• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Excipients:
• -Noyau du comprimé: lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.
• -Pelliculage du comprimé: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171).
• -Les comprimés pelliculés contiennent également les colorants suivants:
• -0.5 mg: oxyde de fer jaune et rouge (E172),
• -1 mg: oxyde de fer jaune (E172),
• -2 mg: oxyde de fer jaune et noir (E172),
• -3 mg: oxyde de fer rouge et noir (E172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés de 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg.
• -Comment se présentent les comprimés pelliculés
• -Tous les comprimés sont ronds, légèrement convexes et à bords biseautés
• -0.5 mg: orange pâle, gravé «BRX» et «0.5» d'un côté.
• -1 mg: jaune pâle, gravé «BRX» et «1» d'un côté.
• -2 mg: vert pâle, gravé «BRX» et «2» d'un côté.
• -3 mg: violet pâle, gravé «BRX» et «3» d'un côté.
• -4 mg: blanc, gravé «BRX» et «4» d'un côté.
• -
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +0,5 mg: lactose monohydraté 47,9 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.
• +1 mg: lactose monohydraté 47,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.
• +2 mg: lactose monohydraté 46,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.
• +3 mg: lactose monohydraté 45,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.
• +4 mg: lactose monohydraté 44,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage du comprimé:
• +0,5 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et rouge (E172),
• +1 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172),
• +2 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et noir (E172),
• +3 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge et noir (E172),
• +4 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171).
• +
• +
• -Posologies spéciales
• +Instructions posologiques particulières
• -La sécurité et l'efficacité de REXULTI pour le traitement de la schizophrénie chez le sujet âgé (plus de 65 ans) n'ont pas été établies.
• -L'exposition au brexpiprazole observée était similaire lors de l'administration de REXULTI à des sujets âgés en bonne santé (plus de 65 ans) et à des sujets adultes (18-45 ans) (voir la rubrique Pharmacocinétique). La posologie doit être définie avec prudence et à l'extrémité inférieure de la fourchette posologique pour les patients âgés afin de tenir compte des atteintes plus fréquentes des fonctions hépatiques, rénales et cardiaques, ainsi que des comorbidités et des autres traitements médicamenteux.
• -Ajustement de la dose en cas d'insuffisance hépatique
• +La sécurité et l'efficacité de REXULTI pour le traitement de la schizophrénie chez le sujet âgé (plus de 65 ans) n'ont pas été établies. L'exposition au brexpiprazole observée était similaire lors de l'administration de REXULTI à des sujets âgés en bonne santé (plus de 65 ans) et à des sujets adultes (18-45 ans) (voir la rubrique Pharmacocinétique). La posologie doit être définie avec prudence et à l'extrémité inférieure de la fourchette posologique pour les patients âgés afin de tenir compte des atteintes plus fréquentes des fonctions hépatiques, rénales et cardiaques, ainsi que des comorbidités et des autres traitements médicamenteux.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale
• -Chez les patients atteints de schizophrénie qui présentent une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale (clairance de la créatinine CLcr <60 ml/min), la dose maximale recommandée est de 3 mg, une fois par jour.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints de schizophrénie qui présentent une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale (clairance de la créatinine CLcr < 60 ml/min), la dose maximale recommandée est de 3 mg, une fois par jour.
• -Ajustements posologique chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP
• - Posologie ajustée
• +Ajustements posologiques chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP
• + Posologie ajustée
• -Le SMN est un ensemble potentiellement mortel de symptômes qui a été observé avec l'emploi d'antipsychotiques, y compris REXULTI. Les manifestations cliniques d'un SMN sont: hyperthermie, raideur musculaire, altération de la conscience et signes d'instabilité autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse, troubles du rythme cardiaque). Les autres signes peuvent être: taux élevé de créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et symptômes faisant penser à un SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée sans autres manifestations cliniques du SMN, tous les antipsychotiques, y compris REXULTI, doivent être arrêtés. Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après avoir guéri d'un SMN, la reprise éventuelle d'un traitement médicamenteux doit être évaluée soigneusement. Le paient doit être surveillé étroitement, car des récidives de SMN ont été rapportées.
• +Le SMN est un ensemble potentiellement mortel de symptômes qui a été observé avec l'emploi d'antipsychotiques, y compris brexpiprazole. Les manifestations cliniques d'un SMN sont: hyperthermie, raideur musculaire, altération de la conscience et signes d'instabilité autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse, troubles du rythme cardiaque). Les autres signes peuvent être: taux élevé de créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et symptômes faisant penser à un SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée sans autres manifestations cliniques du SMN, tous les antipsychotiques, y compris REXULTI, doivent être arrêtés. Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après avoir guéri d'un SMN, la reprise éventuelle d'un traitement médicamenteux doit être évaluée soigneusement. Le paient doit être surveillé étroitement, car des récidives de SMN ont été rapportées.
• -Chez les patients présentant une neutropénie, toute fièvre ou tout autre signe ou symptôme d'infection doivent être surveillés attentivement et, en cas de manifestation de ces symptômes, un traitement doit être instauré immédiatement. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (numération des neutrophiles absolue <1'000/mm3), REXULTI doit être arrêté et la numération des leucocytes doit être contrôlée jusqu'à la guérison.
• +Chez les patients présentant une neutropénie, toute fièvre ou tout autre signe ou symptôme d'infection doivent être surveillés attentivement et, en cas de manifestation de ces symptômes, un traitement doit être instauré immédiatement. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (numération des neutrophiles absolue < 1'000/mm3), REXULTI doit être arrêté et la numération des leucocytes doit être contrôlée jusqu'à la guérison.
• -REXULTI comprimés contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +REXULTI comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Des études cliniques sur REXULTI ont été menées sur un nombre limité de sujets ayant 65 ans ou plus pour déterminer la possibilité qu'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Les sujets âgés (>65 ans) ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole comparable à celle des sujets adultes (18-45 ans) (voir les rubriques Pharmacocinétique et Posologie/Mode d'emploi). Les patients âgés atteints de psychose démentielle sous traitement antipsychotique présentent un risque de décès plus élevé que sous placebo (voir ci-dessus: Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose démentielle).
• +Des études cliniques sur REXULTI ont été menées sur un nombre limité de sujets ayant 65 ans ou plus pour déterminer la possibilité qu'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Les sujets âgés (> 65 ans) ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole comparable à celle des sujets adultes (18-45 ans) (voir les rubriques Pharmacocinétique et Posologie/Mode d'emploi). Les patients âgés atteints de psychose démentielle sous traitement antipsychotique présentent un risque de décès plus élevé que sous placebo (voir ci-dessus: Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose démentielle).
• +Inducteurs enzymatiques
• +Rifampicine et autres inducteurs du CYP3A4
• +En cas d'utilisation concomitante de rifampicine (600 mg deux fois par jour pendant 12 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, et de REXULTI 4 mg en dose unique par voie orale, la valeur Cmax du brexpiprazole a chuté d'environ 31% et l'AUC, d'environ 73%.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +
• -Rifampicine et autres inducteurs du CYP3A4
• -En cas d'utilisation concomitante de rifampicine (600 mg deux fois par jour pendant 12 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, et de REXULTI 4 mg en dose unique par voie orale, la valeur Cmax du brexpiprazole a chuté d'environ 31% et l'AUC, d'environ 73%.
• +Autres interactions
• -Influence potentielle de REXULTI sur d'autres médicaments
• -Les données in vitro ont montré une inhibition faible, voire nulle, de l'isoenzyme CYP450 par le brexpiprazole. L'inhibition potentielle in vitro des transporteurs de MDR1 (P-gp), OAT1, OAT3, OCT2, d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 par le brexpiprazole a également été étudiée. Le brexpiprazole ou son métabolite principal ont seulement été identifiés comme des inhibiteurs potentiels du transporteur d'efflux BCRP de BCRP, OATP1B1, MATE1 et MATE2-K, mais pas comme des inhibiteurs des autres transporteurs testés.
• +Effet de REXULTI sur d'autres médicaments
• +Les données in vitro ont montré une inhibition faible, voire nulle, de l'isoenzyme CYP450 par le brexpiprazole. L'inhibition potentielle in vitro des transporteurs de MDR1 (P-gp), OAT1, OAT3, OCT2, d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 par le brexpiprazole a également été étudiée. Le brexpiprazole ou son métabolite principal ont seulement été identifiés comme des inhibiteurs potentiels du transporteur d'efflux-BCRP de BCRP, OATP1B1, MATE1 et MATE2-K, mais pas comme des inhibiteurs des autres transporteurs testés.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans les études de phases 2 et 3 en double aveugle contrôlées par placebo, les réactions indésirables (adverse drug reactions, ADRs) les plus fréquemment rapportés dans la fourchette posologique recommandée (2-4 mg par jour) ont été les suivants: acathisie (6%) et prise de poids (5%). Les événements indésirables étaient pour la plupart légers à modérés et ont généralement conduit à une interruption de l'étude.
• +Dans les études de phases 2 et 3 en double aveugle contrôlées par placebo, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans la fourchette posologique recommandée (2-4 mg par jour) ont été les suivants: acathisie (6%) et prise de poids (5%). Les événements indésirables étaient pour la plupart légers à modérés et ont généralement conduit à une interruption de l'étude.
• -Les réactions indésirables (ADRs) rapportés dans les études cliniques sur le brexpiprazole dans la fourchette posologique de 2-4 mg sont classés par classe d'organe et par fréquence ci-dessous: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables (EI) rapportés dans les études cliniques sur le brexpiprazole dans la fourchette posologique de 2-4 mg sont classés par classe d'organe et par fréquence ci-dessous: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Fréquent: agitation*
• +Fréquent: agitation*.
• -Fréquent: akathisie, tremblements, sédation, vertiges
• -Occasionnels: parkinsonisme
• +Fréquent: acathisie, tremblements, sédation, vertiges.
• +Occasionnels: parkinsonisme.
• -Occasionnels: toux
• +Occasionnels: toux.
• -Fréquent: diarrhée, sècheresse buccale, douleurs abdominales
• -Occasionnels: aérophagie
• +Fréquent: diarrhée, sècheresse buccale, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: aérophagie.
• -Fréquent: éruption cutanée
• +Fréquent: éruption cutanée.
• -Fréquent: maux de dos, douleurs dans les membres
• -Occasionnels: myalgie
• +Fréquent: maux de dos, douleurs dans les membres.
• +Occasionnels: myalgie.
• -Fréquent: douleurs
• +Fréquent: douleurs.
• -Fréquent: prise de poids, augmentation de la créatinine-phosphokinase
• +Fréquent: prise de poids, augmentation de la créatinine-phosphokinase.
• -Effet lié à la classe: pendant les premiers jours du traitement, les personnes sensibles peuvent ressentir des symptômes de dystonie, c'est-à-dire des contractions anormales et constantes de certains groupes musculaires. Les symptômes de la dystonie se manifestent notamment par des spasmes de la musculature du cou susceptibles de provoquer une sensation d'oppression au niveau de la gorge, des troubles de la déglutition, un essoufflement et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes soit susceptibles d'apparaître à des faibles doses, ils se manifestent plus souvent et plus intensément avec les médicaments antipsychotiques de première génération qui sont plus puissants et plus forts. Un risque accru de dystonie aiguë a été observé chez les patients jeunes et de sexe masculin.
• +Effet lié à la classe: pendant les premiers jours du traitement, les personnes sensibles peuvent ressentir des symptômes de dystonie, c'est-à-dire des contractions anormales et constantes de certains groupes musculaires. Les symptômes de la dystonie se manifestent notamment par des spasmes de la musculature du cou susceptibles de provoquer une sensation d'oppression au niveau de la gorge, des troubles de la déglutition, un essoufflement et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes soient susceptibles d'apparaître à des faibles doses, ils se manifestent plus souvent et plus intensément avec les médicaments antipsychotiques de première génération qui sont plus puissants et plus forts. Un risque accru de dystonie aiguë a été observé chez les patients jeunes et de sexe masculin.
• - Placebo 1 mg/jour 2 mg/jour 4 mg/jour
• + Placebo 1 mg/jour 2 mg/jour 4 mg/jour
• -Effets indésirables après la commercialisation
• -Aucun nouveau signal de sécurité n'a été rapporté pour REXULTI dans le cadre des observations après la commercialisation.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables suivants avec le brexpiprazole ont été rapportés après la commercialisation. La fréquence de l'effet indésirable signalé est inconnue.
• +Affections du système nerveux
• +Inconnue: syndrome malin des neuroleptiques.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe pas d'informations concrètes sur le traitement du surdosage par REXULTI. Un lavage gastrique et un traitement par émétique peuvent être utiles juste après un surdosage. Un ECG doit être effectué et, en cas d'allongement de l'intervalle QT, une surveillance du cœur doit être instaurée. Globalement, le traitement d'un surdosage doit se concentrer sur des mesures de soutien, le dégagement des voies aériennes, l'apport d'oxygène, la respiration et le traitement symptomatique. Une étroite surveillance médicale et un contrôle jusqu'à la guérison sont nécessaires.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'informations concrètes sur le traitement du surdosage par REXULTI. Un lavage gastrique et un traitement émétique peuvent être utiles juste après un surdosage. Un ECG doit être effectué et, en cas d'allongement de l'intervalle QT, une surveillance du cœur doit être instaurée. Globalement, le traitement d'un surdosage doit se concentrer sur des mesures de soutien, le dégagement des voies aériennes, l'apport d'oxygène, la respiration et le traitement symptomatique. Une étroite surveillance médicale et un contrôle jusqu'à la guérison sont nécessaires.
• -Code ATC: N05AX16
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +N05AX16
• +Mécanisme d'action
• +REXULTI est un nouveau principe actif antipsychotique atypique, dont l'activité pharmacologique repose sur la modulation de l'activité sérotonine-dopamine. Bien que le mécanisme d'action précis du brexpiprazole dans le traitement de la schizophrénie ne soit pas totalement connu, la pharmacologie du brexpiprazole repose principalement sur l'association d'une haute affinité de liaison et d'une activité fonctionnelle sur plusieurs récepteurs monoaminergiques. Son effet modulateur sur le système sérotonine-dopamine repose sur l'association d'une activité partiellement agoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et les récepteurs dopaminergiques D2 et d'une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, les affinités pour tous ces récepteurs étant similaires et élevées (Ki: 0,1–0,5 nM).
• +Le brexpiprazole affiche en outre une activité antagoniste sur les récepteurs noradrénergiques α1B/2C dans la même zone Ki sous-nanomolaire (Ki: 0,2–0,6 nM). L'activité partiellement agoniste sur le récepteur 5HT1A/D2 combinée à l'activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A et α1B/2C est susceptible de contribuer à l'effet antipsychotique du brexpiprazole.
• -Le brexpiprazole a une affinité élevée (Ki <5 nM) pour plusieurs récepteurs monoarminergiques, notamment les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, ainsi que les récepteurs noradrénergiques α1A, α1B, α1D et α2C. Le brexpiprazole est un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A, D2 et D3 et un antagoniste des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D et α2C.
• +Le brexpiprazole a une affinité élevée (Ki < 5 nM) pour plusieurs récepteurs monoarminergiques, notamment les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, ainsi que les récepteurs noradrénergiques α1A, α1B, α1D et α2C. Le brexpiprazole est un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A, D2 et D3 et un antagoniste des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D et α2C.
• -Mécanisme d'action
• -REXULTI est un nouveau principe actif antipsychotique atypique, dont l'activité pharmacologique repose sur la modulation de l'activité sérotonine-dopamine. Bien que le mécanisme d'action précis du brexpiprazole dans le traitement de la schizophrénie ne soit pas totalement connu, la pharmacologie du brexpiprazole repose principalement sur l'association d'une haute affinité de liaison et d'une activité fonctionnelle sur plusieurs récepteurs monoaminergiques. Son effet modulateur sur le système sérotonine-dopamine repose sur l'association d'une activité partiellement agoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et les récepteurs dopaminergiques D2 et d'une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, les affinités pour tous ces récepteurs étant similaires et élevées (Ki: 0.1–0.5 nM).
• -Le brexpiprazole affiche en outre une activité antagoniste sur les récepteurs noradrénergiques α1B/2C dans la même zone Ki sous-nanomolaire (Ki: 0.2–0.6 nM). L'activité partiellement agoniste sur le récepteur 5HT1A/D2 combinée à l'activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A et α1B/2C est susceptible de contribuer à l'effet antipsychotique du brexpiprazole.
• - Paramètre d'efficacité principal: PANSS
• + Paramètre d'efficacité principal: PANSS
• -1 REXULTI (2 mg/jour)* 180 95.85 (13.75) -20.73 (1.55) -8.7 (-13.1, -4.4) <0.0001
• -REXULTI (4 mg/jour)* 178 94.70 (12.06) -19.65 (1.54) -7.6 (-12.0, -3.1) -0.0006
• -Placebo 178 95.69 (11.46) -12.01 (1.60) -- -
• -2 REXULTI (2 mg/jour) 179 96.30 (12.91) -16.61 (1.49) -3.1 (-7.2, 1.1) 0.1448
• -REXULTI (4 mg/jour)* 181 94.99 (12.38) -20.00 (1.48) -6.5 (-10.6, -2.4) -0.0022
• -Placebo 180 94.63 (12.84) -13.53 (1.52) -- -
• +1 REXULTI (2 mg/jour)* 180 95,85 (13,75) -20,73 (1,55) -8,7 (-13,1; -4,4) <0,0001
• +REXULTI (4 mg/jour)* 178 94,70 (1,06) -19,65 (1,54) -7,6 (-12,0; -3,1) -0,0006
• +Placebo 178 95,69 (11,46) -12,01 (1,60) -- -
• +2 REXULTI (2 mg/jour) 179 96,30 (12,91) -16,61 (1,49) -3,1 (-7,2; 1,1) 0,1448
• +REXULTI (4 mg/jour)* 181 94,99 (12,38) -20,00 (1,48) -6,5 (-10,6; -2,4) -0,0022
• +Placebo 180 94,63 (12,84) -13,53 (1,52) -- -
• -L'étude à long terme (étude 3) était une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de mesure de l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de REXULTI 1-4 mg/jour comme traitement d'entretien chez l'adulte atteint de schizophrénie. Dans cette étude, la posologie du brexpiprazole a pu être ajustée à la discrétion de l'investigateur. La dose modale la plus fréquente pour les patients stabilisés randomisés dans le groupe du brexpiprazole était de 4 mg/jour (64 patients, 66%), suivie de 3 mg/jour (25 patients, 25.8%), 2 mg/jour (7 patients, 7.2%) et 1 patient (1%) a reçu une dose modale de 1 mg/jour.
• -Une analyse intermédiaire établie précédemment a démontré que la durée avant rechute imminente était statistiquement significativement plus longue chez les patients randomisés dans le groupe REXULTI (1-4 mg/jour) que chez patients randomisés dans le groupe placebo (p = 0.0008, test Log-Rank). L'analyse finale a confirmé la durée statistiquement significativement plus longue avant rechute imminente pour les patients du groupe REXULTI par rapport au groupe placebo (p = 0.0001, Log-Rank Test). Les courbes de Kaplan-Meier du nombre cumulé de patients du dernier groupe d'analyse, ayant subi une rechute durant la phase de traitement en double aveugle dans les groupes REXULTI et placebo sont représentées dans l'illustration 1. Lors de l'analyse finale, le rapport de risque déduit du modèle de risque proportionnel de Cox était de 3.42 pour la comparaison entre le placebo et REXULTI (IC à 95%: 1.82, 6.41, taux de rechute 13.54% contre 38.46%). Les patients du groupe placebo présentaient donc un risque 3.42 fois plus élevé de rechute imminente que ceux du groupe REXULTI.
• +Une analyse intermédiaire établie précédemment a démontré que la durée avant rechute imminente était statistiquement significativement plus longue chez les patients randomisés dans le groupe REXULTI (1-4 mg/jour) que chez patients randomisés dans le groupe placebo (p = 0,0008, test Log-Rank). L'analyse finale a confirmé la durée statistiquement significativement plus longue avant rechute imminente pour les patients du groupe REXULTI par rapport au groupe placebo (p = 0,0001, Log-Rank Test). Les courbes de Kaplan-Meier du nombre cumulé de patients du dernier groupe d'analyse, ayant subi une rechute durant la phase de traitement en double aveugle dans les groupes REXULTI et placebo sont représentés dans l'illustration 1. Lors de l'analyse finale, le rapport de risque déduit du modèle de risque proportionnel de Cox était de 3,42 pour la comparaison entre le placebo et REXULTI (IC à 95%: 1,82; 6,41, taux de rechute 13,54% contre 38,46%). Les patients du groupe placebo présentaient donc un risque 3.42 fois plus élevé de rechute imminente que ceux du groupe REXULTI.
• +Données à long terme
• +L'étude à long terme (étude 3) était une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de mesure de l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de REXULTI 1-4 mg/jour comme traitement d'entretien chez l'adulte atteint de schizophrénie. Dans cette étude, la posologie du brexpiprazole a pu être ajustée à la discrétion de l'investigateur. La dose modale la plus fréquente pour les patients stabilisés randomisés dans le groupe du brexpiprazole était de 4 mg/jour (64 patients, 66%), suivie de 3 mg/jour (25 patients, 25,8%), 2 mg/jour (7 patients, 7,2%) et 1 patient (1%) a reçu une dose modale de 1 mg/jour.
• +
• -Suite à l'administration de doses uniques de REXULTI en comprimés, le brexpiprazole est bien absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes sous 4.0 à 8 heures. La biodisponibilité orale absolue de la formulation en comprimés est de 95.1%. La concentration de brexpiprazole à l'état d'équilibre est atteinte 10 à 12 jours après l'administration et est environ 4 fois supérieure à celle de la première dose. REXULTI peut se prendre pendant ou en-dehors des repas. La prise d'un comprimé de REXULTI 4 mg pendant un repas ordinaire riche en lipides n'a pas eu d'effet significatif sur la valeur Cmax ni sur l'AUC du brexpiprazole. Après l'administration de doses uniques ou multiples atteignant 8 mg une fois par jour, l'exposition au brexpiprazole (Cmax et AUC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée. Les études in vitro n'ont pas démontré que le brexpiprazole était un substrat pour les transporteurs d'efflux comme MDR1 (P-gp) et BCRP.
• +Suite à l'administration de doses uniques de REXULTI en comprimés, le brexpiprazole est bien absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes sous 4,0 à 8 heures. La biodisponibilité orale absolue de la formulation en comprimés est de 95.1%. La concentration de brexpiprazole à l'état d'équilibre est atteinte 10 à 12 jours après l'administration et est environ 4 fois supérieure à celle de la première dose. REXULTI peut se prendre pendant ou en-dehors des repas. La prise d'un comprimé de REXULTI 4 mg pendant un repas ordinaire riche en lipides n'a pas eu d'effet significatif sur la valeur Cmax ni sur l'AUC du brexpiprazole. Après l'administration de doses uniques ou multiples atteignant 8 mg une fois par jour, l'exposition au brexpiprazole (Cmax et AUC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée. Les études in vitro n'ont pas démontré que le brexpiprazole était un substrat pour les transporteurs d'efflux comme MDR1 (P-gp) et BCRP.
• -Le volume de distribution du brexpiprazole après administration par voie intraveineuse est élevé (1.56 ± 0.418 l/kg), ce qui suggère une distribution extravasculaire. Dans le plasma, le brexpiprazole affiche une forte liaison protéique à la sérum-albumine (supérieure à 99%) et à l'α1 glycoprotéine acide. Sa liaison protéique n'est pas influencée par l'insuffisance rénale ou hépatique. Les résultats des études in vitro ne démontrent aucune influence de la warfarine, du diazépam ou de la digoxine sur la liaison protéique du brexpiprazole.
• +Le volume de distribution du brexpiprazole après administration par voie intraveineuse est élevé (1,56 ± 0,418 l/kg), ce qui suggère une distribution extravasculaire. Dans le plasma, le brexpiprazole affiche une forte liaison protéique à la sérum-albumine (supérieure à 99%) et à l'α1 glycoprotéine acide. Sa liaison protéique n'est pas influencée par l'insuffisance rénale ou hépatique. Les résultats des études in vitro ne démontrent aucune influence de la warfarine, du diazépam ou de la digoxine sur la liaison protéique du brexpiprazole.
• -In vivo, le brexpiprazole est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6. Après une ou plusieurs utilisations, le brexpiprazole et un métabolite principal, DM-3411, sont les principaux constituants du médicament présents dans le circuit systémique. A l'état stable, DM-3411 représente entre 23.1 et 47.7% de l'exposition plasmatique (AUC) au brexpiprazole (AUC). Toutefois, des études précliniques in vivo démontrent qu'en cas d'expositions plasmatiques cliniquement significatives du brexpiprazole, l'exposition du DM-3411 dans le cerveau est inférieure à la limite de détection. DM-3411 ne contribue donc vraisemblablement pas à l'effet thérapeutique du brexpiprazole.
• -Elimination
• -Après une dose unique par voie orale de brexpiprazole marqué au [14C], environ 24.6% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l'urine et 46%, dans les fèces. Moins de 1% du brexpiprazole inchangé a été excrété dans l'urine et environ 14% de la dose orale ont été excrétés sous une forme inchangée dans les fèces. La clairance orale apparente du brexpiprazole après administration d'un comprimé une fois par jour était de 19.8 (±11.4) ml/h/kg. Après l'administration répétée de REXULTI une fois par jour, la demi-vie d'élimination terminale du brexpiprazole est de 91.4 heures et de 85.7 heures pour le métabolite principal, DM-3411.
• +In vivo, le brexpiprazole est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6. Après une ou plusieurs utilisations, le brexpiprazole et un métabolite principal, DM-3411, sont les principaux constituants du médicament présents dans le circuit systémique. A l'état stable, DM-3411 représente entre 23,1 et 47,7% de l'exposition plasmatique (AUC) au brexpiprazole (AUC). Toutefois, des études précliniques in vivo démontrent qu'en cas d'expositions plasmatiques cliniquement significatives du brexpiprazole, l'exposition du DM-3411 dans le cerveau est inférieure à la limite de détection. DM-3411 ne contribue donc vraisemblablement pas à l'effet thérapeutique du brexpiprazole.
• +Élimination
• +Après une dose unique par voie orale de brexpiprazole marqué au [14C], environ 24,6% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l'urine et 46%, dans les fèces. Moins de 1% du brexpiprazole inchangé a été excrété dans l'urine et environ 14% de la dose orale ont été excrétés sous une forme inchangée dans les fèces. La clairance orale apparente du brexpiprazole après administration d'un comprimé une fois par jour était de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Après l'administration répétée de REXULTI une fois par jour, la demi-vie d'élimination terminale du brexpiprazole est de 91,4 heures et de 85,7 heures pour le métabolite principal, DM-3411.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• -Les patients atteints d'insuffisance rénale (CLcr <60 ml/min) ont été plus exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction rénale était normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté de 69% par rapport aux sujets sains et la valeur Cmax est restée inchangée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les patients atteints d'insuffisance rénale (CLcr < 60 ml/min) ont été plus exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction rénale était normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté de 69% par rapport aux sujets sains et la valeur Cmax est restée inchangée.
• -Chez le chien et le singe, une baisse de la tension artérielle et un allongement des intervalles QT et QTC ont été constatés. L'effet sur la tension artérielle a été imputé à un blocage des récepteurs adrénergiques α1 dans les vaisseaux périphériques, ce qui concorde avec le profil pharmacologique du brexpiprazole. L'allongement des intervalles QT et QTc est susceptible de dépendre de la diminution de la température interne induite pharmacologiquement, mais le brexpiprazole a également inhibé le transport des ions par le canal hERG (avec une valeur IC50 de 0.117 µM).
• +Chez le chien et le singe, une baisse de la tension artérielle et un allongement des intervalles QT et QTC ont été constatés. L'effet sur la tension artérielle a été imputé à un blocage des récepteurs adrénergiques α1 dans les vaisseaux périphériques, ce qui concorde avec le profil pharmacologique du brexpiprazole. L'allongement des intervalles QT et QTc est susceptible de dépendre de la diminution de la température interne induite pharmacologiquement, mais le brexpiprazole a également inhibé le transport des ions par le canal hERG (avec une valeur IC50 de 0,117 µM).
• -Comme les autres antipsychotiques, l'index thérapeutique, mesuré à l'aide de l'AUC chez les rats et les singes, ainsi que de l'exposition de l'humain à la dose maximale recommandée de 4 mg/jour, est relativement faible (hommes/femmes: 0.1/0.8 et 0.4/0.4 chez les rats et les singes).
• +Comme les autres antipsychotiques, l'index thérapeutique, mesuré à l'aide de l'AUC chez les rats et les singes, ainsi que de l'exposition de l'humain à la dose maximale recommandée de 4 mg/jour, est relativement faible (hommes/femmes: 0,1/0,8 et 0,4/0,4 chez les rats et les singes).
• -Mutagenèse
• +Mutagénicité
• -Carcinogenèse
• -Le potentiel carcinogène tout au long de la vie du brexpiprazole a été analysé dans une étude de deux ans sur des souris ICR et des rats Sprague-Dawley. Le brexpiprazole a été administré aux souris pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 0.75, 2 et 5 mg/kg/jour (AUC plasmatique 0.3-3.1 fois supérieure (mâles) et 0.2-1.1 fois supérieure (femelles) à l'exposition clinique de 4 mg par voie orale, soit la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD]). Chez les animaux mâles, la fréquence des tumeurs n'a augmenté dans aucun groupe de dose. Chez les souris femelles, la fréquence des adénocarcinomes mammaires, des carcinomes adénosquameux et des adénomes dans la partie distale de l'hypophyse a augmenté. Le brexpiprazole a été administré au rats pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 1, 3 et 10 mg/kg/jour pour les rats et de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pour les rates (AUC plasmatique d'exposition jusqu'à 1.0 fois supérieure (mâles) et 4.4 fois supérieure (femelles) à l'exposition à la MRHD de 4 mg/jour). Chez le rat, le brexpiprazole n'a pas été carcinogène.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène tout au long de la vie du brexpiprazole a été analysé dans une étude de deux ans sur des souris ICR et des rats Sprague-Dawley. Le brexpiprazole a été administré aux souris pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 0,75; 2 et 5 mg/kg/jour (AUC plasmatique 0,3-3,1 fois supérieure (mâles) et 0,2-1,1 fois supérieure (femelles) à l'exposition clinique de 4 mg par voie orale, soit la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD]). Chez les animaux mâles, la fréquence des tumeurs n'a augmenté dans aucun groupe de dose. Chez les souris femelles, la fréquence des adénocarcinomes mammaires, des carcinomes adénosquameux et des adénomes dans la partie distale de l'hypophyse a augmenté. Le brexpiprazole a été administré aux rats pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 1, 3 et 10 mg/kg/jour pour les rats et de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pour les rates (AUC plasmatique d'exposition jusqu'à 1,0 fois supérieure (mâles) et 4,4 fois supérieure (femelles) à l'exposition à la MRHD de 4 mg/jour). Chez le rat, le brexpiprazole n'a pas été carcinogène.
• -Les effets du brexpiprazole sur la fertilité ont été analysés sur des rates et des rats. Le brexpiprazole a été administré aux rates avant l'accouplement et aux rats après la conception et l'implantation des ovules une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des doses de 0, 0.3, 3 ou 30 mg/kg/jour avec une exposition (AUC plasmatique) jusqu'à 4.1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD). À 3 et 30 mg/kg/jour, un allongement de l'œstrus et une diminution de la fertilité ont été observés, l'exposition (plasma) étant ≥0.2 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. À 30 mg/kg/jour (AUC d'exposition 4.1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MHRD), un léger allongement de la phase d'accouplement, ainsi qu'une hausse significative des pertes avant implantation des ovules ont été observés. La dose sans effet observable du brexpiprazole était de 0.3 mg/kg/jour (0.7 fois la MRHD par voie orale de 4 mg pour un patient de 60 kg, calculée à l'aide d'une surface corporelle comparative).
• -Le brexpiprazole a été administré aux rats une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des posologies de 0, 3 et 10 ou 100 mg/kg/jour, l'exposition (AUC plasmatique) étant jusqu'à 11.6 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. Après 63 jours d'administration, les mâles traités pendant 14 jours maximum et les femelles non traitées ont été réunis. Il n'y a pas eu de différence détectable avec les groupes traités par brexpiprazole concernant la durée d'accouplement ou les indices de fertilité.
• +Les effets du brexpiprazole sur la fertilité ont été analysés sur des rates et des rats. Le brexpiprazole a été administré aux rates avant l'accouplement et aux rats après la conception et l'implantation des ovules une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des doses de 0; 0,3; 3 ou 30 mg/kg/jour avec une exposition (AUC plasmatique) jusqu'à 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD). À 3 et 30 mg/kg/jour, un allongement de l'œstrus et une diminution de la fertilité ont été observés, l'exposition (plasma) étant ≥0.2 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. À 30 mg/kg/jour (AUC d'exposition 4.1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MHRD), un léger allongement de la phase d'accouplement, ainsi qu'une hausse significative des pertes avant implantation des ovules ont été observés. La dose sans effet observable du brexpiprazole était de 0,3 mg/kg/jour (0,7 fois la MRHD par voie orale de 4 mg pour un patient de 60 kg, calculée à l'aide d'une surface corporelle comparative).
• +Le brexpiprazole a été administré aux rats une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des posologies de 0, 3 et 10 ou 100 mg/kg/jour, l'exposition (AUC plasmatique) étant jusqu'à 11,6 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. Après 63 jours d'administration, les mâles traités pendant 14 jours maximum et les femelles non traitées ont été réunis. Il n'y a pas eu de différence détectable avec les groupes traités par brexpiprazole concernant la durée d'accouplement ou les indices de fertilité.
• -Dans les études de toxicité au stade du développement, le brexpiprazole n'a pas été tératogène et n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement. Dans ces études, les rates et les lapines en gestation ont reçu des doses de brexpiprazole allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la phase d'organogenèse, l'exposition (AUC plasmatique) étant 4.1 et 5.9 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD.
• -Dans les études sur le développement embryon-fœtal menées sur le lapin, il a été observé qu'à une dose orale entraînant une toxicité maternelle (150 mg/kg/jour, AUC d'exposition 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique), les fœtus avaient un poids corporel plus faible, une formation osseuse tardive et plus souvent des anomalies des viscères et du squelette.
• -Lorsque le brexpiprazole a été administré à des rates en gestation de la période d'organogenèse jusqu'à la lactation, le nombre de décès périnataux des portées a augmenté à 30 mg/kg/jour (AUC plasmatique 4.1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD de 4 mg); la dose sans effet observable était de 10 mg/kg/jour (exposition 0.8 fois supérieure à l'exposition clinique).
• +Dans les études de toxicité au stade du développement, le brexpiprazole n'a pas été tératogène et n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement. Dans ces études, les rates et les lapines en gestation ont reçu des doses de brexpiprazole allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la phase d'organogenèse, l'exposition (AUC plasmatique) étant 4,1 et 5,9 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD.
• +Dans les études sur le développement embryon-fœtal menées sur le lapin, il a été observé qu'à une dose orale entraînant une toxicité maternelle (150 mg/kg/jour, AUC d'exposition 16,5 fois supérieure à l'exposition clinique), les fœtus avaient un poids corporel plus faible, une formation osseuse tardive et plus souvent des anomalies des viscères et du squelette.
• +Lorsque le brexpiprazole a été administré à des rates en gestation de la période d'organogenèse jusqu'à la lactation, le nombre de décès périnataux des portées a augmenté à 30 mg/kg/jour (AUC plasmatique 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD de 4 mg); la dose sans effet observable était de 10 mg/kg/jour (exposition 0.8 fois supérieure à l'exposition clinique).
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -REXULTI (brexpiprazole) comprimés est disponible en:
• -Comprimés pelliculés 0.5 mg: 7 [B]
• +REXULTI (brexpiprazole) comprimés pelliculés est disponible en:
• +Comprimés pelliculés 0,5 mg: 7 [B]
• -Février 2018.
• -17072018FI
• +Août 2020.
• +30102020FI