• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie avec administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Pharmacologie de sécurité
• -L'édaravone n'a pas bloqué le courant hERG et n'a pas eu d'effets sur l'électrocardiogramme et la fonction respiratoire. Des effets ont été observés sur le SNC (hypoactivité chez le rat), la fonction cardiaque (baisse transitoire de la tension artérielle ainsi qu'augmentation de la fréquence cardiaque chez le chien), les voies rénales/urinaires (excrétion accrue d'électrolytes chez le rat) et le tractus gastro-intestinal (modification de la motilité gastro-intestinale chez la souris et le lapin). Ces effets ont été observés à une dose de 30 mg/kg ou plus. La concentration initiale après injection i.v. en bolus (C0) d'une dose de 30 mg/kg chez des rongeurs s'élevait à au moins 67 fois la concentration plasmatique d'édaravone non liée attendue chez l'homme.
• -Toxicité en cas d'administration répétée
• -Des études sur la toxicité en cas d'administration répétée (schéma thérapeutique comparable avec celui de l'utilisation clinique) chez le rat et le chien sur une durée de 26 semaines maximum ont mis en évidence le SNC (sédation, hypoactivités) et le système hématopoïétique (anémie régénérative) comme organes cibles. Les résultats étaient transitoires ou réversibles après une période de régénération. L'exposition à l'édaravone chez les animaux des études de toxicité était de manière générale plus élevée par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu RADICAVA à la posologie/utilisation recommandée.
• -Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 3,6 pour l'ASC24h et par 39 pour la C0 chez le rat ainsi que par 83 pour l'ASC24h et par 331 pour la C0 chez le chien.
• -Une neurotoxicité a été observée uniquement après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n'a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l'édavarone que le singe, lors d'une administration intermittente d'édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d'administration chez l'homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l'étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l'édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d'administration qui se distingue de l'utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 15 pour l'ASC24h et par 0,7 pour la Css.
• -Mutagénicité
• -Les résultats des tests de mutagénicité in vitro (mutation inverse bactérienne et aberration chromosomique dans des cellules pulmonaires de hamster chinois) et in vivo (micronoyaux de souris) menés avec l'édaravone ont été négatifs.
• -Carcinogénicité
• -Le potentiel carcinogène de l'édaravone n'a pas été suffisamment étudié.
• -Toxicité sur le développement et lactation
• -Dans les études chez l'animal, l'administration de l'édaravone à des rattes et lapines gravides à des doses cliniquement pertinentes a entraîné une toxicité pour la reproduction. La plupart de ces effets sont apparus à des doses qui étaient également associées à une toxicité maternelle.
• -Aucune analyse toxicocinétique n'a été réalisée dans les études sur la reproduction, la marge de sécurité a donc été déterminée sur la base de la surface corporelle.
• -Chez la ratte, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 30 ou 300 mg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution du poids des fœtus à toutes les doses. Le poids de la progéniture, née de manière naturelle, était réduit à la plus haute dose testée administrée à la mère. Une toxicité maternelle a aussi été observée à la dose moyenne et à la plus haute dose testée. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice de la progéniture n'a été démontré. La dose sans effet toxique pour le développement embryofœtal n'a pas été identifiée. La dose faible (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est 0,5 fois inférieure à la dose de 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (37 mg/m2).
• -Chez la lapine, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 100 mg/kg/jour) pendant la période de l'organogenèse a entraîné une mortalité embryofœtale à la plus haute dose testée, qui était associée à une toxicité maternelle. La dose la plus élevée sans effet toxique sur le développement embryofœtal est d'environ six fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• -L'effet de l'édaravone sur la progéniture (0, 3, 20, ou 200 mg/kg/jour) administrée à des rates par injection intraveineuse du 17e jour de gestation à la lactation a été étudié dans deux études. Dans la première étude, une mortalité de la progéniture a été observée à la dose la plus élevée et une activité accrue a été observée à la dose intermédiaire et à la dose la plus élevée. Dans la deuxième étude, il y a eu une augmentation de la mortinatalité, de la mortalité de la progéniture et un retard du développement physique (ouverture vaginale) à la plus haute dose testée.
• -La fonction reproductrice de la progéniture n'a été affectée dans aucune des deux études. Dans les deux études, une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses testées, sauf à la plus faible. La dose sans effet toxique sur le développement (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est 0,5 fois inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (37 mg/m2).
• -L'édaravone et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Des études sur la toxicité en cas d’administration répétée (schéma thérapeutique comparable avec celui de l’utilisation clinique) chez le rat et le chien sur une durée de 26 semaines maximum ont mis en évidence le SNC (sédation, hypoactivités) et le système hématopoïétique (anémie régénérative) comme organes cibles. Les résultats étaient transitoires ou réversibles après une période de régénération. L’exposition à l’édaravone chez les animaux des études de toxicité était de manière générale plus élevée par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu RADICAVA à la posologie/utilisation recommandée.
• +Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 3,6 pour l’ASC24h et par 39 pour la C0 chez le rat ainsi que par 83 pour l’ASC24h et par 331 pour la C0 chez le chien.
• +Une neurotoxicité a été observée uniquement après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n’a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l’édavarone que le singe, lors d’une administration intermittente d’édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d’administration chez l’homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l’étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l’édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d’administration qui se distingue de l’utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 15 pour l’ASC24h et par 0,7 pour la Css.
• +Toxicité sur la reproduction
• -L'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 200 mg/kg) avant et pendant l'accouplement à des mâles et à des femelles jusqu'au 7e jour de gestation n'a pas eu d'effet sur la fertilité. Une interruption du cycle œstral et du comportement d'accouplement a cependant été observée aux plus hautes doses testées. Aux doses plus faibles (≤20 mg/kg/jour 120 mg/m2), équivalant à jusqu'à 3 fois la dose de 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (36 mg/m2), aucun effet sur la fonction reproductive n'a été observé.
• +L’administration intraveineuse d’édaravone (0, 3, 20 ou 200 mg/kg) avant et pendant l’accouplement à des mâles et à des femelles jusqu’au 7e jour de gestation n’a pas eu d’effet sur la fertilité. Une interruption du cycle œstral et du comportement d’accouplement a cependant été observée aux plus hautes doses testées. Aux doses plus faibles (≤ 20 mg/kg/jour 120 mg/m2), équivalant à jusqu’à 3 fois la dose de 60 mg recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (37 mg/m2), aucun effet sur la fonction reproductive n’a été observé.
• +Toxicité sur le développement
• +Dans les études chez l’animal, l’administration de l’édaravone à des rattes et lapines gravides à des doses cliniquement pertinentes a entraîné une toxicité pour la reproduction. La plupart de ces effets sont apparus à des doses qui étaient également associées à une toxicité maternelle.
• +Aucune analyse toxicocinétique n’a été réalisée dans les études sur la reproduction, la marge de sécurité a donc été déterminée sur la base de la surface corporelle.
• +Chez la ratte, l’administration intraveineuse d’édaravone (0, 3, 30 ou 300 mg/kg/jour) pendant la période d’organogenèse a entraîné une diminution du poids des fœtus à toutes les doses. Le poids de la progéniture, née de manière naturelle, était réduit à la plus haute dose testée administrée à la mère. Une toxicité maternelle a aussi été observée à la dose moyenne et à la plus haute dose testée. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice de la progéniture n’a été démontré. La dose sans effet toxique pour le développement embryofœtal n’a pas été identifiée. La dose faible (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est 0,5 fois inférieure à la dose de 60 mg recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (37 mg/m2).
• +Chez la lapine, l’administration intraveineuse d’édaravone (0, 3, 20 ou 100 mg/kg/jour) pendant la période de l’organogenèse a entraîné une mortalité embryofœtale à la plus haute dose testée, qui était associée à une toxicité maternelle. La dose la plus élevée sans effet toxique sur le développement embryofœtal est d’environ six fois la dose recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• +L’effet de l’édaravone sur la progéniture (0, 3, 20, ou 200 mg/kg/jour) administrée à des rates par injection intraveineuse du 17e jour de gestation à la lactation a été étudié dans deux études. Dans la première étude, une mortalité de la progéniture a été observée à la dose la plus élevée et une activité accrue a été observée à la dose intermédiaire et à la dose la plus élevée. Dans la deuxième étude, il y a eu une augmentation de la mortinatalité, de la mortalité de la progéniture et un retard du développement physique (ouverture vaginale) à la plus haute dose testée.
• +La fonction reproductrice de la progéniture n’a été affectée dans aucune des deux études. Dans les deux études, une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses testées, sauf à la plus faible. La dose sans effet toxique sur le développement (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est 0,5 fois inférieure à la dose recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (37 mg/m2).
• +Lactation
• +L’édaravone et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes.
• -66492 (Swissmedic).
• +66492 (Swissmedic)
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, succursale de Zurich, 8001 Zurich.
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, succursale de Zurich, 8001 Zurich
• -Septembre 2020.
• +Août 2022