• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Edaravone
• -Hilfsstoffe: Natriumhydrogensulfit (E 222), L-Cystein-Hydrochlorid-Hydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Infusionsbeutel zu 100 ml enthält 30 mg Edaravone; 1 ml Infusionslösung enthält 0.3 mg Edaravone
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -RADICAVA wird zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein Hinweise:
• -Die Initiierung und Monitorisierung der Behandlung mit Radicava sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden. Die Behandlung mit Radicava darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine „wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS“ vorliegt. Die Wirksamkeit von Radicava wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von Radicava bei Initiierung einer Therapie mit Radicava bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Fortführung einer Therapie mit Radicava bei Patienten mit einer ausgeprägten respiratorischen Funktionsstörung (ungefährer Richtwert %FVC </= 50%) oder bei Patienten mit einer ausgeprägten funktionellen Verschlechterung unterstützen. Bei deutlicher allgemeiner und/oder pulmonaler Symptom-/Funktionsverschlechterung sollte daher das Absetzen von Radicava erwogen werden.
• -Dosierung
• -RADICAVA ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.
• -Die empfohlene Dosis RADICAVA beträgt 60 mg und wird als intravenöse Infusion über einen 60-minütigen Zeitraum nach dem folgenden Schema verabreicht:
• -•Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• -•Darauffolgende Behandlungszyklen von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe an 10 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• -Anwendung
• -Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3,33 ml pro Minute]).
• -Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion muss die Infusion sofort abgebrochen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Spezielle Patientengruppen
• -Anwendung bei Kindern
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von RADICAVA bei Kindern ist nicht belegt.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Von den 184 ALS-Patienten, denen in 3 placebokontrollierten klinischen Studien RADICAVA verabreicht wurde, waren insgesamt 53 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 2 Patienten 75 Jahre und älter. Es wurden zwar keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, dennoch lässt sich eine höhere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht ausschliessen.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden noch nicht untersucht.
• -Es wird jedoch nicht erwartet, dass eine Niereninsuffizienz die Exposition gegenüber Edaravone signifikant beeinflusst. Bei diesen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden noch nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen angegeben werden.
• -Kontraindikationen
• -RADICAVA ist bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegenüber Edaravone oder eines seiner Bestandteile in der Krankengeschichte kontraindiziert. Es sind Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von Edaravone wurde über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet.
• -Die Patienten müssen sorgfältig im Hinblick auf Ãœberempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden. Wenn Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die Behandlung mit RADICAVA abzusetzen, eine Standardbehandlung einzuleiten und der Patient zu überwachen, bis die Komplikation abgeklungen ist (siehe Kontraindikationen).
• -Allergische Reaktionen gegen Sulfit
• -RADICAVA enthält Natriumhydrogensulfit, ein Sulfit, das bei anfälligen Menschen allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerwiegender Asthmaepisoden hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt häufiger bei Menschen mit Asthma auf.
• -Interaktionen
• -Es ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Edaravone signifikant durch Hemmer von CYP-Enzymen, UGT oder wichtigen Transportern beeinträchtigt wird.
• -In-vitro-Studien haben ergeben, dass nicht zu erwarten ist, dass Edaravone und seine Metaboliten in klinischen Dosierungen beim Menschen zu einer signifikanten Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 oder Transporter (Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2) führen. Es wird nicht erwartet, dass Edaravone und seine Metaboliten auf dem klinischen Dosierungsniveau von RADICAVA eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 hervorrufen.
• -Schwangerschaft / Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Ãœber das mit der Anwendung von RADICAVA bei Schwangeren verbundene Entwicklungsrisiko liegen nur unzureichende Daten vor. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (erhöhte Mortalität, verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Entwicklung und Verhaltensveränderungen) beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -RADICAVA sollte während der Schwangerschaft, bei stillenden Müttern oder bei Patientinnen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode benutzen, nicht angewendet werden; es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es existieren keine klinischen Daten zur Konzentration von Edaravone oder seiner Metaboliten. Edaravone und seine Metaboliten wurden in die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe Präklinische Daten).
• -Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes muss gegen den klinischen Bedarf der Mutter an RADICAVA abgewogen werden. Mögliche potenzielle unerwünschte Wirkungen von RADICAVA auf das Kind, aber auch das zugrundeliegende mütterliche Krankheitsbild, stellen eine potentielle Gefahr für das Kind dar.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von RADICAVA auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität bei weiblichen Ratten (Unterbrechung des Östruszyklus und Paarungsverhalten) beobachtet, nicht jedoch bei Männchen (siehe Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Edaravone hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelreaktionen aus placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose wird unter Anwendung der folgenden Standardkategorien angegeben:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die bei der mit RADICAVA behandelten Patienten auftraten, waren Kontusion (15%), Gehstörungen (13%) und Kopfschmerzen (10%).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Tinea-Infektion
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Häufig: Kopfweh
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Häufig: Ateminsuffizienz, Atemwegserkrankungen, Hypoxie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Häufig: Ekzem, Dermatitis
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Häufig: Glykosurie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Gehstörungen (13%)
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
• -Sehr häufig: Kontusion (15%)
• -Die Häufigkeitsangaben zu Tinea-Infektion, Kopfweh, Ateminsuffizienz/ Atemwegs-erkrankungen, Hypoxie, Ekzem, Dermatitis basieren jeweils auf einer Gruppe ähnlicher bevorzugter Begriffe.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von Edaravone wurde über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet.
• -Ãœberdosierung
• -Es stehen keine klinischen Informationen hinsichtlich Ãœberdosierungen zur Verfügung. Wenn es zu einer Ãœberdosierung kommt, wird eine symptomatische und unterstützende Behandlung empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N07XX14 Edaravone
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• -Der Mechanismus, über den RADICAVA seine therapeutische Wirkung bei ALS-Patienten ausübt, ist unbekannt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von RADICAVA zur Behandlung von ALS wurde in einer 6-monatigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie an japanischen ALS-Patienten untersucht, die selbständig lebten und die folgenden Kriterien erfüllten:
• -1.Die Funktionsfähigkeit für die meisten Aktivitäten war noch erhalten (definiert als Punktzahl von 2 Punkten oder mehr bei jeder einzelnen Frage auf der ALS-Schweregradskala [ALSFRS-R])
• -2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥ 80 %)
• -3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten „El-Escorial-Kriterien“
• -4.Krankheitsdauer von ≤ 2 Jahren
• -In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90 % der Patienten mit Riluzol behandelt.
• -Edaravone wurde nach dem folgenden Plan als intravenöse Infusion von 60 mg über einen 60-minütigen Zeitraum verabreicht:
• -·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklus 1)
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe an 10 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklen 2–6)
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Vergleich der Behandlungsarme in Bezug auf die Veränderungen der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangswert und Woche 24. Der Rückgang der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) gegenüber dem Ausgangwert war signifikant geringer bei den mit RADICAVA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24 bezogen auf den jeweiligen Patientenanteil ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 1: Analyse der Veränderung bei den Punktzahlen auf der ALSFRS-R zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• -Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• +Composition
• +Principe actif: édaravone
• +Excipients: hydrogénosulfite de sodium (E 222), chlorhydrate de L-cystéine hydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide phosphorique et eau pour préparations injectables
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +RADICAVA est utilisé dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales:
• +L’instauration et la surveillance du traitement par Radicava doivent avoir lieu dans des centres spécialisés par des médecins expérimentés dans le traitement de patients souffrant de SLA. Le traitement par Radicava ne doit être instauré qu’en présence d’une SLA dont le diagnostic est cliniquement assuré, cliniquement vraisemblable ou «vraisemblable et appuyé par les analyses de laboratoire/l’EMG».
• +L’efficacité de Radicava n’a jusqu’à présent été démontrée que lors d’une instauration du traitement dans une phase initiale de la maladie (les patients peuvent soit encore travailler, soit n’ont au moins pas besoin d’aide pour les activités de la vie quotidienne). S’il existe des signes d’efficacité de Radicava lors d’une instauration du traitement par Radicava chez des patients à un stade avancé de la maladie, les données à ce sujet sont cependant très limitées dans l’ensemble.
• +On ne dispose pas de suffisamment de données en faveur d’une poursuite d’un traitement par Radicava chez des patients présentant un trouble marqué de la fonction respiratoire (% de référence approximatif de CVF </= 50%) ou chez des patients présentant une altération fonctionnelle marquée. Par conséquent, l’arrêt de Radicava doit être envisagé en cas de dégradation marquée de l’état général et/ou des capacités fonctionnelles et/ou des symptômes pulmonaires.
• +Posologie
• +RADICAVA est destiné uniquement à une administration en perfusion intraveineuse.
• +La posologie recommandée de RADICAVA est une perfusion intraveineuse de 60 mg administrée sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• +•Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d’une période de 14 jours sans administration
• +•Ensuite des cycles de traitement de 14 jours avec administration quotidienne sur 10 jours, suivis d’une période de 14 jours sans administration
• +Administration
• +La dose de 60 mg de solution pour perfusion RADICAVA est administrée en utilisant consécutivement deux poches pour perfusion intraveineuse de 30 mg/100 ml sur une durée totale de 60 minutes (le débit de perfusion est d’environ 1 mg par minute [3,33 ml par minute]).
• +La perfusion doit être immédiatement interrompue au premier signe ou symptôme d’une réaction d’hypersensibilité (voir Mises en garde et précautions).
• +Groupes de patients particuliers
• +Utilisation en pédiatrie
• +La sécurité et l’efficacité de RADICAVA chez l’enfant n’ont pas été établies.
• +Utilisation en gériatrie
• +Sur les 184 patients atteints de SLA qui ont reçu RADICAVA dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées contre placebo, 53 patients au total avaient plus de 65 ans, dont 2 qui avaient plus de 75 ans. Aucune différence significative n’a été observée sur le plan de la sécurité ou de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes. Néanmoins, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut être exclue.
• +Insuffisance rénale
• +Les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de RADICAVA n’ont pas encore été évalués.
• +Toutefois, il est improbable qu’une insuffisance rénale influence de manière significative l’exposition à l’édaravone. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients.
• +Insuffisance hépatique
• +Les effets d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de RADICAVA n’ont pas encore été évalués.
• +Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être indiquée pour les patients présentant une fonction hépatique fortement limitée.
• +Contre-indications
• +RADICAVA est contre-indiqué chez les patients présentant dans leurs antécédents une hypersensibilité à l’édaravone ou à l’un de ses composants. Des réactions d’hypersensibilité et des réactions anaphylactiques ont été observées (voir Mises en garde et précautions).
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité (rougeur, papules et érythème polymorphe) et des cas d’anaphylaxie (urticaire, diminution de la pression artérielle et dyspnée) ont été signalés dans des rapports de pharmacovigilance spontanés après la mise sur le marché de l’édaravone.
• +Les patients doivent être observés avec attention afin d’identifier toute réaction d’hypersensibilité. En cas de réactions d’hypersensibilité, il convient d’arrêter le traitement par RADICAVA, d’instaurer un traitement standard et de surveiller le patient jusqu’à disparition de la complication (voir Contre-indications).
• +Réactions allergiques aux sulfites
• +RADICAVA contient de l’hydrogénosulfite de sodium, un sulfite pouvant causer, chez les personnes sensibles, des réactions allergiques, notamment des symptômes d’anaphylaxie et des épisodes asthmatiques menaçant le pronostic vital ou moins sévères. La prévalence globale de la sensibilité aux sulfites dans la population générale est inconnue. La sensibilité aux sulfites est plus fréquente chez les personnes asthmatiques.
• +Interactions
• +Il est peu probable que la pharmacocinétique de l’édaravone soit significativement affectée par les inhibiteurs des enzymes CYP, des UGT ou des principaux transporteurs.
• +Les études in vitro ont démontré que, aux doses cliniques recommandées, l’édaravone et ses métabolites ne devraient pas inhiber significativement les enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7, ou les transporteurs (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2) chez l’être humain. Il est peu probable que l’édaravone et ses métabolites induisent les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 à la dose clinique recommandée de RADICAVA.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Seules des données insuffisantes sont disponibles sur le risque associé à l’utilisation de RADICAVA pour le développement chez les femmes enceintes.
• +Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études chez l’animal. Toutefois, des effets néfastes sur le développement (augmentation de la mortalité, diminution de la croissance, retard du développement sexuel et altération du comportement) ont été observés (voir Données précliniques).
• +Sauf en cas de nécessité absolue, RADICAVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, chez les mères qui allaitent ou chez les patientes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode de contraception sûre.
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune donnée clinique sur la concentration d’édaravone ou de ses métabolites dans le lait maternel. L’édaravone et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates (voir Données précliniques).
• +L’intérêt de l’allaitement pour le développement et la santé de l’enfant doivent être évalués au regard de la nécessité clinique pour la mère de recevoir RADICAVA. Les effets indésirables potentiels de RADICAVA sur l’enfant, mais également l’affection sous-jacente de la mère, représentent un risque potentiel pour l’enfant.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données cliniques sur un effet potentiel de RADICAVA sur la fertilité. Dans les études expérimentales menées chez l’animal, une diminution de la fertilité a été observée chez la ratte (interruption du cycle Å“stral et du comportement d’accouplement), mais pas chez les mâles (voir Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’édaravone n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La fréquence des réactions indésirables au médicament déterminée lors d’études cliniques contrôlées contre placebo chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique est indiquée au moyen des catégories standard suivantes:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents, (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Les réactions indésirables les plus fréquentes survenues chez les patients traités par RADICAVA étaient la contusion (15%), les troubles de la marche (13%) et les céphalées (10%).
• +Infections et infestations:
• +Fréquents: infection à Tinea
• +Affections du système nerveux:
• +Fréquents: céphalée
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Fréquents: insuffisance respiratoire, affections des voies respiratoires, hypoxie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Fréquents: eczéma, dermatite
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Fréquents: glycosurie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration:
• +Très fréquents: troubles de la marche (13%)
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:
• +Très fréquents: contusion (15%)
• +Les fréquences indiquées pour l’infection à Tinea, les céphalées, l’insuffisance respiratoire/les affections des voies respiratoires, l’hypoxie, l’eczéma, la dermatite sont basées respectivement sur un groupe de termes privilégiés similaires.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Des réactions d’hypersensibilité (rougeur, papules et érythème polymorphe) et des cas d’anaphylaxie (urticaire, diminution de la pression artérielle et dyspnée) ont été signalés dans des rapports de pharmacovigilance spontanés après la mise sur le marché de l’édaravone.
• +Surdosage
• +Aucune information concernant le surdosage n’est disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien est recommandé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N07XX14 édaravone
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Le mécanisme par lequel RADICAVA exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints de SLA est inconnu.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité de RADICAVA dans le traitement de la SLA a été établie dans une étude de six mois randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, menée chez des patients japonais atteints de SLA qui vivaient de façon autonome et répondaient aux critères suivants au moment de la sélection:
• +1.Capacité fonctionnelle permettant d’être encore autonome dans la plupart des activités de la vie quotidienne (définie par un score d’au moins deux points pour chaque élément de l’échelle d’évaluation de la capacité fonctionnelle dans la SLA [ALSFRS-R])
• +2.Fonction respiratoire normale (définie en tant que pourcentage de capacité vitale forcée prédite (CVF) ≥ 80%)
• +3.SLA certaine ou probable selon les critères d’El Escorial révisés
• +4.Durée de la maladie de ≤ 2 ans
• +L’étude a inclus 69 patients dans le groupe traité par édaravone et 68 patients dans le groupe placebo. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans ces deux groupes et plus de 90% des patients de chaque groupe étaient traités par riluzole.
• +L’édaravone a été administrée en perfusion intraveineuse de 60 mg sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• +·Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d’une période de 14 jours sans administration (cycle 1)
• +·Des cycles de traitement subséquents de 14 jours avec administration quotidienne sur 10 jours, suivis d’une période de 14 jours sans administration (cycles 2-6)
• +Le critère d’efficacité principal était la variation des scores totaux sur l’échelle d’évaluation ALSFRS-R entre le début de l’étude et la semaine 24 comparée entre les groupes de traitement. La diminution du score total sur l’échelle ALSFRS-R par rapport au début de l’étude a été significativement inférieure chez les patients traités par RADICAVA par rapport à ceux recevant le placebo (voir tableau 1). La distribution de la variation des scores sur l’échelle ALSFRS-R entre le début de l’étude et la semaine 24 est présentée en lien avec le pourcentage respectif de patients à la figure 1.
• +Tableau 1: Analyse de la variation des scores à l’échelle ALSFRS-R entre le début de l’étude et la semaine 24
• +Traitement Évolution par rapport à la valeur initiale Moyenne des moindres carrés ± ET (IC à 95%) Différences entre les traitements (RADICAVA – placebo [IC à 95%]) Valeur p
• -Abbildung 1: Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• +Figure 1: Distribution de la variation des scores sur l’échelle ALSFRS-R entre le début de l’étude et la semaine 24
• -Forcierte Vitalkapazität (FVC)
• -Die Veränderungen der %FVC zwischen Baseline und Woche 24 betrugen -15,6% unter RADICAVA und -20,4% unter Placebo (abnehmende Prozentwerte bedeuten eine Verschlechterung der FVC).
• -Skala zur Beurteilung der Lebensqualität (ALSAQ-40)
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der ALSAQ-40-Skala gemessenen Lebensqualität (QoL). Die Punktzahl veränderte sich von Baseline bis Woche 24 um 17,3 Punkte unter RADICAVA und um 26,0 Punkte unter Placebo (ansteigende Punktzahlen bedeuten eine Verschlechterung der QoL).
• -Modifizierte Norris-Skala (Total)
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der modifizierten Norris-Skala gemessenen Funktionen von Baseline bis Woche 24, wobei die Veränderung unter RADICAVA -15,9 Punkte und unter Placebo -20,8 Punkte betrug (abnehmende Punktzahlen bedeuten eine Funktionsverschlechterung).
• -Griffstärke und Kneifstärke
• -Auf Griffstärke und Kneifstärke wurden für RADICAVA keine Wirkungen beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -RADICAVA wird als IV-Infusion verabreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Edaravone wurde am Ende der Infusion erreicht (60 mg Edaravone über 60 min). Eine Tendenz zu einem überproportional höheren Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax von Edaravone war zu erkennen. Bei der Verabreichung von Mehrfachdosen kumuliert Edaravone nicht im Plasma.
• -Verteilung
• -Edaravone bindet an humane Serumproteine (92 %), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 mikromol/l.
• -Metabolismus
• -Edaravone wird zu einem Sulfatkonjugat und einem Glucuronid-Konjugat metabolisiert, die nicht pharmakologisch aktiv sind. An der Glucuronid-Konjugation von Edaravone sind mehrere Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B17) in Leber und Niere beteiligt. Im menschlichen Plasma wird Edaravone hauptsächlich als das Sulfatkonjugat nachgewiesen, das Annahmen zufolge von Sulfotransferasen gebildet wird.
• -Elimination
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90 % der Dosis). Etwa 5–10 % wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1 % der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• -Kinetik bei spezielle Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung /Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• -Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz
• -Es stehen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz zur Verfügung (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• -Männliche und weibliche Patienten
• -Es wurde keine Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Zwischen den japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine durch die ethnische Zugehörigkeit bedingten signifikanten Unterschiede bei Cmax und AUC nachgewiesen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Edaravone hemmte den hERG-Strom nicht und hatte keine Auswirkungen auf Elektrokardiogramme und Atemfunktion. Auswirkungen wurden auf das ZNS (Hypoaktivität bei Ratten), die Herzfunktion (vorübergehende Blutdrucksenkung sowie erhöhte Herzfrequenz bei Hunden), die Nieren/Harnwege (vermehrte Ausscheidung von Elektrolyten bei Ratten) und den Gastrointestinaltrakt (veränderte gastrointestinale Motilität bei Mäusen und Kaninchen) beobachtet. Diese Effekte wurden bei 30 mg/kg oder mehr beobachtet. Die initiale Konzentration nach i.v. Bolusinjektion (C0) in einer Dosierung von 30 mg/kg bei Nagern betrug das mindestens 67-fache der beim Menschen zu erwartenden Plasmakonzentration von ungebundenem Edaravone.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsschema vergleichbar mit demjenigen der klinische Anwendung) mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlene Dosierung/Anwendung erhielten.
• -Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 3,6-fache für die AUC24h und das 39-fache für die C0 bei Ratten sowie das 83-fache für die AUC24h und das 331-fache für die C0 bei Hunden.
• -Neurotoxizität wurde nur nach 24-stündiger i.v. Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v. Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v. Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v. Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 15-fache und für die Css eine 0,7-fache Sicherheitsmarge.
• -Karzinogenität
• -Das karzinogene Potenzial von Edaravone wurde noch nicht ausreichend untersucht.
• -Mutagenese
• -Die Ergebnisse für Edaravone in In-vitro- (Rückmutationstest an Bakterien und chromosomale Aberration in den Lungenzellen des chinesischen Hamsters) und In-vivo-(Maus-Mikrokern) Assays waren negativ.
• -Entwicklungstoxizität und Laktation
• -In Tierstudien hat die Verabreichung von Edaravone an trächtigen Ratten und Kaninchen in klinisch relevanten Dosen zu einer Reproduktionstoxizität geführt. Die meisten dieser Wirkungen traten bei Dosen auf, die auch mit einer maternalen Toxizität verbunden waren.
• -Es wurden keine toxikokinetischen Analysen in den Studien zur Reproduktion durchgeführt; somit wurde die Sicherheitsmarge basierend auf der Körperoberfläche ermittelt.
• -Bei Ratten führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 30 oder 300 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese in allen Dosierungen zu einem verringerten Fetalgewicht. Das Gewicht der Jungtiere, die auf natürliche Weise geboren wurden, war bei der an das Muttertier verabreichten höchsten untersuchten Dosis reduziert. Auch maternale Toxizität wurde bei der mittleren und höchsten untersuchten Dosis beobachtet. Bei den Jungtieren wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion nachgewiesen. Es wurde keine Dosis ermittelt, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat. Die niedrige Dosis (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2) liegt 0,5-fach unterhalb der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (37 mg/m2).
• -Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 6fache der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• -Die Wirkung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg/Tag) auf Jungtiere wurde durch intravenöse Injektion an Ratten zwischen dem 17. Gestationstag und Laktation in zwei Studien beurteilt. In der ersten Studie wurde bei der höchsten Dosis eine Mortalität der Jungtiere beobachtet und bei der mittleren und höchsten Dosis wurde eine erhöhte Aktivität beobachtet. In der zweiten Studie gab es bei der höchsten untersuchten Dosis eine Zunahme an Totgeburten, Mortalität bei Jungtieren und verzögerter körperlicher Entwicklung (Vaginalöffnung).
• -Die Reproduktionsfunktion der Jungtiere wurde in keiner der beiden Studien beeinflusst. Maternale Toxizität war in beiden Studien bei allen ausser der niedrigsten untersuchten Dosis zu beobachten. Die Dosis, bei der keine Entwicklungstoxizität auftritt (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2), ist 0,5-fach geringer als die beim Menschen empfohlene Dosis auf Basis der Körperoberfläche (37 mg/m2).
• -Edaravone und seine Metaboliten werden in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.
• -Fertilität
• -Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an Männchen und an Weibchen bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤ 20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die bis zum 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (36 mg/m2) entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Es dürfen keine anderen Medikamente in den Infusionsbeutel injiziert oder mit RADICAVA vermischt werden.
• -Radicava-Infusionslösung darf nicht über dieselbe intravenöse Leitung wie Zubereitungen für eine parenterale Ernährung und/oder mit Aminosäureinfusionen verabreicht werden.
• -Haltbarkeit:
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Unter 25°C aufbewahren. Nicht einfrieren. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vor der Verabreichung ist zu überprüfen, ob die Lösung klar und der Behälter intakt ist.
• -Zulassungsnummer
• +Capacité vitale forcée (CVF)
• +Les variations du pourcentage de CVF entre la situation initiale et la semaine 24 s’élevaient à -15,6% sous RADICAVA et -20,4% sous placebo (des pourcentages en baisse indiquent une détérioration de la CVF).
• +Échelle d’évaluation de la qualité de vie (ALSAQ-40)
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation de la qualité de vie mesurée à l’aide de l’échelle ALSAQ-40. Le nombre de points entre la situation initiale et la semaine 24 a évolué de 17,3 points sous RADICAVA et de 26,0 points sous placebo (un nombre de points en augmentation indique une dégradation de la qualité de vie).
• +Échelle modifiée de Norris (total)
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation des fonctions mesurées au moyen de l’échelle modifiée de Norris entre la situation initiale et la semaine 24, avec une variation de -15,9 points sous RADICAVA et de 20,8 points sous placebo (un nombre de points en baisse indique une dégradation fonctionnelle).
• +Force de préhension et de pincement
• +Aucun effet n’a été observé sur la force de préhension et de pincement pour RADICAVA.
• +Pharmacocinétique
• +RADICAVA est administré en perfusion IV. La concentration plasmatique maximale (Cmax) de l’édaravone était atteinte à la fin de la perfusion (60 mg d’édaravone sur 60 min.) Une tendance à une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’aire sous la courbe (ASC) et de la Cmax de l’édaravone a été observée. L’édaravone ne s’accumule pas dans le plasma lors d’une administration de doses multiples.
• +Distribution
• +L’édaravone se lie aux protéines sériques humaines (92%), principalement à l’albumine, indépendamment de la concentration dans l’intervalle de 0,1 à 50 micromoles/l.
• +Métabolisme
• +L’édaravone est métabolisée en un sulfoconjugué et en un glucuronoconjugué qui ne sont pas actifs sur le plan pharmacologique. Plusieurs isoformes d’uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B17) participent à la glucuronoconjugaison de l’édaravone dans le foie et les reins. Dans le plasma humain, l’édaravone est principalement détectée sous la forme du sulfoconjugué, que l’on présume formé à partir de sulfotransférases.
• +Élimination
• +La demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’édaravone est d’environ 4,5 à 6 heures. Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé d’origine japonaise et caucasienne, l’édaravone a été principalement excrétée dans l’urine sous la forme de son glucuronoconjugué (70-90% de la dose). Environ 5 à 10% de la dose a été retrouvée dans l’urine sous la forme du sulfoconjugué, et seulement 1% maximum de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme inchangée. Des études in vitro indiquent que le sulfoconjugué de l’édaravone est hydrolysé pour revenir à l’état d’édaravone, qui est ensuite convertie en glucuronoconjugué dans le rein humain puis excrétée par voie urinaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Aucun effet lié à l’âge sur la pharmacocinétique de l’édaravone n’a été démontré (voir Posologie/Utilisation chez certains groupes de patients).
• +Troubles de la fonction rénale et hépatique
• +Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique (voir Posologie/Utilisation chez certains groupes de patients).
• +Patients de sexe masculin et féminin
• +Aucun effet du sexe sur la pharmacocinétique de l’édaravone n’a été démontré.
• +Appartenance ethnique
• +Aucune différence significative associée à l’appartenance ethnique n’a été démontrée pour la Cmax et l’ASC de l’édaravone entre les sujets d’origine japonaise et les sujets d’origine caucasienne.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie avec administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Pharmacologie de sécurité
• +L’édaravone n’a pas bloqué le courant hERG et n’a pas eu d’effets sur l’électrocardiogramme et la fonction respiratoire. Des effets ont été observés sur le SNC (hypoactivité chez le rat), la fonction cardiaque (baisse transitoire de la tension artérielle ainsi qu’augmentation de la fréquence cardiaque chez le chien), les voies rénales/urinaires (excrétion accrue d’électrolytes chez le rat) et le tractus gastro-intestinal (modification de la motilité gastro-intestinale chez la souris et le lapin). Ces effets ont été observés à une dose de 30 mg/kg ou plus. La concentration initiale après injection i.v. en bolus (C0) d’une dose de 30 mg/kg chez des rongeurs s’élevait à au moins 67 fois la concentration plasmatique d’édaravone non liée attendue chez l’homme.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Des études sur la toxicité en cas d’administration répétée (schéma thérapeutique comparable avec celui de l’utilisation clinique) chez le rat et le chien sur une durée de 26 semaines maximum ont mis en évidence le SNC (sédation, hypoactivités) et le système hématopoïétique (anémie régénérative) comme organes cibles. Les résultats étaient transitoires ou réversibles après une période de régénération. L’exposition à l’édaravone chez les animaux des études de toxicité était de manière générale plus élevée par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu RADICAVA à la posologie/utilisation recommandée.
• +Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 3,6 pour l’ASC24h et par 39 pour la C0 chez le rat ainsi que par 83 pour l’ASC24h et par 331 pour la C0 chez le chien.
• +Une neurotoxicité a été observée uniquement après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n’a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l’édavarone que le singe, lors d’une administration intermittente d’édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d’administration chez l’homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l’étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l’édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d’administration qui se distingue de l’utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 15 pour l’ASC24h et par 0,7 pour la Css.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène de l’édaravone n’a pas été suffisamment étudié.
• +Mutagénicité
• +Les résultats des tests de mutagénicité in vitro (mutation inverse bactérienne et aberration chromosomique dans des cellules pulmonaires de hamster chinois) et in vivo (micronoyaux de souris) menés avec l’édaravone ont été négatifs.
• +Toxicité sur le développement et lactation
• +Dans les études chez l’animal, l’administration de l’édaravone à des rattes et lapines gravides à des doses cliniquement pertinentes a entraîné une toxicité pour la reproduction. La plupart de ces effets sont apparus à des doses qui étaient également associées à une toxicité maternelle.
• +Aucune analyse toxicocinétique n’a été réalisée dans les études sur la reproduction, la marge de sécurité a donc été déterminée sur la base de la surface corporelle.
• +Chez la ratte, l’administration intraveineuse d’édaravone (0, 3, 30 ou 300 mg/kg/jour) pendant la période d’organogenèse a entraîné une diminution du poids des fÅ“tus à toutes les doses. Le poids de la progéniture, née de manière naturelle, était réduit à la plus haute dose testée administrée à la mère. Une toxicité maternelle a aussi été observée à la dose moyenne et à la plus haute dose testée. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice de la progéniture n’a été démontré. La dose sans effet toxique pour le développement embryofÅ“tal n’a pas été identifiée. La dose faible (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est 0,5 fois inférieure à la dose de 60 mg recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (37 mg/m2).
• +Chez la lapine, l’administration intraveineuse d’édaravone (0, 3, 20 ou 100 mg/kg/jour) pendant la période de l’organogenèse a entraîné une mortalité embryofÅ“tale à la plus haute dose testée, qui était associée à une toxicité maternelle. La dose la plus élevée sans effet toxique sur le développement embryofÅ“tal est d’environ six fois la dose recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• +L’effet de l’édaravone sur la progéniture (0, 3, 20, ou 200 mg/kg/jour) administrée à des rates par injection intraveineuse du 17e jour de gestation à la lactation a été étudié dans deux études. Dans la première étude, une mortalité de la progéniture a été observée à la dose la plus élevée et une activité accrue a été observée à la dose intermédiaire et à la dose la plus élevée. Dans la deuxième étude, il y a eu une augmentation de la mortinatalité, de la mortalité de la progéniture et un retard du développement physique (ouverture vaginale) à la plus haute dose testée.
• +La fonction reproductrice de la progéniture n’a été affectée dans aucune des deux études. Dans les deux études, une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses testées, sauf à la plus faible. La dose sans effet toxique sur le développement (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est 0,5 fois inférieure à la dose recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (37 mg/m2).
• +L’édaravone et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes.
• +Fertilité
• +L’administration intraveineuse d’édaravone (0, 3, 20 ou 200 mg/kg) avant et pendant l’accouplement à des mâles et à des femelles jusqu’au 7e jour de gestation n’a pas eu d’effet sur la fertilité. Une interruption du cycle Å“stral et du comportement d’accouplement a cependant été observée aux plus hautes doses testées. Aux doses plus faibles (≤ 20 mg/kg/jour 120 mg/m2), équivalant à jusqu’à 3 fois la dose de 60 mg recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle (36 mg/m2), aucun effet sur la fonction reproductive n’a été observé.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucun autre médicament ne doit être injecté dans la poche pour perfusion ou mélangé à RADICAVA.
• +La solution pour perfusion Radicava ne doit pas être administrée par l’intermédiaire de la même ligne intraveineuse que les préparations de nutrition parentérale et/ou avec des perfusions d’acides aminés.
• +Conservation
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver le produit dans son suremballage pour le protéger de toute dégradation oxydative jusqu’à son utilisation. Chaque poche est emballée dans un emballage secondaire. L’emballage secondaire contient un sachet absorbeur d’oxygène et un sachet indicateur d’oxygène. Lorsque la concentration en oxygène est correcte, la couleur de l’indicateur d’oxygène est rose. L’indicateur d’oxygène passe au bleu ou au violet lorsque l’oxygène a dépassé les valeurs autorisées.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Vérifier que la solution est claire et le récipient intact avant de procéder à l’administration.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -30 mg/100 ml (0,3 mg/ml) Infusionsbeutel; 2 Beutel pro Karton [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich
• -Stand der Information
• -September 2018
• +Présentation
• +Poche pour perfusion 30 mg/100 ml (0,3 mg/ml) ; 2 poches par carton [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, succursale de Zurich, 8001 Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2018