• -Le nusinersen est un 2'-O-2-méthoxyéthyl-oligonucléotide antisens modifié conçu pour se lier à une séquence spécifique dans l'intron 7 du pré-ARNm de SMN2.
• +Le nusinersen est un 2’-O-2-méthoxyéthyl-oligonucléotide antisens modifié conçu pour se lier à une séquence spécifique dans l’intron 7 du pré-ARNm de SMN2.
• -Des anomalies de la coagulation et une thrombopénie, y compris une thrombopénie aiguë sévère, ont été observées après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Un examen des thrombocytes et de la coagulation doivent être réalisés avant l'administration initiale de Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza.
• +Des anomalies de la coagulation et une thrombopénie, y compris une thrombopénie aiguë sévère, ont été observées après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Un examen des thrombocytes et de la coagulation doit être réalisé avant l'administration initiale de Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza.
• -Une toxicité rénale a été observée après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Spinraza est présent dans le rein et il est éliminé par ce dernier. Dans une analyse combinée des résultats des études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantil et SMA d'apparition plus tardive, 71 patients sur 123 (58%) traités par Spinraza ont présenté une protéinurie augmentée par rapport à 22 patients sur 65 (34%)contrôlés par sham.
• +Une toxicité rénale a été observée après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Spinraza est présent dans le rein et il est éliminé par ce dernier. Dans une analyse combinée des résultats des études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantile et SMA d'apparition plus tardive, 71 patients sur 123 (58%) traités par Spinraza ont présenté une protéinurie augmentée par rapport à 22 patients sur 65 (34%) contrôlés par sham.
• -Dans les études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantil et SMA plus tardive, 2 patients avec SMA infantil et 2 patients avec SMA d'apparition plus tardive parmi les patients traités par Spinraza qui avaient présenté un baseline intervalle QTc normal ont ensuite présenté un post-baseline intervalle QTc >500 msec avec un allongement >60 msec par rapport au niveau de baseline. Aucun patient de ces études n'a présenté de torsades de pointes en tant qu'effet indésirable et aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables cardiaques en rapport avec un retard de repolarisation ventriculaire n'a été observée chez les patients sous Spinraza par rapport aux contrôles sous sham.
• +Dans les études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantile et SMA plus tardive, 2 patients avec SMA infantile et 2 patients avec SMA d'apparition plus tardive parmi les patients traités par Spinraza qui avaient présenté un baseline intervalle QTc normal ont ensuite présenté un post-baseline intervalle QTc >500 msec avec un allongement >60 msec par rapport au niveau de baseline. Aucun patient de ces études n'a présenté de torsades de pointes en tant qu'effet indésirable et aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables cardiaques en rapport avec un retard de repolarisation ventriculaire n'a été observée chez les patients sous Spinraza par rapport aux contrôles sous sham.
• -Des cas d’hydrocéphalie communicante non liée à une méningite ou à une hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par le nusinersen depuis la commercialisation. Une dérivation ventriculopéritonéale a été mise en place chez certains de ces patients. Chez les patients présentant une altération de la conscience, un bilan pour le diagnostic d’hydrocéphalie doit être envisagé. Les bénéfices et les risques du traitement par le nusinersen chez les patients porteurs d’une dérivation ventriculopéritonéale ne sont pas connus actuellement et le maintien du traitement doit être évalué attentivement.
• +Des cas d'hydrocéphalie communicante non liée à une méningite ou à une hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par le nusinersen depuis la commercialisation. Une dérivation ventriculopéritonéale a été mise en place chez certains de ces patients. Chez les patients présentant une altération de la conscience, un bilan pour le diagnostic d'hydrocéphalie doit être envisagé. Les bénéfices et les risques du traitement par le nusinersen chez les patients porteurs d'une dérivation ventriculopéritonéale ne sont pas connus actuellement et le maintien du traitement doit être évalué attentivement.
• -·deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées par sham,
• +·trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par sham,
• +·deux études de phase III
• +
• -·des études en ouvert
• -·menées chez des enfants en bas âge symptomatiques (étude CS3A) avec SMA
• -·menées chez des nourrissons présymptomatiques avec SMA diagnostiquée par analyse génétique (étude CS5)
• -·chez des patients âgés de 2 à 15 ans (lors de la première dose) dans une analyse intégrée de 4 études en ouvert (études CS4, CS12, CS1 et CS10)
• -chez un nombre total de 260 patients atteints de SMA pour une durée de participation aux études allant de 6 à 1538 jours (médiane: 449 jours), y compris 181 patients ayant reçu le traitement pendant au moins un an.
• +·une étude de phase II
• +·
• +·des études en ouvert de phase II
• +·
• +·une étude d'extension
• +·étude CS11: menée chez des enfants en bas âge et des patients chez lesquels la maladie est apparue plus tardivement, y compris les patients ayant achevé les études CS3B, CS4 et CS12.
• +Un nombre total de 346 patients atteints de SMA ont été traités par Spinraza pour une durée de participation aux études allant de 6 à 2028 jours (médiane: 627 jours), dont 258 patients qui ont reçu le traitement pendant au moins un an.
• -Tableau 1: Effets indésirables lors de l'étude CS3B (étude contrôlée par sham menée chez des enfants en bas âge atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• +Tableau 1: Effets indésirables lors de l'étude CS3B (étude contrôlée par sham menée chez des enfants en bas âge atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin.
• - Infections des voies respiratoires supérieures 30 22
• - Rhinopharyngite 19 10
• - Infection des voies respiratoires 11 5
• +Infections des voies respiratoires supérieures 30 22
• +Rhinopharyngite 19 10
• +Infection des voies respiratoires 11 5
• - Congestion des voies respiratoires supérieures 8 2
• - Otites 6 2
• - Grippe 6 0
• +Congestion des voies respiratoires supérieures 8 2
• +Otites 6 2
• +Grippe 6 0
• - Poussée dentaire 18 7
• +Poussée dentaire 18 7
• -Tableau 2: Effets indésirables lors de l'étude CS4 (étude contrôlée par sham menée chez des enfants atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin
• -Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg/ N=84 [%] Contrôle sham/ N=42 [%]
• +Tableau 2: Effets indésirables lors de l'étude CS4 (étude contrôlée par sham menée chez des enfants atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin.
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg/N=84 [%] Contrôle sham/ N=42 [%]
• - Congestion des voies respiratoires 5 2
• - Allergie saisonnière 5 2
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Congestion des voies respiratoires 5 2
• +Allergie saisonnière 5 2
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -La réponse immunogène à Spinraza a été déterminée chez 229 patients dont les échantillons plasmatiques prélevés à l'inclusion ou après le début de l'étude ont été analysés pour la recherche d'anticorps anti-médicament (AAM). Dans l'ensemble, l'incidence d'AAM a été faible, avec 13 patients (6%) ayant développé des AAM liés au traitement. La formation d'AAM a été transitoire chez 2 de ces patients, jugée persistante chez 5 patients et de durée non déterminée chez 6 patients. Il n'a pas été observé d'effet apparent du développement d'AAM sur la réponse clinique, les événements indésirables ou le profil pharmacocinétique du nusinersen.
• +Une recherche d'anticorps antimédicament (AAM) liés au traitement a été réalisée chez 346 patients traités par Spinraza dans le cadre des études en cours et achevées. L'incidence des AAM a globalement été faible, avec 15 (4%) patients positifs pour les AAM, parmi lesquels 4 présentaient des AAM transitoires et 5 des AAM persistants. Les 6 patients restants n'ont pas pu être classés comme ayant des AAM transitoires ou persistants au moment du gel des données. L'impact de l'immunogénicité sur la sécurité n'a pas été formellement analysé car le nombre de patients présentant des AAM était faible. Cependant, les données de sécurité individuelles des patients ayant développé des AAM n'ont montré aucun effet indésirable d'un intérêt particulier.
• -Des effets indésirables ont été identifiés lors de l’utilisation de Spinraza depuis la commercialisation. Chez des patients traités par Spinraza administré par ponction lombaire, une infection grave telle qu’une méningite, a été observée. Des cas d’hydrocéphalie communicante et de méningite aseptique ont également été rapportés. La fréquence de ces effets indésirables est indéterminée car ils ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance.
• +Des effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation de Spinraza depuis la commercialisation. Chez des patients traités par Spinraza administré par ponction lombaire, une infection grave telle qu'une méningite, a été observée. Des cas d'hydrocéphalie communicante, de méningite aseptique et d'hypersensibilité (p.ex. angio-Å“dème, urticaire, éruption cutanée) ont également été rapportés. La fréquence de ces effets indésirables est indéterminée car ils ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance.
• -Code ATC: M09AX07
• +Code ATC
• +M09AX07
• -Spinraza augmente le pourcentage d'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du gene codant pour la protéine SMN2 en se liant à un site d'inactivation de l'épissage intronique (ISS-N1) présent dans l'intron 7 de l'ARN pré-messager (pré-ARNm) de SMN2. Par l'hybridation, l'oligonucléotide antisens déplace les facteurs d'épissage, qui inhibent normalement l'épissage. Le déplacement de ces facteurs entraîne la rétention de l'exon 7 dans l'ARNm de SMN2 et, lorsque l'ARNm de SMN2 est synthétisé, il peut être traduit en protéine SMN fonctionnelle de pleine longueur.
• +Spinraza augmente le pourcentage d'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du gène codant pour la protéine SMN2 en se liant à un site d'inactivation de l'épissage intronique (ISS-N1) présent dans l'intron 7 de l'ARN pré-messager (pré-ARNm) de SMN2. Par l'hybridation, l'oligonucléotide antisens déplace les facteurs d'épissage, qui inhibent normalement l'épissage. Le déplacement de ces facteurs entraîne la rétention de l'exon 7 dans l'ARNm de SMN2 et, lorsque l'ARNm de SMN2 est synthétisé, il peut être traduit en protéine SMN fonctionnelle de pleine longueur.
• -L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 5 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12 et CS5) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.
• +L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 7 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 et CS11) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité, comportant jusqu'à 1429 jours de traitement, corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.
• -L'étude CS3B (ENDEAR) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée par sham et menée chez 121 enfants en bas âge symptomatiques âgés de ≤7 mois, ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (selon le schéma posologique autorisé), soit des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours (médiane: 258).
• +Étude CS3B (ENDEAR)
• +L'étude CS3B était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée par sham et menée chez 121 enfants en bas âge symptomatiques âgés de ≤7 mois, ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (selon le schéma posologique autorisé), soit des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours (médiane: 258).
• -Ces résultats sont corroborés par une étude de phase II en ouvert menée chez des patients symptomatiques ayant un diagnostic de SMA (CS3A). L'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours et les patients étaient porteurs de deux copies (n=17) ou de trois copies (n=2) du gène SMN2 (nombre de copies du gène SMN2 inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours.
• -Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, la durée de participation médiane des patients à l'étude était de 670 jours. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une amélioration dans une ou plusieurs catégories d'étapes du développement moteur (selon l'échelle HINE de la section 2: ≥2 points [ou un score maximal] de la capacité de gigoter ou de la préhension volontaire OU augmentation ≥1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher). À cette date, 13 des 20 patients (65%) avaient atteint le critère d'évaluation principal, avec une amélioration durable du nombre moyen d'étapes du développement moteur atteintes au cours du temps. Il a été observé une amélioration durable du score CHOP INTEND moyen entre l'inclusion et le jour 694 (variation moyenne de 16,90). Au total, 11 patients sur 20 (55%) ont atteint le critère d'évaluation d'augmentation ≥4 points au score CHOP INTEND total lors de leur dernière visite de l'étude avant le gel des données (intervalle compris entre 37 et 223 jours).
• +À l'issue de l'étude CS3B, 89 patients (65 traités par Spinraza et 24 recevant le contrôle sham) ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert en cours (étude CS11), dans laquelle au moment de l'analyse intermédiaire, tous les patients avaient reçu Spinraza pendant 65 à 592 jours (médiane de 289 jours) (gel des données: 30 juin 2018). Des améliorations de la fonction motrice (Figures 2 et 3) ont été observées aussi bien chez les patients ayant poursuivi le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 que chez les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11, le bénéfice le plus important étant associé à ceux pour qui l'instauration du traitement avait été plus précoce. Parmi les patients sans ventilation permanente au moment de l'inclusion dans l'étude CS11, une majorité était toujours en vie et sans ventilation permanente au moment de l'analyse intermédiaire.
• +Chez les patients de l'étude CS11 qui avaient reçu auparavant le traitement par Spinraza lors de l'étude CS3B, le délai moyen jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente était de 73 semaines. Au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11, 61 des 65 (94%) patients étaient toujours en vie. Parmi les 45 des 65 patients chez lesquels le critère d'efficacité (ventilation permanente) n'avait pas été atteint lors de l'étude CS3B, 38 de ces 45 (84%) patients étaient toujours en vie et sans ventilation permanente dans l'étude CS11 au moment de l'analyse intermédiaire. Une nouvelle amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (2,1; ET 4,36; n = 22) et du score CHOP INTEND (4,68; ET 3,993; n = 22) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.
• +Les 24 patients ayant seulement débuté le traitement par Spinraza au cours de l'étude CS11 (n = 24; avec contrôle sham dans l'étude CS3B) présentaient au début de l'étude CS11 un âge moyen de 17,8 mois (10 – 23 mois) et un score CHOP INTEND moyen de 17,25 (2,0 - 46,0). Au moment de l'analyse intermédiaire, 22 de ces 24 patients (92%) étaient toujours en vie. Parmi 12 de ces 24 patients (50%) chez lesquels le critère d'efficacité (ventilation permanente) n'avait pas été atteint lors de l'étude CS3B, 7 patients sur 12 (58%) étaient toujours en vie et sans ventilation permanente au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11. Le délai médian jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente a été de 50,9 semaines après l'instauration du traitement par Spinraza dans l'étude CS11. Une amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (1,2; ET 1,8; n = 12) et du score CHOP INTEND (3,58; ET 7,051; n = 12) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.
• +Étude CS3A
• +L'étude CS3A était une étude de phase II en ouvert menée chez des patients symptomatiques ayant un diagnostic de SMA. L'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours (21-254 jours) et les patients étaient porteurs de deux copies (n=17) ou de trois copies (n=2) du gène SMN2 (nombre de copies du gène SMN2 inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours (37-223 jours). La durée de participation médiane des patients à l'étude était de 1101 jours (62-1429 jours).
• +Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une amélioration dans une ou plusieurs catégories d'étapes du développement moteur (selon l'échelle HINE de la section 2: ≥2 points [ou un score maximal] de la capacité de gigoter ou de la préhension volontaire OU augmentation ≥1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher). Le critère d'évaluation principal a été atteint chez 12 des 20 patients (60%), avec une amélioration durable du nombre moyen d'étapes du développement moteur atteintes au cours du temps (Figures 2 et 3).
• +Une amélioration durable du score CHOP INTEND moyen a été observée entre l'inclusion et le jour 1072 (variation moyenne de 21,30). Au total, 11 patients sur 20 (55%) ont atteint le critère d'évaluation d'augmentation ≥4 points au score CHOP INTEND total lors de leur dernière visite de l'étude avant le gel des données.
• +Lors de la dernière visite, 11 patients parmi les 20 inclus dans l'étude (55%) étaient toujours en vie et ne nécessitaient pas de ventilation permanente. Quatre patients remplissaient les critères de ventilation permanente et cinq patients sont décédés pendant l'étude.
• -L'étude CS4 (CHERISH) est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham, menée chez 126 enfants symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (administration de trois doses de charge puis de doses d'entretien tous les 6 mois) soit de contrôle sham, avec une durée de traitement allant de 324 à 482 jours (médiane de 450 jours). Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS4 a été interrompue et les patients ont été inclus dans l'étude de la phase d'extension en ouvert (CS11).
• +Étude CS4 (CHERISH)
• +L'étude CS4 est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham, menée chez 126 enfants symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (administration de trois doses de charge puis de doses d'entretien tous les 6 mois) soit de contrôle sham, avec une durée de traitement allant de 324 à 482 jours (médiane de 450 jours). Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS4 a été interrompue et les patients ont été inclus dans l'étude de la phase d'extension en ouvert (CS11).
• -Chez les patients de la population en ITT, 56,8% des patients traités par Spinraza ont obtenu une amélioration de 3 points ou plus du score HFSME par rapport à la valeur initiale contre 26,3% des patients recevant le contrôle sham, avec une différence de 30,5% pour le groupe sous Spinraza (p=0,0006).
• -L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après le diagnostic que lorsque l'instauration du traitement était différé. Cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le contrôle sham.
• +L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après le diagnostic que lorsque l'instauration du traitement était différée. Cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le contrôle sham.
• -Tableau 4: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS41
• +Tableau 4: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale -– étude CS41
• -Variation du score HFMSE total par rapport à la valeur initiale après 15 mois1,2,3 3,9 (IC à 95%: 3,0–4,9) p=0,0000001 -1,0 (IC à 95%: -2,5–0,5)
• -Proportion de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 3 points par rapport à la valeur initiale1,4 56,8% (IC à 95%: 45,6–68) p=0,00065, 6 26,3% (IC à 95%: 12,4–40,2)
• +Variation du score HFMSE total par rapport à la valeur initiale après 15 mois1,2,3 3,9 (IC à 95%: 3,0–4,9) p=0,0000001 -1,0 (IC à 95%: -2.5, 0.5)
• +Proportion de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 3 points par rapport à la valeur initiale1,4 56,8% (IC à 95%: 45,6–68) p=0,00065, 6 26,3% (IC à 95%: 12.4, 40.2)
• -Variation moyenne du score RULM total au mois 15 par rapport au score initial1,2,3 4,2 (IC à 95%: 3,4–5,0) p=0,00000016 0,5 (IC à 95%: -0,6–1,6)
• +Variation moyenne du score RULM total au mois 15 par rapport au score initial1,2,3 4,2 (IC à 95%: 3,4–5,0) p=0,00000016 0,5 (IC à 95%: -0.6, 1.6)
• -Pourcentage de patients ayant atteint une nouvelle étape du développement moteur au mois 154 19,7% (IC à 95%: 10,9–31,3) p=0,0811 5,9% (IC à 95%: 0,7–19,7)
• -Nombre atteint moyen de nouvelles étapes du développement moteur2,3,4 0,2 (intervalle de -1 à 2, IC à 95%: 0,1–0,3) p=0,00016 -0,2 (intervalle de -1 à 1, IC à 95%: -0,4–0,0)3
• +Pourcentage de patients ayant atteint une nouvelle étape du développement moteur au mois 154 19,7% (IC à 95%: 10,9–31,3) p=0,0811 5,9% (IC à 95%: 0.7, 19.7)
• +Nombre atteint moyen de nouvelles étapes du développement moteur2,3,4 0,2 (intervalle de -1 à 2, IC à 95%: 0,1–0,3) p=0,00016 -0,2 (intervalle de -1 à 1, IC à 95%: -0.4, 0.0)3
• +À l'issue de l'étude CS4, 125 patients ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert en cours (étude CS11). Au moment de l'analyse intermédiaire, les patients avaient reçu Spinraza pendant 74 à 474 jours (médiane 250 jours). Une majorité des patients traités par Spinraza a montré une stabilisation ou une amélioration de la fonction motrice, le bénéfice le plus important étant observé chez ceux qui avaient débuté le traitement par Spinraza au cours de l'étude CS4.
• +Les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS4 (n = 39) ont présenté une stabilisation ou une amélioration supplémentaire des scores HFMSE moyens (0,2; ET 3,6) et du score RULM (0,7; ET 2,69) entre l'inclusion et le jour 265 de l'étude CS11.
• +L'âge moyen des patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 (n = 20) était de 4,0 ans (3-8 ans). Parmi ces patients, une stabilisation ou une amélioration des scores HFMSE moyens (1,4; ET 4,02) et du score RULM (2,1; ET 2,56) a été observée entre l'inclusion et le jour 265 de l'étude CS11.
• +Études CS1 et CS12
• +Patients atteints de la forme infantile de SMA ou d'une SMA d'apparition plus tardive
• +Étude CS7 (EMBRACE)
• +L'étude CS7 est une étude de phase II comportant deux parties; la partie 1 était randomisée, en double aveugle et avec contrôle sham et la partie 2 était une extension effectuée en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients symptomatiques atteints d'une forme infantile de SMA chez le nourrisson ( ≤6 mois) ou d'une SMA d'apparition plus tardive (>6 mois) et chez des porteurs de 2 ou 3 copies du gène SMN2, qui, en raison de leur âge lors de la sélection, du procédé de sélection ou du nombre de copies du gène SMN2 ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4. Dans la partie 1 de l'étude, les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 302 jours.
• +Tous les patients traités par Spinraza étaient toujours en vie à la fin de la partie 1 de l'étude, mais un patient du groupe témoin est décédé au jour 289 de l'étude. De plus, aucun des patients du groupe Spinraza ou du groupe contrôle sham n'a nécessité l'utilisation d'une ventilation permanente. Parmi les 13 patients atteints de SMA infantile, le critère d'efficacité (étapes du développement moteur, échelle HINE section 2) a été atteint chez 7 sur 9 (78%; IC à 95%: 45, 94) du groupe Spinraza et chez 0 sur 4 (0%; IC à 95%: 0, 60) du groupe contrôle sham. Parmi les 8 patients atteints d'une SMA d'apparition plus tardive, ce critère a été atteint chez 4 sur 5 (80%; IC à 95%: 38, 96) du groupe Spinraza et chez 2 sur 3 (67%; IC à 95%: 21, 94) du groupe contrôle sham.
• -L'étude CS5 (NURTURE) est une étude en ouvert menée chez des enfants en bas âge présymptomatiques ayant un diagnostic génétique de SMA, qui ont été inclus dans l'étude à l'âge de 6 semaines ou moins.
• -En raison de leurs caractéristiques génétiques, les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I ou II. L'âge médian au moment de l'administration de la première dose était de 19 jours.
• -À l'inclusion, le nombre médian des étapes du développement moteur atteintes était de 3 (intervalle compris entre 0 et 7), le score CHOP INTEND total médian était de 54 (intervalle compris entre 25 et 60) et l'amplitude médiane du PAMC pour le nervus ulnaris par rapport au moment de l'inclusion était de 2,5 mV (intervalle compris entre 1,00 et 6,7). La durée médiane de participation à l'étude était de 317,5 jours (entre 2 et 524 jours).
• -Au moment de l'analyse intermédiaire, la visite au jour 64 avait été effectuée chez 18 des 20 patients, qui composaient ainsi la population d'analyse de l'efficacité (deux copies du gène SMN2, n = 13, trois copies du gène SMN2, n = 5). Le critère d'évaluation principal examiné au moment de l'analyse intermédiaire était le temps écoulé jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive durant ≥6 heures par jour en continu pendant ≥7 jours consécutifs OU une trachéotomie).
• -Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, le critère d'évaluation principal de décès ou d'intervention d'assistance respiratoire n'était atteint chez aucun patient.
• -Les patients ont atteint des étapes du développement non attendues lors d'une SMA de type I ou de type II et correspondant plutôt à un développement normal. Des améliorations des étapes de développement moteur selon le bilan HINE par rapport aux valeurs à l'inclusion ont été obtenues chez 16 patients (89%) dans la population d'analyse de l'efficacité lors de l'analyse intermédiaire. Douze patients pouvaient s'asseoir sans aide, 9 pouvaient se tenir debout avec ou sans soutien et 6 pouvaient marcher avec ou sans assistance. 16 patients (89%) ont présenté une amélioration ≥4 points au score CHOP INTEND total; parmi ces patients, 7 ont obtenu le score total maximal de 64. Un participant (6%) a présenté une diminution ≥4 points au score CHOP INTEND total.
• -Le pourcentage de patients développant une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 365 lors de l'analyse intermédiaire (n = 9). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre les étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes). Cinq patients (56%) ont obtenu une prise de poids et atteint les étapes de l'OMS concordant avec un développement normal. Alors que 4 patients (44%; tous porteurs de deux copies du gène SMN2) répondaient aux critères définis par le protocole, ces patients ont présenté une prise de poids et atteint des étapes de développement de l'OMS, y compris s'asseoir sans aide, que l'on attendait pas avec une SMA de type I.
• -Figure 2: Variation des étapes du développement moteur selon le bilan HINE en fonction des jours d'étude dans le cadre des études CS3B (groupes sous Spinraza et sous contrôle sham), CS3A et CS5
• +Étude CS5 (NURTURE)
• +L'étude CS5 est une étude en ouvert menée chez des enfants en bas âge présymptomatiques ayant un diagnostic génétique de SMA, qui ont été inclus dans l'étude à l'âge de 6 semaines ou moins.
• +En raison de leurs caractéristiques génétiques, les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I ou II. L'âge médian au moment de l'administration de la première dose était de 22 jours.
• +À l'inclusion, le nombre médian des étapes du développement moteur atteintes était de 3 (intervalle compris entre 0 et 7), le score CHOP INTEND total médian était de 50,0 (intervalle compris entre 25 et 60) et l'amplitude médiane du PAMC pour le nervus ulnaris par rapport au moment de l'inclusion était de 2,65 mV (intervalle compris entre 1,00 et 6,7).
• +La dernière analyse intermédiaire (gel des données 15 mai 2018) a été réalisée au moment où les patients avaient été inclus dans l'étude pendant une durée médiane de 27,1 mois (15,1 – 35,5 mois) et avaient lors de la dernière visite de l'étude un âge moyen de 26,0 mois (14,0 – 34,4 mois). Lors de l'analyse intermédiaire, les 25 patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2, n=15; porteurs de 3 copies du gène SMN2, n=10) étaient tous en vie et sans ventilation permanente. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive durant ≥6 heures par jour en continu pendant ≥7 jours consécutifs OU une trachéostomie) et ce critère n'a pas pu être déterminé en raison d'un trop faible nombre d'événements. Quatre patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2) ont nécessité une assistance respiratoire durant >6 heures par jour pendant ≥7 jours en raison d'une affection aiguë réversible.
• +Les patients ont atteint des étapes du développement non attendues lors d'une SMA de type I ou de type II et correspondant plutôt à un développement normal. Lors de l'analyse intermédiaire, la totalité des 25 (100%) patients arrivaient à s'asseoir sans aide et 22 (88%) patients arrivaient à marcher avec assistance (étapes de développement moteur selon l'échelle de l'OMS). Parmi les patients dont l'âge dépassait l'âge maximum attendu défini par l'OMS pour les étapes de développement (95e percentile), 17 sur 22 (77%) arrivaient à marcher sans assistance. Le score CHOP-INTEND moyen lors de la dernière évaluation était de 61,0 (46-64) chez les patients porteurs de 2 copies du gène SMN2 et de 62,6 (58-64) chez les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2. Tous les patients étaient capables de téter et de déglutir lors de la dernière évaluation; le score maximal sur l'échelle HINE section 1 a été atteint chez 22 des 25 nourrissons (88%).
• +La proportion de patients qui ont développé une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n=16). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre une des étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes, marcher avec assistance, se tenir debout sans soutien et marcher sans assistance). Au jour 700, 7 patients sur 11 (64%) porteurs de 2 copies du gène SMN2 et aucun des 5 (0%) porteurs de 3 copies du gène SMN2 répondaient aux critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole. Toutefois, ces patients ont présenté une prise de poids et ont atteint des étapes selon l'OMS qui ne sont normalement pas atteintes lors d'une SMA de type 1.
• +Figure 2: Variation des étapes du développement moteur selon le bilan HINE en fonction des jours d'étude dans le cadre des études CS3B (groupes sous Spinraza et sous contrôle sham), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)
• +(image)
• +Figure 3: Score CHOP INTEND en fonction du nombre de jours dans l'étude dans le cadre des études CS3B (Spinraza et contrôle sham), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)
• -Population utilisée dans la figure: Nurture (CS5) – population de l'analyse intermédiaire de l'efficacité, CS3A – tous les patients traités, CS3B – population de l'analyse de l'efficacité.
• -Pour chaque étude, les visites avec n <5 patients ne figurent pas sur le graphique.
• -Les concentrations résiduelles moyennes de nusinersen dans le LCS montraient une accumulation d'environ 1,4 à 3 fois après des plusieurs doses de charge et d'entretien répétées et elles atteignaient l'état d'équilibre en l'espace de 24 mois environ. Une fois l'état d'équilibre atteint, l'administration de doses supplémentaires ne devrait pas donner lieu à une nouvelle accumulation dans le LCS ou le tissu du SNC. Après administration intrathécale, les concentrations résiduelles de nusinersen dans le plasma étaient relativement faibles par rapport aux concentrations résiduelles dans le LCS. Les valeurs médianes du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) étaient comprises entre 1,7 et 6,0 heures. Les valeurs plasmatiques moyennes de la Cmax et de l'ASC augmentaient de façon disproportionelle à la dose dans l'intervalle de doses évalué. Il n'y a pas d'accumulation selon les indicateurs de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.
• +Les concentrations résiduelles moyennes de nusinersen dans le LCS montraient une accumulation d'environ 1,4 à 3 fois après des plusieurs doses de charge et d'entretien répétées et elles atteignaient l'état d'équilibre en l'espace de 24 mois environ. Une fois l'état d'équilibre atteint, l'administration de doses supplémentaires ne devrait pas donner lieu à une nouvelle accumulation dans le LCS ou le tissu du SNC. Après administration intrathécale, les concentrations résiduelles de nusinersen dans le plasma étaient relativement faibles par rapport aux concentrations résiduelles dans le LCS. Les valeurs médianes du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) étaient comprises entre 1,7 et 6,0 heures. Les valeurs plasmatiques moyennes de la Cmax et de l'ASC augmentaient de façon disproportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses évalué. Il n'y a pas d'accumulation selon les indicateurs de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.
• -5.Immédiatement avant l'administration, insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre de la capsule en aluminium située sur le bouchon pour prélever le volume approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Spinraza ne doit pas être dilué. L'utilisation de filtres externes n'est pas nécessaire.
• +5.Immédiatement avant l'administration, insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre de la capsule en aluminium située sur le bouchon pour prélever le volume approprié (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Spinraza ne doit pas être dilué. L'utilisation de filtres externes n'est pas nécessaire.
• -Décembre 2018.
• +Août 2019.