• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Nevirapinum anhydricum.
• -Hilfsstoffe: excip. pro compr.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Retardtablette enthält: Nevirapinum (wasserfrei) 400 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Nevirapin Sandoz Retard ist in Kombination mit mindestens zwei antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1 infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit anderer Therapien indiziert.
• -Basierend auf Daten aus kontrollierten und unkontrollierten Studien, in denen schwerwiegende und lebensbedrohliche Fälle von Hepatotoxizität beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard bei Frauen mit CD4-Zellzahlen >250 Zellen/mm3 oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen >400 Zellen/mm3 nicht, bzw. nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens gegenüber dem Risiko, eingesetzt werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Nevirapin Sandoz Retard sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten mit Erfahrung in antiviraler Behandlung angewendet werden.
• -Die ersten 18 Wochen der Nevirapin-Therapie sind eine kritische Phase, während der eine intensive Ãœberwachung der Patienten notwendig ist, um potentiell lebensbedrohliche hepatische und kutane Reaktionen rechtzeitig zu entdecken. Die optimalen Zeitpunkte für diese Kontrollen sind nicht etabliert. Einige Experten empfehlen mehr als eine klinische Untersuchung pro Monat (z.B. nach 2, 4, 6, 8, 12 Wochen) und insbesondere eine Bestimmung der Leberfunktionswerte vor Therapiebeginn sowie kurz vor und zwei Wochen nach Erhöhung der Nevirapindosis. Nach den ersten 18 Wochen sollten weiterhin regelmässig Kontrollen stattfinden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Ãœberempfindlichkeit hindeuten. Bei Leberenzymanstiegen: siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die niedrigere Dosierung während der ersten 14 Tage («Einleitungsphase») kann das Auftreten eines Hautausschlags reduzieren und muss strikt eingehalten werden.
• -Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
• -In einer so genannten Einleitungsphase über 14 Tage beträgt die Dosis 200 mg täglich. Danach beträgt die Dosis 200 mg zweimal täglich.
• -Patienten, die derzeit zweimal täglich mit dem Wirkstoff Nevirapin behandelt werden
• -Patienten die bereits eine Kombinationstherapie aus Nevirapin 200 mg zweimal täglich und anderen antiretroviralen Substanzen erhalten haben, und unter dieser Therapie eine andauernde Virussuppression erreicht haben, können auf eine Kombinationstherapie aus Nevirapin Sandoz Retardtabletten 400 mg einmal täglich und anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt werden. Eine Einleitungsphase mit Nevirapin ist dabei nicht erforderlich.
• -Die Nevirapin Sandoz Retardtabletten dürfen nicht gebrochen oder zerkaut werden. Nevirapin Sandoz Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Nevirapin Sandoz Retard wird in Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviral wirksamen Substanzen, mit denen der Patient zuvor noch nicht behandelt worden ist, angewendet. Dabei sind die Fachinformationen der Hersteller der jeweiligen antiretroviralen Mittel zu beachten.
• -Die Patienten sollten von der Notwendigkeit, Nevirapin Sandoz Retard täglich wie verschrieben einzunehmen, überzeugt werden. Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient die nachfolgende Dosis nicht verdoppeln, sondern die nachfolgende Dosis so bald als möglich einnehmen. Zur Verhinderung der Entstehung von resistenten Viren sollte Nevirapin Sandoz Retard stets in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Arzneimitteln gegeben werden, mit denen der Patient bisher nicht behandelt wurde. Für weitere Angaben zur Kombinationstherapie, siehe unter «Interaktionen».
• -Besondere Hinweise
• -Bei Auftreten eines schweren Hautausschlages, und/oder manifester Hepatitis oder leichten Haut- und/oder Lebersymptomen in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Ödemen oder allgemeinem Unwohlsein, muss Nevirapin endgültig abgesetzt werden. Bei leichten Hautsymptomen in der 14-tägigen tief dosierten Einleitungsphase mit 200 mg/Tag darf die Dosis bis zur vollständigen Abheilung nicht gesteigert werden. Isoliert auftretender Hautausschlag ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohne Nevirapin zu suchen.
• -Therapieunterbruch
• -Wurde Nevirapin Sandoz Retard aus irgendeinem Grund länger als 7 Tage abgesetzt, so muss wiederum mit der tief dosierten 14-tägigen Einleitungsphase mit Nevirapin 200 mg begonnen werden, bevor auf die Erhaltungsdosis von 400 mg/Tag erhöht werden darf.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder: Bei Kindern wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nevirapin Sandoz Retard nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Nevirapin Sandoz Retard ist bei Patienten mit einer klinisch signifikanten Ãœberempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.
• -Bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen oder klinische manifester Hepatitis im Zusammenhang mit Nevirapin abgebrochen wurde, darf Nevirapin Sandoz Retard nicht weiter angewendet werden. Zur genauen Definition, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigungen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder solche, die vor Therapiebeginn einen ASAT- bzw. einen ALAT-Wert von mehr als das 5fache der oberen Grenzwerte aufweisen, sollten erst mit Nevirapin Sandoz Retard behandelt werden, nachdem diese Werte unterhalb des 5fachen oberen Grenzwertes stabilisiert worden sind.
• -Patienten, deren Serumspiegel an ASAT oder ALAT während einer Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereiches aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Nevirapin Sandoz Retard schnell wieder abnorme Leberfunktionswerte auftraten, dürfen Nevirapin Sandoz Retard ebenfalls nicht weiter anwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten ist die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Nevirapin Sandoz Retard nicht zu empfehlen (siehe «Interaktionen»).
• -Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mit Nevirapin Sandoz Retard eingenommen werden, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nevirapin besteht (siehe «Interaktionen»).
• -Im Falle seltener hereditärer Störungen, die mit einem Inhaltsstoff nicht kompatibel sind, ist der Gebrauch des Arzneimittels kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemeine Hinweise zur Risikominderung
• -Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Ãœberwachung der Patienten erforderlich ist, um das mögliche Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohenden Hautreaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse) und schwerer Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das grösste Risiko für ein Auftreten solcher Ereignisse besteht während der ersten 6 Behandlungswochen. Jedoch bleibt das Risiko der hepatischen Ereignisse über diesen Zeitraum hinaus bestehen und regelmässige Ãœberwachungen sollten weiter durchgeführt werden.
• -Frauen, nicht antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen (>250/mm3 bei erwachsenen Frauen und >400/mm3 bei erwachsenen Männern) und antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen, wenn im Plasma HIV-1 RNA nachweisbar ist – d.h. eine Konzentration von ≥50 Kopien/ml, haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse zu Beginn der Therapie mit Nevirapin Sandoz Retard.
• -Insbesondere Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit einer CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3, haben gegenüber Frauen mit niedrigerer CD4-Zellzahl ein deutlich (in Studien bis zu 12fach) erhöhtes Risiko für symptomatische, grösstenteils Hautausschlag-assoziierte hepatische unerwünschte Wirkungen. Diese können unter Umständen auch nach dem Absetzen von Nevirapin weiter fortschreiten. Vereinzelt sind auch fatale Fälle vorgekommen. Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. bis 1,2% bei Männern mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3). Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegenden Hautreaktionen oder Ãœberempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapin Sandoz Retard absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Die Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung sollte nach einer schweren hepatischen Reaktion, nach einer Haut- oder Ãœberempfindlichkeitsreaktion nicht wieder aufgenommen werden.
• -Ausserdem muss die Dosierung, insbesondere die 14-tägige tiefe Dosierung in der Einleitungsphase, strikt eingehalten werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen
• -Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich letaler Verläufe, sind hauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin vorgekommen. Dazu gehören Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Hypersensitivitätsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe sind. Die Patienten müssen während der ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig auf das Auftreten eines isolierten Hautauschlages hin zu kontrollieren.
• -Nevirapin Sandoz Retard muss bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Nevirapin Sandoz Retard muss ebenfalls bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen eine Ãœberempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Lymphadenopathie sowie Beteiligung innerer Organe, wie etwa Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen) auftritt.
• -In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mit Nevirapin Sandoz Retard entwickelten, beobachtet.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Behandlung mit Nevirapin 200 mg) war in einer klinischen Studie von Hautreaktionen begleitet, die hinsichtlich der Häufigkeit und des Schweregrades verstärkt waren. Deshalb wird die Verabreichung von Prednison oder anderen Glukokortikoiden zur Verhinderung von Nevirapin-assoziierten Hautausschlägen nicht empfohlen.
• -Falls in der 14 tägigen Einleitungsphase mit Nevirapin ein Hautausschlag auftritt, sollte die Nevirapin-Tagesdosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Bei Therapieunterbruch: siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Bei Patienten mit einem Hautausschlag, welcher möglicherweise mit einer Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung in Zusammenhang steht, sollten die Leberwerte ASAT und ALAT geprüft werden. Im Falle von mässig oder stark erhöhten Werten (ASAT oder ALAT >5× oberer Grenzwert) sollte Nevirapin Sandoz Retard permanent abgesetzt werden.
• -Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Hautreaktionen steigern.
• -Das gleiche gilt für einen grossen zeitlichen Abstand zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes sowie bei Missachten der Dosierungsvorschriften für die Einleitungsphase. Es scheint, dass Frauen ein grösseres Risiko haben als Männer, einen Hautauschlag zu entwickeln, unabhängig von der Therapiezusammensetzung (Nevirapin-haltig oder Nicht-Nevirapin-haltig).
• -Wichtige Patienteninformation
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die wesentliche toxische Reaktion auf Nevirapin im Hautausschlag besteht, der besonders in den ersten 6 Behandlungswochen auftreten kann. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren.
• -Patienten mit genotypischer oder phänotypischer Resistenz zu Nevirapin sollten nicht mit Nevirapin Sandoz Retard behandelt werden.
• -Den Patienten muss erklärt werden, dass wenn ein Hautausschlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung zur zweimal täglichen Dosierung so lange nicht erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist.
• -Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohne Nevirapin Sandoz Retard zu suchen.
• -Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsschwellungen, Muskel- oder Gelenkschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte die Medikation abbrechen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen.
• -Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard nicht wieder aufgenommen werden.
• -Auswirkungen auf die Leber
• -Bei mit Nevirapin Sandoz Retard behandelten Patienten ist es zu schwerwiegenden lebensgefährlichen Lebertoxizitäten einschliesslich fataler fulminanter Hepatitis gekommen. Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Ãœberwachung der Patienten erforderlich ist. Am höchsten ist das Risiko für Leberkomplikationen während der ersten 6 Behandlungswochen, die Ãœberwachung sollte jedoch während der gesamten Behandlungsdauer fortgeführt werden.
• -In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mit Nevirapin entwickelten, beobachtet.
• -Weibliches Geschlecht, hohe CD4+-Zellzahl zu Beginn einer Nevirapin-Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten und hohe CD4-Zellzahl zusammen mit nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma sind mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse verbunden.
• -In einer retrospektiven Studie, zeigten Frauen, einschliesslich Schwangere, mit CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3 ein 12fach erhöhtes Risiko für symptomatische Leberkomplikationen gegenüber Frauen mit CD4-Zellzahl <250 Zellen/mm3 (11% vs. 0,9%).
• -Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. 1,2% bei Männern mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3).
• -Schwerwiegende Hepatotoxizität (einschliesslich eines Falles von Leberversagen, das eine Lebertransplantation notwendig machte) ist auch bei nicht HIV-infizierten Personen aufgetreten, die multiple Gaben von Nevirapin zur Postexpositionsprophylaxe erhielten (eine nicht anerkannte Anwendung).
• -Ãœberwachung der Leberfunktionswerte
• -Erhöhte ASAT oder ALAT Spiegel (>2,5× oberer Grenzwert) und/oder eine vorbestehende Hepatitis B oder C Infektion zu Beginn einer Nevirapin beinhaltenden antiretroviralen Therapie sind generell mit einem grösseren Risiko hepatischer Nebenwirkungen verbunden.
• -Anormale Leberfunktionen sind mit Nevirapin festgestellt worden, einige schon in den ersten Wochen der Therapie. Asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme wurden öfters beschrieben und sind nicht notwendigerweise eine Kontraindikation für Nevirapin. Asymptomatische gamma-GT Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Therapiefortsetzung.
• -Vor Therapiebeginn und während der ersten 18 Behandlungswochen sollte eine intensive Ãœberwachung der Leberfunktionswerte erfolgen. Danach sollte die Häufigkeit der Untersuchungen dem Zustand des Patienten angepasst periodisch wiederholt werden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Ãœberempfindlichkeit hindeuten.
• -Bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit Nevirapin 200 mg zweimal täglich erhalten und auf Nevirapin Sandoz Retard einmal täglich umgestellt werden, ist keine Änderung des Ãœberwachungsplans erforderlich.
• -ASAT oder ALAT >5fach der Norm
• -Vor Beginn der Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung: Mit der Behandlung soll erst begonnen werden, nachdem sich die ASAT/ALAT-Werte im Bereich unterhalb des 5fachen Grenzwerts stabilisiert haben.
• -Nach Beginn der Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung: Nevirapin Sandoz Retard muss sofort abgesetzt werden, wenn die ASAT oder ALAT-Werte >5fach der Norm ansteigen. Sinken die Leberwerte auf die Ausgangswerte zurück und treten weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch andere auf organische Funktionsstörungen deutende Befunde auf, darf aufgrund jeweils vorzunehmender Einzelfallentscheidung die Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung wieder aufgenommen werden.
• -Die Wiederaufnahme der Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung sollte mit häufigeren klinischen Kontrollen und Laboruntersuchungen und einer Anfangsdosierung von 200 mg täglich während der ersten 14 Tage begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Therapieunterbruch»); anschliessend kann 400 mg täglich gegeben werden.
• -Wenn die abnormen Leberwerte daraufhin rasch wieder auftreten, ist Nevirapin Sandoz Retard endgültig abzusetzen und darf nie wieder eingesetzt werden.
• -ASAT oder ALAT >2,5fach der Norm
• -Falls solche Werte vor oder während der Behandlung auftreten, sollten die Leberwerte im Rahmen der regelmässigen Kontrollen häufiger überprüft werden. Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf die frühen Anzeichen oder Befunde einer Leberentzündung wie Appetitlosigkeit, Ãœbelkeit, Gelbsucht, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrösserung oder Empfindlichkeit der Leber achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, den Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.
• -Bei symptomatischer Hepatitis, die sich durch Appetitlosigkeit, Ãœbelkeit, Erbrechen, Gelbsucht zusammen mit Laborbefunden wie mässig oder stark veränderten Leberwerten (abgesehen von gamma-GT) zeigt, muss die Nevirapin Sandoz Retard-Behandlung abgebrochen und darf nie wieder aufgenommen werden.
• -Wichtige Patienteninformation
• -Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Leberreaktionen bedeutende toxische Reaktionen auf Nevirapin Sandoz Retard darstellen und deswegen eine besonders engmaschige Ãœberwachung während der ersten 18 Behandlungswochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten (wie Appetitlosigkeit, Ãœbelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, heller Stuhl, Empfindlichkeit in der Lebergegend) Nevirapin Sandoz Retard abzusetzen und unverzüglich zwecks medizinischer Abklärung (einschliesslich Leberfunktionstests) Ihren behandelnden Arzt aufzusuchen.
• -Bei erhöhten Transaminasen und Weiterführung der Therapie ist der Patient nochmals auf das Verhalten bei Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen aufmerksam zu machen (siehe oben).
• -Osteonekrose
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
• -Immunrekonstitutionssyndrom
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis-pneumonie. Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet. Die Zeitspanne bis zum Auftreten dieser Autoimmunerkrankungen ist jedoch variabel, sie können auch erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden.
• -Weitere Warnhinweise
• -Die Patienten sollten von Ärzten mit HIV-Erfahrung überwacht werden, um opportunistische Infekte oder andere Komplikationen der HIV-Infektion rechtzeitig zu erfassen. Die Langzeitwirkungen von Nevirapin sind heute noch nicht bekannt. Es konnte unter Nevirapin nicht gezeigt werden, ob das Risiko der Transmission von HIV vermindert wird.
• -Nevirapin wird extensiv in der Leber metabolisiert, Nevirapin-Metabolite werden hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Pharmakokinetische Resultate lassen zu Vorsicht bei der Verabreichung von Nevirapin bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) raten. Nevirapin Sandoz Retard sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht verabreicht werden.
• -Zur Anwendung von Nevirapin Sandoz Retard bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche sich einer Dialyse unterziehen, sollte die Nevirapin-Therapie mit zusätzlich 200 mg Nevirapin nach jeder Dialysebehandlung ergänzt werden. Pharmakokinetische Resultate deuten darauf hin, dass dadurch ein Dialyseeffekt auf die Clearance von Nevirapin ausgeglichen wird. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen keine Anpassung der Nevirapindosis (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung von Nevirapin Sandoz Retardtabletten bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Während der Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (siehe «Kontraindikationen»). Auf weitere Interaktionen ist auch zu achten (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
• -Andere hormonale Verhütungsmittel als Depo-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) sollten von Frauen, die Nevirapin Sandoz Retard einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden.
• -Nevirapin kann die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken (siehe «Interaktionen»). Deswegen und um das Risiko einer HIV-Ãœbertragung zu mindern, werden mechanische Verhütungsmittel (z.B. Kondome) empfohlen. Wird eine postmenopausale Hormontherapie während der Anwendung von Nevirapin Sandoz Retard durchgeführt, sollte deren therapeutische Wirkung überwacht werden.
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und erhöhte Laktatspiegel.
• -Warnhinweis bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Kapitel «Interaktionen» für ausführliche Angaben)
• -Nevirapin Sandoz Retard kann die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel verändern und andere Arzneimittel können den Plasmaspiegel von Nevirapin Sandoz Retard verändern. Die Kombination von folgenden Arzneimitteln mit Nevirapin Sandoz Retard wird nicht empfohlen: Efavirenz, Rifampicin, Ketoconazol, Delavirdin, Etravirin, Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Boceprevir, Telaprevir, Johanniskraut; wenn nicht zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet: Fosamprenavir, Saquinavir, Atazanavir.
• -Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Nevirapin Sandoz Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des Präparats.
• -Interaktionen
• -Die folgenden Daten beziehen sich auf die Anwendung von Nevirapin Tabletten, sollten jedoch auf alle Darreichungsformen zutreffen.
• -Nevirapin ist ein Induktor der hepatischen Cytochrom P450 Enzyme (CYP3A, CYP2B). Daher ist es möglich, dass die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die stark durch CYP3A oder CYP2B metabolisiert werden, in einer Verminderung deren Plasmakonzentrationen resultieren kann (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn ein Patient, der mit einem durch CYP3A oder CYP2B metabolisierten Arzneimittel eingestellt wurde, eine Nevirapin-Therapie beginnt, können Dosisanpassungen nötig werden.
• -Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel, die einen alkalischen Puffer enthalten, nicht beeinträchtigt.
• -Die Mehrzahl der Angaben zu Interaktionen werden als prozentuale Änderungen (geometrische Mittelwerte) mit einem 95%igen Prognose-Intervall (95% PI) angegeben.
• -Wirkstoffe nach Therapiegebiet Interaktion Empfehlungen für die Kombination
• -ANTIINFEKTIVA
• -Antiretrovirale Mittel
• -NRTIs
• -Didanosin 100-150 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Didanosin AUC ↔ Didanosin Cmax ↔ Didanosin Cmin§ Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Didanosin eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Lamivudin 150 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 2× tägl.) Keine Unterschiede bezüglich der scheinbaren Clearance oder des Verteilungsvolumens von Lamivudin, was nahe legt, dass Nevirapin keinen Induktionseffekt auf die Lamivudin-Clearance hat. Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Lamivudin eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Stavudin 30/40 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Stavudin AUC ↔ Stavudin Cmax ↔ Stavudin Cmin§ Nevirapin: Im Vergleich mit früher erhobenen Kontrollwerten waren die Spiegel unverändert. Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Stavudin eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Tenofovir 300 mg 1× täglich (NVP 200 mg 2× tägl.) Die Tenofovir-Spiegel bleiben unverändert. Tenofovir hat keinen Effekt auf die NVP-Spiegel. Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Tenofovir eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Zalcitabin 0,125-0,25 mg 3× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Zalcitabin AUC ↔ Zalcitabin Cmax ↔ Zalcitabin Cmin§ Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Zalcitabin eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Zidovudin 100-200 mg 3× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Zidovudin AUC ↓24 (↓69 bis ↑83) Zidovudin Cmax ↓26 (↓84 bis ↑254) Gepaarte Daten legen nahe, dass Zidovudin die Pharmakokinetik von Nevirapin nicht beeinflusst. Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Zidovudin eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -NNRTIs
• -Efavirenz 600 mg 1× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 400 mg 1× tägl. × 14 Tage) Efavirenz AUC ↓28 (↓34 bis ↓14)a Efavirenz Cmax ↓12 (↓23 bis ↑1)a Efavirenz Cmin ↓32 (↓35 bis ↓19)a Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Nevirapin Sandoz Retard wird nicht empfohlen, da diese zu einem höheren Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen führen kann (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ãœberdies führt die gleichzeitige Verabreichung gegenüber einem der NNRTI alleine zu keiner Verbesserung der Wirksamkeit. In Kombination mit Efavirenz zeigte Nevirapin Sandoz Retard in vitro eine stark antagonistische anti-HIV-1 Wirkung (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Protease-Inhibitoren
• -Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg 1× tägl. 400/100 mg 1× tägl. (NVP 200 mg 2× tägl.) Atazanavir 300/100 mg: Atazanavir AUC ↓42 (↓52 bis ↓29)a Atazanavir Cmax ↓28 (↓40 bis ↓14)a Atazanavir Cmin ↓72 (↓80 bis ↓60)a Atazanavir 400/100 mg Atazanavir AUC ↓19 (↓35 bis ↑2)a Atazanavir Cmax ↔ Atazanavir Cmin ↓59 (↓73 bis ↓40)a (verglichen mit 300/100 mg ohne NVP) Nevirapin AUC ↑25 (↑17 bis ↑34)a Nevirapin Cmax ↑17 (↑9 bis↑25)a Nevirapin Cmin ↑32 (↑22 bis ↑43)a Wenn Atazanavir in Kombination mit Nevirapin Sandoz Retard eingenommen wird, sollte die Dosis von 400 mg Atazanavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir 100 mg betragen.
• -Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 2× tägl.) Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Nevirapin AUC ↑27 Nevirapin Cmin ↑47 Darunavir/Ritonavir erhöht die Plasmakonzentrationen von Nevirapin infolge einer CYP3A4-Hemmung. Da der Unterschied als nicht klinisch relevant betrachtet wird, kann Darunavir zusammen mit Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit 100 mg Ritonavir ohne Dosisanpassungen angewendet werden.
• -Fosamprenavir 1400 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 2× tägl.) Amprenavir AUC ↓33 (↓45 bis ↓20)a Amprenavir Cmax ↓25 (↓37 bis ↓11)a Amprenavir Cmin ↓35 (↓51 bis ↓15)a Nevirapin AUC ↑29 (↑19 bis ↑40)a Nevirapin Cmax ↑25 (↑14 bis ↑37)a Nevirapin Cmin ↑34 (↑21 bis ↑49)a Nevirapin Sandoz Retard sollte nicht zusammen mit Fosamprenavir verabreicht werden, wenn dieses nicht mit Ritonavir kombiniert wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 2× tägl.) Amprenavir AUC: nicht signifikant verändert Amprenavir Cmax nicht signifikant verändert Amprenavir Cmin ↓19 (↓32 bis ↓5)a Nevirapin AUC ↑14 (↑5 bis ↑24)a Nevirapin Cmax ↑13 (↑3 bis ↑24)a Nevirapin Cmin ↑22 (↑10 bis ↑35)a Wenn Nevirapin Sandoz Retard zusammen mit 700/100 mg Fosamprenavir/Ritonavir zweimal täglich eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Indinavir 800 mg alle 8 Stunden (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Indinavir AUC ↓31 (↓64 bis ↑30) Indinavir Cmax ↓15 (↓53 bis ↑55) Indinavir Cmin ↓44 (↓77 bis ↑39) Keine klinisch relevante Veränderung der Nevirapin-Plasmaspiegel nachgewiesen. Es wurden keine endgültigen klinischen Schlussfolgerungen hinsichtlich der möglichen Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Nevirapin Sandoz Retard und Indinavir erzielt. Eine Dosiserhöhung von Indinavir auf 1000 mg alle acht Stunden sollte erwogen werden, wenn Indinavir zusammen mit Nevirapin Sandoz Retard, 200 mg zweimal täglich, gegeben wird. Es liegen derzeit jedoch keine Ergebnisse vor, die belegen, dass sich die antiretrovirale Kurz- oder Langzeitwirkung von 1000 mg Indinavir alle acht Stunden plus 200 mg Nevirapin zweimal täglich von der antiretroviralen Wirkung von Indinavir in einer Dosierung von 800 mg alle acht Stunden und 200 mg Nevirapin zweimal täglich unterscheidet. Heutzutage wird Indinavir gewöhnlich zusammen mit RTV angewendet. Es liegen begrenzte klinische Daten zur Interaktion von Nevirapin mit Indinavir/Ritonavir vor.
• -Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 2× tägl.) Lopinavir AUC ↓27 Lopinavir Cmax ↓19 Lopinavir Cmin ↓46 Obwohl die klinische Bedeutung dieser Beobachtung nicht vollständig untersucht wurde, wird eine Erhöhung der Dosis auf 533/133 mg Lopinavir/Ritonavir (4 Kapseln) zweimal täglich mit einer Mahlzeit in Kombination mit Nevirapin Sandoz Retard empfohlen.
• -Nelfinavir 750 mg 3× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Nelfinavir: keine klinisch relevanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Nelfinavir nach der zusätzlichen Gabe von Nevirapin. Gesamtexposition von Nelfinavir plus dem Metaboliten AG1402: AUC ↓20 (↓72 bis ↑128) Cmax ↓12 (↓61 bis ↑100) Cmin ↓35 (↓90 bis ↑316) Nevirapin: Im Vergleich mit früher erhobenen Kontrollwerten waren die Spiegel unverändert. Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Nelfinavir eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Ritonavir 600 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Die gleichzeitige Anwendung führt zu keiner klinisch relevanten Änderung der Plasmaspiegel von Ritonavir oder Nevirapin. Ritonavir AUC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ritonavir Cmin ↔ Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Ritonavir eingenommen wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Saquinavir 600 mg 3× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 21 Tage) Saquinavir AUC ↓38 (↓47 bis ↓11)a Saquinavir Cmax ↓32 (↓44 bis ↓6)a Saquinavir Cmin§ Nevirapin Sandoz Retard sollte nicht zusammen mit Saquinavir verabreicht werden, wenn es nicht mit Ritonavir kombiniert wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Saquinavir/Ritonavir Die begrenzten erhältlichen Daten mit Ritonavir geboosterten Saquinavir Weichgelatinekapseln lassen keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen mit Ritonavir geboostertem Saquinavir und Nevirapin erwarten. Wenn Nevirapin Sandoz Retard mit Saquinavir in Kombination mit Ritonavir angewendet wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 2× tägl.) Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt. Die aus einer Phase IIa-Studie an HIV-infizierten Patienten verfügbaren begrenzten Daten haben eine klinisch nicht signifikante 20%ige Reduktion der TPV Cmin gezeigt. Eine signifikante Interaktion zwischen Nevirapin und Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist nicht zu erwarten. Wenn Nevirapin Sandoz Retard mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir angewendet wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Fusionshemmer
• -Enfuvirtide Klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktionen mit Enfuvirtide in Kombination mit durch CYP450-Enzyme metabolisierte Arzneimitteln sind nicht zu erwarten. Aufgrund des Stoffwechselwegs von Enfuvirtide ist keine Interaktion zu erwarten. Eine Dosisanpassung wird deshalb nicht empfohlen, wenn Enfuvirtide zusammen mit Nevirapin Sandoz Retard angewendet wird.
• -Maraviroc 300 mg Einmalgabe (NVP 200 mg 2× tägl.) Maraviroc AUC ↔ Maraviroc Cmax ↑ Im Vergleich mit früher erhobenen Kontrollwerten. Nevirapin-Konzentrationen sind nicht gemessen worden. Ein Effekt wird nicht erwartet. Der Vergleich mit früher erhobenen Kontrollwerten liegt nahe, dass Maraviroc 300 mg zweimal täglich zusammen mit Nevirapin Sandoz Retard ohne Dosisanpassung verabreicht werden kann.
• -Integrasehemmer
• -Raltegravir Keine klinischen Daten erhältlich. Aufgrund des Stoffwechselwegs von Raltegravir ist keine Interaktion zu erwarten. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn Raltegravir zusammen mit Nevirapin Sandoz Retard angewendet wird.
• -Antibiotika
• -Clarithromycin 500 mg 2× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Clarithromycin AUC ↓31 (↓57 bis ↑9) Clarithromycin Cmin ↓56 (↓92 bis ↑126) Metabolit 14-OH-Clarithromycin AUC ↑42 (↓41 bis ↑242) Metabolit 14-OH-Clarithromycin Cmax ↑47 (↓39 bis ↑255) Nevirapin AUC ↑26 Nevirapin Cmax ↑24 Nevirapin Cmin ↑28 Im Vergleich mit früher erhobenen Kontrollwerten. Wenn Clarithromycin zusammen mit Nevirapin Sandoz Retard eingenommen wird, werden für beide Arzneimittel keine Dosisanpassung empfohlen. Trotzdem wird eine engmaschige Ãœberwachung von Leberveränderungen empfohlen. Bei der Behandlung von Patienten mit dem intrazellulären Mycobacterium avium Komplex ist jedoch eine alternative Therapie anstelle von Clarithromycin in Betracht zu ziehen, da der aktive Metabolit in diesem Fall nicht wirksam ist.
• -Rifabutin 150 oder 300 mg 1× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Rifabutin AUC ↑17 (↓53 bis ↑191) Rifabutin Cmax ↑28 (↓44 bis ↑195) Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin AUC ↑24% (↓83 bis ↑787) Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin Cmax ↑29% (↓67 bis ↑400). Im Vergleich mit früher erhobenen pharmakokinetischen Daten wurde ein klinisch nicht relevanter Anstieg der scheinbaren Clearance von Nevirapin (um 9%) berichtet. Wenn Rifabutin zusammen mit Nevirapin Sandoz Retard eingenommen wird, wird keine Dosisanpassung empfohlen. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität kann es bei einigen Patienten zu einem beträchtlichen Anstieg der Rifabutin-Exposition und einem daraus resultierenden erhöhten Risiko einer Rifabutin-Toxizität kommen. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• -Rifampicin 600 mg 1× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Rifampicin Cmax und AUC: keine signifikante Veränderung. Nevirapin AUC ↓58 Nevirapin Cmax ↓50 Nevirapin Cmin ↓68 Im Vergleich mit früher erhobenen Daten. Nevirapin Sandoz Retard und Rifampicin sollten nicht in Kombination verwendet werden. Es bestehen begrenzte klinische Daten über eine Anpassung der Dosis von Nevirapin Sandoz Retard, wenn es zusammen mit Rifampicin eingenommen wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für die Behandlung von Patienten, die eine Nevirapin Sandoz Retard-Therapie erhalten und gleichzeitig mit Tuberkulose infiziert sind, sollten Ärzte die Anwendung von Rifabutin in Betracht ziehen.
• -Antimykotika
• -Fluconazol 200 mg 1× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Fluconazol AUC ↔ Fluconazol Cmax ↔ Fluconazol Cmin ↔ Nevirapin-Exposition: ↑100% im Vergleich mit früher erhobenen Daten, wo Nevirapin allein verabreicht wurde. Wenn beide Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden, sollte dies wegen der höheren Nevirapin Sandoz Retard-Exposition mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
• -Itraconazol 200 mg 1× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl.) Itraconazol AUC ↓61 Itraconazol Cmax ↓38 Itraconazol Cmin ↓87 Es bestehen keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Nevirapin. Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit Itraconazol angewendet wird, sollte für Itraconazol eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
• -Ketoconazol 400 mg 1× tägl. (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) Ketoconazol AUC ↓72 (↓95 bis ↑101) Ketoconazol Cmax ↓44 (↓86 bis ↑158) Nevirapin-Plasmaspiegel: ↑15-28% im Vergleich mit früher erhobenen Kontrollwerten. Ketoconazol und Nevirapin Sandoz Retard sollten nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ANTAZIDA
• -Cimetidin Nevirapin Cmin ↑7 Begrenzte Daten legen keine Dosisanpassung nahe, wenn Nevirapin Sandoz Retard mit Cimetidin angewendet wird.
• -ANTITHROMBOTIKA
• -Warfarin Die Interaktion zwischen Nevirapin und dem Antithrombotikum Warfarin ist komplex. Bei gleichzeitiger Gabe kann es sowohl zur Verlängerung als auch zur Verkürzung der Gerinnungszeit kommen. Der resultierende Effekt der Interaktion kann sich während der ersten Wochen der gleichzeitigen Anwendung oder nach Absetzen von Nevirapin Sandoz Retard verändern. Deshalb ist eine engmaschige Ãœberwachung der Gerinnungsparameter erforderlich.
• -KONTRAZEPTIVA
• -Depo-medroxyprogesteron Acetat (DMPA) 150 mg jeden 3. Monat (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) DMPA AUC ↔ DMPA Cmax ↔ DMPA Cmin ↔ Nevirapin AUC ↑20 Nevirapin Cmax ↑20 Wenn Nevirapin Sandoz Retard in Kombination mit DMPA angewendet wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin veränderte die ovulationshemmende Wirkung von DMPA nicht.
• -Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg und Norethindron (NET) 1,0 mg (Einmalgabe) (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. × 14 Tage) EE AUC ↓20 (↓57 bis ↑52) EE Cmax ↔ EE Cmin§ NET AUC ↓19 (↓50 bis ↑30) NET Cmax ↓16 (↓49 bis ↑37) NET Cmin§ Orale hormonale Kontrazeptiva dürfen von Frauen, die Nevirapin Sandoz Retard einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Angemessene Dosen für hormonale Kontrazeptiva (oral oder in anderen Anwendungsformen) mit Ausnahme von DMPA sind in Kombination mit Nevirapin in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit nicht ermittelt worden.
• -ANALGETIKA/OPIATE
• -Methadon Individuell abgestimmte Dosierung (NVP 200 mg 1× tägl. × 14 Tage; 200 mg 2× tägl. ≥7 Tage) Methadon AUC ↓65 (↓82 bis ↓32) Methadon Cmax ↓50 (↓67 bis ↓25) Bei Patienten, die gleichzeitig mit Nevirapin Sandoz Retard und Methadon behandelt wurden, ist von Opiatentzugssyndromen berichtet worden. Patienten unter Methadon, die eine Nevirapin Sandoz Retard-Therapie beginnen, sollten auf Entzugssymptome beobachtet werden und die Methadondosis ist entsprechend anzupassen.
• -PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Nevirapin-Serumkonzentrationen können durch die gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verringert werden. Dies geht auf die Induktion von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen bzw. Transportproteinen durch Johanniskraut zurück. Johanniskraut enthaltende Präparate sollten nicht mit Nevirapin Sandoz Retard kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut zu sich nimmt, sind Nevirapin- und möglichst auch Virenkonzentrationen zu überprüfen und die Einnahme von Johanniskraut abzubrechen. Nach dem Absetzen von Johanniskraut können die Nevirapin-Konzentrationen ansteigen. Die Nevirapin Sandoz Retard-Dosierung kann bei Bedarf angepasst werden. Die Induktionswirkung kann über mindestens 2 Wochen nach dem Absetzen von Johanniskraut anhalten (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Composition
• +Principe actif: Nevirapinum anhydricum.
• +Excipients: excip. pro compr.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 comprimé retard contient: Nevirapinum (anhydre) 400 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Névirapine Sandoz Retard est indiqué, en association avec au moins deux médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents à partir de 16 ans infectés par le VIH-1, lorsque d'autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés.
• +Sur la base de données d'études contrôlées et non contrôlées, au cours desquelles des cas d'hépatotoxicité sévère et ayant menacé le pronostic vital ont été observés, un traitement par Névirapine Sandoz Retard ne devrait pas être initié chez les femmes avec un taux de CD4 >250 cellules/mm3 ou chez les hommes avec un taux de CD4 >400 cellules/mm3 ou uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Névirapine Sandoz Retard devrait être administré uniquement sous surveillance d'un spécialiste expérimenté dans les traitements antiviraux.
• +Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions hépatiques et cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital. Les moments optimaux pour effectuer ces contrôles n'ont pas été établis. Certains experts recommandent plus d'un examen clinique par mois (par ex. après 2, 4, 6, 8, 12 semaines) et en particulier une détermination des valeurs de la fonction hépatique avant le début du traitement ainsi que peu avant et deux semaines après augmentation des doses de névirapine. Après les 18 premières semaines, des contrôles réguliers devront encore avoir lieu, mais dans tous les cas si un patient développe des signes ou symptômes qui suggèrent une hépatite et/ou une hypersensibilité. En cas d'augmentation des enzymes hépatiques: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». La plus faible posologie des 14 premiers jours (phase initiale) peut réduire la survenue d'une éruption cutanée et doit être strictement respectée.
• +Adultes et adolescents à partir de 16 ans
• +Dans une phase dite initiale de 14 jours, la dose est de 200 mg par jour. Ensuite, la dose est de 200 mg deux fois par jour.
• +Patients actuellement traités par une dose biquotidienne de principe actif névirapine
• +Les patients ayant déjà reçu névirapine 200 mg deux fois par jour en association à d'autres agents antirétroviraux et ayant atteint une suppression virologique soutenue sous ce schéma thérapeutique peuvent passer à Névirapine Sandoz comprimés à libération prolongée 400 mg, une fois par jour, en association à d'autres agents antirétroviraux. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'instaurer une phase d'initiation avec névirapine comprimés.
• +Les Névirapine Sandoz comprimés retard ne doivent pas être cassés ou croqués. Névirapine comprimés retard peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +Névirapine Sandoz Retard est administré en association avec au moins 2 autres agents antirétroviraux, avec lesquels le patient n'a, jusqu'alors, pas encore été traité. Veuillez consulter pour cela l'information professionnelle de chacun de ces autres agents antirétroviraux.
• +Il convient de convaincre les patients de la nécessité de prendre Névirapine Sandoz Retard quotidiennement, conformément à ce qui a été prescrit. Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante mais prendre la dose suivante dès que possible. Afin d'éviter l'émergence de souches virales résistantes, Névirapine Sandoz Retard doit toujours être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux avec lesquels le patient n'a jusqu'alors pas été traité. Pour d'autres recommandations concernant le traitement en association, voir sous «Interactions».
• +Remarques particulières
• +En cas de survenue d'une éruption cutanée grave et/ou d'une hépatite manifeste ou de symptômes cutanés et/ou hépatiques légers, associés à des symptômes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, myalgies, arthralgies, Å“dèmes ou sentiment de malaise général, la névirapine doit être arrêtée définitivement. Lors de symptômes cutanés légers survenant pendant la phase initiale de 14 jours, avec des doses faibles de 200 mg/jour, la posologie ne peut être augmentée qu'après la guérison de ces symptômes. L'apparition isolée d'une éruption cutanée doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. A ce moment, un schéma thérapeutique antirétroviral de substitution sans Névirapine Sandoz Retard doit être recherché.
• +Interruption du traitement
• +Si pour une raison quelconque, le traitement par Névirapine Sandoz Retard a été interrompu pendant plus de 7 jours, il faut à nouveau le réinstaurer avec une phase initiale à faible dosage de 14 jours avec névirapine 200 mg, avant de pouvoir augmenter la posologie à la dose d'entretien de 400 mg/jour.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Enfants: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Névirapine Sandoz Retard n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
• +Contre-indications
• +Névirapine Sandoz Retard est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs d'hypersensibilité à l'un des composants de ce médicament.
• +Névirapine Sandoz Retard ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui le traitement a été interrompu à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine. Voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables» pour une définition plus précise.
• +Patients en cas de troubles sévères de la fonction hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Névirapine Sandoz Retard ne doit pas être administré chez les patients en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que ces valeurs se soient stabilisées à des taux inférieurs à 5 fois la valeur maximale normale.
• +Névirapine Sandoz Retard ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par Névirapine Sandoz Retard, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale, et chez lesquels des valeurs fonctionnelles hépatiques anormales sont réapparues très rapidement lors de la ré-administration de Névirapine Sandoz Retard (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Sur la base des données pharmacocinétiques disponibles, l'administration concomitante de rifampicine et de Névirapine Sandoz Retard n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être prises en même temps que Névirapine Sandoz Retard du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir «Interactions»).
• +En cas d'intolérance héréditaire rare incompatible avec un constituant, l'utilisation du médicament est contre-indiqué (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Informations générales visant à réduire les risques
• +Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) mettant en jeu le pronostic vital et d'hépatite sévère ou de défaillance hépatique. Le risque d'apparition de tels évènements est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier.
• +Les femmes et les patients n'ayant pas subi de prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 plus élevées (>250/mm3 pour les femmes adultes et >400/mm3 pour les hommes adultes) ainsi que les patients ayant subi un prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 élevées (si la présence d'ARN VIH-1 est avérée dans le plasma, c'est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) ont un risque accru de survenue d'effets indésirables hépatiques au début de la thérapie avec Névirapine Sandoz Retard.
• +En particulier les femmes avec des valeurs de CD4 >250 cellules/mm3, y compris les femmes enceintes, ont un risque nettement supérieur (jusqu'à 12 fois dans les études cliniques) d'effets indésirables hépatiques symptomatiques, le plus souvent associés à des réactions cutanées, par rapport aux femmes avec des valeurs de CD4 faibles. Dans certains cas, ceux-ci sont susceptibles de progresser, même après l'arrêt du traitement par la névirapine. Des cas isolés d'évolution fatale sont aussi survenus. Un risque accru a également été observé chez les hommes présentant un taux de CD4 >400 cellules/mm3 par rapport à ceux ayant un taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3% vs. jusqu'à 1,2% chez les hommes avec un taux de CD4 <400 cellules/mm3). Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité, doivent arrêter de prendre Névirapine Sandoz Retard et doivent immédiatement faire un examen médical. Le traitement par Névirapine Sandoz Retard ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité.
• +Par ailleurs, la posologie doit être strictement respectée, en particulier le plus faible dosage au cours de la période initiale de 14 jours (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réactions cutanées et d'hypersensibilité
• +Des réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital, y compris des évolutions fatales, sont survenues principalement au cours des 6 premières semaines de traitement avec névirapine. Ces réactions comprenaient des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 18 premières semaines de traitement. En particulier, la possible survenue d'une éruption cutanée isolée doit être étroitement surveillée.
• +L'administration de Névirapine Sandoz Retard doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, Å“dème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de nécrolyse épidermique toxique. Névirapine Sandoz Retard doit également être interrompu définitivement chez tout patient présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).
• +De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Névirapine Sandoz Retard.
• +Lors d'une étude clinique, l'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement avec névirapine 200 mg) a été accompagnée de réactions cutanées dont l'incidence et la sévérité étaient augmentées. Ainsi, l'administration de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes dans le but d'éviter l'apparition d'éruptions cutanées liées au névirapine n'est pas recommandée.
• +En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours avec névirapine, la dose journalière de névirapine ne doit être augmentée qu'après guérison complète de l'éruption cutanée. En cas d'interruption du traitement: voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Chez les patients qui présentent une éruption cutanée susceptible d'être liée au traitement par Névirapine Sandoz Retard, les valeurs hépatiques ASAT et ALAT doivent être contrôlées. Dans le cas d'une augmentation modérée à sévère de ces valeurs (ASAT ou ALAT >5 fois la valeur maximale normale), le traitement par Névirapine Sandoz Retard doit être définitivement arrêté.
• +L'utilisation de la névirapine à des doses supérieures à celles recommandées peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées.
• +Ceci est également valable en cas de délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation du médecin traitant, ainsi que lors du non respect des instructions de dosage de la période initiale. Il semblerait que les femmes présentent un risque plus élevé que les hommes de développer une éruption cutanée, indépendamment de la composition du traitement (avec ou sans névirapine).
• +Information importante destinée aux patients
• +Les patients doivent être rendus attentifs au fait que les éruptions cutanées constituent les principales réactions toxiques de névirapine et qu'elles peuvent survenir particulièrement au cours les 6 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant lors de la survenue de toute éruption cutanée.
• +Les patients présentant une résistance génotypique ou phénotypique à la névirapine ne doivent pas recevoir un traitement par Névirapine Sandoz Retard.
• +Les patients doivent être informés que si une éruption cutanée survient au cours de la phase initiale de 2 semaines, la posologie ne peut être augmentée et passer à deux fois par jour qu'après guérison totale de l'éruption cutanée.
• +Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. A ce moment, un schéma thérapeutique de substitution antirétroviral sans névirapine doit être recherché.
• +Tout patient atteint d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée s'accompagnant de signes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, Å“dème de la face, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général, doit arrêter le traitement et consulter son médecin.
• +Chez ces patients, le traitement avec Névirapine Sandoz Retard ne doit pas être réadministré.
• +Atteintes hépatiques
• +Des toxicités hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Névirapine Sandoz Retard, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement par Névirapine Sandoz Retard sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients. Le risque de complications hépatiques est le plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. La surveillance doit cependant être maintenue pendant toute la durée du traitement.
• +De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.
• +Le sexe féminin, un taux élevé de CD4+ lors de l'initiation du traitement par névirapine pour les patients n'ayant pas subi de prétraitement ainsi qu'un taux élevé de CD4 combiné à la présence avérée d'ARN VIH-1 dans le plasma sont des facteurs liés à l'accroissement du risque de réactions hépatiques indésirables.
• +Au cours d'une étude rétrospective, les femmes, y compris les femmes enceintes, ayant des taux de CD4 >250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm3 (11% vs. 0,9%).
• +De même, les hommes avec des taux de CD4 >400 cellules/mm3 avaient un risque plus élevé par rapport aux hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3% vs 1,2% chez les hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3).
• +Une hépatotoxicité sévère (dont un cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation du foie) est également survenue chez des personnes non infectées par le VIH et qui ont reçu de multiples doses de névirapine en prophylaxie post-expositionnelle (une indication non reconnue).
• +Surveillance des paramètres de la fonction hépatique
• +Des taux d'ASAT ou d'ALAT élevés (>2,5× la valeur maximale normale) et/ou une infection par l'hépatite B ou C préexistante avant l'instauration d'un traitement antirétroviral contenant névirapine, sont généralement associés à un risque plus élevé de survenue d'effets indésirables hépatiques.
• +Des fonctions hépatiques anormales ont été observées avec névirapine, dont quelques-unes déjà dans les premières semaines de traitement. Des augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont souvent été décrites et ne sont pas nécessairement une contre-indication pour névirapine. Des augmentations asymptomatiques des gamma-GT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
• +Avant le début et pendant les 18 premières semaines de traitement, une surveillance intensive des fonctions hépatiques doit être réalisée. La fréquence des contrôles doit ensuite être adaptée à l'état du patient et répétée périodiquement, et dans tous les cas si le patient présente des signes ou des symptômes évoquant une hépatite et/ou une hypersensibilité.
• +Il n'est pas nécessaire de modifier le schéma de surveillance des patients qui ont déjà été traités par une dose biquotidienne de névirapine 200 mg et qui sont passés à une dose uniquotidienne de Névirapine Sandoz Retard.
• +ASAT ou ALAT >5 fois la normale
• +Avant le traitement par Névirapine Sandoz Retard: le traitement ne doit être instauré qu'une fois les valeurs d'ASAT/ALAT stabilisées au-dessous de 5 fois la valeur normale.
• +Au cours du traitement par Névirapine Sandoz Retard: le traitement par Névirapine Sandoz Retard doit être immédiatement interrompu si les valeurs d'ASAT ou d'ALAT dépassent des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale. En cas de retour aux valeurs initiales des paramètres hépatiques et en l'absence de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite, et d'autres signes suggérant une atteinte des organes, la reprise du traitement par Névirapine Sandoz Retard peut être envisagée, au cas par cas.
• +La reprise du traitement par Névirapine Sandoz Retard doit être surveillée par des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire plus fréquents et commencée à la posologie initiale de 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (voir «Posologie/Mode d'emploi, Interruption du traitement»); puis, une dose de 400 mg par jour peut être administrée.
• +Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, Névirapine Sandoz Retard doit être définitivement arrêté et ne doit plus jamais être réadministré.
• +ASAT ou ALAT >2,5 fois la normale
• +Dans le cas où de telles valeurs apparaissent avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Les médecins et les patients doivent être particulièrement attentifs aux signes ou manifestations précoces d'une hépatite tels que manque d'appétit, nausées, ictère, bilirubinurie, selles acholiques, augmentation ou sensibilité hépatique. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de ces symptômes.
• +En cas de survenue de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère accompagnés d'anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à l'exception des gamma-GT), Névirapine Sandoz Retard doit être définitivement arrêté et ne jamais être ré-administré.
• +Information importante destinée aux patients
• +Les patients doivent être informés du fait que les réactions hépatiques constituent des réactions toxiques importantes de Névirapine Sandoz Retard et que, pour cette raison, une surveillance étroite est nécessaire pendant les 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés que si des symptômes évocateurs d'une hépatite apparaissent (tels qu'une anorexie, des nausées, un ictère, des urines foncées, des selles décolorées, une sensibilité dans la région du foie), ils doivent arrêter le Névirapine Sandoz Retard et immédiatement consulter leur médecin pour des investigations complémentaires (y compris tests de la fonction hépatique).
• +En cas de transaminases élevées et de poursuite du traitement, il est à nouveau nécessaire d'informer le patient sur la conduite à tenir lors de l'apparition de réactions cutanées ou d'hypersensibilité (voir ci-dessus).
• +Ostéonécrose
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis. Des affections auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow) ont également été rapportées. Le délai de survenue de ces affections auto-immunes est cependant variable, elles peuvent également ne survenir que de nombreux mois après le début du traitement. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Autres mises en garde
• +Les patients doivent être suivis par des médecins expérimentés dans le domaine du VIH afin de déceler à temps des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection au VIH. Les effets à long terme de névirapine ne sont pas encore connus à ce jour. Il n'a pas pu être montré si le risque de transmission du VIH est diminué sous névirapine.
• +Névirapine est métabolisé en grande partie dans le foie, les métabolites de la névirapine sont éliminés principalement par les reins. Les résultats pharmacocinétiques évoquent la prudence lors de l'administration de Névirapine Sandoz Retard chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Névirapine Sandoz Retard ne doit pas être administré chez des patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Névirapine Sandoz Retard chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Chez les patients avec une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, le traitement par névirapine doit être complété par 200 mg de névirapine après chaque dialyse. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que les effets de la dialyse sur la clairance de névirapine sont ainsi compensés. Les patients avec une CLcreat ≥20 ml/min ne nécessitent pas d'adaptation des doses de névirapine (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Névirapine Sandoz comprimés retard chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• +L'administration d'extraits de millepertuis est déconseillée pendant le traitement par névirapine (voir «Contre-indications»). Il faut également prendre en considération d'autres interactions (voir «Interactions»).
• +Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• +La prise de toute autre méthode hormonale que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) est déconseillée aux patientes traitées par Névirapine Sandoz Retard en tant que moyen unique de contraception.
• +La névirapine peut diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments (voir «Interactions»). Pour cette raison et afin de réduire le risque de transmission du VIH, un moyen de contraception mécanique est recommandé (par exemple préservatif masculin). Si un traitement hormonal postménopausique est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Névirapine Sandoz Retard.
• +Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.
• +Mise en garde en cas d'administration concomitante d'autres médicaments (voir chapitre «Interactions» pour des informations détaillées)
• +Névirapine Sandoz Retard peut modifier les taux plasmatiques d'autres médicaments et d'autres médicaments peuvent modifier le taux de Névirapine Sandoz Retard. L'association de Névirapine Sandoz Retard n'est pas recommandée avec les médicaments suivants: éfavirenz, rifampicine, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (associé au cobicistat), bocéprévir, télaprévir, millepertuis; lorsque non co-administré avec le ritonavir: fosamprénavir, saquinavir, atazanavir.
• +Occasionnellement, les excipients des comprimés retard de Névirapine Sandoz Retard sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
• +Interactions
• +Les données suivantes se rapportent à l'utilisation de névirapine comprimés, mais devraient concerner toutes les formes galéniques.
• +La névirapine est un inducteur des cytochromes P450 hépatiques (CYP3A, CYP2B). Il est ainsi possible qu'une co-administration avec d'autres médicaments fortement métabolisés par les CYP3A ou CYP2B induise une diminution de leurs concentrations plasmatiques (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation du dosage peut être nécessaire lorsqu'un patient déjà traité par des médicaments métabolisés par les CYP3A ou CYP2B initie un traitement avec la névirapine.
• +L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les antacides ou les médicaments contenant un tampon alcalin.
• +La plupart des données d'interaction sont indiquées en pourcentage de changement (moyennes géométriques) avec un intervalle de confiance de 95% (95% IC).
• +Médicaments par classes thérapeutiques Interactions Recommandations concernant la co-administration
• +ANTI-INFECTIEUX
• +Antiretroviraux
• +INTIs
• +Didanosine 100-150 mg 2× par jour. (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× jour × 14 jours) Didanosine ASC ↔ Didanosine Cmax ↔ Didanosine Cmin§ Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec la didanosine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Lamivudine 150 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n'ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n'a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec la lamivudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Stavudine 30/40 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Stavudine ASC ↔ Stavudine Cmax ↔ Stavudine Cmin§ Névirapine: les concentrations n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec la stavudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Ténofovir 300 mg 1× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Les concentrations plasmatiques du ténofovir ne sont pas modifiées. Le ténofovir n'as pas d'effet sur les concentrations de NVP. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec le ténofovir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Zalcitabine 0,125-0,25 mg 3× par jour. (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zalcitabine ASC ↔ Zalcitabine Cmax ↔ Zalcitabine Cmin§ Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec la zalcitabine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Zidovudine 100-200 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zidovudine ASC ↓24 (↓69 à ↑83) Zidovudine Cmax ↓26 (↓84 à ↑254) Des données associées suggèrent que la zidovudine n'influence pas la pharmacocinétique de la névirapine. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec la zidovudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +INNTIs
• +Efavirenz 600 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 400 mg 1× par jour × 14 jours) Efavirenz ASC ↓28 (↓34 à ↓14)a Efavirenz Cmax ↓12 (↓23 à ↑1)a Efavirenz Cmin ↓32 (↓35 à ↓19)a L'association éfavirenz et Névirapine Sandoz Retard n'est pas recommandée en raison du risque accru de survenue d'effets indésirables (voir également «Mise en garde et précautions»). De plus, l'association n'apporte pas de bénéfice en terme d'efficacité par rapport à l'administration d'un INNTI seul. En association avec l'éfavirenz, névirapine montre in vitro un puissant effet anti-VIH-1 antagoniste (voir également «Propriétés/Effets»).
• +Inhibiteurs des protéases
• +Atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour 400/100 mg 1× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Atazanavir 300/100 mg: Atazanavir ASC ↓42 (↓52 à ↓29)a Atazanavir Cmax ↓28 (↓40 à ↓14)a Atazanavir Cmin ↓72 (↓80 à ↓60)a Atazanavir 400/100 mg Atazanavir ASC ↓19 (↓35 à ↑2)a Atazanavir Cmax ↔ Atazanavir Cmin ↓59 (↓73 à ↓40)a (comparé à 300/100 mg sans NVP) Névirapine ASC ↑25 (↑17 à ↑34)a Névirapine Cmax ↑17 (↑9 à↑25)a Névirapine Cmin ↑32 (↑22 à ↑43)a Lorsque l'atazavir est pris en association avec Névirapine Sandoz Retard, le dosage doit être de 400 mg d'atazanavir en association avec ritonavir à faible dose 100 mg.
• +Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Darunavir ASC ↔ Darunavir Cmin ↔ Névirapine ASC ↑27 Névirapine Cmin ↑47 Darunavir/ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de la névirapine en raison de l'inhibition du CYP3A4. La différence étant considérée comme cliniquement non significative, le darunavir et Névirapine Sandoz Retard avec 100 mg ritonavir peuvent être associés sans ajustement posologique.
• +Fosamprénavir 1400 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC ↓33 (↓45 à ↓20)a Amprénavir Cmax ↓25 (↓37 à ↓11)a Amprénavir Cmin ↓35 (↓51 à ↓15)a Névirapine ASC ↑29 (↑19 à ↑40)a Névirapine Cmax ↑25 (↑14 à ↑37)a Névirapine Cmin ↑34 (↑21 à ↑49)a Névirapine Sandoz Retard ne devrait pas être co-administré avec le fosamprénavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC: non significativement modifié Amprénavir Cmax non significativement modifié Amprénavir Cmin ↓19 (↓32 à ↓5)a Névirapine ASC ↑14 (↑5 à ↑24)a Névirapine Cmax ↑13 (↑3 à ↑24)a Névirapine Cmin ↑22 (↑10 à ↑35)a Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec 700/100 mg fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Indinavir 800 mg toutes les 8 heures (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Indinavir ASC ↓31 (↓64 à ↑30) Indinavir Cmax ↓15 (↓53 à ↑55) Indinavir Cmin ↓44 (↓77 à ↑39) Aucune modification significative des concentrations plasmatiques de la névirapine n'a été observée. Des conclusions cliniques définitives sur les effets possibles d'une co-administration de Névirapine Sandoz Retard et d'indinavir n'ont pu être tirées. Une augmentation de la dose d'indinavir à 1000 mg toutes les 8 heures doit être considérée lorsque l'indinavir est administré avec 200 mg de névirapine 2× par jour. Cependant, aucun résultat ne démontre actuellement que l'efficacité à court ou long terme de 1000 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de névirapine 2× par jour soit différente de celle de 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de névirapine 2× par jour. L'indinavir est actuellement généralement associé au RTV. Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'interaction entre névirapine et indinavir/ritonavir.
• +Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Lopinavir ASC ↓27 Lopinavir Cmax ↓19 Lopinavir Cmin ↓46 Bien que l'importance clinique de cette observation n'ait pas entièrement été étudiée, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules) deux fois par jour, au cours d'un repas, est recommandée en cas d'association à Névirapine Sandoz Retard.
• +Nelfinavir 750 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Nelfinavir: aucun changement cliniquement significatif des paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir après co-administration avec la névirapine. L'exposition totale du nelfinavir plus le métabolite AG1402: ASC ↓20 (↓72 à ↑128) Cmax ↓12 (↓61 à ↑100) Cmin ↓35 (↓90 à ↑316) Névirapine: les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec le nelfinavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Ritonavir 600 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) La co-administration n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques du ritonavir ou de la névirapine. Ritonavir ASC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ritonavir Cmin ↔ Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec le ritonavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Saquinavir 600 mg 3× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 21 jours) Saquinavir ASC ↓38 (↓47 à ↓11)a Saquinavir Cmax ↓32 (↓44 à ↓6)a Saquinavir Cmin§ Névirapine Sandoz Retard ne devrait pas être co-administré avec le saquinavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Saquinavir/ritonavir Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec le saquinavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2× par jour (NVP 200 mg 2× par jour) Aucune étude spécifique d'interaction n'a été conduite. Les données limitées issues d'une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20% de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative. Aucune interaction significative entre la névirapine et le tipranavir n'est attendue. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec le tipranavir/ritonavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Inhibiteurs de fusion
• +Enfuvirtide Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450. En raison du métabolisme de l'enfuvirtide, aucune interaction n'est attendue. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec l'enfuvirtide, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Maraviroc 300 mg en prise unique (NVP 200 mg 2× par jour) Maraviroc ASC ↔ Maraviroc Cmax ↑ comparé à des valeurs historiques. Les concentrations de névirapine n'ont pas été mesurées. Aucun effet n'est attendu. La comparaison avec les valeurs historiques montre que le maraviroc 300 mg deux fois par jour peut être administré avec Névirapine Sandoz Retard sans ajustement posologique.
• +Inhibiteurs d'intégrase
• +Raltégravir Aucune donnée clinique n'est disponible. Aucune interaction n'est attendue en raison du métabolisme du raltégravir. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec le raltégravir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Antibiotiques
• +Clarithromycine 500 mg 2× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Clarithromycine ASC ↓31 (↓57 à ↑9) Clarithromycine Cmin ↓56 (↓92 à ↑126) Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ↑42 (↓41 à ↑242) Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ↑47 (↓39 à ↑255) Névirapine ASC ↑26 Névirapine Cmax ↑24 Névirapine Cmin ↑28 comparé à des valeurs historiques. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec la clarithromycine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Un suivi attentif de la fonction hépatique est cependant recommandé. Lors du traitement des patients avec le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, une alternative thérapeutique à la clarithromycine doit être considérée, car le métabolite actif n'est dans ce cas pas actif.
• +Rifabutine 150 ou 300 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifabutine ASC ↑17 (↓53 à ↑191) Rifabutine Cmax ↑28 (↓44 à ↑195) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑24% (↓83 à ↑787) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ↑29% (↓67 à ↑400). Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9%) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée. Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec la rifabutine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine, et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante.
• +Rifampicine 600 mg 1× fois par jour (NVP 200 mg 1× fois par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifampicine Cmax et ASC: pas de changement significatif. Névirapine ASC ↓58 Névirapine Cmax ↓50 Névirapine Cmin ↓68 comparé à des valeurs historiques. La co-administration de Névirapine Sandoz Retard et de la rifampicine n'est pas recommandée. Des données cliniques limitées existent sur l'adaptation de la dose de Névirapine Sandoz Retard lorsque celui-ci est co-administré avec la rifampicine (voir également «Mises en garde et précautions»). La rifabutine peut être envisagée par le médecin, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients coinfectés par la tuberculose et sous traitement par Névirapine Sandoz Retard.
• +Antifongiques
• +Fluconazole 200 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Fluconazole ASC ↔ Fluconazole Cmax ↔ Fluconazole Cmin ↔ Névirapine: ↑100% par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule. La prescription concomitante de ces deux médicaments doit s'accompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque d'augmentation de l'exposition à Névirapine Sandoz Retard.
• +Itraconazole 200 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour) Itraconazole ASC ↓61 Itraconazole Cmax ↓38 Itraconazole Cmin ↓87 Il n'y a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine. Une augmentation de la posologie de l'itraconazole doit être envisagée lorsque Névirapine Sandoz Retard et l'itraconazole sont administrés de façon concomitante.
• +Kétoconazole 400 mg 1× par jour (NVP 200 mg 1× par jour. × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Kétoconazole ASC ↓72 (↓95 à ↑101) Kétoconazole Cmax ↓44 (↓86 à ↑158) Névirapine: concentrations plasmatiques ↑15-28% comparé à des valeurs historiques. La co-administration du kétoconazole et de Névirapine Sandoz Retard n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +ANTACIDES
• +Cimétidine Névirapine Cmin ↑7 Des données limitées montrent qu'aucune augmentation de posologie ne doit être envisagée lorsque Névirapine Sandoz Retard et la cimétidine sont administrés de façon concomitante.
• +ANTITHROMBOTIQUES
• +Warfarine L'interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe. En cas d'utilisation concomitante peut survenir aussi bien une augmentation qu'une réduction du temps de coagulation. L'effet résultant de l'interaction peut changer au cours des premières semaines de l'administration concomitante ou après interruption de Névirapine Sandoz Retard. Une étroite surveillance des paramètres de la coagulation est donc nécessaire.
• +CONTRACEPTIFS
• +Acétate de dépomédroxyprogestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) DMPA ASC ↔ DMPA Cmax ↔ DMPA Cmin ↔ Névirapine ASC ↑20 Névirapine Cmax ↑20 Lorsque Névirapine Sandoz Retard est pris en association avec le DMPA, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La co-administration de la névirapine n'a pas affecté la suppression de l'ovulation induite par le DMPA.
• +Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg et Noréthindrone (NET) 1,0 mg administration unique (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) EE AUC ↓20 (↓57 à ↑52) EE Cmax ↔ EE Cmin§ NET ASC ↓19 (↓50 à ↑30) NET Cmax ↓16 (↓49 à ↑37) NET Cmin§ Les contraceptifs hormonaux oraux sont déconseillés comme méthode unique de contraception chez les femmes traitées par Névirapine Sandoz Retard (voir également «Mises en garde et précautions»). Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d'application) autres que le DMPA en association avec Névirapine Sandoz Retard n'ont pas été établies en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité.
• +ANALGÉSIQUES/OPIACES
• +Méthadone (dose individualisée) (NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour ≥7 jours) Méthadone ASC ↓65 (↓82 à ↓32) Méthadone Cmax ↓50 (↓67 à ↓25) Un syndrome de sevrage a été observé chez les patients prenant de façon concomitante Névirapine Sandoz Retard et de la méthadone. Les patients sous méthadone initiant un traitement par Névirapine Sandoz Retard doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.
• +MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à Névirapine Sandoz Retard. Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de la névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l'arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de Névirapine Sandoz Retard peut être nécessaire. L'effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du millepertuis (voir également «Contre-indications»).
• -§ = Cmin unterhalb der Nachweisgrenze des Tests
• -↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = Keine Auswirkung
• -a Daten als geometrische Mittelwerte mit einem 90%igen Prognose-Intervall (90% PI)
• -Weitere Informationen
• -In in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die Bildung hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin, Rifampicin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinflusst wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant. Klinische Studien wurden nicht durchgeführt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin und Elvitegravir in Kombination mit Cobicistat sowie von Nevirapin und Boceprevir und von Nevirapin und NNRTIs wird nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Telaprevir und Nevirapin sind Interaktionen zu erwarten. Da das Ausmass dieser Interaktionen nicht bekannt ist, wird von einer gleichzeitigen Verabreichung abgeraten.
• -Bei folgenden Medikamenten wurden keine Interaktionsstudien mit Nevirapin durchgeführt, aber da sie keinen Einfluss auf CYP3A4 haben und nicht über CYP3A4 metabolisiert werden, wird keine relevante Änderung der pharmakokinetischen Parameter von Nevirapin erwartet: Emtricitabin, Abacavir, Interferone (pegylierte Interferone alfa 2a und alfa 2b), Entecavir, Telbivudin.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Klinische Daten (584 Expositionen im ersten bzw. 1044 im zweiten/dritten Trimenon gemäss dem amerikanischen Antiretroviral Pregnancy Registry vom 31. Juli 2007) bei schwangeren Frauen zeigten weder eine teratogene noch eine fötale bzw. neonatale Toxizität. Es liegen jedoch keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei schwangeren Frauen vor. In reproduktionstoxikologischen Studien konnte keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden. Das Präparat sollte während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei HIV-1-infizierten gebärenden Frauen, ist die Halbwertszeit von Nevirapin nach einer einmaligen oralen Dosis von 200 mg verlängert (60-70 Std.) und die orale Clearance variiert stark (2,1 ± 1,5 L/Std.; gemäss dem physiologischem Stress während der Entbindung).
• -Ergebnisse einer Pharmakokinetik-Studie bei 10 HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die 5,8 Stunden (Medianwert) vor der Entbindung einmalig 100 oder 200 mg Nevirapin oral erhielten, haben gezeigt, dass Nevirapin plazentagängig ist und in die Muttermilch übertritt.
• -Da Lebertoxizität bei Frauen häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos, wie es bei antiretroviralen vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (<50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma) und CD4+-Zellzahlen >250 Zellen/mm3 zu Beginn der Nevirapin-Behandlung festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen randomisierten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmässig unterrepräsentiert.
• -Stillzeit
• -HIV-infizierten Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Ãœbertragung zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn sie mit Nevirapin Sandoz Retard behandelt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es gibt keine speziellen Studien über die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen.
• -Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Nevirapin Sandoz Retard unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Daher ist Vorsicht empfohlen beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen. Wenn Müdigkeit auftritt, sollten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermieden werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die über alle Studien hinweg am häufigsten in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Therapie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hautausschlag (siehe genaueres unten), Ãœbelkeit, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Myalgie und Anstieg der Leberwerte.
• -Die nach Markteinführung gemachten Erfahrungen haben gezeigt, dass die schwerwiegendsten Nebenwirkungen die folgenden sind: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und schwere Hepatitis bzw. Leberversagen und Hypersensitivitätsreaktionen (in Form von Hautauschlag zusammen mit anderen körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Schwellungen der Lymphknoten sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Leberentzündung, Eosinophilie, Granulozytopenie und akutes Nierenversagen äussert).
• -Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen engmaschige Ãœberwachung erforderlich ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Haut- und Unterhautgewebe
• -Hautausschlag ist die wichtigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin. In kontrollierten klinischen Studien wurde bei 13,6% der Patienten, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden, ein auf die Nevirapin Tabletten-Therapie zurückzuführender Hautausschlag beobachtet. In diesen klinischen Prüfungen kam es bei 24% der mit Nevirapin Tabletten behandelten Patienten zu einem Hautausschlag, während dies in den Kontrollgruppen nur bei 15% der Patienten der Fall war.
• -Starke oder lebensbedrohende Hautreaktionen traten bei 1,7% der mit Nevirapin Tabletten behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu wurden derartige Reaktionen nur bei 0,2% der Patienten in den Kontrollgruppen beobachtet.
• -Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mässig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Körper, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt.
• -Ãœber allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria wurde berichtet.
• -Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit einem Hypersensitivitätssyndrom in Form von Hautausschlag zusammen mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Arthralgien, Myalgien und Lymphadenopathie sowie einer oder mehreren der folgenden Veränderungen: Blutbildveränderungen (Eosinophilie, Granulozytopenie) oder viscerale Beteiligungen (Hepatitis, Nierenfunktionsstörungen) auf. Bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt wurden, traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Letale Verläufe von SJS, TEN und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen sind bekannt geworden.
• -Die Mehrzahl des schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich.
• -In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis von Nevirapin Tabletten zu 200 mg (n= 1068). Anschliessend wurden sie randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich Nevirapin Tabletten zu 200 mg oder einmal täglich Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Tenofovir + Emtricitabin.
• -Die Sicherheitsdaten umfassten alle Patiententermine bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die 144. Woche der Studie abgeschlossen hatte. Enthalten sind deshalb auch Daten zur Sicherheit aus der Open-Label-Phase nach Woche 144 (in welcher Patienten aus beiden Behandlungsgruppen nach Beendigung der blinden Phase eintreten konnten).
• -Schwerer oder lebensbedrohender Hautausschlag der mit der Nevirapin-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Einleitungsphase mit Nevirapin Tabletten bei 1,4% der Patienten auf. Während der Randomisierungsphase trat schwerer Hautauschlag bei 1,4% bzw. 0,2% der in den Gruppen mit Nevirapin Tabletten bzw. Nevirapin Retardtabletten behandelten Patienten auf. Kein lebensbedrohender (Grade 4) Hautauschlag, der mit der Nevirapin-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während der Randomisierungsphase der Studie auf.
• -In dieser Studie wurden sechs Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms gemeldet, die alle, ausser in einem Fall, innerhalb der ersten 30 Tage der Nevirapin-Behandlung auftraten.
• -In Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die mindestens 18 Wochen lang zweimal täglich mit Nevirapin Tabletten zu 200 mg behandelt worden waren, randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg (n= 295) oder weiterhin Nevirapin Tabletten (n= 148). In dieser Studie wurden in keiner Behandlungsgruppe Hautausschläge des Schweregrads 3 oder 4 beobachtet.
• -Leber und Galle
• -Unter Nevirapin Tabletten wurden erhöhte Leberwerte (ASAT, ALAT, gamma-GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase) beobachtet, in einigen Fällen bereits in den ersten Behandlungswochen. Meistens handelt es sich um asymptomatische Anstiege des gamma-GT-Spiegels. Es wurden auch Fälle von Hepatitis (isoliert oder mit Hautausschlag und/oder zusätzlichen körperlichen Symptomen), Ikterus und etliche Fälle von schwerer oder lebensbedrohender Hepatotoxizität, inklusive einzelner Fälle von fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang, beobachtet. In einer klinischen Studie war das Risiko für hepatische Ereignisse bei Patienten, die Nevirapin Tabletten 1 Jahr erhielten, circa doppelt so gross wie bei der Kontrollgruppe.
• -In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten therapienaive Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis von Nevirapin Tabletten zu 200 mg; anschliessend wurden sie randomisiert und entweder zweimal täglich mit Nevirapin Tabletten zu 200 mg oder einmal täglich mit Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg behandelt. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Tenofovir + Emtricitabin. Ein Aufnahmekriterium war eine CD4-Zellzahl unter 250 Zellen/mm3 (Frauen) bzw. unter 400 Zellen/mm3 (Männer). Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen während der Einleitungsphase war 0,5%. Nach der Einleitungsphase betrug die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen mit Nevirapin Tabletten 2,4% und mit Nevirapin Retardtabletten 1,6%.
• -Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen bei den männlichen und weiblichen Teilnehmern war vergleichbar.
• -Erhöhte ASAT- oder ALAT-Werte und/oder seropositive Hepatitis-B und/oder -C waren mit einem erhöhten Risiko für hepatische unerwünschte Wirkungen verbunden (sowohl für Patienten unter Nevirapin Tabletten wie auch für solche unter Placebo). Das Risiko für hepatische Ereignisse war nach einem Jahr Nevirapin Tabletten-Behandlung weniger als 2% bei Hepatitis-B und/oder -C negativen Patienten. In den ersten 18 Behandlungswochen wird eine intensive und danach eine regelmässige Kontrolle der Leberwerte dringend empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Anstieg der Leberenzymwerte: siehe genaue Anweisungen unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In seltenen Fällen wurde über Syndrome des Leber- und/oder Nierenversagens, Anämie, Neutropenien oder Arthralgien berichtet. In Einzelfällen wurden Agranulozytosen beobachtet.
• -Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Granulozytopenie.
• -Gelegentlich: Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion.
• -Selten: Reaktion auf das Arzneimittel mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Hepatitis (einschliesslich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen).
• -Gelegentlich: Gelbsucht.
• -Selten: fulminante Hepatitis (möglicherweise mit tödlichem Ausgang).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (12.51%).
• -Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (möglicherweise mit tödlichem Ausgang).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Fieber.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Anstieg der Leberwerte (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase).
• -Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck, verminderte Phosphorwerte im Blut.
• -Die folgenden Ereignisse wurden unter der Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beobachtet: Hypertriglyceridämie, Thrombozytopenie, Pankreatitis und periphere Neuropathie. Die Kausalität mit einer Nevirapin-Therapie ist nicht gesichert.
• -Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberdosierung
• -Für eine Nevirapin-Ãœberdosierung ist kein Antidot bekannt. Es sind Fälle von Ãœberdosierungen von 800-6000 mg/Tag bis zu 15 Tagen mit Nevirapin Tabletten bekannt geworden. Es wurden Ödem, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Ãœbelkeit, Lungeninfiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Gewichtsabnahme beobachtet. Alle Symptome verschwanden nach Absetzen von Nevirapin.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AG01
• -Nevirapin ist ein «nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1. Nevirapin bindet direkt an die Reverse Transkriptase (RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzyms und blockiert die RNA und DNA-abhängigen Polymerase-Aktivitäten. Nevirapin tritt nicht mit RNS-Matrizen oder Nukleosidtriphosphaten in Konkurrenz, d.h. es kommt nicht zu einer kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase und eukaryote DNA-Polymerasen (wie die humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durch Nevirapin nicht gehemmt.
• -In klinischen Studien wurde Nevirapin mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins und einer allgemeinen Erhöhung des Quotients Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin in Verbindung gebracht, welcher in der Gesamtbevölkerung mit einem niedrigeren Herzkreislaufrisiko assoziiert wird. Mangels spezifischer Studien mit Nevirapin zur Veränderung des kardiovaskulären Risikos bei HIV-infizierten Patienten ist die klinische Auswirkung dieser Befunde unbekannt. Die Auswahl des antiretroviralen Arzneimittels muss in erster Linie durch die antivirale Wirksamkeit geleitet werden.
• -Klinische Studien
• -Eine klinische Wirksamkeit der Nevirapin Retardtabletten wurde auf der Grundlage von 24-Wochen-Daten aus einer laufenden randomisierten, offenen Studie an Patienten gezeigt, die von Nevirapin Tabletten (zweimal täglich) auf Nevirapin Retardtabletten (einmal täglich) umgestellt wurden (TRANxITION – Studie 1100.1526).
• -Umstellung von Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten
• -TRANxITION (Studie 1100.1526) ist eine Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und antiviralen Wirksamkeit bei Patienten, die von Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten, die bereits eine antivirale Kombinationstherapie mit Nevirapin Tabletten zu 200 mg zweimal täglich erhielten und einen HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml aufwiesen, im Verhältnis 2:1 für Nevirapin Retardtabletten 400 mg einmal täglich oder Nevirapin Tabletten 200 mg zweimal täglich randomisiert. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt als Basistherapie Tenofovir + Emtricitabin, der Rest wurde mit Abacavirsulfat + Lamivudin oder Zidovudin + Lamivudin behandelt. Die Exposition gegenüber Nevirapin Tabletten vor der Aufnahme in Studie 1100.1526 betrug bei etwa der Hälfte der Patienten mindestens 3 Jahre.
• -24 Wochen nach der Randomisierung in die TRANxITION Studie lag bei 92,6% bzw. 93,6% der Patienten, die Nevirapin Tabletten 200 mg zweimal täglich bzw. Nevirapin Retardtabletten 400 mg einmal täglich erhielten, die HIV-1-RNA weiterhin unter 50 Kopien/ml.
• -In vitro-Empfindlichkeit
• -Die antivirale in vitro Aktivität von Nevirapin wurde in verschiedenen Zelllinien gemessen, so in peripheren mononukleären Zellen des Blutes, in aus Monozyten abstammenden Makrophagen und in lymphoblastoiden Zelllinien. In neueren Studien mit menschlichen Lymphozyten aus Nabelschnurblut und embryonalen Nierenzellen bewegten sich die 50%-Hemmkonzentrationen (EC50) von 14-302 nM gegen labortechnische und klinische Isolate von HIV-1. Nevirapin zeigte in vitro eine antivirale Aktivität gegen HIV-1-Isolate der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H und zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF (mittlerer EC50-Wert von 63 nM). Nevirapin hatte in vitro keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O und HIV-2.
• -Nevirapin in Kombination mit Efavirenz zeigte in vitro eine starke antagonistische Anti-HIV-1-Aktivität und wirkte additiv bis antagonistisch mit dem Proteaseinhibitor Ritonavir oder dem Fusionsinhibitor Enfuvirtide. Nevirapin zeigte additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir und Tipranavir, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir and Zidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin wurde in vitro durch das Anti-HBV-Medikament Adefovir und das Anti-HCV-Mittel Ribavirin antagonisiert.
• -Resistenz
• -HIV-Isolate mit 100-250fach verringerter Empfindlichkeit gegenüber Nevirapin lassen sich in vitro entwickeln. Genotypische Analysen haben, abhängig des Virusstammes und der verwendeten Zelllinie, Mutationen im HIV-1 Reverse-Transkriptase-Gen in den Positionen Y181C und/oder V106A aufgezeigt. Die Zeit bis zum Auftreten von Nevirapin-Resistenzen in vitro war, durch die Anwendung von Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs, nicht beeinflusst. Bei Patienten verändern sich während eines Zeitraumes von einer Woche bis zu 12 Wochen die HIV-Isolate unter Behandlung mit Nevirapin bzw. Nevirapin und Zidovudin bezüglich sowohl des Phänotyps als auch des Genotyps. Nach einer Woche Nevirapin Tabletten-Monotherapie, hatten die Isolate von 3 der 3 Patienten eine verminderte in vitro Empfindlichkeit auf Nevirapin. Bei einigen Patienten wurde schon 2 Wochen nach Therapiebeginn eine oder mehrere der Reverse-Transkriptase-Mutationen an den Aminosäuren-Positionen 103, 106, 108, 181, 188 und 190 beobachtet. Bei Nevirapin-Monotherapie – unabhängig von der Dosierung – wiesen alle HIV-Isolate nach maximal 8 Behandlungswochen eine mehr als 100fache Abschwächung der in vitro Nevirapin-Empfindlichkeit gegenüber dem Ausgangswert auf. Zudem zeigten diese eine oder mehrere der Nevirapin-assoziierten Reverse-Transkriptase-Resistenzmutationen (80% hatten Isolate mit einer 181 Mutation).
• -Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen Rückschlag (n= 71), welche Nevirapin einmal (n= 25) oder 2× (n= 46) täglich in Kombination mit Lamivudin und Stavudin über 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der 25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.
• -Die genotypische Analyse wurde an Isolaten von 86 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt, die die VERxVE Studie (1100.1486) wegen eines virologischen Versagens (Rebound, partielle Response) oder eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen hatten oder während der Studie eine vorübergehende Erhöhung der Viruslast aufwiesen. Bei Auswertung dieser Proben von Patienten, die mit Nevirapin Tabletten zweimal täglich oder Nevirapin Retardtabletten einmal täglich in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin behandelt wurden, zeigte sich, dass Isolate von 50 Patienten Resistenzmutationen enthielten, die bei einem Nevirapin-basierten Therapieschema zu erwarten sind. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegen Efavirenz und 39 eine Resistenz gegen Etravirin (wobei die Resistenzmutation Y181C am häufigsten auftrat). Es gab keine Unterschiede aufgrund der eingenommenen Zubereitung (Tabletten zweimal täglich oder Retardtabletten einmal täglich).
• -Zwei neue Substitutionen wurden an Codons beobachtet, die zuvor mit der Resistenz gegen Nevirapin assoziiert waren: ein Patient mit Y181I-Substitution in der Gruppe Nevirapin Retardtabletten und ein Patient mit Y188N-Substitution in der Gruppe mit Nevirapin Tabletten; die Resistenz gegen Nevirapin wurde phänotypisch bestätigt.
• -Kreuzresistenz
• -In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs sind, zu beobachten. Das Datenmaterial zu Kreuzresistenzen zwischen dem NNRTI Nevirapin und Nukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmern ist sehr begrenzt. Bei vier Patienten behielten Zidovudin-resistente Isolate bei in-vitro-Untersuchung Empfindlichkeit gegen Nevirapin, bei sechs Patienten erwiesen sich Nevirapin-resistente Isolate als empfindlich gegenüber Zidovudin und Didanosin. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und HIV-Protease-Hemmern ist unwahrscheinlich, da unterschiedliche Enzyme betroffen sind.
• -Kreuzresistenz zwischen den derzeit zugelassenen NNRTIs ist eindeutig vorhanden. Einige Daten zur genotypischen Resistenz deuten darauf hin, dass bei den meisten Patienten, die gegen ein NNRTI resistent sind, die betreffenden Virusstämme Kreuzresistenzen zu andern NNRTIs aufweisen. Die sequenzielle Verabreichung von NNRTIs wird gemäss den derzeit vorhandenen Daten nicht empfohlen.
• -Nevirapin darf weder als alleinige Substanz zur Behandlung von HIV noch als einzige Substanz einer fehlgeschlagenen Therapie beigefügt werden. Wie mit allen anderen NNRTIs treten bei einer Nevirapin-Monotherapie schnell resistente Viren auf. Bei der Wahl eines neuen antiretroviralen Mittels für die Kombinationstherapie mit Nevirapin Sandoz Retard sollte die Möglichkeit von Kreuzresistenzen in Betracht gezogen werden. Beim Abbruch einer antiretroviralen Nevirapin Sandoz Retard enthaltenden Kombinationstherapie, sollte die lange Halbwertszeit von Nevirapin berücksichtigt werden. Werden gleichzeitig verabreichte antiretrovirale Mittel mit kürzerer Halbwertszeit ebenfalls abgesetzt, so können tiefe Plasmakonzentrationen von Nevirapin während Wochen oder noch länger anhalten und daraufhin können sich Virus-Resistenzen entwickeln.
• -Pharmakokinetik
• +§ = Cmin en dessous du seuil de détection de l'étude
• +↑ = augmenté, ↓ = diminué, ↔ = Pas d'effet
• +a données correspondant aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC)
• +Autres informations
• +Des études in vitro menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence de la dapsone, rifabutine, rifampicine et du triméthoprime-sulfaméthoxazole. Le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites. Aucune étude clinique n'a été réalisée.
• +L'administration concomitante de névirapine et d'elvitégravir en combinaison avec le cobicistat ainsi que de névirapine et de bocéprévir et de névirapine et de NNRTI n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais en cas d'administration concomitante de télaprévir et de névirapine, des interactions sont à attendre. Etant donné que l'ampleur de ces interactions n'est pas connue, une administration concomitante est déconseillée.
• +Pour les médicaments suivants, aucune étude d'interactions avec la névirapine n'a été réalisée, mais étant donné qu'ils n'ont aucune influence sur le CYP3A4 et ne sont pas métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4, aucune modification pertinente des paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n'est attendue: emtricitabine, abacavir, interférons (interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b), entécavir, telbivudine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Des données cliniques chez des femmes enceintes (584 et 1044 expositions au cours du premier et du deuxième/troisième trimestre d'après le US-Antiretroviral Pregnancy Registry du 31 juillet 2007) n'ont montré ni d'effet tératogène ni de toxicité fÅ“tale ou néonatale. Cependant, aucune étude contrôlée suffisante n'est disponible dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction. Le médicament doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse.
• +Chez des femmes infectées par le VIH-1 en cours d'accouchement, la demi-vie de la névirapine après administration unique d'une dose orale de 200 mg était prolongée (60-70 h) et la clairance orale varie de manière importante (2,1 ± 1,5 L/h selon le stress physiologique au cours de l'accouchement).
• +Les résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez 10 femmes enceintes infectées par le VIH-1 et recevant une dose orale unique de 100 ou 200 mg de névirapine, 5,8 heures (médiane) avant la naissance de l'enfant montrent que la névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
• +Lors de la décision thérapeutique, il doit être tenu compte du fait que la toxicité hépatique survient plus souvent chez les femmes (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes ayant subi un prétraitement antirétroviral, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4+ >250 cellules/mm3 au début du traitement par névirapine, s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient quantitativement sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
• +Allaitement
• +Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par Névirapine Sandoz Retard.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude particulière sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée n'est disponible.
• +Les patients doivent cependant être informés que des effets indésirables tels que la fatigue peuvent survenir pendant le traitement avec Névirapine Sandoz Retard. La prudence est donc recommandée en ce qui concerne la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Si la fatigue survient, des activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines doivent être évitées.
• +Effets indésirables
• +Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus souvent décrits et imputés au traitement par névirapine ont été des cas d'éruption cutanée (voir ci-dessous), de nausées, de fatigue, de fièvre, de céphalées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, de myalgies et d'élévation des paramètres hépatiques.
• +L'expérience acquise depuis la mise sur le marché montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, les cas graves d'hépatite/insuffisance hépatique et les réactions d'hypersensibilité (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et insuffisance rénale aiguë).
• +Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Peau et tissu sous-cutané
• +Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de névirapine sont des éruptions cutanées. Celles-ci ont été observées lors des études cliniques contrôlées chez 13,6% des patients ayant reçu névirapine comprimés en association à d'autres antirétroviraux. Lors de ces études cliniques, des éruptions cutanées ont été constatées chez 24% des patients traités par névirapine comprimés contre 15% de ceux des groupes témoins.
• +Des éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital sont survenues chez 1,7% des patients traités par névirapine comprimés et 0,2% de ceux des groupes témoins.
• +Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres.
• +Des réactions allergiques telles que réaction anaphylactique, angio-Å“dème et urticaire ont été rapportées.
• +Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d'hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi qu'une ou plusieurs manifestations suivantes: modifications de la formule sanguine (éosinophilie, granulocytopénie) ou atteintes viscérales (hépatite, atteinte rénale). Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et des réactions d'hypersensibilité fatals ont été rapportés.
• +La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation et, dans un cas, une prise en charge chirurgicale.
• +Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n'ayant jamais auparavant été sous traitement antirétroviral (naïfs d'ARV) ont reçu une posologie initiale de névirapine comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours (n= 1068). Ils ont ensuite été randomisés pour recevoir soit névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Névirapine Sandoz comprimé retard 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond.
• +Les données sur la sécurité du traitement ont pris en compte toutes les visites des patients jusqu'au jour où le dernier patient a terminé la 144e semaine de l'étude. Les données sur la sécurité issues de la phase ouverte après la semaine 144 (à laquelle des patients des deux groupes de traitement ont pu être admis à la fin de la phase aveugle) sont également comprises.
• +Une éruption cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital associée au traitement par névirapine est survenue chez 1,4% des patients pendant la phase d'initiation par névirapine comprimés. Pendant la phase de randomisation, une éruption cutanée sévère est survenue chez 1,4% ou 0,2% des patients traités par névirapine comprimés et névirapine comprimés retard. Aucune éruption cutanée engageant le pronostic vital (degré 4) mise en rapport avec le traitement par névirapine ne s'est produite pendant la phase de randomisation.
• +Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de cette étude; à l'exception d'un cas, ils sont tous survenus dans les 30 premiers jours du traitement par névirapine.
• +Au cours de l'étude 1100.1526 (TRANxITION), des patients traités par névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour soit recevoir névirapine comprimés retard 400 mg une fois par jour (n= 295), soit poursuivre le même schéma que précédemment par névirapine comprimés (n= 148). Lors de cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n'a été observée dans aucun des groupes.
• +Foie et voies biliaires
• +Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment avec névirapine comprimés sont des augmentations des paramètres hépatiques (ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines), dans certains cas dès la première semaine de traitement. Il s'agit dans la plupart des cas d'élévations asymptomatiques des gamma-GT. Des cas d'hépatite (isolée ou en association avec des éruptions cutanées et/ou des symptômes généraux supplémentaires), d'ictère et des cas d'hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante, ont également été rapportés. Au cours d'une étude clinique, le risque de manifestation hépatique était environ le double pour les patients traités avec névirapine comprimés pendant un an que pour le groupe témoin.
• +Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une posologie initiale de névirapine comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, avant d'être randomisés pour recevoir soit névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Névirapine comprimés retard 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Un critère d'inclusion était un taux de CD4 inférieur à 250 cellules/mm3 (femmes) ou inférieur à 400 cellules/mm3 (hommes). L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 0,5% au cours de la phase d'initiation. Après la phase d'initiation, l'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 2,4% chez les patients sous névirapine comprimés, et de 1,6% sous névirapine comprimés retard.
• +L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était comparable chez les hommes et chez les femmes.
• +Les valeurs élevées d'ASAT ou ALAT et/ou une hépatite B et/ou C séropositive étaient associées à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques (patients traités avec névirapine comprimés ou par placebo). Le risque de manifestation hépatique était de moins de 2% chez les patients séronégatifs pour l'hépatite B et/ou C après un an de traitement avec névirapine comprimés. Une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines de traitement, puis régulière, est vivement conseillée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'augmentation des paramètre hépatiques: voir les recommandations précises dans «Mises en garde et précautions».
• +De rares cas de syndromes de défaillance hépatique et/ou rénale, d'anémie, neutropénie ou arthralgie ont été rapportés. Des cas isolés d'agranulocytose ont été observés.
• +Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• +Affections de la circulation sanguine et lymphatique
• +Fréquent: granulocytopénie.
• +Occasionnel: anémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: hypersensibilité.
• +Occasionnel: réaction anaphylactique.
• +Rare: réaction au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées.
• +Affections du tractus gastro-intestinal
• +Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• +Fréquent: hépatite (y compris atteintes hépatiques sévères et menaçant le pronostic vital).
• +Occasionnel: ictère.
• +Rare: hépatite fulminante (avec issue fatale possible).
• +Affections cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquent: éruption cutanée (12,51%).
• +Occasionnel: urticaire, angio-Å“dème, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (avec issue fatale possible).
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Occasionnel: arthralgie, myalgie.
• +Affections et troubles généraux sur le site d'administration
• +Fréquent: fatigue, fièvre.
• +Investigations
• +Fréquent: élévation des paramètres hépatiques (alaninaminotransférase; aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase).
• +Occasionnel: élévation de la tension artérielle, diminution du taux de phosphore dans le sang.
• +Les événements suivants ont été observés lors de l'association avec d'autres agents antirétroviraux: hypertriglycéridémie, thrombocytopénie, pancréatite et neuropathie périphérique. La causalité avec le traitement par névirapine est inconnue.
• +Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun antidote connu de névirapine en cas de surdosage de névirapine. Des cas de surdosage des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours ont été rapportés avec névirapine comprimés. Ils se sont manifestés par des Å“dèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous les symptômes ont régressé à l'arrêt du traitement.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AG01
• +La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine se lie directement à la transcriptase inverse (TI) au niveau du site catalytique de l'enzyme et bloque les activités des polymérases ARN et ADN-dépendantes. La névirapine n'entre pas en compétition avec la matrice génétique d'ARN ou les nucléosides triphosphates (aucune inhibition compétitive). La névirapine n'inhibe pas la transcriptase inverse du VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN-polymérases humaines α, β, γ ou δ).
• +Au cours d'études cliniques, névirapine a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol, associé à une réduction du risque cardio-vasculaire dans la population générale. Cependant, en l'absence d'études spécifiques menées sur le rôle éventuel de névirapine dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacité antivirale.
• +Études cliniques
• +L'efficacité clinique de névirapine comprimés retard est fondée sur les données à 24 semaines d'une étude ouverte randomisée en cours auprès de patients chez qui le traitement par névirapine comprimés (une dose biquotidienne) a été converti en névirapine comprimés retard (une dose uniquotidienne) (TRANxITION – étude 1100.1526).
• +Passage de névirapine comprimés à névirapine comprimés retard prolongée
• +TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité antirétrovirale du passage de névirapine comprimés à névirapine comprimés retard. Au cours de cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une association antirétrovirale contenant névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour et présentant une charge virale de VIH-1 <50 copies/ml ont été répartis selon une randomisation de 2:1 soit dans le groupe recevant névirapine comprimés retard 400 mg une fois par jour, soit dans le groupe recevant névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour. Environ la moitié des patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond; les autres patients ont été traités par sulfate d'abacavir + lamivudine ou par zidovudine + lamivudine. Avant l'inclusion dans l'étude 1100.1526, environ la moitié des patients avaient déjà été exposés à névirapine comprimés pendant un minimum de 3 ans.
• +24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, la charge virale de VIH-1 était restée inférieure à 50 copies/ml chez 92,6% des patients recevant névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour et 93,6% des patients recevant névirapine comprimés retard 400 mg une fois par jour.
• +Sensibilité in vitro
• +L'activité antivirale in vitro de la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d'études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50% (CI50) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antivirale in vitro contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF (valeur CI50 médiane de 63 nM). La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.
• +La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine a montré une activité additive à synergique en association contre le VIH-1 avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les INTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine. L'activité anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée in vitro par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.
• +Résistance
• +Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparus in vitro. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine in vitro n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se sont modifiés en l'espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d'une semaine avec névirapine comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilité in vitro à la névirapine. Au moins une mutation de la transcriptase inverse aux positions d'acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2e semaine après le début du traitement. Jusqu'à la 8e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine in vitro par rapport aux valeurs initiales, et au moins une présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80% présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).
• +L'analyse génotypique des isolats provenant de patients non traités auparavant présentant un échec virologique (n= 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n= 25) ou deux fois par jour (n= 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
• +L'analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux qui avaient abandonné l'étude VERxVE (1100.1486) en raison d'un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d'un événement indésirable ou avaient présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par névirapine comprimés deux fois par jour ou névirapine comprimés retard une fois par jour associé à du ténofovir et de l'emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d'un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz, et 39 une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n'a été révélée.
• +Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous névirapine comprimés retard, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous névirapine comprimés; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
• +Résistance croisée
• +L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observée in vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l'INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont très limitées. Des études in vitro ont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. L'existence d'une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable, car différentes enzymes sont concernées.
• +La résistance croisée entre les INNTIs actuellement disponibles est clairement établie. Certaines données sur la résistance génotypique indiquent que chez la plupart des patients résistants aux INNTIs, les souches virales concernées présentent une résistance croisée aux autres INNTIs. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander une administration séquentielle des INNTIs.
• +La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH, ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, névirapine utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d'un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec névirapine. Lors de l'arrêt d'un traitement antirétroviral en association comprenant névirapine, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.
• +Pharmacocinétique
• -Nevirapin wird nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden und an HIV-infizierte Erwachsene gut resorbiert (>90%). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung einer 50 mg-Tablette 93 ± 9% (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung 91 ± 8%. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen im Plasma von 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung einer 200 mg-Dosis erreicht. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen scheinen nach Mehrfachverabreichung in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Bei Gabe von 400 mg Nevirapin pro Tag (n= 242) wurden unter Steady-state-Bedingungen stabile minimale Nevirapin-Konzentrationen von 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) erreicht.
• -Einfluss der Nahrung und von Antazida auf die Absorption:
• -Bei Verabreichung von Nevirapin (200 mg) an 24 gesunde Erwachsene (12 Frauen, 12 Männer), entweder mit einem fettreichen Frühstück (857 kcal, 50 g Fett, 53% der Kalorien aus Fett stammend) oder mit einem Antazidum (Magnesiumhydroxid und Kalziumkarbonat), war das Ausmass der Nevirapin-Resorption (AUC) bei verlängerter tmax mit dem unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n= 6) wurde die Steady-state-Konzentration (AUC) von Nevirapin durch gleichzeitige Gabe von Didanosin, in einer Formulierung mit einem alkalischen Puffer, nicht signifikant verändert. Nevirapin kann mit und ohne Nahrung, Antazidum oder Didanosin ddI verabreicht werden.
• +La névirapine est facilement absorbée après administration orale (>90%) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue d'un comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9% (moyenne ± écart-type) et celle d'une solution buvable de 91 ± 8% après administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 μM) 4 heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. La concentration plasmatique minimale moyenne de la névirapine à l'état d'équilibre a été de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) lors de traitements par 400 mg/jour chez 242 patients.
• +Influence de l'alimentation et des antacides sur l'absorption:
• +Après administration de névirapine 200 mg à 24 adultes sains (12 femmes et 12 hommes) soit avec un petit-déjeuner riche en lipides (857 kcal, 50 g de lipides, 53% des calories d'origine lipidique) soit avec un antacide (hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium), l'importance de l'absorption de la névirapine (ASC) était semblable à celle déterminée à jeun, avec un tmax allongé. Chez des patients infectés par le VIH-1 (n= 6), l'exposition systémique à la névirapine à l'état d'équilibre (ASC) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de didanosine, dont la formulation comporte un tampon alcalin. La névirapine peut être administré avec ou en dehors des repas, avec un antacide ou didanosine.
• -Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH hauptsächlich in nichtionisierter Form vor. Nach der intravenösen Verabreichung an gesunde Erwachsene betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (Vdss) von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies deutet auf eine umfangreiche Gewebeverteilung von Nevirapin beim Menschen hin. Nevirapin passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
• -Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plasmaproteine gebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (n= 6) betrug 45% (± 5%) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.
• -Metabolismus
• -In-vivo-Studien bei Menschen und in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System (CYP3A>CYP2B6) in der Leber verstoffwechselt wird (oxidative Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Diese werden weiter glucuronidiert.
• +La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à pH physiologique. Après administration intraveineuse chez des adultes sains, le volume apparent de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
• +Le taux de liaison de la névirapine aux protéines du plasma est d'environ 60% quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n= 6) était de 45% (± 5%) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est surtout métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450 (CYP3A>CYP2B6) dans le foie, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Ceux-ci subissent ensuite une glucurono-conjugaison.
• -Nach einmaliger Verabreichung von 50 mg 14C-Nevirapin wurden ungefähr 91,4 ± 10,5% der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1%, in den Faeces 10,1 ± 1,5%) als Glucuronidkonjugate. Die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz spielt nur eine untergeordnete Rolle (<3%).
• -Nevirapin induziert CYP3A. Diese Autoinduktion führt auch zu einer Abnahme der terminalen Halbwertszeit von Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach Mehrfachverabreichung (200 bis 400 mg/Tag).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: Die Nevirapin-Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen scheint nicht altersabhängig zu sein (Bereich 18-68 Jahre). Es gibt jedoch keine eingehenden Untersuchungen bei Patienten über 55 Jahre.
• -Kinder: Bei Kindern wird Nevirapin schneller verstoffwechselt als bei Erwachsenen.
• -Geschlecht: Im Rahmen der multinationalen 2NN-Studie wurde eine pharmakokinetische Substudie an 1077 Patienten durchgeführt, die 391 Frauen einschloss. Weibliche Patientinnen zeigten eine gegenüber männlichen Patienten um 13,8% tiefere Clearance von Nevirapin. Dieser Unterschied ist jedoch klinisch nicht relevant. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) die Clearance von Nevirapin beeinflussen, kann der Geschlechtsunterschied nicht mit der Körpergrösse erklärt werden.
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik der Einzeldosen von Nevirapin wurde bei 23 Patienten mit leichter (50 ≤ CLcreat <80 ml/Min.), mässiger (30 ≤ CLcreat <50 ml/Min.) oder schwerer (CLcreat <30 ml/Min.) Niereninsuffizienz, Nierenschädigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigen, verglichen mit 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcreat >80 ml/Min.). Bei Nierenschädigung (leichte, mässige und schwere) zeigte sich keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Nevirapin. Hingegen wiesen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigt haben, eine 43,5%ige Reduktion der AUC von Nevirapin während einer einwöchigen Behandlungsperiode auf. Auch eine Anhäufung von Nevirapin-hydroxy-Metaboliten im Plasma wurde beobachtet. Die Resultate lassen vermuten, dass eine Nevirapin-Therapie mit einer zusätzlichen Dosis Nevirapin von 200 mg nach jeder Dialysebehandlung zu einem Ausgleich des Dialyseeffektes auf die Clearance des Nevirapin verhilft. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen hingegen keine Anpassung der Nevirapin-Dosis.
• -Leberinsuffizienz: Eine Steady-State-Studie wurde durchgeführt, die 46 Patienten mit milder (n= 17; Ishak-Score 1-2), mittelschwerer (n= 20; Ishak-Score 3-4) oder schwerer (n= 9; Ishak-Score 5-6, Child-Pugh A bei 8 Patienten, bei einem Patienten Child-Pugh-Score nicht anwendbar) Leberfibrose als Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion untersuchte. Die untersuchten Patienten hatten eine mittlere Therapiedauer von 3,4 Jahren und erhielten vor der pharmakokinetischen Blutentnahme eine antivirale Therapie mit 200 mg Nevirapin 2× täglich für mindestens 6 Wochen. In dieser Studie erwiesen sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Mehrfachdosierung von Nevirapin und die fünf oxidativen Metabolite als unverändert. Allerdings zeigten etwa 15% dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin-Talkonzentration von über 9000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig betreffend Auftreten von medikamentös bedingter Toxizität beobachtet werden.
• -In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie mit 200 mg Nevirapine bei HIV-negativen Patienten mit milder oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, n= 6; Child-Pugh B, n= 4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mit Ascites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin beobachtet. Dies lässt vermuten, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und Ascites ein erhöhtes Risiko haben, Nevirapin im systemischen Kreislauf zu akkumulieren. Da Nevirapin seinen eigenen Metabolismus induziert, zeigt diese Einzeldosisstudie möglicherweise die Auswirkungen der Leberfunktionsverschlechterung bei Mehrfachdosierung nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die folgenden pharmakokinetischen Daten wurden nach Verwendung der Nevirapin Retardtabletten beobachtet:
• +Après administration d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine, 91,4 ± 10,5% de la dose radiomarquée ont été récupérés. Il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1% contre 10,1 ± 1,5% pour la voie fécale) sous forme de dérivés glucuroconjugués. L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de la substance mère inchangée (<3%).
• +La névirapine est un inducteur du CYP3A. Cette auto-induction résulte également en une diminution de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée (200 à 400 mg/jour).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés: Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semblent pas dépendre de l'âge (de 18 à 68 ans). Il n'existe cependant pas d'étude précise chez des patients de plus de 55 ans.
• +Enfants: Le métabolisme de la névirapine est plus rapide chez l'enfant que chez l'adulte.
• +Sexe: Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8% par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
• +Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcreat <80 ml/min), modérée (30 ≤ CLcreat <50 ml/min), ou sévère CLcreat <30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcreat >80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5% après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une CLcreat ≥20 ml/min, une adaptation posologique de névirapine n'est pas nécessaire.
• +Insuffisance hépatique: Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade léger (n= 17; score Ishak 1-2), modéré (n= 20; score Ishak 3-4), ou sévère (n= 9; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient). Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant névirapine 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements sanguins pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié. Cependant, environ 15% de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n= 6; Child-Pugh classe B, n= 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données pharmacocinétiques suivantes ont été observées après l'utilisation de névirapine comprimés à libération prolongée:
• -Die Pharmakokinetik der Nevirapin Retardtabletten wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit Mehrfachdosierung (Studie 1100.1489) an 24 HIV-1-infizierten Patienten untersucht, die von einer Langzeitbehandlung mit Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten umgestellt wurden. Die AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin, gemessen nach 19 Tagen Nüchternverabreichung von Nevirapin Retardtabletten zu 400 mg einmal täglich, betrugen etwa 80% bzw. 90% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die bei zweimal täglicher Gabe von Nevirapin Tabletten zu 200 mg gemessen wurden. Das geometrische Mittel der Cmin,ss von Nevirapin war 2770 ng/ml.
• -Wenn Nevirapin Retardtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurden, betrugen AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin etwa 94% bzw. 98% der AUC0-24,ss- und Cmin,ss-Werte, die nach Gabe von Nevirapin Tabletten gemessen wurden. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nevirapin, die nach Verabreichung der Nevirapin Retardtabletten in nüchternem bzw. nicht nüchternem Zustand beobachtet wurden, sind nicht als klinisch relevant anzusehen. Nevirapin Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Elimination
• -Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Nevirapin Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des Präparats.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht
• -In Studie 1100.1486 wurden geschlechtsspezifische Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nevirapin Retardtabletten untersucht. In beiden Behandlungsgruppen (Nevirapin Retardtabletten und Nevirapin Tabletten) tendierten weibliche Patienten zu höheren Talkonzentrationen (etwa 20 bis 30%).
• -Ethnische Herkunft:
• -Die Talkonzentrationen von Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n= 80/Gruppe) waren in Studie 1100.1486 in beiden Behandlungsgruppen (Nevirapin Tabletten bzw. Nevirapin Retardtabletten in einer Dosierung von jeweils 400 mg/Tag, Behandlungsdauer 48 Wochen) um etwa 30% höher als bei kaukasischen Patienten (250 bis 325 Patienten/Gruppe).
• -Zur Anwendung von Nevirapin Retardtabletten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -In Toxizitätsstudien wurde kutane und lymphopoietische Toxizität in 2 Spezies (Ratte und Hund) gefunden. In der Ratte ergaben sich Hinweise, dass die beobachteten Hautschäden und damit möglicherweise ebenfalls die klinisch nicht seltenen, zum Teil schwer verlaufenden Haut- und Leberreaktionen auf eine Bildung von Addukten in den Zielorganen der Toxizität mit Nevirapinmetaboliten und damit einer Induktion von immunotoxischen Reaktionen zurückgeführt werden können (Idiosynkrasie). Weiterführende präklinische Untersuchungen liegen indessen nicht vor. Eine genaue Einhaltung der im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten risikomindernden Massnahmen ist deshalb unerlässlich und der potentielle Nutzen einer Nevirapin-Anwendung mit den dort erwähnten Risiken abzuwägen.
• -In Karzinogenitätsstudien erhöhte Nevirapin die Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten (bei Dosen bis zu 35 mg/kg/Tag) und Mäusen (bei Dosen bis zu 750 mg/kg/Tag). Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einen genotoxischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
• -In Mutagenitätsuntersuchungen zeigte Nevirapin keine Anzeichen von mutagener oder klastogener Wirkung in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Untersuchungen.
• -In Fertilitätsstudien war die Fertilität (Hodenschädigung) reduziert. Reversibilität wurde vermutet, aber nicht gezeigt. Die klinische Relevanz ist unklar.
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten bei Dosen, die eine systemische Exposition (basierend auf den AUC-Werten) liefern, die ungefähr der empfohlenen klinischen Nevirapin-Dosis entspricht, eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.
• -Bei Anwendung von 50% höheren Dosen als die human therapeutischen, wurde eine Verminderung des Geburtsgewichts der Föten beobachtet. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Ratten (25 mg/kg oral) und Kaninchen (100 mg/kg oral) durchgeführt wurden, konnte keine teratogene Wirkung nachgewiesen werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La pharmacocinétique de névirapine comprimés à libération prolongée a été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) auprès de 24 patients infectés par le VIH-1 dont le traitement au long cours par névirapine comprimés a été converti en névirapine comprimés retard. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine, mesurées après 19 jours d'administration à jeun de névirapine comprimés retard 400 mg une fois par jour, étaient respectivement d'environ 80% et 90% de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lors de l'administration de névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine était de 2770 ng/ml.
• +Lorsque névirapine comprimés retard était pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine étaient d'environ 94% et 98% respectivement de l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss mesurées après l'administration de névirapine comprimés. Les différences observées dans la pharmacocinétique de la névirapine après l'administration de névirapine comprimés retard à jeun et après un repas ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Névirapine comprimés retard peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Élimination
• +Occasionnellement, les excipients des comprimés retard de névirapine sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
• +Cinétique chez des groupes de patients particuliers
• +Sexe
• +L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de névirapine comprimés retard a été évaluée au cours de l'étude 1100.1486. Dans les deux groupes (névirapine comprimés retard et névirapine comprimés), les femmes avaient tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20% à 30%).
• +Origine ethnique:
• +Au cours de l'étude 1100.1486, les concentrations résiduelles des patients à la peau noire (n= 80/groupe) étaient d'environ 30% supérieures à celles des patients de type caucasien (250 à 325 patients/groupe) dans les deux groupes (névirapine comprimés et névirapine comprimés retard, posologie de 400 mg/jour dans chaque groupe, durée du traitement: 48 semaines).
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de névirapine comprimés retard chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale ou une insuffisance hépatique.
• +Données précliniques
• +Des études de toxicité ont montré une toxicité cutanée et lymphopoïétique chez deux espèces (rat et chien). Chez le rat, des indices suggèrent que les lésions cutanées observées peuvent être mises en relation avec la formation de complexes dans les organes cibles dus à la toxicité des métabolites de la névirapine et ainsi induire des réactions immunotoxiques (idiosyncrasie). Des études précliniques complémentaires ne sont cependant pas disponibles. Une observation précise des mesures visant à diminuer les risques, mentionnées dans le paragraphe «Mises en garde et précautions», est par conséquent essentielle et le bénéfice potentiel de l'utilisation de la névirapine doit être évalué en fonction des risques évoqués.
• +Des études de carcinogénicité ont montré que la névirapine augmentait l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat (aux doses jusqu'à 35 mg/kg/jour) et la souris (aux doses jusqu'à 750 mg/kg/jour). Ces manifestations sont très vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques et non à un mécanisme génotoxique.
• +La névirapine n'a montré aucun signe d'effet mutagène au cours d'études de mutagénicité, ou clastogène dans de nombreuses études in vivo et in vitro.
• +Des études de fertilité ont montré une réduction de la fertilité (lésions des testicules). La réversibilité a été supposée mais n'a pas été montrée. L'importance clinique n'a pas été établie.
• +Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat à des doses provoquant une exposition systémique similaire (basée sur les valeurs d'ASC) aux doses recommandées pour névirapine.
• +Lors de l'administration de doses 50% supérieures aux doses thérapeutiques administrées à l'homme, une diminution du poids de naissance des fÅ“tus a été observée. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate (25 mg/kg per os) et la lapine (100 mg/kg per os) en gestation.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Nevirapin Sandoz Retard 400 mg: 30 Retardtabletten [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Névirapine Sandoz Retard 400 mg: 30 comprimés retard [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information