• -Il n'existe pas de donnée sur l'efficacité à long terme de ce médicament. La nécessité de la poursuite du traitement doit être évaluée régulièrement et envisagée au cas par cas en fonction du tableau clinique et de la réponse du patient au traitement.
• +Il n'existe pas de données contrôlées issues d'études cliniques sur l'efficacité à long terme de ce médicament. La nécessité de la poursuite du traitement doit être évaluée régulièrement et envisagée au cas par cas en fonction du tableau clinique et de la réponse du patient au traitement.
• -≥ 8 à < 16 mois depuis la dernière dose ·Administrer la dose omise dès que possible et administrer la dose suivante 14 jours plus tard*.
• -≥ 16 à < 40 mois depuis la dernière dose ·Administrer la dose omise dès que possible et administrer la dose suivante 14 jours plus tard, suivie d'une troisième dose 14 jours plus tard*.
• -≥ 40 mois depuis la dernière dose ·Administrer l'intégralité du schéma de charge aux intervalles prescrits (jours 0, 14, 28 et 63)*.
• +≥8 à < 16 mois depuis la dernière dose ·Administrer la dose omise dès que possible et administrer la dose suivante 14 jours plus tard*.
• +≥16 à < 40 mois depuis la dernière dose ·Administrer la dose omise dès que possible et administrer la dose suivante 14 jours plus tard, suivie d'une troisième dose 14 jours plus tard*.
• +≥40 mois depuis la dernière dose ·Administrer l'intégralité du schéma de charge aux intervalles prescrits (jours 0, 14, 28 et 63)*.
• -Une toxicité rénale a été observée après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Spinraza est présent dans le rein et il est éliminé par ce dernier. Dans une analyse combinée des résultats des études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantile et SMA d'apparition plus tardive, 71 patients sur 123 (58 %) traités par Spinraza ont présenté une protéinurie augmentée par rapport à 22 patients sur 65 (34 %) contrôlés par sham.
• +Une toxicité rénale a été observée après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Spinraza est présent dans le rein et il est éliminé par ce dernier. Dans une analyse combinée des résultats des études contrôlées contre traitement simulé chez des patients avec SMA infantile et SMA d'apparition plus tardive, 71 patients sur 123 (58 %) traités par Spinraza ont présenté une protéinurie augmentée par rapport à 22 patients sur 65 (34 %) contrôlés contre traitement simulé.
• -Dans les études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantile et SMA plus tardive, 2 patients avec SMA infantile et 2 patients avec SMA d'apparition plus tardive parmi les patients traités par Spinraza qui avaient présenté un baseline intervalle QTc normal ont ensuite présenté un post-baseline intervalle QTc > 500 msec avec un allongement > 60 msec par rapport au niveau de baseline. Aucun patient de ces études n'a présenté de torsades de pointes en tant qu'effet indésirable et aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables cardiaques en rapport avec un retard de repolarisation ventriculaire n'a été observée chez les patients sous Spinraza par rapport aux contrôles sous sham.
• +Dans les études contrôlées contre traitement simulé chez des patients avec SMA infantile et SMA plus tardive, 2 patients avec SMA infantile et 2 patients avec SMA d'apparition plus tardive parmi les patients traités par Spinraza qui avaient présenté un baseline intervalle QTc normal ont ensuite présenté un post-baseline intervalle QTc > 500 msec avec un allongement > 60 msec par rapport au niveau de baseline. Aucun patient de ces études n'a présenté de torsades de pointes en tant qu'effet indésirable et aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables cardiaques en rapport avec un retard de repolarisation ventriculaire n'a été observée chez les patients sous Spinraza par rapport aux contrôles sous traitement simulé.
• -trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par sham
• +trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre traitement simulé
• -Un nombre total de 346 patients atteints de SMA ont été traités par Spinraza pour une durée de participation aux études allant de 6 à 2028 jours (médiane: 627 jours), dont 258 patients qui ont reçu le traitement pendant au moins un an.
• -Dans l'étude CS3B, 121 patients ont été traités, dont 80 patients par Spinraza (exposition médiane de 280 jours) et 41 patients par le contrôle sham (exposition médiane de 187 jours).
• -Dans l'étude CS4, 126 patients ont été traités, dont 84 patients par Spinraza (exposition médiane de 451 jours) et 42 patients par contrôle sham (exposition médiane de 450 jours).
• +Un nombre total de 352 patients atteints de SMA ont été traités par Spinraza pour une durée de participation aux études allant de 6 jours à 10,8 ans (médiane 6,7 ans).
• +Dans l'étude CS3B, 121 patients ont été traités, dont 80 patients par Spinraza (exposition médiane de 280 jours) et 41 patients par le traitement simulé (exposition médiane de 187 jours).
• +Dans l'étude CS4, 126 patients ont été traités, dont 84 patients par Spinraza (exposition médiane de 451 jours) et 42 patients par le traitement simulé (exposition médiane de 450 jours).
• -Lors de l'étude CS3B contrôlée par sham, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20 % des patients traités par Spinraza et au moins 5 % plus souvent que dans le groupe témoin, étaient des infections des voies respiratoires inférieures, des infections des voies respiratoires supérieures et une constipation. L'effet indésirable grave atélectasie était plus fréquent chez les patients traités par Spinraza (18 %) que chez ceux du groupe témoin (10 %). Comme les patients de l'étude étaient des enfants en bas âge, les effets indésirables nécessitant une notification verbale n'ont pas pu être déterminés dans le cadre de cette étude.
• -Tableau 2: Effets indésirables lors de l'étude CS3B (étude contrôlée par sham menée chez des enfants en bas âge atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5 % des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5 % plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• -Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg1 N = 80 [%] Contrôle sham N = 41 [%]
• +Lors de l'étude CS3B contrôlée contre traitement simulé, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20 % des patients traités par Spinraza et au moins 5 % plus souvent que dans le groupe témoin, étaient des infections des voies respiratoires inférieures, des infections des voies respiratoires supérieures et une constipation. L'effet indésirable grave atélectasie était plus fréquent chez les patients traités par Spinraza (18 %) que chez ceux du groupe témoin (10 %). Comme les patients de l'étude étaient des enfants en bas âge, les effets indésirables nécessitant une notification verbale n'ont pas pu être déterminés dans le cadre de cette étude.
• +Tableau 2: Effets indésirables lors de l'étude CS3B (étude contrôlée contre traitement simulé menée chez des enfants en bas âge atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5 % des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5 % plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg1 N = 80 [%] Traitement simulé N = 41 [%]
• -Des cas d'exanthème ont été rapportés chez des patients traités par Spinraza. Un patient a développé 8 mois après le début du traitement par Spinraza et sur une période de 8 semaines des lésions cutanées rouges indolores au niveau de l'avant-bras, de la jambe et du pied. Les lésions sont devenues purulentes et croûteuses en l'espace de 4 semaines et ont mis plusieurs mois pour guérir. Un second patient a développé 10 mois après le début du traitement par Spinraza des lésions cutanées rouges sur la joue et sur la main qui ont mis 3 mois pour guérir. Les deux patients ont reçu Spinraza de façon continue et leurs exanthèmes ont guéri spontanément.
• +Des cas d'exanthème ont été rapportés chez des patients traités par Spinraza au cours de l'étude CS3B. Un patient a développé 8 mois après le début du traitement par Spinraza et sur une période de 8 semaines des lésions cutanées rouges indolores au niveau de l'avant-bras, de la jambe et du pied. Les lésions sont devenues purulentes et croûteuses en l'espace de 4 semaines et ont mis plusieurs mois pour guérir. Un second patient a développé 10 mois après le début du traitement par Spinraza des lésions cutanées rouges sur la joue et sur la main qui ont mis 3 mois pour guérir. Les deux patients ont reçu Spinraza de façon continue et leurs exanthèmes ont guéri spontanément.
• -Lors de l'étude CS4 contrôlée par sham, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20 % des patients traités par Spinraza et au moins 5 % plus souvent que dans le groupe témoin, étaient de la fièvre, des céphalées, des vomissements et des dorsalgies.
• -Tableau 3: Effets indésirables lors de l'étude CS4 (étude contrôlée par sham menée chez des enfants atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5 % des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5 % plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• -Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg N=84 [%] Contrôle sham N=42 [%]
• +Lors de l'étude CS4 contrôlée contre traitement simulé, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20 % des patients traités par Spinraza et au moins 5 % plus souvent que dans le groupe témoin, étaient de la fièvre, des céphalées, des vomissements et des dorsalgies.
• +Tableau 3: Effets indésirables lors de l'étude CS4 (étude contrôlée contre traitement simulé menée chez des enfants atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5 % des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5 % plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg N=84 [%] Traitement simulé N=42 [%]
• -Expériences rapportées après la mise sur le marché
• -La survenue d'une hydrocéphalie communicante a été rapportée après la mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 4: Effets indésirables apparus après la mise sur le marché en lien avec l'administration de Spinraza
• -Classes de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence
• -Infections et infestations Méningite Fréquence inconnue
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité** Fréquence inconnue
• -Affections du système nerveux Céphalées* Fréquence inconnue
• - Méningite aseptique Fréquence inconnue
• -Affections gastro-intestinales Vomissements* Fréquence inconnue
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Dorsalgies* Fréquence inconnue
• -
• -*Effets indésirables dus à l'administration par ponction lombaire. Ces événements correspondent aux événements attendus lors d'une administration par ponction lombaire.
• -**p. ex. angio-œdème, urticaire, éruption cutanée.
• -L'administration de Spinraza aux enfants en bas âge pourrait provoquer une réduction de la croissance, comme l'ont révélé des mesures de la taille corporelle réalisées lors d'une étude contrôlée par sham.
• +L'administration de Spinraza aux enfants en bas âge pourrait provoquer une réduction de la croissance, comme l'ont révélé des mesures de la taille corporelle réalisées lors d'une étude contrôlée contre traitement simulé.
• -Une recherche d'anticorps antimédicament (AAM) liés au traitement a été réalisée chez 346 patients traités par Spinraza dans le cadre des études en cours et achevées. L'incidence des AAM a globalement été faible, avec 15 (4 %) patients positifs pour les AAM, parmi lesquels 4 présentaient des AAM transitoires et 5 des AAM persistants. Les 6 patients restants n'ont pas pu être classés comme ayant des AAM transitoires ou persistants au moment du gel des données. L'impact de l'immunogénicité sur la sécurité n'a pas été formellement analysé car le nombre de patients présentant des AAM était faible. Cependant, les données de sécurité individuelles des patients ayant développé des AAM n'ont montré aucun effet indésirable d'un intérêt particulier.
• +La réaction immunogène à Spinraza a été évaluée chez 342 patients présentant des échantillons de plasma prélevés après le début du traitement pour la recherche d'anticorps anti-médicament (AAM). Au total, 36 patients traités par Spinraza (11 %) ont développé des AAM liés au traitement, transitoires chez 14 patients (4 %) et persistants chez 22 patients (6 %). Il n'a pas été observé d'effets détectables des AAM sur l'efficacité ou la sécurité, mesurés par l'incidence des effets indésirables incluant des réactions d'hypersensibilité, des réactions anaphylactiques et des angioœdèmes.
• -L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 7 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 et CS11) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité, comportant jusqu'à 1429 jours de traitement, corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.
• +L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 7 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 et CS11) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.
• -L'étude CS3B était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée par sham et menée chez 121 enfants en bas âge symptomatiques âgés de ≤7 mois, ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (selon le schéma posologique autorisé), soit des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours (médiane: 258 jours).
• -L'âge médian à l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était respectivement de 6,5 semaines (intervalle 2 - 18) et de 8 semaines (intervalle 1 - 20) chez les patients traités par Spinraza et chez les patients du groupe contrôle sham. Dans cette étude, 99 % des patients étaient porteurs de deux copies du gène SMN2 et donc considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I.
• -À l'inclusion, la valeur totale moyenne des étapes du développement moteur était de 1,37 (intervalle 0 - 6), le résultat médian du score CHOP INTEND de 28 (intervalle 8 - 50,5) et l'amplitude médiane du PAMC de 0,20 (intervalle 0,00 - 0,87) pour le nervus ulnaris et de 0,30 (intervalle 0,00 - 1,50) pour le nervus peroneus. L'âge médian lors de l'administration de la première dose était de 164,5 jours (intervalle 52 - 242) chez les patients traités par Spinraza et de 205 jours (intervalle 30 - 262) chez les patients du groupe contrôle sham.
• -Les caractéristiques cliniques initiales étaient très similaires chez les patients traités par Spinraza et les patients du groupe contrôle sham, à l'exception des événements suivants, observés plus fréquemment chez les patients traités par Spinraza que chez ceux du groupe contrôle sham: respiration paradoxale (89 % contre 66 %), pneumonie ou symptômes respiratoires (35 % contre 22 %), difficultés de déglutition ou d'alimentation (51 % contre 29 %) et nécessité d'une assistance respiratoire (26 % contre 15 %).
• -Une analyse intermédiaire planifiée a été réalisée sur la base des résultats de patients soit décédés, soit ayant interrompu l'étude, soit ayant suivi le traitement pendant au moins 183 jours. Au moment de l'analyse intermédiaire, 121 patients suivaient le traitement (Spinraza n = 80, contrôle sham n = 41). Au moment de l'analyse intermédiaire, 78 patients au total avaient suivi le traitement durant au moins 183 jours, étaient décédés ou avaient interrompu l'étude et ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité pour l'analyse du critère d'évaluation principal (Spinraza n = 51, contrôle sham n = 27). Le critère d'évaluation principal au moment de l'analyse intermédiaire était le pourcentage de répondeurs, c'est-à-dire les patients ayant atteint un degré prédéfini d'amélioration des étapes de développement moteur selon l'échelle du Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) section 2. Selon cette définition, un patient répondeur était un patient présentant une augmentation d'au moins 2 points [ou un score maximal de 4] de la capacité de gigoter ou une augmentation d'au moins 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher. Pour être considérés comme répondeurs, les patients devaient s'améliorer et non pas décliner dans plusieurs catégories des étapes du développement moteur. Les patients décédés ou ayant interrompu l'étude ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité et considérés comme non répondeurs. Parmi les 78 patients considérés dans l'analyse intermédiaire, le pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé sur le plan statistique dans le groupe sous Spinraza (41 %) que dans le groupe contrôle sham (0 %), avec une différence (IC à 95 %) dans les pourcentages de 41,18 % (18,1 – 61,20) (nusinersen – contrôle sham), p < 0,0001.
• +L'étude CS3B était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre traitement simulé et menée chez 121 enfants en bas âge symptomatiques âgés de ≤7 mois, ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (selon le schéma posologique autorisé), soit des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours (médiane: 258 jours).
• +L'âge médian à l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était respectivement de 6,5 semaines (intervalle 2 - 18) et de 8 semaines (intervalle 1 - 20) chez les patients traités par Spinraza et chez les patients du groupe de traitement simulé. Dans cette étude, 99 % des patients étaient porteurs de deux copies du gène SMN2 et donc considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I.
• +À l'inclusion, la valeur totale moyenne des étapes du développement moteur était de 1,37 (intervalle 0 - 6), le résultat médian du score CHOP INTEND de 28 (intervalle 8 - 50,5) et l'amplitude médiane du PAMC de 0,20 (intervalle 0,00 - 0,87) pour le nervus ulnaris et de 0,30 (intervalle 0,00 - 1,50) pour le nervus peroneus. L'âge médian lors de l'administration de la première dose était de 164,5 jours (intervalle 52 - 242) chez les patients traités par Spinraza et de 205 jours (intervalle 30 - 262) chez les patients du groupe de traitement simulé.
• +Les caractéristiques cliniques initiales étaient très similaires chez les patients traités par Spinraza et les patients du groupe de traitement simulé, à l'exception des événements suivants, observés plus fréquemment chez les patients traités par Spinraza que chez ceux du groupe de traitement simulé: respiration paradoxale (89 % contre 66 %), pneumonie ou symptômes respiratoires (35 % contre 22 %), difficultés de déglutition ou d'alimentation (51 % contre 29 %) et nécessité d'une assistance respiratoire (26 % contre 15 %).
• +Une analyse intermédiaire planifiée a été réalisée sur la base des résultats de patients soit décédés, soit ayant interrompu l'étude, soit ayant suivi le traitement pendant au moins 183 jours. Au moment de l'analyse intermédiaire, 121 patients suivaient le traitement (Spinraza n = 80, traitement simulé n = 41). Au moment de l'analyse intermédiaire, 78 patients au total avaient suivi le traitement durant au moins 183 jours, étaient décédés ou avaient interrompu l'étude et ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité pour l'analyse du critère d'évaluation principal (Spinraza n = 51, traitement simulé n = 27). Le critère d'évaluation principal au moment de l'analyse intermédiaire était le pourcentage de répondeurs, c'est-à-dire les patients ayant atteint un degré prédéfini d'amélioration des étapes de développement moteur selon l'échelle du Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) section 2. Selon cette définition, un patient répondeur était un patient présentant une augmentation d'au moins 2 points [ou un score maximal de 4] de la capacité de gigoter ou une augmentation d'au moins 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher. Pour être considérés comme répondeurs, les patients devaient s'améliorer et non pas décliner dans plusieurs catégories des étapes du développement moteur. Les patients décédés ou ayant interrompu l'étude ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité et considérés comme non répondeurs. Parmi les 78 patients considérés dans l'analyse intermédiaire, le pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé sur le plan statistique dans le groupe sous Spinraza (41 %) que dans le groupe de traitement simulé (0 %), avec une différence (IC à 95 %) dans les pourcentages de 41,18 % (18,1 – 61,20) (nusinersen –traitement simulé), p < 0,0001.
• -Au moment de l'analyse finale, le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à la mise sous ventilation permanente (ventilation durant ≥16 heures par jour en continu pendant 21 jours en l'absence d'événement aigu réversible ou de trachéotomie). Des effets statistiquement significatifs ont été observés chez les patients du groupe sous Spinraza, par rapport aux patients du groupe contrôle sham, s'agissant de la survie sans événement, de la survie globale, du pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur pour les étapes du développement moteur et s'agissant du pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport à la valeur initiale (Tableau 5). Une réduction statistiquement significative de 47 % du risque de décès ou de ventilation permanente a été observée dans la population en ITT (p = 0,0046). Une durée médiane jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente n'a pas été atteinte dans le groupe sous Spinraza, tandis qu'elle était de 22,6 semaines dans le groupe contrôle sham. Une réduction statistiquement significative de 62,8 % du risque de décès a également été observée (p= 0,0041).
• -Dans l'ensemble de données sur l'efficacité, 18 patients (25 %) du groupe sous Spinraza et 12 patients (32 %) du groupe contrôle sham ont eu besoin d'une ventilation permanente. Alors qu'aucun patient de l'étude CS3B n'a interrompu la ventilation permanente, 6 (33 %) patients du groupe Spinraza et 0 (0 %) patient du groupe contrôle sham ont correspondu aux critères déterminants de répondeur moteur définis dans le protocole.
• -11 patients (61 %) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25 %) du groupe sous contrôle sham ont atteint au moins 1 point d'amélioration du score total des étapes du développement moteur. Aucun patient (0 %) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25 %) du groupe sous contrôle sham ont présenté au moins 1 point de détérioration du score total des étapes du développement moteur.
• -Sur le plan statistique, un pourcentage significativement supérieur (p < 0,0001) des participants de l'ensemble de données sur l'efficacité traités par Spinraza (71 %) a obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport au score initial, en comparaison avec les patients recevant le contrôle sham (3 %). De même, 3 % des patients du groupe sous Spinraza et 46 % des patients du groupe sous contrôle sham ont présenté une détérioration du score CHOP INTEND par rapport au score initial.
• -Tableau 5: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS3B
• -Paramètre d'efficacité Patients traités par Spinraza Patients recevant le contrôle sham
• +Au moment de l'analyse finale, le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à la mise sous ventilation permanente (ventilation durant ≥16 heures par jour en continu pendant > 21 jours en l'absence d'événement aigu réversible ou de trachéotomie). Des effets statistiquement significatifs ont été observés chez les patients du groupe sous Spinraza, par rapport aux patients du groupe de traitement simulé, s'agissant de la survie sans événement, de la survie globale, du pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur pour les étapes du développement moteur et s'agissant du pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport à la valeur initiale (Tableau 4).
• +Une réduction statistiquement significative de 47 % du risque de décès ou de ventilation permanente a été observée dans la population en ITT (p = 0,0046). Une durée médiane jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente n'a pas été atteinte dans le groupe sous Spinraza, tandis qu'elle était de 22,6 semaines dans le groupe de traitement simulé. Une réduction statistiquement significative de 62,8 % du risque de décès a également été observée (p= 0,0041).
• +Dans l'ensemble de données sur l'efficacité, 18 patients (25 %) du groupe sous Spinraza et 12 patients (32 %) du groupe de traitement simulé ont eu besoin d'une ventilation permanente. Alors qu'aucun patient de l'étude CS3B n'a interrompu la ventilation permanente, 6 (33 %) patients du groupe Spinraza et 0 (0 %) patient du groupe de traitement simulé ont correspondu aux critères déterminants de répondeur moteur définis dans le protocole.
• +11 patients (61 %) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25 %) du groupe de traitement simulé ont atteint au moins 1 point d'amélioration du score total des étapes du développement moteur. Aucun patient (0 %) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25 %) du groupe de traitement simulé ont présenté au moins 1 point de détérioration du score total des étapes du développement moteur.
• +Sur le plan statistique, un pourcentage significativement supérieur (p < 0,0001) des participants de l'ensemble de données sur l'efficacité traités par Spinraza (71 %) a obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport au score initial, en comparaison avec les patients recevant le traitement simulé (3 %). De même, 3 % des patients du groupe sous Spinraza et 46 % des patients du groupe sous traitement simulé ont présenté une détérioration du score CHOP INTEND par rapport au score initial.
• +Tableau 4: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS3B
• +Paramètre d'efficacité Patients traités par Spinraza Patients recevant le traitement simulé
• -1 L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage de patients significativement plus élevé sur le plan statistique a correspondu à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe sous Spinraza (41 %) que dans le groupe sous traitement sham (0 %) (p < 0,0001)).
• -2 Lors de l'analyse finale, la survie sans événement et la survie globale ont été évaluées sur la base de la population en intention de traiter (ITT: Spinraza n = 80; traitement sham n = 41).
• -3 Au moment de l'analyse finale, les analyses du score CHOP INTEND et des étapes du développement moteur ont été effectuées sur la base de la population d'analyse de l'efficacité (Spinraza n = 73; traitement sham n = 37).
• +1 L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage de patients significativement plus élevé sur le plan statistique a correspondu à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe sous Spinraza (41 %) que dans le groupe sous traitement simulé (0 %) (p < 0,0001)).
• +2 Lors de l'analyse finale, la survie sans événement et la survie globale ont été évaluées sur la base de la population en intention de traiter (ITT: Spinraza n = 80; traitement simulé n = 41).
• +3 Au moment de l'analyse finale, les analyses du score CHOP INTEND et des étapes du développement moteur ont été effectuées sur la base de la population d'analyse de l'efficacité (Spinraza n = 73; traitement simulé n = 37).
• -À l'issue de l'étude CS3B, 89 patients (65 traités par Spinraza et 24 recevant le contrôle sham) ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert en cours (étude CS11), dans laquelle au moment de l'analyse intermédiaire, tous les patients avaient reçu Spinraza pendant 65 à 592 jours (médiane de 289 jours) (gel des données: 30 juin 2018). Des améliorations de la fonction motrice (Figures 2 et 3) ont été observées aussi bien chez les patients ayant poursuivi le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 que chez les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11, le bénéfice le plus important étant associé à ceux pour qui l'instauration du traitement avait été plus précoce. Parmi les patients sans ventilation permanente au moment de l'inclusion dans l'étude CS11, une majorité était toujours en vie et sans ventilation permanente au moment de l'analyse intermédiaire.
• -Chez les patients de l'étude CS11 qui avaient reçu auparavant le traitement par Spinraza lors de l'étude CS3B, le délai moyen jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente était de 73 semaines. Au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11, 61 des 65 (94 %) patients étaient toujours en vie. Parmi les 45 des 65 patients chez lesquels le critère d'efficacité (ventilation permanente) n'avait pas été atteint lors de l'étude CS3B, 38 de ces 45 (84 %) patients étaient toujours en vie et sans ventilation permanente dans l'étude CS11 au moment de l'analyse intermédiaire. Une nouvelle amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (2,1; ET 4,36; n = 22) et du score CHOP INTEND (4,68; ET 3,993; n = 22) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.
• -Les 24 patients ayant seulement débuté le traitement par Spinraza au cours de l'étude CS11 (n = 24; avec contrôle sham dans l'étude CS3B) présentaient au début de l'étude CS11 un âge moyen de 17,8 mois (10 – 23 mois) et un score CHOP INTEND moyen de 17,25 (2,0 - 46,0). Au moment de l'analyse intermédiaire, 22 de ces 24 patients (92 %) étaient toujours en vie. Parmi 12 de ces 24 patients (50 %) chez lesquels le critère d'efficacité (ventilation permanente) n'avait pas été atteint lors de l'étude CS3B, 7 patients sur 12 (58 %) étaient toujours en vie et sans ventilation permanente au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11. Le délai médian jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente a été de 50,9 semaines après l'instauration du traitement par Spinraza dans l'étude CS11. Une amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (1,2; ET 1,8; n = 12) et du score CHOP INTEND (3,58; ET 7,051; n = 12) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.
• +Sur les 121 patients (80 traités par Spinraza et 41 ayant reçu le traitement simulé témoin) de l'étude CS3B, 89 patients (65 traités par Spinraza et 24 après traitement simulé) ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert en cours (étude CS11). Les patients qui avaient reçu un traitement par Spinraza au cours de l'étude CS3B et qui ont été inclus dans l'étude CS11 en prolongation du traitement par Spinraza, ont reçu le médicament pendant une durée allant de 6 jours à 8,3 ans (médiane de 6,7 ans). Les patients randomisés dans le groupe sous traitement simulé au cours de l'étude CS3B et qui ont débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 ont reçu le médicament pendant une durée allant de 65 jours à 6,9 ans (médiane de 5,7 ans). Des améliorations de la fonction motrice (Figures 2 et 3) ont été observées aussi bien chez les patients ayant poursuivi le traitement par Spinraza de l'étude CS3B que chez les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11. Le bénéfice le plus important observé était associé à un début de traitement plus précoce chez les patients. La plupart des patients étaient en vie lors de la dernière visite, après avoir débuté le traitement par Spinraza soit dans l'étude CS3B, soit dans l'étude CS11.
• +L'âge médian des patients commençant le traitement par Spinraza dans l'étude CS3B était de 5,4 mois (intervalle 1,7 – 14,9 mois). Le délai médian jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente était de 1,4 an après instauration du traitement par Spinraza, en incluant la période d'extension dans l'étude CS11. À la fin de l'étude CS11, 60 des 81 patients (74 %) étaient toujours en vie et 41 des 81 patients (51 %) n'avaient pas été mis sous ventilation permanente selon la définition de l'étude CS11 (ventilation durant ≥16 heures par jour en continu pendant > 21 jours en l'absence d'événement aigu réversible ou de trachéotomie).
• +Le score total moyen du développement moteur (HINE-2) a augmenté de 5,3 (ET 4,6; n = 53) et le score CHOP INTEND moyen a augmenté de 18,4 (ET 14,7; n = 38) de l'instauration du traitement par Spinraza jusqu'aux visites de suivi du jour 394 et du jour 2198 respectivement.
• +Chez les patients randomisés dans le groupe sous traitement simulé dans l'étude CS3B et commençant le traitement par Spinraza seulement dans l'étude CS11, l'âge médian était de 17,8 mois (intervalle 10,1 – 23,0 mois). Avant l'instauration du traitement par Spinraza, 12 des 24 patients (50 %) avaient atteint le critère d'efficacité de ventilation permanente de l'étude CS11. Le délai médian jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente était de 2,76 ans après l'instauration du traitement par Spinraza dans l'étude CS11. À la fin de l'étude CS11, 19 des 24 patients (79 %) étaient en vie et 6 patients sur 12 (50 %) étaient en vie sans ventilation permanente. Une amélioration des scores totaux moyens du développement moteur de 1,4 (ET 1,8; n = 12) et du score CHOP INTEND de 11,5 (ET 12,2; n = 10) a été observée entre l'inclusion et le jour 394, et le jour 2198 de l'étude CS11, respectivement.
• -L'étude CS3A était une étude de phase II en ouvert menée chez des patients symptomatiques ayant un diagnostic de SMA. L'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours (21 - 254 jours) et les patients étaient porteurs de deux copies (n = 17) ou de trois copies (n = 2) du gène SMN2 (nombre de copies du gène SMN2 inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours (37 - 223 jours). La durée de participation médiane des patients à l'étude était de 1101 jours (62 - 1429 jours).
• +L'étude CS3A était une étude de phase II en ouvert menée chez des patients symptomatiques ayant un diagnostic de SMA. L'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours (21 - 254 jours) et les patients étaient porteurs de deux copies (n = 17) ou de trois copies (n = 2) du gène SMN2 (nombre de copies du gène SMN2 inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours (37 - 223 jours). La durée de participation médiane des patients à l'étude était de 3 ans (62 jours - 3,9 ans).
• -L'étude CS4 est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham, menée chez 126 enfants symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (administration de trois doses de charge puis de doses d'entretien tous les 6 mois) soit de contrôle sham, avec une durée de traitement allant de 324 à 482 jours (médiane de 450 jours). Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS4 a été interrompue et les patients ont été inclus dans l'étude de la phase d'extension en ouvert (CS11).
• +L'étude CS4 est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre traitement simulé, menée chez 126 enfants symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (administration de trois doses de charge puis de doses d'entretien tous les 6 mois) soit de contrôle sham, avec une durée de traitement allant de 324 à 482 jours (médiane de 450 jours). Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS4 a été interrompue et les patients ont été inclus dans l'étude de la phase d'extension en ouvert (CS11).
• -Les caractéristiques cliniques initiales étaient généralement comparables, à l'exception d'un déséquilibre dans le pourcentage de patients ayant de temps à autres atteint l'étape «se tenir debout sans aide» (13 % des patients du groupe sous Spinraza contre 29 % des patients du groupe sous contrôle sham) ou «marcher avec une assistance» (24 % des patients du groupe sous Spinraza contre 33 % des patients du groupe sous contrôle sham).
• -Une analyse intermédiaire a été effectuée lorsque l'évaluation du mois 6 a été réalisée chez tous les patients et que l'évaluation du mois 15 a été réalisée chez au moins 39 patients. Le critère d'évaluation principal examiné au moment de l'analyse intermédiaire était la variation du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial. L'analyse principale a été effectuée sur la population en ITT qui comprenait tous les patients randomisés et ayant reçu au moins 1 dose de Spinraza ou 1 contrôle sham (Spinraza n = 84; contrôle sham n = 42). Les données HFMSE après l'inclusion chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple. Par rapport aux patients recevant contrôle sham, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE par rapport au score initial a été observée chez les patients traités par Spinraza (tableau 6).
• -Les résultats de l'analyse finale sont conformes aux résultats de l'analyse intermédiaire et montrent, chez les patients traités par Spinraza par rapport aux patients recevant le traitement simulé, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial (tableau 6, figure 1).
• -Une analyse d'une sous-groupe de patients de la population en ITT qui avaient des valeurs observées au mois 15 a montré des résultats uniformes, statistiquement significatifs (p = 0,0000002). L'analyse statistique a été réalisée selon le modèle ANCOVA et une régression adaptée en fonction de l'âge au moment du screening ainsi que selon le score initial HFMSE. Parmi les patients présentant des valeurs observées au mois 15, une proportion plus élevée de patients traités par Spinraza présentaient une amélioration (73 % contre 41 %) et une proportion plus faible une détérioration (23 % contre 44 %) du score HFMSE total par rapport aux patients recevant le contrôle sham.
• -Lors de l'analyse finale, tous les critères d'évaluation secondaires, y compris les valeurs fonctionnelles mesurées et les valeurs du développement moteur de l'OMS, ont été testés de manière statistiquement formelle et figurent dans le tableau 6.
• -L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après le diagnostic que lorsque l'instauration du traitement était différée. Cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le contrôle sham.
• +Les caractéristiques cliniques initiales étaient généralement comparables, à l'exception d'un déséquilibre dans le pourcentage de patients ayant de temps à autres atteint l'étape «se tenir debout sans aide» (13 % des patients du groupe sous Spinraza contre 29 % des patients du groupe sous traitement simulé) ou «marcher avec une assistance» (24 % des patients du groupe sous Spinraza contre 33 % des patients du groupe sous traitement simulé).
• +Une analyse intermédiaire a été effectuée lorsque l'évaluation du mois 6 a été réalisée chez tous les patients et que l'évaluation du mois 15 a été réalisée chez au moins 39 patients. Le critère d'évaluation principal examiné au moment de l'analyse intermédiaire était la variation du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial. L'analyse principale a été effectuée sur la population en ITT qui comprenait tous les patients randomisés et ayant reçu au moins 1 dose de Spinraza ou 1 traitement simulé (Spinraza n = 84; traitement simulé n = 42). Les données HFMSE après l'inclusion chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple. Par rapport aux patients recevant le traitement simulé, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE par rapport au score initial a été observée chez les patients traités par Spinraza (tableau 5).
• +Les résultats de l'analyse finale sont conformes aux résultats de l'analyse intermédiaire et montrent, chez les patients traités par Spinraza par rapport aux patients recevant le traitement simulé, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial (tableau 5, figure 1).
• +Une analyse d'une sous-groupe de patients de la population en ITT qui avaient des valeurs observées au mois 15 a montré des résultats uniformes, statistiquement significatifs (p = 0,0000002). L'analyse statistique a été réalisée selon le modèle ANCOVA et une régression adaptée en fonction de l'âge au moment du screening ainsi que selon le score initial HFMSE. Parmi les patients présentant des valeurs observées au mois 15, une proportion plus élevée de patients traités par Spinraza présentaient une amélioration (73 % contre 41 %) et une proportion plus faible une détérioration (23 % contre 44 %) du score HFMSE total par rapport aux patients recevant le traitement simulé.
• +Lors de l'analyse finale, tous les critères d'évaluation secondaires, y compris les valeurs fonctionnelles mesurées et les valeurs du développement moteur de l'OMS, ont été testés de manière statistiquement formelle et figurent dans le tableau 5.
• +L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après le diagnostic que lorsque l'instauration du traitement était différée. Cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le traitement simulé.
• -1 Nombre de patients avec une valeur observée à chacun des moments figurant sur l'axe x. Les valeurs moyennes représentées ont été calculées pour la population ITT (Spinraza n = 84, contrôle par sham: n = 42) par la méthode d'imputation multiple.
• +1 Nombre de patients avec une valeur observée à chacun des moments figurant sur l'axe x. Les valeurs moyennes représentées ont été calculées pour la population ITT (Spinraza n = 84, traitement simulé: n = 42) par la méthode d'imputation multiple.
• -Tableau 6: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale -– étude CS41
• - Patients traités par Spinraza Patients recevant le contrôle sham
• +Tableau 5: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale -– étude CS41
• + Patients traités par Spinraza Patients recevant le traitement simulé
• -1 Déterminés sur la base de la population en ITT (Spinraza, n = 84; contrôle sham, n = 42); les données chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple.
• +1 Déterminés sur la base de la population en ITT (Spinraza, n = 84; traitement simulé, n = 42); les données chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple.
• -4 Déterminé sur la base des valeurs au mois 15 dans l'ensemble de données sur l'efficacité (Spinraza n = 66; contrôle sham n = 34); analyse reposant sur des valeurs calculées en l'absence de valeurs mesurées.
• +4 Déterminé sur la base des valeurs au mois 15 dans l'ensemble de données sur l'efficacité (Spinraza n = 66; traitement simulé n = 34); analyse reposant sur des valeurs calculées en l'absence de valeurs mesurées.
• -Remarque: nombre de patients en ITT ayant effectué toutes les visites: mois 3, 6, 9 (Spinraza n = 84, contrôle sham n = 42), mois 12 (Spinraza n = 77, contrôle sham n = 41), mois 15 (Spinraza n = 66, contrôle sham n = 34).
• -À l'issue de l'étude CS4, 125 patients ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert en cours (étude CS11). Au moment de l'analyse intermédiaire, les patients avaient reçu Spinraza pendant 74 à 474 jours (médiane 250 jours). La majorité des patients traités par Spinraza a montré une stabilisation ou une amélioration de la fonction motrice, le bénéfice le plus important étant observé chez ceux qui avaient débuté le traitement par Spinraza au cours de l'étude CS4.
• -Les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS4 (n = 39) ont présenté une stabilisation ou une amélioration supplémentaire des scores HFMSE moyens (0,2; ET 3,6) et du score RULM (0,7; ET 2,69) entre l'inclusion et le jour 265 de l'étude CS11.
• -L'âge moyen des patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 (n = 20) était de 4,0 ans (3 - 8 ans). Parmi ces patients, une stabilisation ou une amélioration des scores HFMSE moyens (1,4; ET 4,02) et du score RULM (2,1; ET 2,56) a été observée entre l'inclusion et le jour 265 de l'étude CS11.
• +Remarque: nombre de patients en ITT ayant effectué toutes les visites: mois 3, 6, 9 (Spinraza n = 84, traitement simulé n = 42), mois 12 (Spinraza n = 77, traitement simulé n = 41), mois 15 (Spinraza n = 66, traitement simulé n = 34).
• +125 patients (83 traités par Spinraza et 42 ayant reçu le traitement simulé témoin) ont pris part à l'étude CS4 et ont poursuivi dans l'étude d'extension en ouvert CS11. Les patients randomisés dans le groupe Spinraza dans l'étude CS4 et qui ont été inclus dans l'étude CS11 en prolongation du traitement par Spinraza ont reçu le médicament pendant une durée moyenne de 7,2 ans (1,3 – 8,4 ans). Les patients randomisés dans le groupe sous traitement simulé dans l'étude CS4 et qui ont débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 ont reçu le médicament pendant une durée moyenne de 5,8 ans (2,7 – 6,7 ans). De nombreux patients traités par Spinraza ont montré une amélioration de la fonction motrice dans au moins l'un des deux tests de la fonction motrice jusqu'à la visite de suivi à 5,7 ans, le bénéfice le plus important étant observé chez ceux qui avaient débuté le traitement par Spinraza à un âge précoce.
• +L'âge médian des patients commençant le traitement par Spinraza dans l'étude CS4 était de 4,1 ans (intervalle 2,1 – 9,2 ans). À partir de l'instauration du traitement par Spinraza et en incluant la période d'extension du traitement dans l'étude CS11, le score HFMSE a d'abord augmenté à une valeur moyenne maximale de 4,5 points (ET 6,1; n = 83) après une période d'observation de 1,9 ans, pour ensuite diminuer au cours de l'observation suivante, de telle sorte qu'une augmentation de 1,3 points a été calculée par rapport à l'inclusion (ET 9,4; n = 54) après une période d'observation de 5,7 ans. Quelques patients ont été suivi jusqu'à 7,6 ans, avec une variation de -2,3 points par rapport à l'inclusion (ET 9,6; n = 39). Les scores RULM ont initialement augmenté à une valeur moyenne maximale de 6,4 points (ET 6,5; n = 74) lors de la visite de suivi de 3,9 ans, une valeur qui est restée stable à 6,4 points (ET 6,5; n = 54) jusqu'à la visite de suivi de 5,7 ans. Quelques patients ont été suivi jusqu'à 7,6 ans, avec une variation moyenne de 6,0 points par rapport à l'inclusion (ET 6,8; n = 40).
• +L'âge moyen des patients randomisés dans le groupe sous traitement simulé dans l'étude CS4 et qui ont débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 était de 4,9 ans (3,3 - 9,0 ans). La variation du score HFMSE consistait en une diminution moyenne de 1,3 point (ET 9,3; n = 22) et la variation du score RULM en une augmentation moyenne de 4,2 points (ET 4,4; n = 23) lors de la visite de suivi de 5,7 ans.
• +L'évolution de la maladie chez des patients non traités d'âge similaire et présentant des caractéristiques cliniques comparables montre une perte progressive de la fonction motrice au cours du temps, avec une diminution moyenne estimée du score HFMSE de 6,6 points sur une période de 5 ans. Au cours de l'évolution à long terme qui a suivi,, le score HFMSE a continué de diminuer avec une baisse moyenne estimée de 8,3 points après 7 ans.
• -Les patients ont été évalués pendant une période de traitement de 3 ans. Il a été observé une amélioration durable chez les patients atteints de SMA de type II, avec une amélioration moyenne du score HFSME par rapport au score initial après 253 jours de 5,1 (ET de 4,05, n = 11) et après 1050 jours de 9,1 (ET de 6,61, n = 9). Le nombre moyen de points après 253 jours était de 26,4 (ET de 11,91) et après 1050 jours de 31,1 (ET de 13,02), sans plateau constaté. Ces résultats sont comparables à la baisse du nombre de points normalement observée au cours du temps chez les patients présentant une forme d'apparition plus tardive de SMA.
• +Les patients ont été évalués pendant une période de traitement de 3 ans. Il a été observé une amélioration durable chez les patients atteints de SMA de type II, avec une amélioration moyenne du score HFSME par rapport au score initial après 253 jours de 5,1 (ET de 4,05, n = 11) et après 1050 jours de 9,1 (ET de 6,61, n = 9). Le nombre moyen de points après 253 jours était de 26,4 (ET de 11,91) et après 1050 jours de 31,3 (ET de 13,02), sans plateau constaté. Ces résultats sont comparables à la baisse du nombre de points normalement observée au cours du temps chez les patients présentant une forme d'apparition plus tardive de SMA.
• -Le test de marche de 6 minutes (6MWT, six-minute walk test) n'a été réalisé que chez les patients capables de marcher. Chez ces patients, il a été observé après 253 jours une amélioration de 47,22 mètres (ET de 27,5, n = 12) et après 1050 jours une amélioration de 86,5 mètres (ET de 40,58, n = 8). La distance moyenne parcourue au 6MWT était de 278,2 mètres (ET de 206,46) après 253 jours et de 333,6 mètres (ET de 176,47) après 1050 jours. Deux patients qui n'étaient jusque-là pas autonomes s'agissant de la marche sans aide (SMA de type III) sont devenus capables de marcher sans assistance, de même qu'un patient qui n'était pas du tout capable de marcher jusque-là (SMA de type II).
• +Le test de marche de 6 minutes (6MWT, six-minute walk test) n'a été réalisé que chez les patients capables de marcher. Chez ces patients, il a été observé après 253 jours une amélioration de 28,6 mètres (ET de 47,22, n = 12) et après 1050 jours une amélioration de 86,5 mètres (ET de 40,58, n = 8). La distance moyenne parcourue au 6MWT était de 278,5 mètres (ET de 206,46) après 253 jours et de 333,6 mètres (ET de 176,47) après 1050 jours. Deux patients qui n'étaient jusque-là pas autonomes s'agissant de la marche sans aide (SMA de type III) sont devenus capables de marcher sans assistance, de même qu'un patient qui n'était pas du tout capable de marcher jusque-là (SMA de type II).
• -L'étude CS7 est une étude de phase II comportant deux parties; la partie 1 était randomisée, en double aveugle et avec contrôle sham et la partie 2 était une extension effectuée en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients symptomatiques atteints d'une forme infantile de SMA chez le nourrisson (≤6 mois) ou d'une SMA d'apparition plus tardive (> 6 mois) et chez des porteurs de 2 ou 3 copies du gène SMN2, qui, en raison de leur âge lors de la sélection, du procédé de sélection ou du nombre de copies du gène SMN2 ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4. Dans la partie 1 de l'étude, les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 302 jours.
• -Tous les patients traités par Spinraza étaient toujours en vie à la fin de la partie 1 de l'étude, mais un patient du groupe témoin est décédé au jour 289 de l'étude. De plus, aucun des patients du groupe Spinraza ou du groupe contrôle sham n'a nécessité l'utilisation d'une ventilation permanente. Parmi les 13 patients atteints de SMA infantile, le critère d'efficacité (étapes du développement moteur, échelle HINE section 2) a été atteint chez 7 sur 9 (78 %; IC à 95 %: 45, 94) du groupe Spinraza et chez 0 sur 4 (0 %; IC à 95 %: 0, 60) du groupe contrôle sham. Parmi les 8 patients atteints d'une SMA d'apparition plus tardive, ce critère a été atteint chez 4 sur 5 (80 %; IC à 95 %: 38, 96) du groupe Spinraza et chez 2 sur 3 (67 %; IC à 95 %: 21, 94) du groupe contrôle sham.
• +L'étude CS7 est une étude de phase II comportant deux parties; la partie 1 était randomisée, en double aveugle et avec contrôle contre traitement simulé et la partie 2 était une extension effectuée en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients symptomatiques atteints d'une forme infantile de SMA chez le nourrisson (≤6 mois) ou d'une SMA d'apparition plus tardive (> 6 mois) et chez des porteurs de 2 ou 3 copies du gène SMN2, qui, en raison de leur âge lors de la sélection, du procédé de sélection ou du nombre de copies du gène SMN2 ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4. Dans la partie 1 de l'étude, les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 302 jours.
• +Tous les patients traités par Spinraza étaient toujours en vie à la fin de la partie 1 de l'étude, mais un patient du groupe témoin est décédé au jour 289 de l'étude. De plus, aucun des patients du groupe Spinraza ou du groupe de traitement simulé n'a nécessité l'utilisation d'une ventilation permanente. Parmi les 13 patients atteints de SMA infantile, le critère d'efficacité (étapes du développement moteur, échelle HINE section 2) a été atteint chez 7 sur 9 (78 %; IC à 95 %: 45, 94) du groupe Spinraza et chez 0 sur 4 (0 %; IC à 95 %: 0, 60) du groupe de traitement simulé. Parmi les 8 patients atteints d'une SMA d'apparition plus tardive, ce critère a été atteint chez 4 sur 5 (80 %; IC à 95 %: 38, 96) du groupe Spinraza et chez 2 sur 3 (67 %; IC à 95 %: 21, 94) du groupe de traitement simulé.
• -La dernière analyse intermédiaire (gel des données 15 mai 2018) a été réalisée au moment où les patients avaient été inclus dans l'étude pendant une durée médiane de 27,1 mois (15,1 - 35,5 mois) et avaient lors de la dernière visite de l'étude un âge moyen de 26,0 mois (14,0 - 34,4 mois). Lors de l'analyse intermédiaire, les 25 patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2, n = 15; porteurs de 3 copies du gène SMN2, n = 10) étaient tous en vie et sans ventilation permanente. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive durant ≥6 heures par jour en continu pendant ≥7 jours consécutifs OU une trachéostomie) et ce critère n'a pas pu être déterminé en raison d'un trop faible nombre d'événements. Quatre patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2) ont nécessité une assistance respiratoire durant > 6 heures par jour pendant ≥7 jours en raison d'une affection aiguë réversible.
• -Les patients ont atteint des étapes du développement non attendues lors d'une SMA de type I ou de type II et correspondant plutôt à un développement normal. Lors de l'analyse intermédiaire, la totalité des 25 (100 %) patients arrivaient à s'asseoir sans aide et 22 (88 %) patients arrivaient à marcher avec assistance (étapes de développement moteur selon l'échelle de l'OMS). Parmi les patients dont l'âge dépassait l'âge maximum attendu défini par l'OMS pour les étapes de développement (95e percentile), 17 sur 22 (77 %) arrivaient à marcher sans assistance. Le score CHOP-INTEND moyen lors de la dernière évaluation était de 61,0 (46 - 64) chez les patients porteurs de 2 copies du gène SMN2 et de 62,6 (58 - 64) chez les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2. Tous les patients étaient capables de téter et de déglutir lors de la dernière évaluation; le score maximal sur l'échelle HINE section 1 a été atteint chez 22 des 25 nourrissons (88 %).
• -La proportion de patients qui ont développé une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n = 16). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre une des étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes, marcher avec assistance, se tenir debout sans soutien et marcher sans assistance). Au jour 700, 7 patients sur 11 (64 %) porteurs de 2 copies du gène SMN2 et aucun des 5 (0 %) porteurs de 3 copies du gène SMN2 répondaient aux critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole. Toutefois, ces patients ont présenté une prise de poids et ont atteint des étapes selon l'OMS qui ne sont normalement pas atteintes lors d'une SMA de type I.
• -Figure 2: Variation des étapes du développement moteur selon le bilan HINE en fonction des jours d'étude dans le cadre des études CS3B (groupes sous Spinraza et sous contrôle sham), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)
• +L'analyse intermédiaire (gel des données 19 février 2020) a été réalisée au moment où les patients avaient été inclus dans l'étude pendant une durée médiane de 48,3 mois (36,6 - 57,1 mois) et avaient lors de la dernière visite de l'étude un âge médian de 46,0 mois (34,0 - 57,0 mois). Lors de l'analyse intermédiaire, les 25 patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2, n = 15; porteurs de 3 copies du gène SMN2, n = 10) étaient tous en vie et sans ventilation permanente. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive durant ≥6 heures par jour en continu pendant ≥7 jours consécutifs OU une trachéostomie) et ce critère n'a pas pu être déterminé en raison d'un trop faible nombre d'événements. Quatre patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2) ont nécessité une assistance respiratoire durant > 6 heures par jour pendant ≥7 jours en raison d'une affection aiguë réversible.
• +Les patients ont atteint des étapes du développement non attendues lors d'une SMA de type I ou de type II et correspondant plutôt à un développement normal. Lors de l'analyse intermédiaire, la totalité des 25 (100 %) patients arrivaient à s'asseoir sans aide et 23 (92 %) patients arrivaient à marcher avec assistance (étapes de développement moteur selon l'échelle de l'OMS) et 22 des 25 patients (88 %) arrivaient à marcher sans assistance. Le score CHOP-INTEND maximal (score de 64) était atteint par 21 (84 %) des patients. Tous les patients étaient capables de téter et de déglutir lors de la dernière visite (jour 778); le score maximal sur l'échelle HINE section 1 a été atteint chez 22 des 25 nourrissons (88 %).
• +La proportion de patients qui ont développé une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n = 25). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre une des étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes, marcher avec assistance, se tenir debout sans soutien et marcher sans assistance). Au jour 700, 7 patients sur 15 (47 %) porteurs de 2 copies du gène SMN2 et aucun des 10 porteurs de 3 copies du gène SMN2 répondaient aux critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole. Toutefois, ces patients ont présenté une prise de poids et ont atteint des étapes qui ne sont normalement pas atteintes lors d'une SMA de type I. La figure 2 et la figure 3 présentent une comparaison du développement moteur chez les patients présentant une SMA infantile symptomatique ou une SMA présymptomatique.
• +Figure 2: Variation des étapes du développement moteur selon le bilan HINE en fonction des jours d'étude dans le cadre des études CS3B (groupes sous Spinraza et sous traitement simulé), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)
• -Figure 3: Score CHOP INTEND en fonction du nombre de jours dans l'étude dans le cadre des études CS3B (Spinraza et contrôle sham), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)
• +Figure 3: Score CHOP INTEND en fonction du nombre de jours dans l'étude dans le cadre des études CS3B (Spinraza et traitement simulé), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)
• -Les concentrations résiduelles moyennes de nusinersen dans le LCS montraient une accumulation d'environ 1,4 à 3 fois après des plusieurs doses de charge et d'entretien répétées et elles atteignaient l'état d'équilibre en l'espace de 24 mois environ. Une fois l'état d'équilibre atteint, l'administration de doses supplémentaires ne devrait pas donner lieu à une nouvelle accumulation dans le LCS ou le tissu du SNC. Après administration intrathécale, les concentrations résiduelles de nusinersen dans le plasma étaient relativement faibles par rapport aux concentrations résiduelles dans le LCS. Les valeurs médianes du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) étaient comprises entre 1,7 et 6,0 heures. Les valeurs plasmatiques moyennes de la Cmax et de l'ASC augmentaient de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses évalué. Il n'y a pas d'accumulation selon les indicateurs de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.
• +Chez tous les patients, les augmentations moyennes des concentrations résiduelles dans le LCR du début de la phase d'entretien jusqu'au dernier temps de mesure étaient d'environ 3,2 fois et 2,3 fois respectivement dans les populations présentant la forme d'apparition tardive et dans celles présentant la forme infantile. Globalement, les données relatives aux paramètres pharmacocinétiques dans le LCR cumulées collectées jusqu'à la fin de l'étude CS11 ont indiqué que chez les patients atteints de SMA infantile ou d'apparition plus tardive, le schéma posologique standard (12 mg tous les 4 mois) induit une concentration dans le LCR stable sur 7 à 8 ans de traitement.
• +Après administration intrathécale, les concentrations résiduelles de nusinersen dans le plasma étaient relativement faibles par rapport aux concentrations résiduelles dans le LCS. Les valeurs médianes du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) étaient comprises entre 1,7 et 6,0 heures. Les valeurs plasmatiques moyennes de la Cmax et de l'ASC augmentaient de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses évalué. Il n'y a pas d'accumulation selon les indicateurs de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.
• -Décembre 2023
• +Juin 2025