• -Principe actif: Nusinersen.
• -Nusinersen ist ein vollständig modifiziertes 2'-O-2-Methoxyethyl Antisense Oligonukleotid, welches an eine spezifische Sequenz im Intron 7 der prämRNA von SMN2 bindet.
• -Exipients
• -Bestandteile der künstlichen Zerebrospinalflüssigkeit: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
• +Principe actif: nusinersen.
• +Le nusinersen est un 2'-O-2-méthoxyéthyl-oligonucléotide antisens modifié conçu pour se lier à une séquence spécifique dans l'intron 7 du pré-ARNm de SMN2.
• +Excipients:
• +Composants du liquide cérébro-spinal artificiel:
• +dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, hydrogénophosphate disodique, chlorure de sodium, chlorure de potassium, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
• -Lösung zur intrathekalen Injektion durch Lumbalpunktion
• -Jede Durchstechflasche für den Einmalgebrauch enthält 12 mg Nusinersen in 5 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit.
• -Der pH-Wert beträgt ungefähr 7,2.
• +Solution pour injection intrathécale par ponction lombaire
• +Chaque flacon à usage unique contient 12 mg de nusinersen dans 5 ml de liquide cérébro-spinal artificiel.
• +Le pH est de 7,2 environ.
• -Spinraza ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) indiziert.
• +Spinraza est indiqué pour le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) 5q.
• -Spinraza darf nur in Spital-basierten, spezialisierten neuromuskulären Zentren verabreicht werden. Das behandelnde medizinische Personal muss zwingend Erfahrung mit der Diagnostik und der Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie und in der Durchführung von Lumbalpunktionen haben.
• -Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen die möglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Die erwartete Höhe der Verbesserung für den einzelnen Patienten hängt vom klinischen Zustand des Patienten zu Beginn der Behandlung ab. Das Ausmass der Wirkung war zwischen den verschiedenen Phenotypen unterschiedlich aufgrund des Potentials für eine Veränderung der einzelnen Populationen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Patienten mit ausgeprägter Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt, bei denen Spinraza nicht untersucht wurde, werden wahrscheinlich aufgrund des schweren SMN-Protein-Mangels keinen klinisch bedeutsamen Nutzen von der Behandlung haben.
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm waren Patienten, bei denen Symptome erst im Erwachsenenalter auftraten nicht eingeschlossen. Diese Patienten werden normalerweise als Typ IV SMA Patienten definiert.
• -Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal- Studien beobachtet wurde und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS4.
• -Behandlungsdauer
• -Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis ist 12 mg (5 ml) pro Anwendung. Die Behandlung mit Spinraza ist so früh wie möglich nach der Diagnose mit 4 Aufsättigungsdosen an den Tagen 0, 14, 28 und 63 einzuleiten.
• -Anschliessend soll einmal alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis verabreicht werden (siehe «Besondere Hinweise zur Dosierung»).
• -Verabreichungsweise
• -Spinraza ist für die intrathekale Anwendung durch Lumbalpunktion bestimmt.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Aufsättigungsdosis verspätet appliziert oder ausgelassen wird, sollte die Spinraza Verabreichung so bald wie möglich erfolgen, wobei zwischen den Dosen mindestens 14 Tage liegen sollten. Danach ist die Dosisgabe in der verordneten Dosierungshäufigkeit fortzusetzen.
• -Wenn eine Erhaltungsdosis im Rahmen einer Erhaltungstherapie verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte Spinraza sobald wie möglich verabreicht und danach die Behandlung alle 4 Monate fortgesetzt werden.
• -Besondere Hinweise zur Dosierung
• -1.Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Die Verwendung von externen Filtern ist nicht notwendig.
• -2.Spinraza ist unter aseptischen Bedingungen vorzubereiten und zu verabreichen.
• -3.Je nach klinischer Verfassung des Patienten kann eventuell eine Sedierung zur Verabreichung von Spinraza notwendig sein.
• -4.Ultraschall (oder eine andere Bildgebungstechnik) kann zur Unterstützung der intrathekalen Verabreichung von Spinraza in Betracht gezogen werden, insbesondere bei jüngeren Patienten und bei Patienten mit Skoliose.
• -5.Es wird empfohlen, vor der Verabreichung von Spinraza ein Liquorvolumen zu entnehmen, dessen Menge dem zu injizierenden Volumen von Spinraza entspricht.
• -6.Spinraza wird als intrathekaler Bolus über 1 bis 3 Minuten mit einer Spinalanästhesienadel injiziert. Die Injektion darf nicht an infizierten oder entzündeten Hautstellen erfolgen.
• -7.Nicht verwendete Reste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Erwachsene
• -Es liegen nur begrenzt Daten bei Patienten über 18 Jahren vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Spinraza wurde bei Neugeborenen und Patienten bis zu einem Alter von 15 Jahren (Alter bei Studienbeginn) untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Spinraza wird nicht über das Zytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert; daher sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen notwendig (siehe «Interaktionen»).
• +Spinraza ne doit être administré que dans des centres hospitaliers spécialisés dans les maladies neuromusculaires. Le traitement par Spinraza ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge de patients atteints d'amyotrophie spinale et dans l'exécution de ponctions lombaires.
• +La décision de traiter doit être fondée sur l'évaluation au cas par cas par un spécialiste du bénéfice escompté du traitement pour le patient en question et doit être envisagée au regard des risques éventuels du traitement par le nusinersen pour le patient. L'ampleur de l'amélioration attendue chez un patient donné dépend de son état clinique au début du traitement. Le degré d'efficacité diffère entre les phénotypes en raison du potentiel de changement des différentes populations (voir «Efficacité clinique»).
• +Les patients présentant une hypotonie et une insuffisance respiratoire sévères à la naissance, chez lesquels Spinraza n'a pas été étudié, ne bénéficieront vraisemblablement pas de manière cliniquement significative du traitement en raison du déficit grave en protéine SMN.
• +Les patients ayant présenté des symptômes seulement à l'âge adulte n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique. Ces patients sont normalement définis comme des patients présentant une SMA de type IV.
• +Les données cliniques relatives à l'efficacité et à la sécurité suggèrent fortement d'initier le traitement par le nusinersen aussi rapidement que possible après l'apparition des symptômes ou le diagnostic génétique de SMA. Cette recommandation s'appuie sur la diminution progressive rapide observée dans le cadre d'études longitudinales et sur les observations réalisées dans les groupes témoins des études CS3B et CS4.
• +Durée du traitement
• +Il n'existe pas de donnée sur l'efficacité à long terme de ce médicament. La nécessité de la poursuite du traitement doit être évaluée régulièrement et envisagée au cas par cas en fonction du tableau clinique et de la réponse du patient au traitement.
• +Posologie:
• +La dose recommandée est de 12 mg (5 ml) par administration. Le traitement par Spinraza doit débuter le plus tôt possible après le diagnostic, avec 4 doses de charge aux jours 0, 14, 28 et 63.
• +Une dose d'entretien doit ensuite être administrée une fois tous les 4 mois (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Mode d'administration
• +Spinraza est destiné à l'utilisation par voie intrathécale par ponction lombaire.
• +Doses reportées
• +En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose de charge, Spinraza doit être administré dès que possible, avec un intervalle d'au moins 14 jours entre les doses. Le traitement doit ensuite être poursuivi à la fréquence prescrite.
• +En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose d'entretien dans le cadre d'un traitement d'entretien, Spinraza doit être administré dès que possible et le traitement poursuivi avec une injection tous les 4 mois.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +1.La solution doit faire l'objet d'un examen visuel avant son utilisation. Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules peuvent être utilisées. L'utilisation de filtres externes n'est pas nécessaire.
• +2.Spinraza doit être préparé et administré dans des conditions d'asepsie.
• +3.Selon l'état clinique du patient, une sédation peut éventuellement être nécessaire pour administrer Spinraza.
• +4.L'échographie (ou une autre technique d'imagerie) peut être envisagée pour guider l'injection intrathécale de Spinraza, en particulier chez les jeunes patients et chez les patients présentant une scoliose.
• +5.Avant l'administration de Spinraza, il est recommandé de prélever un volume de liquide cérébro-spinal équivalent au volume de Spinraza à injecter.
• +6.Spinraza est administré par injection intrathécale en bolus en 1 à 3 minutes à l'aide d'une aiguille pour rachianesthésie. L'injection ne doit pas être effectuée aux zones cutanées présentant des signes d'infection ou d'inflammation.
• +7.Les restes de solution non utilisée se trouvant dans le flacon doivent être éliminés.
• +Groupes de patients particuliers
• +Adultes
• +Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 18 ans sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +Spinraza a été étudié chez les nouveau-nés et les patients jusqu'à l'âge de 15 ans (âge au début de l'étude) (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients âgés
• +On ne dispose d'aucune donnée chez les patients de plus de 65 ans.
• +Atteinte de la fonction rénale
• +Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction rénale.
• +Atteinte de la fonction hépatique
• +Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique. Spinraza n'est pas métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450; il est donc peu probable qu'un ajustement posologique soit nécessaire chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique (voir «Interactions»).
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Es gibt «bis dato» noch keine Langzeit-Sicherheitsdaten von einer ausreichend grossen Patientenzahl (Stand dieser Fachinformation). Für die Behandlung nach mehr als 3 Jahren Therapie stehen nur begrenzte Informationen für Spinraza zur Verfügung.
• -Lumbalpunktions-Verfahren
• -Es besteht ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Lumbalpunktion (z.B. Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Erbrechen; siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwierigkeiten bei dieser Art der Anwendung können unter Umständen bei sehr jungen Patienten sowie bei Patienten mit Skoliose auftreten. Die Verwendung von Ultraschall oder anderen bildgebenden Verfahren kann zur Unterstützung der intrathekalen Anwendung von Spinraza je nach Ermessen des Arztes in Erwägung gezogen werden.
• -Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen
• -Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschließlich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Es sollten vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie Thrombozyten und Gerinnung untersucht werden.
• -Nierentoxizität
• -Nach Gabe anderer subkutan oder intravös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Spinraza ist in der Niere vorhanden und wird über diese ausgeschieden. In einer kombinierten Analyse der Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- und later-onset SMA, hatten 71 von 123 (58%) der Spinraza behandelten Patienten gegenüber 22 von 65 (34%) der Sham-kontrollierten Patienten erhöhte Urin-Protein-Werte.
• -Es soll vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie die Urin-Protein-Werte überwacht werden (vorzugsweise mittels Morgenurin). Bei einer kontinuierlichen Erhöhung der Urin-Protein-Werte sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.
• -QTc Intervall-Unregelmässigkeiten
• -In den Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- oder later-onset SMA hatten bei den Spinraza-behandelten Patienten mit einem normalen Baseline QTc-Wert 2 Patienten mit early-onset und 2 Patienten mit later-onset einen Post-Baseline QTc-Wert von >500 msec und eine >60 msec Erhöhung gegenüber der Baseline. In diesen Studien hatte kein Patient Torsades de Pointes als unerwünschte Wirkung noch wurde eine erhöhte Inzidenz kardialer unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit einer verspäteten ventrikularen Repolarisierung bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu der Sham-Kontrolle beobachtet.
• -Ein EKG muss vor Beginn der Therapie und regelmässig während der Therapie mit Spinraza durchgeführt werden. Andere Medikamente mit bekannter QTc-Intervall-Verlängerung sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Mögliche Neurotoxizität (siehe «Präklinische Daten»)
• -Prä-klinischen Daten aus Primaten zeigten histologische Veränderungen im Hippocampus, ein Einfluss auf das neurologische Verhalten wurde jedoch nicht gesehen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen in Affen ist nicht bekannt.
• -Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und/oder Langzeit-Anwendung neurobehaviorale Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinforamtion) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
• +Il n'existe à ce jour pas encore de données de sécurité à long terme chez un nombre suffisamment élevé de patients (état actuel de la présente information professionnelle). Les données disponibles concernant l'utilisation de Spinraza pendant plus de 3 ans sont limitées.
• +Ponction lombaire
• +Il existe un risque de survenue d'effets indésirables dans le cadre de la ponction lombaire (par ex. céphalées, dorsalgies, vomissements; voir «Effets indésirables»). D'éventuelles difficultés associées à cette voie d'administration peuvent survenir chez les patients très jeunes et chez les patients présentant une scoliose. Le recours à l'échographie (ou à une autre technique d'imagerie) peut être envisagé selon l'appréciation du médecin pour guider l'injection intrathécale de Spinraza.
• +Thrombopénie et anomalies de la coagulation
• +Des anomalies de la coagulation et une thrombopénie, y compris une thrombopénie aiguë sévère, ont été observées après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Un examen des thrombocytes et de la coagulation doivent être réalisés avant l'administration initiale de Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza.
• +Toxicité rénale
• +Une toxicité rénale a été observée après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Spinraza est présent dans le rein et il est éliminé par ce dernier. Dans une analyse combinée des résultats des études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantil et SMA d'apparition plus tardive, 71 patients sur 123 (58%) traités par Spinraza ont présenté une protéinurie augmentée par rapport à 22 patients sur 65 (34%)contrôlés par sham.
• +La protéinurie doit être surveillée avant l'administration initiale de Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza (de préférence sur un échantillon des premières urines du matin). En cas de protéinurie élevée persistante, d'autres investigations doivent être envisagées.
• +Irrégularités de l'intervalle QTc
• +Dans les études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantil et SMA plus tardive, 2 patients avec SMA infantil et 2 patients avec SMA d'apparition plus tardive parmi les patients traités par Spinraza qui avaient présenté un baseline intervalle QTc normal ont ensuite présenté un post-baseline intervalle QTc >500 msec avec un allongement >60 msec par rapport au niveau de baseline. Aucun patient de ces études n'a présenté de torsades de pointes en tant qu'effet indésirable et aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables cardiaques en rapport avec un retard de repolarisation ventriculaire n'a été observée chez les patients sous Spinraza par rapport aux contrôles sous sham.
• +Un ECG doit être effectué avant le début du traitement par Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
• +Neurotoxicité éventuelle (voir «Données précliniques»)
• +Les données précliniques recueillies chez des primates ont révélé des modifications histologiques dans l'hippocampe, mais une influence sur le comportement neurologique n'a pas été observée. L'importance clinique de ces observations chez les singes n'est pas connue.
• +Sur la base des études précliniques chez des primates, il n'est pas possible de complètement exclure la survenue de déficits neurocomportementaux en cas de doses élevées et/ou de traitement de longue durée. Toutefois, de tels troubles n'ont à ce jour encore jamais été observés chez l'être humain (état de la présente information professionnelle).
• -Es sind keine klinischen Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.
• -Nusinersen wird über Nukleasen und nicht über das Zytochrom-P450 (CYP450)-System metabolisiert. In vitro-Studien zeigen, dass Nusinersen den CYP450-vermittelten Metabolismus weder induziert noch hemmt.
• -In vitro-Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen mit Nusinersen durch kompetitive Plasmaproteinbindung, kompetitive Wirkung auf oder Hemmung von Transportern gering ist.
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée sur les interactions avec d'autres médicaments.
• +Le nusinersen est métabolisé par les nucléases et non par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). Des études in vitro ont indiqué que le nusinersen n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du métabolisme faisant intervenir le CYP450.
• +Les études in vitro indiquent une faible probabilité d'interactions avec le nusinersen en relation avec un mécanisme de compétition pour la liaison aux protéines plasmatiques ou avec un mécanisme de compétition ou d'inhibition avec les transporteurs.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter oder bei Frauen, die während der Therapie schwanger werden, sollte der Nutzen der Behandlung mit Spinraza im Verhältnis zum möglichen Risiko mit der Patientin besprochen werden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinik, Reproduktionstoxikologie»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Geburt
• -Der Einfluss von Spinraza auf die Wehentätigkeit und den Geburtsvorgang ist nicht bekannt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Nusinersen oder Metabolite in die Muttermilch übergehen.
• -Ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, ob auf die Behandlung mit Spinraza verzichtet werden soll oder ob die Behandlung mit Spinraza zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.(Siehe auch «präklinische Daten»)
• +Femmes en âge de procréer
• +Il convient de discuter du bénéfice du traitement par Spinraza en regard du risque potentiel pour la patiente avec les femmes en âge de procréer et celles qui tombent enceintes en cours de traitement.
• +Grossesse
• +Les données portant sur l'utilisation du nusinersen chez la femme enceinte sont inexistantes ou très limitées. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects pour la santé en termes de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Spinraza pendant la grossesse.
• +Naissance
• +L'influence de Spinraza sur le déroulement de l'accouchement et de la naissance n'est pas connue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le nusinersen ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. En prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme, il faut décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Spinraza, soit d'y renoncer. Voir aussi «Données précliniques».
• -Spinraza hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Spinraza n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Klinische Studien
• -Die Sicherheit von Spinraza basiert auf:
• -·zwei randomisierten, doppel-blinden, Sham-kontrollierten Phase-3-Studien
• -·bei Kleinkindern (Studie CS3B) mit SMA
• -·bei Kindern (Studie CS4) mit SMA
• -·unverblindeten Studien
• -·bei symptomatischen Kleinkindern (Studie CS3A) mit SMA
• -·bei präsymptomatischen Säuglingen mit genetischer diagnostizierter SMA (Studie CS5)
• -·bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS4, CS12, CS1 und CS10)
• -bei insgesamt 260 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 1538 Tagen (Median: 449 Tage) , einschliesslich 181 Patienten, die die Behandlung für mindestens ein Jahr erhielten.
• -In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tage) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tage).
• -In Studie CS4 wurden 126 Patienten behandelt, davon erhielten 84 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 451 Tage) und 42 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 450 Tage).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien definiert:
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 - <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 - <1/100); selten (≥1/10'000 - <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Klinische Studie der infantilen Form der SMA
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (14%) als in der Kontroll-Gruppe (5%). Da die Patienten in der Kontroll-Gruppe Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/N=80 [%] Sham-Kontrolle/N=41 [%]
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Untere Atemwegsinfektionen2 51 37
• -Obere Atemwegsinfektionen 30 22
• -Nasopharyngitis 19 10
• -Atemwegsinfektion 11 5
• -Häufig: Harnwegsinfektion 9 0
• -Kongestion der oberen Atemwege 8 2
• -Ohrentzündungen 6 2
• -Influenza 6 0
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Verstopfung 35 22
• -Zahnen 18 7
• -Häufig: Flatulenz 5 2
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtsabnahme 5 2
• +Études cliniques
• +La sécurité de Spinraza repose sur les données suivantes:
• +·deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées par sham,
• +·l’une menée chez des enfants en bas âge (étude CS3B) avec SMA
• +·l’autre chez des enfants (étude CS4) avec SMA
• +·des études en ouvert
• +·menées chez des enfants en bas âge symptomatiques (étude CS3A) avec SMA
• +·menées chez des nourrissons présymptomatiques avec SMA diagnostiquée par analyse génétique (étude CS5)
• +·chez des patients âgés de 2 à 15 ans (lors de la première dose) dans une analyse intégrée de 4 études en ouvert (études CS4, CS12, CS1 et CS10)
• +chez un nombre total de 260 patients atteints de SMA pour une durée de participation aux études allant de 6 à 1538 jours (médiane: 449 jours), y compris 181 patients ayant reçu le traitement pendant au moins un an.
• +Dans l'étude CS3B, 121 patients ont été traités, dont 80 patients par Spinraza (exposition médiane de 280 jours) et 41 patients par le contrôle sham (exposition médiane de 187 jours).
• +Dans l'étude CS4, 126 patients ont été traités, dont 84 patients par Spinraza (exposition médiane de 451 jours) et 42 patients par contrôle sham (exposition médiane de 450 jours).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon les catégories suivantes:
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Étude clinique de la forme infantile de la SMA
• +Lors de l'étude CS3B contrôlée par sham, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20% des patients traités par Spinraza et au moins 5% plus souvent que dans le groupe témoin, étaient des infections des voies respiratoires inférieures, des infections des voies respiratoires supérieures et une constipation. L'effet indésirable grave atélectasie était plus fréquent chez les patients traités par Spinraza (14%) que chez ceux du groupe témoin (5%). Les patients du groupe témoin étant des enfants en bas âge, les effets indésirables nécessitant une notification verbale n'ont pas pu être déterminés dans le cadre de cette étude.
• +Tableau 1: Effets indésirables lors de l'étude CS3B (étude contrôlée par sham menée chez des enfants en bas âge atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg1/ N=80 [%] Contrôle sham/ N=41 [%]
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections des voies respiratoires inférieures2 51 37
• +Infections des voies respiratoires supérieures 30 22
• +Rhinopharyngite 19 10
• +Infection des voies respiratoires 11 5
• +Fréquents: Infection urinaire 9 0
• +Congestion des voies respiratoires supérieures 8 2
• +Otites 6 2
• +Grippe 6 0
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Constipation 35 22
• +Poussée dentaire 18 7
• +Fréquents: Flatulences 5 2
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Perte de poids 5 2
• -1 Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 mL) alle 4 Monate
• -2 Einschliesslich Bronchiolitis, Bronchitis, viraler Bronchitis, untere Atemwegsinfektionen, virale untere Atemwegsinfektionen, Lungeninfektion, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, grippale Pneumonie, virale paragrippale Pneumonie, ,Pneumonie (Moraxella) Pneumokokkale Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale synctiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegs-Bronchiolitis und virale syncytiale Atemwegs-Bronchitis.
• -Fälle von Hautausschlag wurden von Spinraza-behandelten Patienten gemeldet. Ein Patient entwickelte 8 Monate nach Beginn der Spinraza Therapie schmerzlose rote Hautläsionen am Vorderarm, Bein und Fuss während einer Zeitspanne von 8 Wochen. Die Läsionen eiterten und verkrusteten innert 4 Wochen und verheilten über mehrere Monate. Ein zweiter Patient entwickelte 10 Monate nach Beginn der Spinraza-Therapie rote Hautläsionen an der Backe und der Hand, welche über 3 Monate abheilten. Beide Patienten erhielten kontinuierlich Spinraza und die Hautauschläge heilten spontan ab.
• -Klinische Studie der SMA bei späterem Krankheitsbeginn
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/N=80 [%] Sham-Kontrolle/N=41 [%]
• -Allgemeine Erkankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber 43 36
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen* 29 7
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Erbrechen* 29 12
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis 7 0
• -Kongestion der Atemwege 5 2
• -Saisonale Allergie 5 2
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Konechenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen* 25 0
• -Häufig: Sturz 5 0
• +1 Quatre doses de charge suivies de 12 mg (5 ml) tous les 4 mois
• +2 Y compris bronchiolite, bronchite, bronchite virale, infections des voies respiratoires inférieures, infections virales des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie, pneumonie adénovirale, pneumonie grippale, pneumonie virale para-grippale, pneumonie à Moraxella, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie due au virus respiratoire syncytial, pneumonie virale, bronchiolite due au virus respiratoire syncytial et bronchite due au virus respiratoire syncytial.
• +Des cas d'exanthème ont été rapportés chez des patients traités par Spinraza. Un patient a développé 8 mois après le début du traitement par Spinraza et sur une période de 8 semaines des lésions cutanées rouges indolores au niveau de l'avant-bras, de la jambe et du pied. Les lésions sont devenues purulentes et croûteuses en l'espace de 4 semaines et ont mis plusieurs mois pour guérir. Un second patient a développé 10 mois après le début du traitement par Spinraza des lésions cutanées rouges sur la joue et sur la main qui ont mis 3 mois pour guérir. Les deux patients ont reçu Spinraza de façon continue et leurs exanthèmes ont guéri spontanément.
• +Étude clinique lors de SMA d'apparition plus tardive
• +Lors de l'étude CS4 contrôlée par sham, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20% des patients traités par Spinraza et au moins 5% plus souvent que dans le groupe témoin, étaient de la fièvre, des céphalées, des vomissements et des dorsalgies.
• +Tableau 2: Effets indésirables lors de l'étude CS4 (étude contrôlée par sham menée chez des enfants atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg1/ N=80 [%] Contrôle sham/ N=41 [%]
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fièvre 43 36
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Céphalées* 29 7
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Vomissements* 29 12
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Epistaxis 7 0
• +Congestion des voies respiratoires 5 2
• +Allergie saisonnière 5 2
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: Dorsalgies* 25 0
• +Fréquents: Chute 5 0
• -* Unerwünschte Ereignisse, die vermutlich mit der Applikation via Lumbalpunktion in Verbindung stehen. Diese Ereignisse können als Manifestationen der Post-Lumbalpunktions-Symptome betrachtet werden.
• -Ereignisse im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion
• -Unerwünschte Wirkungen, die auf die Verabreichung per Lumbalpunktion zurückzuführen sind, wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen und Post-Lumbalpunktions-Syndrom, wurden beobachtet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse stimmten mit den erwarteten Ereignissen bei einer Anwendung via Lumbalpunktion überein. Keine schwerwiegende Komplikationen der Lumbalpunktion, wie schwerwiegende Infekte, wurden in klinischen Studien beobachtet.
• -Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten be idem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.
• -Effekt auf das Wachstum
• -Die Verabreichung von Spinraza an Kleinkinder könnte eine Reduktion des Wachstums verursachen, wie in einer Sham-kontrollierten Studie bei Messungen der Körpergrösse beobachtet wurde.
• -Immunogenität
• -Die immunogene Reaktion auf Spinraza wurde in Baseline oder Post-Baseline Plasma-Proben von 229 Patienten auf Anti-Drug-Antikörpern (ADA) bestimmt. Insgesamt war die ADA-Inzidenz niedrig, wobei 13 Patienten (6%) behandlungsbezogene ADA entwickelten. Bei 2 dieser Patienten waren die ADA transient, bei 5 Patienten wurden die ADA als persistierend erachtet und 6 waren unbestimmt. Es wurde kein offensichtlicher Einfluss der ADA-Entwicklung auf das klinische Ansprechen, unerwünschte Ereignisse oder das pharmakokinetische Profil von Nusinersen festgestellt.
• -Post-Marketing Erfahrung
• -Die Post-Marketing Erfahrung zeigte unerwünschte Wirkungen, die mit der intrathekalen Verabreichung von Spinraza in Verbindung gebracht werden wie schwere Infekte und Hydrocephalus.
• +1 Quatre doses de charge suivies de 12 mg (5 ml) tous les 4 mois
• +* Effets indésirables probablement en rapport avec l'administration par ponction lombaire. Ces événements peuvent être considérés comme des manifestations des symptômes survenant après une ponction lombaire.
• +Événements liés à la ponction lombaire
• +Des effets indésirables associés à l'administration de Spinraza par ponction lombaire, tels que céphalées, dorsalgies, vomissements et syndrome post-ponction lombaire, ont été observés. L'incidence et la sévérité de ces événements ont été conformes avec celles des événements attendus lors d'une ponction lombaire. Dans le cadre des études cliniques, aucune complication grave des ponctions lombaires, telle que des infections graves, n'a été observée.
• +Certains effets indésirables fréquemment associés à une ponction lombaire (par ex. céphalées et dorsalgies) n'ont pas pu être évalués au sein de la population de nourrissons traités par Spinraza en raison des moyens de communication limités dans cette tranche d'âge.
• +Effet sur la croissance
• +L'administration de Spinraza aux enfants en bas âge pourrait provoquer une réduction de la croissance, comme l'ont révélé des mesures de la taille corporelle réalisées lors d'une étude contrôlée par sham.
• +Immunogénicité
• +La réponse immunogène à Spinraza a été déterminée chez 229 patients dont les échantillons plasmatiques prélevés à l'inclusion ou après le début de l'étude ont été analysés pour la recherche d'anticorps anti-médicament (AAM). Dans l'ensemble, l'incidence d'AAM a été faible, avec 13 patients (6%) ayant développé des AAM liés au traitement. La formation d'AAM a été transitoire chez 2 de ces patients, jugée persistante chez 5 patients et de durée non déterminée chez 6 patients. Il n'a pas été observé d'effet apparent du développement d'AAM sur la réponse clinique, les événements indésirables ou le profil pharmacocinétique du nusinersen.
• +Expérience après la commercialisation
• +Au cours de la phase de surveillance après la commercialisation, des effets indésirables associés à l'administration intrathécale de Spinraza ont été observés comme des infections sévères et hydrocéphalie.
• -Aus klinischen Studien wurden keine Fälle einer Ãœberdosierung in Zusammenhang mit unerwünschten Reaktionen berichtet. Den Patienten ist zu raten, im Falle einer Ãœberdosierung von Spinraza einen Arzt hinzuzuziehen, wenn Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen festgestellt werden.
• +Il n'a pas été rapporté de cas de surdosage associé à des effets indésirables dans les études cliniques. En cas de surdosage de Spinraza, il est conseillé au patient de consulter un médecin lorsque des signes ou symptômes de réactions indésirables sont observés.
• -ATC-Code: M09AX07
• -Wirkungsmechanismus
• -Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten.
• -Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.
• -Spinraza erhöht den Exon-7-Anteil in der transkribierten Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) von SMN2, indem es an eine intronische Splice-Silencing-Stelle (ISS-N1) im Intron 7 der prämRNA von SMN2 bindet. Durch diese Bindung verdrängt das ASO Splicing-Faktoren, die das Splicing normalerweise unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt dazu, dass Exon 7 in der SMN2-mRNA erhalten bleibt. Nachdem die SMN2-mRNA gebildet worden ist, kann sie zu dem funktionsfähigen SMN-Protein in Volllänge translatiert werden.
• -Pharmakodynamik
• -Die pharmakodynamischen Wirkungen korrelieren mit den biologischen Wirkungen von Nusinersen.
• -Autopsie-Proben von behandelten Kleinkindern wiesen höhere Mengen an SMN2-mRNA mit Exon 7 im thorakalen Rückenmark auf als Proben von unbehandelten Kleinkindern mit SMA.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Ergebnisse zur Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 5 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4,CS2, CS12 und CS5) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien unterstützen einen Therapiebeginn so schnell als möglich nach der Diagnose.
• -Symptomatische Patienten
• -Infantile Form
• -Studie CS3B (ENDEAR) war eine Phase-3, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Sham-Verfahrenskontrolle, die bei 121 symptomatischen Kleinkindern im Alter von ≤7 Monaten mit diagnostizierter SMA (Symptombeginn vor dem Alter von 6 Monaten) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder Spinraza (gemäss dem genehmigten Dosierungsschema) oder die Sham-Kontrolle. Die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage (Medianwert: 258 Tage).
• -Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2-18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1-20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99% der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und waren daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer SMA Typ-I-SMA betroffen.
• -Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1.37 (von 0-6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8-50.5) und die mediane CMAP Amplitude war 0.20 (von 0.00-0.87) für den Ulna-Nerv und 0.30 (von 0.00-1.50) für den Peroneal-Nerv. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe war 164,5 Tage (Spanne von 52-242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30-262 Tagen).
• -Bei der Baseline waren die Charakteristika weitgehend dieselben bei den Spinraza behandelten Patienten wie bei der Sham-Kontroll-Gruppe ausser den folgenden Ereignissen, die bei den Spinraza behandelten Patienten häufiger als bei der Sham-Kontrolle auftraten: Paradoxe Atmung (89% versus 66%), Pneumonie oder respiratorische Symptome (35% versus 22%), Schluck- oder Essbeschwerden (51% versus 29%) und der Bedarf respiratorischer Unterstützung (26% versus 15%).
• -Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n= 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen ab, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primärer Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Exams ( HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehr Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet.
• -Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41%) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0%) definiert, bei einem Unterschied (95% CI) in prozentualen Anteilen von of 41.18% (18.16, 61.20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p<0.0001.
• -Nach der positive Zwischenanalyse wurde die Studie CS3B gestoppt und die Patienten in einer Open-Label Verlängerungsstudie (CS11) eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Ãœberleben, Gesamt-Ãœberleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 3). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Risikos vom Tod oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p=0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22.6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62.8%ige Reduktion des Risikos vom Tod wurde ebenfalls beobachtet (p=0.0041).
• -Im Wirksamkeits-Set benötigten 18 (25%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 12 (32%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe eine permanente Beatmung. Während keiner dieser Patienten der Studie CS3B die permanente Beatmung unterbrach, entsprachen 6 (33%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 0 (0%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe der im Protokoll definierten Kriterien eines motorischen Meilenstein Responders.
• -11 (61%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindesten 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.
• -Ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz der Teilnehmer des Wirksamkeits-Sets, die mit Spinraza behandelt wurden, erreichte eine Verbesserung von mindestens 4 Punkten von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Sham-Kontrolle (3%). Ebenso erfuhren 3% der Spinraza-Gruppe und 46% der Sham-Kontroll-Gruppe eine Verschlechterung des CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Baseline.
• -Tabelle 3: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B
• -Wirksamkeits-Parameter Mit Spinraza behandelte Patienten Patienten mit Sham-Kontrolle
• -Ãœberleben
• -Ereignisfreies Ãœberleben2 Anzahl Patienten, die verstarben oder permanent beatmet werden mussten Hazard Ratio (95% KI) p-Wert2 31 (39%) 28 (68%)
• -0.53 (0.32 -0.89) p = 0.0046
• -Anzahl Patienten, die permanent beatmet werden mussten2 Hazard Ratio (95% KI) p-Wert6 18 (23%) 13 (32%)
• -0.66 (0.322 – 1.368) p = 0.1329
• -Gesamtüberleben2 Anzahl Patienten, die gestorben sind Standardabweichung (95% KI) p-Wert2 13 (16%) 16 (39%)
• -0.37 (0.18 – 0.77) p=0.0041
• -Motorische Funktion
• -Motorische Meilensteine3
• -Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 37 (51%)1 P<0.0001 0 (0%)
• -Anteil an Tag 1836 30/73 (41%) 2/37 (5%)
• -Anteil an Tag 3026 22/49 (45%) 0/28 (0%)
• -Anteil an Tag 3946 20/37 (54%) 0/21 (0%)
• -Anteil mit Verbesserung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine 49 (67%) 5 (14%)
• -Anteil mit Verschlechterung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine 1 (1%) 8 (22%)
• +Code ATC: M09AX07
• +Mécanisme d'action
• +Spinraza est un oligonucléotide antisens (AON) spécialement conçu pour traiter la SMA, une maladie neuromusculaire progressive à transmission autosomique récessive, attribuable à des mutations du gène SMN1 (Survival Motor Neuron 1) sur le chromosome 5q. Ces mutations conduisent à une perte de la fonction du gène SMN1 et, par conséquent, à un déficit en protéine SMN. La protéine SMN est également synthétisée par le gène SMN2, mais en quantité beaucoup plus faible. SMA est un terme générique utilisé pour des maladies à l'expression clinique diverse.
• +L'âge de la primo-apparition de la maladie ainsi que sa sévérité dépendent du nombre de copies disponibles du gène SMN2; un faible nombre de copies du gène SMN2 est associé à une apparition de la maladie à un âge plus précoce et à des symptômes plus prononcés.
• +Spinraza augmente le pourcentage d'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du gene codant pour la protéine SMN2 en se liant à un site d'inactivation de l'épissage intronique (ISS-N1) présent dans l'intron 7 de l'ARN pré-messager (pré-ARNm) de SMN2. Par l'hybridation, l'oligonucléotide antisens déplace les facteurs d'épissage, qui inhibent normalement l'épissage. Le déplacement de ces facteurs entraîne la rétention de l'exon 7 dans l'ARNm de SMN2 et, lorsque l'ARNm de SMN2 est synthétisé, il peut être traduit en protéine SMN fonctionnelle de pleine longueur.
• +Pharmacodynamique
• +Les effets pharmacodynamiques sont en corrélation avec les effets biologiques du nusinersen.
• +Les échantillons d'autopsie réalisés chez des enfants en bas âge traités ont révélé de plus grandes quantités d'ARNm de SMN2 contenant l'exon 7 dans la moelle épinière thoracique que dans les échantillons prélevés chez des enfants en bas âge atteints de SMA non traités.
• +Efficacité clinique
• +Résultats en lien avec l'efficacité
• +L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 5 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12 et CS5) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.
• +Patients symptomatiques
• +Forme infantile
• +L'étude CS3B (ENDEAR) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée par sham et menée chez 121 enfants en bas âge symptomatiques âgés de ≤7 mois, ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (selon le schéma posologique autorisé), soit des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours (médiane: 258).
• +L'âge médian à l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était respectivement de 6,5 semaines (intervalle 2-18) et de 8 semaines (intervalle 1-20) chez les patients traités par Spinraza et chez les patients du groupe contrôle sham. Dans cette étude, 99% des patients étaient porteurs de deux copies du gène SMN2 et donc considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I.
• +À l'inclusion, la valeur totale moyenne des étapes du développement moteur était de 1,37 (intervalle 0-6), le résultat médian du score CHOP INTEND de 28 (intervalle 8-50,5) et l'amplitude médiane du PAMC de 0,20 (intervalle 0,00-0,87) pour le nervus ulnaris et de 0,30 (intervalle 0,00-1,50) pour le nervus peronaeus. L'âge médian lors de l'administration de la première dose était de 164,5 jours (intervalle 52-242) chez les patients traités par Spinraza et de 205 jours (intervalle 30-262) chez les patients du groupe contrôle sham.
• +Les caractéristiques cliniques initiales étaient très similaires chez les patients traités par Spinraza et les patients du groupe contrôle sham, à l'exception des événements suivants, observés plus fréquemment chez les patients traités par Spinraza que chez ceux du groupe contrôle sham: respiration paradoxale (89% contre 66%), pneumonie ou symptômes respiratoires (35% contre 22%), difficultés de déglutition ou d'alimentation (51% contre 29%) et nécessité d'une assistance respiratoire (26% contre 15%).
• +Une analyse intermédiaire planifiée a été réalisée sur la base des résultats de patients soit décédés, soit ayant interrompu l'étude, soit ayant suivi le traitement pendant au moins 183 jours. Au moment de l'analyse intermédiaire, 121 patients suivaient le traitement (Spinraza n = 80, contrôle sham n = 41). Au moment de l'analyse intermédiaire, 78 patients au total avaient suivi le traitement durant au moins 183 jours, étaient décédés ou avaient interrompu l'étude et ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité pour l'analyse du critère d'évaluation principal (Spinraza n = 51, contrôle sham n = 27). Le critère d'évaluation principal au moment de l'analyse intermédiaire était le pourcentage de répondeurs, c'est-à-dire les patients ayant atteint un degré prédéfini d'amélioration des étapes de développement moteur selon l'échelle du Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) section 2. Selon cette définition, un patient répondeur était un patient présentant une augmentation supérieure à 2 points [ou un score maximal de 4] de la capacité de gigoter ou une augmentation supérieure à 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher. Pour être considérés comme répondeurs, les patients devaient s'améliorer et non pas décliner dans plusieurs catégories des étapes du développement moteur. Les patients décédés ou ayant interrompu l'étude ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité et considérés comme non répondeurs. Parmi les 78 patients considérés dans l'analyse intermédiaire, le pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé sur le plan statistique dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe contrôle sham (0%), avec une différence (IC à 95%) dans les pourcentages de 41,18% (18,1–61,20) (nusinersen – contrôle sham), p <0,0001.
• +Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS3B a été interrompue et les patients ont été inclus dans une étude de prolongation en ouvert (CS11).
• +Au moment de l'analyse finale, le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à la mise sous ventilation permanente (ventilation durant ≥16 heures par jour en continu pendant 21 jours en l'absence d'événement aigu réversible ou de trachéotomie). Des effets statistiquement significatifs ont été observés chez les patients du groupe sous Spinraza, par rapport aux patients du groupe contrôle sham, s'agissant de la survie sans événement, de la survie globale, du pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur pour les étapes du développement moteur et s'agissant du pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport à la valeur initiale (Tableau 3). Une réduction statistiquement significative de 47% du risque de décès ou de ventilation permanente a été observée dans la population en ITT (p=0,0046). Une durée médiane jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente n'a pas été atteinte dans le groupe sous Spinraza, tandis qu'elle était de 22,6 semaines dans le groupe contrôle sham. Une réduction statistiquement significative de 62,8% du risque de décès a également été observée (p=0,0041).
• +Dans l'ensemble de données sur l'efficacité, 18 patients (25%) du groupe sous Spinraza et 12 patients (32%) du groupe contrôle sham ont eu besoin d'une ventilation permanente. Alors qu'aucun patient de l'étude CS3B n'a interrompu la ventilation permanente, 6 (33%) patients du groupe Spinraza et 0 (0%) patient du groupe contrôle sham ont correspondu aux critères déterminants de répondeur moteur définis dans le protocole.
• +11 patients (61%) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25%) du groupe sous contrôle sham ont atteint au moins 1 point d'amélioration du score total des étapes du développement moteur. Aucun patient (0%) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25%) du groupe sous contrôle sham ont présenté au moins 1 point de détérioration du score total des étapes du développement moteur.
• +Sur le plan statistique, un pourcentage significativement supérieur des participants de l'ensemble de données sur l'efficacité traités par Spinraza a obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport au score initial, en comparaison avec les patients recevant le contrôle sham (3%). De même, 3% des patients du groupe sous Spinraza et 46% des patients du groupe sous contrôle sham ont présenté une détérioration du score CHOP INTEND par rapport au score initial.
• +Tableau 3: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS3B
• +Paramètre d'efficacité Patients traités par Spinraza Patients recevant le contrôle sham
• +Survie
• +Survie sans événement2
• +Nombre de patients décédés ou devant être placés sous ventilation permanente 31 (39%) 28 (68%)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,53 (0,32-0,89)
• +Valeur de p2 p = 0,0046
• +Nombre de patients devant être placés sous ventilation permanente2 18 (23%) 13 (32%)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,66 (0,322–1,368)
• +Valeur de p6 p = 0,1329)
• +Survie globale2
• +Nombre de patients décédés 13 (16%) 16 (39%)
• +Écart-type (IC à 95%) 0,37 (0,18–0,77)
• +Valeur de p2 p=0,0041
• +Fonction motrice
• +Étapes du développement moteur3
• +Pourcentage de patients correspondant aux critères prédéfinis de répondeur en termes d'atteinte des étapes du développement moteur (section 2 du HINE)4,5 37 (51%)1 P<0,0001 0 (0%)
• +Pourcentage au jour 1836 30/73 (41%) 2/37 (5%)
• +Pourcentage au jour 3026 22/49 (45%) 0/28 (0%)
• +Pourcentage au jour 3946 20/37 (54%) 0/21 (0%)
• +Pourcentage présentant une amélioration du score total pour les étapes du développement moteur 49 (67%) 5 (14%)
• +Pourcentage présentant une détérioration du score total pour les étapes du développement moteur 1 (1%) 8 (22%)
• -Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71%) P<0.0001 1 (3%)
• -Anteil mit Verschlechterung um 4-Punkte 2 (3%) 17 (46%)
• -Anteil mit jeglicher Verbesserung 53 (73%) 1 (3%)
• -Anteil mit jeglicher Verschlechterung 5 (7%) 18 (49%)
• +Pourcentage présentant une amélioration de 4 points 52 (71%) P<0,0001 1 (3%)
• +Pourcentage présentant une détérioration de 4 points 2 (3%) 17 (46%)
• +Pourcentage présentant tout niveau d'amélioration 53 (73%) 1 (3%)
• +Pourcentage présentant tout niveau de détérioration 5 (7%) 18 (49%)
• -1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001).
• -2 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Ãœberleben und das Gesamtüberleben anhand des Intentto-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).
• -3 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n=73, Kontrolle mit Scheinintervention n=37).
• -4 Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste Erhebungszeitpunkt war.
• -5 Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
• -6 Basierend auf einem Log Rank Test, welcher stratifiziert wurde mit der Krankheitsdauer.
• -7 Nominaler p-Wert
• -Diese Ergebnisse werden von einer offenen Phase-2-Studie unterstützt, die an symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose durchgeführt wurde (CS3A). Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) auf (zu 1 Patient liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage.
• -Zum Zeitpunkt der geplanten Interim-Analyse waren die Patienten für eine mediane Dauer von 670 Tagen in der Studie. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oderVerbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). Zu diesem Zeitpunkt hatten 13 von 20 Patienten (65%) den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 694 beobachtet (mittlere Veränderung 16,90). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55%) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung (im Bereich von 37 bis 223 Tagen).
• -Späterer Krankheitsbeginn
• -Studie CS4 (CHERISH) ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tage. (Median 450 Tage). Nach der positive Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.
• -Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screening war 3 Jahre (im Bereich von 2-9 Jahren)und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6-20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88%) hatte 3 Kopien des SMN2 Gens (8% haben 2 Kopien, 2% haben 4 Kopien und 2% haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21.6 und einen durchschnittlichen RULM von 19.1. Alle Patienten erreichten unabhängige zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.
• -Die Baseline Krankheits-Charakteristika waren generell gleich mit der Ausnahme eines Ungleichgewichts beim Anteil der Patienten, die jemals die Fähigkeit erreichten, ohne Hilfe zu stehen (13% der Spinraza-Gruppe gegenüber 29% der Sham-Kontrolle) oder mit Hilfe zu gehen (24% der Spinraza-Patienten gegenüber 33% der Sham-Kontrolle).
• -Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliess, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n=84; Sham-Kontrolle n=42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinrazabehandelten Patienten im Vergleich zur Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 4).
• -Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 4 , Abbildung 1).
• -Eine Analyse einer Patienten-Subgruppe des ITT-Kollektivs, der im Monat 15 beobachteten Werte, zeigte konstante, statistisch signifikante Resultate (P=0.0000002). Die statistische Analyse wurde mittels eines ANCOVA Modells sowie einer Regression mit Anpassung für das Alter beim Screening und des Baseline HFMSE Score durchgeführt. Von den Patienten mit beobachteten Werten im Monat 15 hatte ein höherer Anteil der Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung (73% vs 41%) und ein kleinerer Anteil eine Verschlechterung (23% vs 44%) der totalen HFMSE-Punktzahl gegenüber der Sham-Kontroll-Gruppe.
• -Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 3dargestellt.
• -Bei den Patienten des ITT Kolletivs erreichten 56,8% der mit Spinraza behandelten Patienten erreichten 3 Punkte oder mehr Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber der Baseline gegenüber 26,3% der Sham-Kontroll Gruppe, mit einer Differenz von 30,5% für die Spinraza Gruppe (p=0.0006).
• -Ein Therapie-Beginn so früh wie möglich nach der Diagnose zeigte eine frühere und grössere Verbesserung der motorischen Funktion als bei späterem Behandlungs-Beginn. Jedoch zeigte sich bei beiden Gruppen ein Nutzen gegenüber der Sham-Kontrolle.
• -Abbildung 1: Durchschnittliche Änderung von der Baseline des HFMSE-Ergebnisses mit der Zeit (ITT1) – Studie CS41,2
• +1 L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage de patients significativement plus élevé sur le plan statistique a correspondu à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe sous traitement simulé (0%) (p <0,0001)).
• +2 Lors de l'analyse finale, la survie sans événement et la survie globale ont été évaluées sur la base de la population en intention de traiter (ITT: Spinraza n = 80; traitement simulé n = 41).
• +3 Au moment de l'analyse finale, les analyses du score CHOP INTEND et des étapes du développement moteur ont été effectuées sur la base de la population d'analyse de l'efficacité (Spinraza n = 73; traitement simulé n = 37).
• +4 Évalué lors de la visite du jour 183, du jour 302 ou du jour 394 de l'étude en fonction de la date la plus éloignée de la visite initiale.
• +5 Selon l'échelle HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) section 2: patient présentant une augmentation ≥2 points [ou un score maximal] de la capacité de pédalage OU une augmentation ≥1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher ET une amélioration au lieu d'une détérioration dans plusieurs catégories d'étapes du développement moteur, défini comme répondeur pour cette analyse principale.
• +6 Sur la base d'un test des rangs logarithmiques stratifié selon la durée de la maladie.
• +7 Valeur nominale de p.
• +Ces résultats sont corroborés par une étude de phase II en ouvert menée chez des patients symptomatiques ayant un diagnostic de SMA (CS3A). L'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours et les patients étaient porteurs de deux copies (n=17) ou de trois copies (n=2) du gène SMN2 (nombre de copies du gène SMN2 inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours.
• +Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, la durée de participation médiane des patients à l'étude était de 670 jours. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une amélioration dans une ou plusieurs catégories d'étapes du développement moteur (selon l'échelle HINE de la section 2: ≥2 points [ou un score maximal] de la capacité de gigoter ou de la préhension volontaire OU augmentation ≥1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher). À cette date, 13 des 20 patients (65%) avaient atteint le critère d'évaluation principal, avec une amélioration durable du nombre moyen d'étapes du développement moteur atteintes au cours du temps. Il a été observé une amélioration durable du score CHOP INTEND moyen entre l'inclusion et le jour 694 (variation moyenne de 16,90). Au total, 11 patients sur 20 (55%) ont atteint le critère d'évaluation d'augmentation ≥4 points au score CHOP INTEND total lors de leur dernière visite de l'étude avant le gel des données (intervalle compris entre 37 et 223 jours).
• +Forme d'apparition plus tardive
• +L'étude CS4 (CHERISH) est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham, menée chez 126 enfants symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (administration de trois doses de charge puis de doses d'entretien tous les 6 mois) soit de contrôle sham, avec une durée de traitement allant de 324 à 482 jours (médiane de 450 jours). Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS4 a été interrompue et les patients ont été inclus dans l'étude de la phase d'extension en ouvert (CS11).
• +L'âge médian lors de la sélection était de 3 ans (intervalle compris entre 2 et 9 ans) et l'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était de 11 mois (intervalle compris entre 6 et 20 mois). La majorité des patients (88%) étaient porteurs de trois copies du gène SMN2 (deux copies chez 8% des patients, quatre copies chez 2% et nombre de copies inconnu chez 2%). Au stade initial, les patients avaient obtenu un score HFMSE moyen de 21,6 et un score RULM moyen de 19,1. Tous les patients avaient atteint l'étape «position assise sans aide», mais aucun l'étape «marcher sans assistance». Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type II ou III.
• +Les caractéristiques cliniques initiales étaient généralement comparables, à l'exception d'un déséquilibre dans le pourcentage de patients ayant de temps à autres atteint l'étape «se tenir debout sans aide» (13% des patients du groupe sous Spinraza contre 29% des patients du groupe sous contrôle sham) ou «marcher avec une assistance» (24% des patients du groupe sous Spinraza contre 33% des patients du groupe sous contrôle sham).
• +Une analyse intermédiaire a été effectuée lorsque l'évaluation du mois 6 a été réalisée chez tous les patients et que l'évaluation du mois 15 a été réalisée chez au moins 39 patients. Le critère d'évaluation principal examiné au moment de l'analyse intermédiaire était la variation du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial. L'analyse principale a été effectuée sur la population en ITT qui comprenait tous les patients randomisés et ayant reçu au moins 1 dose de Spinraza ou 1 contrôle sham (Spinraza n = 84; contrôle sham n = 42). Les données HFMSE après l'inclusion chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple. Par rapport aux patients recevant contrôle sham, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE par rapport au score initial a été observée chez les patients traités par Spinraza (tableau 4).
• +Les résultats de l'analyse finale sont conformes aux résultats de l'analyse intermédiaire et montrent, chez les patients traités par Spinraza par rapport aux patients recevant le traitement simulé, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial (tableau 4, figure 1).
• +Une analyse du sous-groupe de patients de la population en ITT qui avaient des valeurs observées au mois 15 a montré des résultats uniformes, statistiquement significatifs (P=0,0000002). L'analyse statistique a été réalisée selon le modèle ANCOVA et une régression adaptée en fonction de l'âge au moment du screening ainsi que selon le score initial HFMSE. Parmi les patients présentant des valeurs observées au mois 15, une proportion plus élevée de patients traités par Spinraza présentaient une amélioration (73% contre 41%) et une proportion plus faible une détérioration (23% contre 44%) du score HFMSE total par rapport aux patients recevant le contrôle sham.
• +Lors de l'analyse finale, tous les critères d'évaluation secondaires, y compris les valeurs fonctionnelles mesurées et les valeurs du développement moteur de l'OMS, ont été testés de manière statistiquement formelle et figurent dans le tableau 4.
• +Chez les patients de la population en ITT, 56,8% des patients traités par Spinraza ont obtenu une amélioration de 3 points ou plus du score HFSME par rapport à la valeur initiale contre 26,3% des patients recevant le contrôle sham, avec une différence de 30,5% pour le groupe sous Spinraza (p=0,0006).
• +L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après le diagnostic que lorsque l'instauration du traitement était différé. Cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le contrôle sham.
• +Figure 1: Variation moyenne du score HFMSE par rapport au score initial au cours du temps (ITT1) – étude CS41,2
• -1 Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle: n=42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.
• -2 Die Fehlerbalken zeigen die +/- Standardabweichungen
• -Tabelle 4: Primäre und sekundäre Enpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS41
• - Spinraza-behandelte Patienten Sham-kontrollierte Patienten
• -HFMSE Punktzahl
• -Veränderung der HFMSE Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2 3 3.9 (95% CI: 3.0, 4.9) p=0.0000001 -1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)
• -Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte Gegenüber dem Ausgangswert erreichten1,4 56.8% (95% CI: 45.6, 68) p=0.00065, 6 26.3% (95% CI: 12.4, 40.2)
• +1 Nombre de patients avec une valeur observée à chacun des moments figurant sur l'axe x. Les valeurs moyennes représentées ont été calculées pour la population ITT (Spinraza n=84, contrôle par sham: n=42) par la méthode d'imputation multiple.
• +2 Les barres d'erreur indiquent les écarts-types +/-
• +Tableau 4: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS41
• + Patients traités par Spinraza Patients recevant le contrôle sham
• +Score HFMSE
• +Variation du score HFMSE total par rapport à la valeur initiale après 15 mois1,2,3 3,9 (IC à 95%: 3,0–4,9) p=0,0000001 -1,0 (IC à 95%: -2,5–0,5)
• +Proportion de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 3 points par rapport à la valeur initiale1,4 56,8% (IC à 95%: 45,6–68) p=0,00065, 6 26,3% (IC à 95%: 12,4–40,2)
• -Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 bei der RULM-Gesamtpunktzahl1,2,3 4.2 (95% CI: 3.4, 5.0) p=0.00000016 0.5 (95% CI: -0.6, 1.6)
• -WHO motorische Meilensteine
• -Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten,4 19.7% (95% CI: 10.9, 31.3) p=0.0811 5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
• -Durchschnittliche erreichte Zahl neuer motorischer Meilensteine2,3,4 0.2 (range -1 to 2, 95% CI: 0.1, 0.3) p=0.00016 -0.2 (range -1 to 1, 95% CI: -0.4, 0.0)3
• +Variation moyenne du score RULM total au mois 15 par rapport au score initial1,2,3 4,2 (IC à 95%: 3,4–5,0) p=0,00000016 0,5 (IC à 95%: -0,6–1,6)
• +Étapes de développement moteur de l'OMS
• +Pourcentage de patients ayant atteint une nouvelle étape du développement moteur au mois 154 19,7% (IC à 95%: 10,9–31,3) p=0,0811 5,9% (IC à 95%: 0,7–19,7)
• +Nombre atteint moyen de nouvelles étapes du développement moteur2,3,4 0,2 (intervalle de -1 à 2, IC à 95%: 0,1–0,3) p=0,00016 -0,2 (intervalle de -1 à 1, IC à 95%: -0,4–0,0)3
• -1 Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); data for patients without a Month 15 visit were imputed using the multiple imputation method
• -2 Mittelwert der kleinsten Quadrate des ANCOVA Modells, wobei die Behandlung als Effekt fixiert wurde und eine Anpassung bei jedem Patienten für das Alter beim Screening und den Baseline Score vorgenommen wurde.
• -3 Negative Werte zeigen eine Verschlechterung, positiven Werte eine Verbesserung
• -4 Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n=66; Sham-Kontrolle n=34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen.
• -5 basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung
• -6 Nominaler p-Wert.
• -Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3,6,9 (Spinraza n= 84, Sham-Kontrolle n=42), Monat 12 (Spinraza n= 77, Sham-Kontrolle n=41), Monat 15 (Spinraza n= 66, Sham-Kontrolle n=34).
• -Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurde mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63). Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• -Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5.1 (SD 4.05, n=11) und nach 1050 Tagen bei 9.1 (SD 6.61, n=9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26.4 (SD 11.91) und nach 1050 Tagen 31.1 (SD 13.02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
• -Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1.3 Punkten (SD 1.87; n=16) nach 253 Tagen und von 1.2 (SD 4.64, n=11) nach 1050 Tagen.
• -Bei Patienten mit Typ II SMA war die durchschnittliche Verbesserung von der Baseline des Upper Limb Module 1.9 (SD 2.68, n=11) nach 253 Tagen und 3.5 (SD 3.32, n=9) nach 1050 Tagen. Die mittlere Gesamtpunktzahl war 13.8 (SD 3.09) nach 253 Tagen und 15.7 (SD 1.92) nach 1050 Tagen.
• -Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47.22 Meter (SD 27.5, n=12) und nach 1050 Tagen von 86.5 Meter (SD40.58, n=8) beobachtet. Die mittleren 6MWT-Gehstrecke betrug von 278,2 Metern (SD 206.46) nach 253 Tagen und 333.6 Meter (SD 176.47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
• -Präsymptomatische Säuglinge
• -Studie CS5 (NURTURE) ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden.
• -Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 19 Tage.
• -Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 54 (zwischen 25 und 60) und, die mediane ulnare CMAP-Amplitude zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,5 mV (1,0-6,7 ). Die mediane Zeit in der Studie war 317.5 Tage (zwischen 2 und 524 Tage).
• -Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse hatten bei 18 von 20 Patienten die Studienvisite an Tag 64 erfolgt, diese bildeten das Wirksamkeitskollektiv (2 SMN2 Gen-Kopien, n=13; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=5). Der primäre Endpunkt, der zum Zeitpunkt der Interim-Analyse ausgewertet wurde, war die Dauer des Zeitraums bis zum Todes oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie).
• -Bei der geplanten Interim-Analyse hatten keine Patienten den primären Endpunkt Tod oder respiratorische Intervention erreicht.
• -Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Verbesserungen der motorischen Meilensteine gemäß HINE gegenüber den Ausgangswerten wurden bei 16 Patienten (89%) im Wirksamkeitskollektiv zum Zeitpunkt der Interim-Analyse erreicht. Zwölf Patienten konnten frei sitzen, 9 konnten mit oder ohne Unterstützung stehen und 6 konnten mit oder ohne Unterstützung gehen.16 Patienten (89%) zeigten eine Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte; 7 dieser Patienten erreichten die Höchstpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala von 64. Ein Teilnehmer (6%) zeigte eine Abnahme der Gesamtpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala um ≥4 Punkte.
• -Von den Patienten, die bei der Interim-Analyse die Studienvisite an Tag 365 erreicht hatten (n=9) wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln) zu erreichen. Fünf Patienten (56%) nahmen an Gewicht zu und erreichten einer normalen Entwicklung entsprechende WHO-Meilensteine. Obwohl 4 Patienten (44%; jeder mit 2 SMN2-Genkopien) die im Prüfplan definierten Kriterien erfüllten, zeigten diese Patienten eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, einschließlich freies Sitzen, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden.
• -Abbildung 2: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für Studie CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A und CS5
• +1 Déterminés sur la base de la population en ITT (Spinraza, n = 84; contrôle sham, n = 42); les données chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple.
• +2 Moyenne des moindres carrés du modèle ANCOVA, où le traitement a été désigné comme l'effet et un ajustement a été réalisé pour chaque patient selon l'âge au moment du screening et selon le score initial.
• +3 Les valeurs négatives indiquent une détérioration, les valeurs positives une amélioration.
• +4 Déterminé sur la base des valeurs au mois 15 dans l'ensemble de données sur l'efficacité (Spinraza n = 66; contrôle sham n = 34); analyse reposant sur des valeurs calculées en l'absence de valeurs mesurées.
• +5 Basé sur une régression logistique avec effet thérapeutique et ajustement.
• +6 Valeur nominale de p.
• +Remarque: nombre de patients en ITT ayant effectué toutes les visites: mois 3, 6, 9 (Spinraza n = 84, contrôle sham n = 42), mois 12 (Spinraza n = 77, traitement simulé n = 41), mois 15 (Spinraza n = 66, contrôle sham n = 34).
• +Ces résultats sont corroborés par deux études en ouvert (études CS2 et CS12). L'analyse a inclus 28 patients qui avaient reçu leur première dose dans le cadre de l'étude CS2 et sont ensuite entrés dans la phase de prolongation (étude CS12). Les patients inclus dans les études étaient âgés de 2 à 15 ans au moment de la première dose. Sur les 28 patients, trois étaient âgés d'au moins 18 ans lors de leur dernière visite dans le cadre de l'étude. Un des 28 patients était porteur de deux copies du gène SMN2, 21 patients étaient porteurs de trois copies et 6 de quatre copies. Les patients de cette étude ont présenté un diagnostic de SMA de type II ou de type III. La valeur HFMSE moyenne au niveau de base était de 21,3 (intervalle 6-35) chez les patients avec SMA de type II (n=11) et de 48,9 (intervalle 20-63) chez les patients avec SMA de type III (n=17).
• +La valeur moyenne au niveau de base du résultat du test de l'Upper Limb Module (ULM) chez les patients avec SMA de type II était de 11,9 (intervalle 7-17) et la valeur moyenne du résultat du test de marche de 6 minutes (6MWT, six-minute walk test) au niveau de base était de 253,3 mètres (intervalle compris entre 0 et 563 mètres) chez les patients ambulatoires de type III (n=13).
• +Les patients ont été évalués pendant une période de traitement de 3 ans. Il a été observé une amélioration durable chez les patients atteints de SMA de type II, avec une amélioration moyenne du score HFSME par rapport au score initial après 253 jours de 5,1 (ET de 4,05, n = 11) et après 1050 jours de 9,1 (ET de 6,61, n = 9). Le nombre moyen de points après 253 jours était de 26,4 (ET de 11,91) et après 1050 jours de 31,1 (ET de 13,02), sans plateau constaté. Ces résultats sont comparables à la baisse du nombre de points normalement observée au cours du temps chez les patients présentant une forme d'apparition plus tardive de SMA.
• +Les patients atteints de SMA de type III ont présenté une amélioration moyenne de 1,3 point (ET de 1,87, n = 16) au score HFSME par rapport au score initial après 253 jours et une amélioration de 1,2 point (ET de 4,64, n = 11) après 1050 jours.
• +Le test Upper Limb Module a été réalisé chez les patients atteints de SMA de type II et a révélé une amélioration moyenne de 1,9 (ET de 2,68, n = 11) après 253 jours et de 3,5 (ET de 3,32, n = 9) après 1050 jours. Le score total moyen était de 13,8 (ET de 3,09) après 253 jours et de 15,7 (ET de 1,92) après 1050 jours.
• +Le test de marche de 6 minutes (6MWT, six-minute walk test) n'a été réalisé que chez les patients capables de marcher. Chez ces patients, il a été observé après 253 jours une amélioration de 47,22 mètres (ET de 27,5, n = 12) et après 1050 jours une amélioration de 86,5 mètres (ET de 40,58, n = 8). La distance moyenne parcourue au 6MWT était de 278,2 mètres (ET de 206,46) après 253 jours et de 333,6 mètres (ET de 176,47) après 1050 jours. Deux patients qui n'étaient jusque-là pas autonomes s'agissant de la marche sans aide (SMA de type III) sont devenus capables de marcher sans assistance, de même qu'un patient qui n'était pas du tout capable de marcher jusque-là (SMA de type II).
• +Nourrissons présymptomatiques
• +L'étude CS5 (NURTURE) est une étude en ouvert menée chez des enfants en bas âge présymptomatiques ayant un diagnostic génétique de SMA, qui ont été inclus dans l'étude à l'âge de 6 semaines ou moins.
• +En raison de leurs caractéristiques génétiques, les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I ou II. L'âge médian au moment de l'administration de la première dose était de 19 jours.
• +À l'inclusion, le nombre médian des étapes du développement moteur atteintes était de 3 (intervalle compris entre 0 et 7), le score CHOP INTEND total médian était de 54 (intervalle compris entre 25 et 60) et l'amplitude médiane du PAMC pour le nervus ulnaris par rapport au moment de l'inclusion était de 2,5 mV (intervalle compris entre 1,00 et 6,7). La durée médiane de participation à l'étude était de 317,5 jours (entre 2 et 524 jours).
• +Au moment de l'analyse intermédiaire, la visite au jour 64 avait été effectuée chez 18 des 20 patients, qui composaient ainsi la population d'analyse de l'efficacité (deux copies du gène SMN2, n = 13, trois copies du gène SMN2, n = 5). Le critère d'évaluation principal examiné au moment de l'analyse intermédiaire était le temps écoulé jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive durant ≥6 heures par jour en continu pendant ≥7 jours consécutifs OU une trachéotomie).
• +Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, le critère d'évaluation principal de décès ou d'intervention d'assistance respiratoire n'était atteint chez aucun patient.
• +Les patients ont atteint des étapes du développement non attendues lors d'une SMA de type I ou de type II et correspondant plutôt à un développement normal. Des améliorations des étapes de développement moteur selon le bilan HINE par rapport aux valeurs à l'inclusion ont été obtenues chez 16 patients (89%) dans la population d'analyse de l'efficacité lors de l'analyse intermédiaire. Douze patients pouvaient s'asseoir sans aide, 9 pouvaient se tenir debout avec ou sans soutien et 6 pouvaient marcher avec ou sans assistance. 16 patients (89%) ont présenté une amélioration ≥4 points au score CHOP INTEND total; parmi ces patients, 7 ont obtenu le score total maximal de 64. Un participant (6%) a présenté une diminution ≥4 points au score CHOP INTEND total.
• +Le pourcentage de patients développant une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 365 lors de l'analyse intermédiaire (n = 9). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre les étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes). Cinq patients (56%) ont obtenu une prise de poids et atteint les étapes de l'OMS concordant avec un développement normal. Alors que 4 patients (44%; tous porteurs de deux copies du gène SMN2) répondaient aux critères définis par le protocole, ces patients ont présenté une prise de poids et atteint des étapes de développement de l'OMS, y compris s'asseoir sans aide, que l'on attendait pas avec une SMA de type I.
• +Figure 2: Variation des étapes du développement moteur selon le bilan HINE en fonction des jours d'étude dans le cadre des études CS3B (groupes sous Spinraza et sous contrôle sham), CS3A et CS5
• -Für die Abbildung verwendete Population: Nurture (CS5) – Kollektiv für die Zwischenauswertung der Wirksamkeit, CS3A – alle behandelten Patienten, CS3B – Wirksamkeitskollektiv.
• -Besuche mit <5 Patienten sind für keine der Studien abgebildet.
• +Population utilisée dans la figure: Nurture (CS5) – population de l'analyse intermédiaire de l'efficacité, CS3A – tous les patients traités, CS3B – population de l'analyse de l'efficacité.
• +Pour chaque étude, les visites avec n <5 patients ne figurent pas sur le graphique.
• -Die Pharmakokinetik von Nusinersen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe mittels intrathekaler Injektion wurde an pädiatrischen Patienten mit diagnostizierter SMA untersucht.
• +La pharmacocinétique (PK) du nusinersen après administration de doses uniques et répétées par injection intrathécale a été évaluée chez des patients pédiatriques ayant un diagnostic de SMA.
• -Durch intrathekale Injektion in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) kann Nusinersen in vollem Umfang aus dem Liquor in die Zielgewebe des Zentralnervensystems (ZNS) verteilt werden.
• -Die mittleren Liquor-Talkonzentrationen von Nusinersen akkumulierten nach mehreren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen ungefähr um das 1,4- bis 3-Fache und erreichten innerhalb von ungefähr 24 Monaten einen Steady State. Nach Erreichen des Steady State sollte auch bei Gabe zusätzlicher Dosen keine weitere Akkumulierung im Liquor oder in ZNS-Gewebe stattfinden. Die Plasma-Talkonzentrationen von Nusinersen waren nach intrathekaler Verabreichung im Vergleich zur Liquor-Talkonzentration relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma lagen im Bereich von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen im untersuchten Dosisbereich ungefähr dosisproportional an. Nach Mehrfachdosierung findet keine Akkumulierung in Bezug auf Plasmaexpositionsindikatoren (Cmax und AUC) statt.
• +L'injection intrathécale de nusinersen dans le liquide cérébro-spinal (LCS) permet une disponibilité complète du nusinersen pour la distribution dans les tissus du système nerveux central (SNC) cibles à partir du LCS.
• +Les concentrations résiduelles moyennes de nusinersen dans le LCS montraient une accumulation d'environ 1,4 à 3 fois après des plusieurs doses de charge et d'entretien répétées et elles atteignaient l'état d'équilibre en l'espace de 24 mois environ. Une fois l'état d'équilibre atteint, l'administration de doses supplémentaires ne devrait pas donner lieu à une nouvelle accumulation dans le LCS ou le tissu du SNC. Après administration intrathécale, les concentrations résiduelles de nusinersen dans le plasma étaient relativement faibles par rapport aux concentrations résiduelles dans le LCS. Les valeurs médianes du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) étaient comprises entre 1,7 et 6,0 heures. Les valeurs plasmatiques moyennes de la Cmax et de l'ASC augmentaient de façon disproportionelle à la dose dans l'intervalle de doses évalué. Il n'y a pas d'accumulation selon les indicateurs de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.
• -Die Sektionsbefunde bei Patienten (n=3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen im ZNS weit verteilt wird und dass in den Zielgeweben im Rückenmark therapeutische Konzentrationen erreicht werden. Nusinersen wurde auch in Neuronen und in anderen Zelltypen im Rückenmark und im Gehirn sowie in peripheren Geweben, wie etwa im Skelettmuskel, in der Leber und in der Niere, nachgewiesen.
• -Metabolismus
• -Nusinersen wird langsam über Exonuklease (3'- und 5')-vermittelte Hydrolyse metabolisiert und ist weder ein Substrat, noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen.
• -Elimination
• -Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Liquor beträgt schätzungsweise 135 bis 177 Tage. Die Elimination erfolgt vermutlich hauptsächlich durch Ausscheidung von Nusinersen und seinen Metaboliten im Urin.
• -Interaktionen
• -In vitro-Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450- vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnte angesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienz aufweisen, im populationspharmakokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinischchemischen Leber- und Nierenmarkern und der Variabilität zwischem Subjekten.
• -Geschlecht
• -Die populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nusinersen hat.
• +Les résultats d'autopsie de patients (n = 3) montrent que le nusinersen administré par voie intrathécale est largement distribué dans le SNC et que des concentrations thérapeutiques sont atteintes dans les tissus cibles de la moelle épinière. La présence du nusinersen a également été démontrée dans les neurones et dans d'autres types de cellules de la moelle épinière et du cerveau, ainsi que dans des tissus périphériques, tels que le muscle squelettique, le foie et le rein.
• +Métabolisme
• +Le nusinersen est métabolisé lentement par hydrolyse induite par des exonucléases (3' et 5') et n'est pas un substrat ni un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du CYP450.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination terminale moyenne est estimée à 135-177 jours dans le LCS. L'élimination se déroule probablement principalement par l'excrétion urinaire du nusinersen et de ses métabolites.
• +Interactions
• +Des études in vitro ont indiqué que le nusinersen n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du métabolisme oxydatif induite par le CYP450 et qu'il ne devrait donc pas interférer avec d'autres médicaments pour ces voies métaboliques. Le nusinersen n'est pas un substrat ni un inhibiteur des transporteurs humains BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients avec des atteintes de la fonction rénale ou hépatique
• +La pharmacocinétique du nusinersen n'a pas été étudiée chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale ou hépatique. L'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique en tant que covariable n'a pas pu être évalué de façon approfondie dans le modèle de pharmacocinétique de population en raison de la rareté des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de corrélation apparente entre les marqueurs biochimiques rénaux et hépatiques et la variabilité interindividuelle.
• +Sexe
• +L'analyse pharmacocinétique de population montre que le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du nusinersen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Langzeit-Karzinogenitäts-Studien in Tieren durchgeführt.
• -Mutagenität
• -Spinraza zeigt keine Anzeichen von Genotoxizität.
• -Reproduktionstoxizität
• -Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• -Toxikologie
• -In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenilen Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i.t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel. In der 53-wöchigen Studie mit i.t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée chez l'animal.
• +Mutagénicité
• +Spinraza ne présente aucun signe de génotoxicité.
• +Toxicité de reproduction
• +Des études de toxicité de reproduction ont été effectuées chez la souris et le lapin après l'administration de nusinersen par voie sous-cutanée. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité chez le mâle ou la femelle, sur le développement embryonnaire et fÅ“tal ou sur le développement pré- et post-natal. Chez la souris, de faibles quantités de nusinersen ont été détectées dans le lait.
• +Toxicologie
• +Dans des études portant sur la toxicité après une administration de doses répétées (durée des études: 14 semaines et 53 semaines) par voie intrathécale chez des singes cynomolgus juvéniles, Spinraza a été bien toléré. L'exception était un déficit aigu transitoire des réflexes spinaux dans les membres inférieurs, constaté aux doses les plus élevées dans chaque étude (3 ou 4 mg par dose, équivalant à 30 ou 40 mg par dose intrathécale chez les patients). Ces effets ont été observés dans les heures suivant l'administration de la dose et se sont généralement résolus en 48 heures.
• +Dans le cadre de l'étude d'une durée de 53 semaines portant sur l'administration intrathécale chez le singe cynomolgus, aucun effet toxique n'a été constaté à des doses cliniquement pertinentes. Des dosages plus élevés ont provoqué de manière dose-dépendante des vacuolisations et des nécroses de cellules gliales et de neurones isolés dans la partie postérieure de l'hippocampe. Aucun effet significatif n'a été constaté lors des tests d'apprentissage et de mémoire.
• -Inkompatibilitäten
• -Keine.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Wenn keine Kühllagerung möglich ist, kann Spinraza vor Licht geschützt bis zu 14 Tage lang bei höchstens 30 °C in der Originalverpackung und Originalkarton aufbewahrt werden.
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Spinraza können, falls erforderlich, vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen und wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Nach der Entnahme aus der Originalverpackung sollte das Präparat insgesamt nicht länger als 30 Stunden ungekühlt (bei maximal 25 °C) aufbewahrt werden.
• -Injektionslösung
• -Spinraza ist eine klare und farblose sterile Lösung, die 2,4 mg Nusinersen in1 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit enthält.
• -5 ml Spinraza ist in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Brombutylgummistopfen unter einer Aluminiumversiegelung mit Kunststoffkappe.
• -Jede Durchstechflasche enthält 12,6 mg Nusinersen-Natrium, was 12 mg Nusinersen als freie Säure entspricht.
• -Nur zur einmahligen Anwendung.
• -Hinweise für die Handhabung
• -1.Die Durchstechflasche mit Spinraza sollte vor der Verabreichung auf Partikel überprüft werden. Wenn Partikel vorhanden sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht klar und farblos ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• -2.Die Zubereitung der Spinraza-Lösung für die intrathekale Verabreichung sollte aseptisch erfolgen.
• -3.Die Durchstechflasche sollte vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen werden, um sie Raumtemperatur (25 °C) annehmen zu lassen, ohne dass externe Wärmequellen dazu verwendet werden.
• -4.Wenn die Durchstechflasche ungeöffnet bleibt und die Lösung nicht verwendet wird, sollte die Durchstechflasche zurück in den Kühlschrank gestellt werden.
• -5.Direkt vor der Verabreichung die Spritzennadel durch die Mitte der Versiegelung über dem Stopfen in die Durchstechflasche einführen und das erforderliche Volumen entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Spinraza darf nicht verdünnt werden. Die Verwendung von externen Filtern ist nicht notwendig.
• -6.Wenn die Lösung nach dem Aufziehen in die Spritze nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, ist sie zu verwerfen.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Incompatibilités
• +Aucune.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler. Jeter en cas de congélation accidentelle.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +En l'absence de réfrigérateur, Spinraza peut être conservé dans son emballage et son carton d'origine à l'abri de la lumière à une température ne dépassant pas 30 °C pendant 14 jours au maximum.
• +Si nécessaire, les flacons non ouverts de Spinraza peuvent être sortis du réfrigérateur avant l'administration, puis être remis au réfrigérateur. Une fois que le flacon est sorti de l'emballage d'origine, la durée totale de conservation hors du réfrigérateur ne doit pas excéder 30 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Solution injectable
• +Spinraza est une solution stérile limpide et incolore qui contient 2,4 mg de nusinersen dans 1 ml de liquide cérébro-spinal artificiel.
• +5 ml de Spinraza se trouvent dans un flacon en verre de type I, doté d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle sous une capsule en aluminium et un opercule en plastique.
• +Chaque flacon contient 12,6 mg de nusinersen sodique, équivalent à 12 mg de nusinersen sous forme d'acide libre.
• +Exclusivement destiné à un usage unique.
• +Remarques concernant la manipulation
• +1.Avant administration, le flacon contenant Spinraza doit être examiné pour vérifier l'absence de particules. Si des particules sont observées et/ou si le liquide dans le flacon n'est pas incolore et limpide, le flacon ne doit pas être utilisé.
• +2.Des conditions d'asepsie sont nécessaires pour préparer la solution de Spinraza destinée à l'administration intrathécale.
• +3.Avant l'administration, il convient de sortir le flacon du réfrigérateur et de le laisser se réchauffer à température ambiante (25 °C) sans utiliser de sources de chaleur externes.
• +4.Si le flacon n'est pas ouvert et que la solution n'est pas utilisée, il doit être remis au réfrigérateur.
• +5.Immédiatement avant l'administration, insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre de la capsule en aluminium située sur le bouchon pour prélever le volume approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Spinraza ne doit pas être dilué. L'utilisation de filtres externes n'est pas nécessaire.
• +6.Une fois prélevée dans la seringue, la solution doit être éliminée si elle n'est pas utilisée dans les 6 heures qui suivent.
• +Élimination
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• -Packung mit einer Durchstechflasche mit 12 mg Nusinersen in 5 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit.
• +Emballage de 1 flacon contenant 12 mg de nusinersen dans 5 ml de liquide cérébro-spinal artificiel.
• -Biogen Switzerland AG, 6300 Zug.
• +Biogen Switzerland SA, 6300 Zoug.