; Glecaprevir) oder 51- und 1,5-Fachen (Mäuse bzw. Kaninchen; Pibrentasvir) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von Maviret keine nachteiligen Wirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Aufgrund der mütterlichen Toxizität (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringere Gewichtszunahme) konnte Glecaprevir bei Kaninchen nicht bei klinischer Exposition untersucht werden. In Studien zur peri-/postnatalen Entwicklung bei Nagern, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) von Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr 47- bzw. 74-mal höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis war, zeigte keine der Substanzen eine Wirkungen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +a Moyenne géométrique (% VK) des valeurs individuellement estimées de Cmax et de l'ASC24,Eq
• +Ainsi qu'il ressort du tableau, les paramètres pharmacocinétiques du glécaprévir se distinguent par une considérable variabilité interindividuelle. Par rapport aux sujets sains (N = 230), la Cmax du glécaprévir chez les patients infectés par le VHC sans cirrhose était réduite de 51%, tandis que l'ASC24,Eq était similaire (différence de 10%); la Cmax et l'ASC24,Eq du pibrentasvir étaient réduites de 63% et de 34% respectivement.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Pour toutes les doses étudiées, la valeur d'ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose (avec 1200 mg par jour, l'exposition était 516 fois plus élevée qu'avec 200 mg par jour). Jusqu'à la dose de 120 mg, la valeur d'ASC du pibrentasvir a également augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose (avec 120 mg par jour, l'exposition était 10 fois plus élevée qu'avec 30 mg par jour), mais elle a présenté une pharmacocinétique linéaire aux doses ≥120 mg.
• +Le pibrentasvir administré avec le glécaprévir présente une biodisponibilité trois fois plus élevée que le pibrentasvir administré seul. La biodisponibilité du glécaprévir est moins influencée (augmentation d'un facteur 1,2 à 1,8) par l'administration commune avec le pibrentasvir.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Appartenance ethnique
• +Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire en fonction de la race ou de l'origine ethnique.
• +Sexe/poids
• +D'après une analyse cinétique de population, l'exposition des femmes au glécaprévir et au pibrentasvir était supérieure de 39% et de 37% respectivement par rapport aux hommes. Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire en fonction du sexe ou du poids.
• +P��diatrie
• +La pharmacocinétique de Maviret n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire chez les patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population portant sur les patients infectés par le VHC a montré que le passage de l'âge de 55 ans à l'âge de 65 ans est associé à une augmentation de 32% de l'exposition au glécaprévir et à une augmentation de 13% de l'exposition au pibrentasvir.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients non infectés par le VHC et non dialysés mais atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale, l'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de ≤56% par rapport aux sujets sans insuffisance rénale. Chez les patients non infectés par le VHC et dépendants de la dialyse, l'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était comparable avec et sans dialyse (différence ≤18%). Dans les analyses pharmacocinétiques de population portant sur les patients infectés par le VHC, une augmentation de 86% de l'ASC du glécaprévir et une augmentation de 54% de l'ASC du pibrentasvir ont été observées chez les patients dialysés et non dialysés atteints d'insuffisance rénale au stade terminal par rapport aux participants à l'étude sans insuffisance rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +À la dose thérapeutique, l'ASC du glécaprévir chez les patients insuffisants hépatiques était augmentée de 33% au stade Child-Pugh A, augmentée de 100% au stade Child-Pugh B et multipliée par 11 au stade Child-Pugh C par rapport aux sujets sans infection par le VHC et sans insuffisance hépatique. L'ASC du pibrentasvir chez les patients insuffisants hépatiques était similaire à la normale au stade Child-Pugh A, augmentée de 26% au stade Child-Pugh B et augmentée de 114% au stade Child-Pugh C.
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au glécaprévir après l'administration de Maviret était approximativement deux fois plus élevée chez des patients infectés par le VHC avec cirrhose compensée que chez les patients infectés par le VHC sans cirrhose, tandis que l'exposition au pibrentasvir était comparable.
• +Données précliniques
• +Dans une série de tests in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, des tests d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains du sang périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez des rongeurs, le glécaprévir et le pibrentasvir n'ont pas présenté de propriétés génotoxiques. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée sur le glécaprévir et le pibrentasvir.
• +Chez des rongeurs, aucun effet sur le comportement d'accouplement, la fertilit�� des femelles et des mâles ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé jusqu'à la dose maximale testée. Par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée, l'exposition systémique (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir était environ 63 et 102 fois supérieure respectivement.
• +Dans les expérimentations animales sur la reprotoxicité, aucun effet délétère sur le développement n'a été observé après l'administration séparée des monosubstances de Maviret pendant l'organogenèse avec des expositions atteignant 53 et 0,07 fois (rats et lapins; glécaprévir) ou 51 et 1,5 fois (souris et lapins, pibrentasvir) l'exposition chez l'homme avec la dose recommandée de Maviret. En raison d'une toxicité maternelle (anorexie, plus faible poids et plus faible prise de poids), le glécaprévir n'a pas pu être étudié chez le lapin aux niveaux d'exposition clinique. Dans les études sur le développement périnatal/postnatal de rongeurs, avec exposition maternelle (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir atteignant environ 47 et 74 fois respectivement l'exposition chez l'homme à la dose recommandée, aucune des monosubstances n'a été associée à un effet.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Maviret, 84 Filmtabletten (A).
• -Maviret-Tabletten sind in Blisterpackungen aus PVC/PE/PCTFE-Aluminium erhältlich. Es sind Schachteln mit Wochenrationen zu je 21 Filmtabletten in Monatspackungen mit 84 Filmtabletten (4× 21 Tabletten) erhältlich.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Maviret, 84 comprimés pelliculés (A).
• +Les comprimés Maviret sont disponibles emballés sous blisters de PVC/PE/PCTFE-aluminium, par boîtes mensuelles de 84 comprimés pelliculés en plaquettes hebdomadaires de 21 comprimés pelliculés (4× 21 comprimés).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2017.