• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Trazodoni hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Tablette (viertelbar) enthält: Trazodonhydrochlorid 100 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Depressionen mit oder ohne Angststörung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Verwendung von Trazodon ist auf Erwachsene beschränkt.
• -Trazodon Sandoz darf nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.
• -Die Behandlung sollte mit einer abendlichen Verabreichung sowie einer Erhöhung der Tagesdosis beginnen; die Behandlungszyklen sollten mindestens 1 Monat dauern.
• -Mit einer Einnahme nach den Mahlzeiten können die unerwünschten Wirkungen vermindert werden.
• -Die Tabletten sind teilbar, damit die Dosis in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung, vom Gewicht, vom Alter und vom Allgemeinzustand des Patienten schrittweise erhöht oder reduziert werden kann.
• -Ein abruptes Absetzen der Behandlung sollte vermieden werden. Die Tagesdosis sollte schrittweise, unter Berücksichtigung von Behandlungsdauer und angewendeter Dosis, herabgesetzt werden.
• -Ãœbliche Dosierung (Erwachsene)
• -Initialdosis: 75−150 mg tgl., in mehreren Gaben nach den Mahlzeiten oder als Einzelgabe abends vor dem Schlafengehen.
• -Zum Beispiel:
• -1. Woche: 100 mg tgl.,
• -2. Woche: 200 mg tgl.,
• -folgende Wochen: nach Bedarf. Die Dosis kann bis auf 300 mg tgl. als Einzelgabe oder in mehreren Gaben erhöht werden. Die höchste Dosis ist jeweils abends vor dem Schlafengehen einzunehmen.
• -Bei hospitalisierten Patienten kann die Dosis bis auf 600 mg tgl. in mehreren Gaben erhöht werden.
• -Geriatrie und geschwächte Patienten
• -Initialdosis: 100 mg tgl., in mehreren Gaben oder als Einzelgabe abends vor dem Schlafengehen. Die Dosis kann auf Verordnung des Arztes in Abhängigkeit von der klinischen Wirkung erhöht werden, wobei die Dosis von 300 mg tgl. jedoch nicht überschritten werden sollte.
• -Leber- oder Niereninsuffizienz
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Trazodon oder einem der Inhaltsstoffe.
• -Vergiftung durch Alkohol oder Hypnotika und akuter Myokardinfarkt.
• -Dieses Arzneimittel enthält Laktose und ist bei angeborener Galaktosämie, Glukose- und Galaktose-Malabsorptionssyndrom oder Laktasemangel nicht geeignet.
• -Ãœber die Anwendung von Trazodon Sandoz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor, daher darf dieses Arzneimittel nur bei Erwachsenen eingesetzt werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Eine Depression geht mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid einher. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken kommen. Die Analyse von kontrollierten Studien zeigt, dass dieses Risiko am höchsten zu Beginn der Therapie und allgemein bei Kindern und Jugendlichen ist.
• -Eine Metaanalyse von kontrollierten Studien mit Erwachsenen, die mit Antidepressiva bzw. Placebo behandelt wurden, ergab eine Erhöhung des Suizidalitätsrisikos bei Personen unter 25 Jahren.
• -Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Verschlechterung der Depression, insbesondere der Zunahme des suizidalen Verhaltens, sowie auf Zeichen von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden; dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach Beendigung der Behandlung müssen die Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.
• -Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Anweisungen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen.
• -Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Krankenhausaufenthalt zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Arzneimittel in der kleinsten verfügbaren Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.
• -Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von suizidalen Verhalten einhergehen; deshalb sind die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.
• -Eine enge Ãœberwachung und eine vorsichtige Dosierung sind bei Patienten mit folgenden Symptomen empfohlen:
• -·Bei epileptischen Patienten ist ein plötzliches Erhöhen oder Reduzieren der Dosis zu vermeiden.
• -·Patienten mit Leber- oder Nierendysfunktion.
• -·Patienten mit Herzbeschwerden wie Angina pectoris, Reizleitungsstörungen, AV-Block verschiedenen Grades, frischer Myokardinfarkt.
• -·Hyperthyreose.
• -·Miktionsstörungen, z.B. aufgrund einer Prostatahypertrophie; allerdings sind keine unerwünschten Wirkungen zu befürchten, da die anticholinerge Wirkung von Trazodon minimal ist.
• -·Engwinkelglaukom und erhöhtem Augeninnendruck (aufgrund der geringen anticholinergen Wirkung von Trazodon ist jedoch keine grössere Veränderung zu erwarten).
• -Beim Auftreten einer Gelbsucht ist die Behandlung mit Trazodon zu unterbrechen.
• -Bei Patienten mit Schizophrenie oder anderen psychotischen Störungen kann die Verabreichung von Antidepressiva zu einer Verschlechterung der psychotischen Symptome führen. Es kann zu einer Verstärkung der paranoiden Gedanken kommen. Während der Behandlung mit Trazodon kann eine depressive Phase einer manisch-depressiven Psychose in eine manische Phase übergehen. In solchen Fällen ist die Behandlung zu unterbrechen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antidepressiva (z.B. trizyklische Antidepressiva, SSRI, SNRI und MAO-Hemmer) und mit Neuroleptika wurden Interaktionen in Form eines Serotonin-Syndroms und eines malignen neuroleptischen Syndroms beschrieben. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Neuroleptika (bei denen derartige unerwünschte Wirkungen bekannt sind) wurden zum Tod führende maligne neuroleptische Syndrome beschrieben. S. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -Eine Agranulozytose kann sich durch grippale Symptome, Halsschmerzen und Fieber äussern; beim Auftreten derartiger Symptome sollte daher eine Kontrolle des Blutbilds durchgeführt werden.
• -Es wurde über das Auftreten von Hypotonie (inkl. orthostatische Hypotonie und Synkope) bei der Einnahme von Trazodon berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe eines Antihypertonikums kann eine Dosisreduktion des Antihypertonikums erforderlich sein.
• -Ältere Personen sind häufig stärker von den Nebenwirkungen der Antidepressiva betroffen, insbesondere was die orthostatische Hypotonie und die anticholinergen Wirkungen betrifft.
• -Bei der Behandlung mit Trazodon, vor allem wenn diese über einen längeren Zeitraum durchgeführt wurde, sollte bei der Beendigung der Therapie die Dosis allmählich verringert werden, um das Risiko von Entzugserscheinungen (Ãœbelkeit, Kopfschmerzen, Unwohlsein) zu minimieren.
• -Es gibt keine Hinweise darauf, dass Trazodon zu einer Abhängigkeit führt.
• -Wie bei anderen Antidepressiva wurden unter Trazodon sehr seltene Fälle einer QT-Verlängerung beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Medikamenten, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, ist daher Vorsicht geboten. Trazodon ist bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (insbesondere solchen, die mit einer Verlängerung des QT-Intervalls verbunden sind) mit Vorsicht anzuwenden.
• -Starke CYP3A4-Hemmer können zu einer Erhöhung der Plasma-Konzentrationen von Trazodon führen (s. «Interaktionen»).
• -Wie andere Arzneimittel mit alpha-adrenolytischer Wirkung kann Trazodon in sehr seltenen Fällen zu einem Priapismus führen. Diese Nebenwirkung kann durch eine intrakavernöse Injektion einer alpha-adrenergen Substanz wie z.B. Adrenalin oder Metaraminol behandelt werden. Es sind jedoch auch Trazodon-induzierte Fälle von Priapismus bekannt geworden, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich machten oder zu einer irreversiblen sexuellen Dysfunktion führten. Patienten, bei denen diese Nebenwirkung auftritt, müssen die Einnahme von Trazodon sofort beenden.
• -Interaktionen
• -Allgemein
• -Die sedierende Wirkung von Antipsychotika, Hypnotika, Sedativa, Anxiolytika und Antihistaminika kann verstärkt werden; in solchen Fällen wird eine Reduktion der Dosis dieser Substanzen empfohlen.
• -Der Metabolismus von Antidepressiva wird durch die leberenzyminduzierende Wirkung von oralen Kontrazeptiva, Phenytoin, Carbamazepin und Barbituraten verstärkt. Cimetidin und bestimmte antipsychotische Substanzen hingegen hemmen den Metabolismus von Antidepressiva.
• -CYP3A4-Hemmer
• -In vitro-Studien des Arzneimittel-Metabolismus geben Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen, falls Trazodon mit starken CYP3A4-Hemmern wie Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir und Nefazodon verabreicht wird.
• -CYP3A4-Hemmer scheinen zu wesentlichen Erhöhungen der Plasma-Konzentrationen von Trazodon führen zu können. Studien mit gesunden Patienten zeigten, dass sich bei der Verabreichung von 200 mg Ritonavir 2× tgl. die Plasma-Konzentration von Trazodon mehr als verdoppelte, was zu Ãœbelkeit, Synkopen und Hypotonie führte.
• -Falls Trazodon zusammen mit einem starken CYP3A4-Hemmer verabreicht wird, sollten niedrigere Dosen von Trazodon in Betracht gezogen werden.
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Trazodon mit starken CYP3A4-Hemmern sollte jedoch möglichst vermieden werden.
• -Carbamazepin
• -Carbamazepin vermindert bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasma-Konzentrationen von Trazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin in einer Dosierung von 400 mg tgl. führte zu einer Verringerung der Plasma-Konzentration von Trazodon und seines mutmasslichen aktiven Metaboliten m-Chlorphenylpiperazin um 76% bzw. 60%. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um abschätzen zu können, ob eine Erhöhung der Trazodon-Dosis notwendig ist.
• -Trizyklische Antidepressiva
• -Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel sollte aufgrund des Wechselwirkungsrisikos vermieden werden. Auch das Risiko eines Serotonin-Syndroms und unerwünschter kardiovaskulärer Wirkungen ist zu beachten.
• -Fluoxetin
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluoxetin, einem CYP1A2/2D6-Hemmer, ist in seltenen Fällen über eine Erhöhung der Plasma-Konzentration von Trazodon und unerwünschte Wirkungen berichtet worden. Der dieser pharmakokinetischen Interaktion zugrunde liegende Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Eine pharmakodynamische Interaktion (Serotonin-Syndrom) kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Monoaminoxidase-Hemmer
• -Gelegentlich wurde über Interaktionen mit möglichem Zusammenhang mit MAO-Hemmern berichtet. Obwohl manche Ärzte die beiden Medikamente gleichzeitig verschreiben, ist die gleichzeitige Anwendung von Trazodon mit MAO-Hemmern (oder eine Anwendung im Abstand von weniger als 2 Wochen nach dem Absetzen eines MAO-Hemmers) nicht zu empfehlen. Auch von der Verabreichung eines MAO-Hemmers in der ersten Woche nach dem Abbruch einer Trazodon-Therapie wird abgeraten.
• -Phenothiazine
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Phenothiazinen (z.B. Chlorpromazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Perphenazin) wurden schwere orthostatische Hypotonien beobachtet.
• -Neuroleptika
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Trazodon wurden Fälle von Interaktionen in Form von Serotonin-Syndromen und malignem neuroleptischem Syndrom beobachtet.
• -Anästhetika/Muskelrelaxantien
• -Trazodon kann die Wirkung von Muskelrelaxantien und Inhalationsanästhetika verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten.
• -Alkohol
• -Trazodon verstärkt die sedativen Wirkungen des Alkohols. Während einer Behandlung mit Trazodon sollte der Alkoholkonsum vermieden werden.
• -Levodopa
• -Antidepressiva können den Metabolismus von Levodopa beschleunigen.
• -Andere
• -Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Substanzen, die das QT-Intervall verlängern, kann das Risiko ventrikulärer Rhythmusstörungen, insbesondere von Torsade-de-Pointes-Tachykardien, erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen mit Trazodon ist Vorsicht geboten.
• -Da Trazodon ein sehr schwacher Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer ist und die Wirkung von Tyramin auf den Blutdruck nicht verändert, ist eine Interferenz mit der blutdrucksenkenden Wirkung von Substanzen wie z.B. Guanethidin unwahrscheinlich. Präklinische Studien deuten jedoch darauf hin, dass Trazodon möglicherweise die akuten Wirkungen von Clonidin hemmt.
• -Obwohl keine Interaktionen mit anderen Antihypertensiva gemeldet worden sind, kann eine mögliche verstärkende Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
• -In Verbindung mit Trazodon ist über eine Erhöhung der Digoxin- und Phenytoin-Blutspiegel berichtet worden. Bei den betreffenden Patienten sollte eine Ãœberwachung der Serumspiegel in Betracht gezogen werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Präparaten auf der Basis von Hypericum perforatum kann es vermehrt zu unerwünschten Wirkungen kommen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die Analyse einer begrenzten Anzahl (<200) von Schwangerschaften zeigte keine unerwünschten Wirkungen von Trazodon auf die Schwangerschaft. Zurzeit liegen keine weiteren aussagekräftigen epidemiologischen Daten vor. Präklinische Studien zeigten eine reproduktionstoxische Wirkung bei maternaler Toxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Während der Schwangerschaft sollte Trazodon nicht angewendet werden, es sei denn, die Behandlung ist absolut notwendig. Wenn Trazodon bis zur Entbindung eingenommen wird, muss das Neugeborene überwacht werden, da das Risiko von Entzugserscheinungen besteht.
• -Stillzeit
• -Beschränkte Daten zeigen, dass Trazodon nur in geringem Mass in die Muttermilch übergeht. Es existieren hingegen keinerlei Informationen über die Menge der aktiven Metaboliten, die in die Muttermilch ausgeschieden werden. Aufgrund des Mangels an Daten sollte Trazodon während der Stillzeit nicht angewendet werden; bei einer Einnahme von Trazodon sollte abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Wie bei anderen ZNS-wirksamen Substanzen sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass Trazodon die Aufmerksamkeit und die psychomotorischen Fähigkeiten beeinträchtigen kann, die zum Führen eines Fahrzeugs, zum Ausführen gefährlicher Arbeiten oder zum Bedienen komplexer Maschinen erforderlich sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei Patienten unter Trazodon-Behandlung wurden zudem folgende Symptome beobachtet (wobei einige davon häufig auch bei einer nicht behandelten Depression auftreten).
• -Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit auf Basis der verfügbaren Daten zu bestimmen.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Blut- und Lymphsystem
• -Selten: Blutbildveränderungen (darunter Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie und Anämie).
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Gewichtsverlust, Hyponatriämie (bei symptomatischen Patienten sollte der Wasser-Elektrolyt-Status überwacht werden), Appetitlosigkeit, verstärkter Appetit.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Suizidgedanken und Suizidverhalten (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verwirrung, Schlaflosigkeit, Desorientierung, Manie, Ängstlichkeit, Nervosität, Unruhe (sehr selten bis zu einem Delirium führend), Illusionen, aggressives Verhalten, Halluzinationen, Alpträume, Libidoverminderung, Entzugserscheinungen.
• -Nervensystem
• -Häufig: Schläfrigkeit1).
• -Gelegentlich: Serotonin-Syndrom, Konvulsionen, Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, beeinträchtigte Konzentrationsfähigkeit, Unruhe, Zittern, Gedächtnisstörungen, Myoklonie, Broca-Aphasie, Dystonie, Geschmacksstörungen.
• -Selten: Parästhesie.
• -Sehr selten: malignes neuroleptisches Syndrom.
• -1) Trazodon ist ein sedierendes Antidepressivum und kann während der ersten Behandlungstage zu Schläfrigkeit führen; diese verschwindet jedoch im Allgemeinen im Verlaufe der Behandlung.
• -Augen
• -Gelegentlich: Sehstörungen.
• -Herz
• -Selten: Herzarrhythmien2) (einschliesslich Torsade-de-Pointes-Tachykardie, Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Couplets, ventrikuläre Tachykardien), Bradykardie, Tachykardie, Anomalien im EKG (Verlängerung des QT-Intervalls: s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -2) Präklinische Studien zeigten, dass Trazodon eine geringere Kardiotoxizität als trizyklische Antidepressiva aufweist. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Trazodon weniger Herzrhythmusstörungen hervorruft. Klinische Studien an Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen ergaben, dass Trazodon bei bestimmten Patienten arrhythmogen wirken kann.
• -Gefässe
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Hypertonie, Synkope.
• -Atmungsorgane, Brustraum und Mediastinum
• -Gelegentlich: Nasenkongestion, Dyspnoe.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Mundtrockenheit (15−30%).
• -Gelegentlich: Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall, Magenschmerzen, Dyspepsie, Gastroenteritis.
• -Selten: Verstopfung, Hypersalivation, paralytischer Ileus.
• -Leber und Galle
• -Selten: Leberfunktionsstörungen, die manchmal schwer sein können (darunter Gelbsucht und Leberzellschäden)*), intrahepatische Cholestase, Erhöhung der Leberenzymwerte.
• -Haut und Unterhautgewebe
• -Gelegentlich: Hautausschläge (Rash), Hitzewallungen, Juckreiz, Hyperhidrose.
• -Muskel- und Skelettsystem, Bindegewebe
• -Häufig: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Miktionsstörungen, insbesondere Harnretention.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr selten: Priapismus*).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: Schwächegefühl, Ödem, grippale Symptome, Müdigkeit, Schmerzen im Brustraum, Fieber.
• -*) In solchen Fällen ist die Behandlung unmittelbar abzubrechen.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Am häufigsten bei Ãœberdosierung gemeldete unerwünschte Wirkungen: Benommenheit, Schläfrigkeit, Ãœbelkeit und Erbrechen. In schwereren Fällen: Koma, Tachykardie, Hypotonie, Hyponatriämie, Konvulsionen und Atemstillstand. Mögliche Symptome im Bereich des Herzens: Bradykardie, Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade-de-Pointes-Tachykardie. Die Symptome können innert 24 Stunden nach der Ãœberdosierung oder später auftreten.
• -Eine Trazodon-Ãœberdosierung in Kombination mit anderen Antidepressiva kann zu einem Serotonin-Syndrom führen.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Trazodon. Bei Erwachsenen, die mehr als 1 g Trazodon zu sich genommen haben, bzw. Kindern, die mehr als 150 mg Trazodon eingenommen haben, ist innerhalb einer Stunde nach Auftreten der Symptome eine Applikation von Aktivkohle durchzuführen. Als Alternative kann bei Erwachsenen innerhalb einer Stunde nach Einnahme einer potenziell tödlichen Dosis eine Magenspülung vorgenommen werden. Die Patienten müssen während mindestens 6 Stunden nach der Einnahme (bzw. 12 Stunden im Fall der Retard-Formulierung) überwacht werden. Zu überwachen sind der Blutdruck, der Puls und der Glasgow-Score (Glasgow Coma Scale, GCS). Bei niedrigem GCS-Score ist auch die Sauerstoffsättigung zu überwachen. Bei symptomatischen Patienten ist eine Ãœberwachung der Herzfunktionen angezeigt.
• -Kurze, isolierte Konvulsionen erfordern keine Massnahmen. Häufige und prolongierte Konvulsionen sind mit Diazepam i.v. (0,1−0,3 mg/kg Körpergewicht) oder Lorazepam (4 mg/kg [Erwachsene]) bzw. 0,05 mg/kg [Kinder]) zu behandeln. Wenn die Anfälle durch diese Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden können, kann eine intravenöse Infusion von Phenytoin zweckmässig sein. Bei Bedarf sollte Sauerstoff verabreicht werden und eine Korrektur von Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts sowie von metabolischen Störungen durchgeführt werden.
• -Im Fall von Hypotonie und übermässiger Sedierung sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Beim Fortbestand einer schweren Hypotonie ist die Verabreichung von inotropen Substanzen (z.B. Dopamin oder Dobutamin) in Betracht zu ziehen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N06AX05
• -Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik
• -Trazodon ist ein Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer sowie ein Antagonist der 5-HT2-Rezeptoren, deren Aktivierung allgemein mit Schlaflosigkeit, Angst, psychomotorischer Unruhe sowie mit Störungen der Sexualfunktion in Verbindung gebracht wird.
• -Im Gegensatz zu anderen psychotropen Substanzen ist Trazodon bei Weitwinkelglaukom und Harnwegsbeschwerden nicht kontraindiziert: Es besitzt keine extrapyramidale Wirkung und bewirkt keine Potentialisierung der adrenergen Ãœbertragung. Auch weist Trazodon keine anticholinerge Aktivität auf und ist somit frei von den typischen Wirkungen trizyklischer Antidepressiva auf die Herzfunktionen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Trazodon ist ein Triazolopyridin-Derivat zur Behandlung depressiver Störungen, einschliesslich Depressionen mit begleitenden Angst- und Schlafstörungen, mit raschem Wirkungseintritt (nach ca. 1 Woche).
• -Pharmakokinetik
• -Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg an junge Patienten wird mit einer Tmax von 1 h eine Cmax von 1,2 µg/ml erreicht. Die AUC0-∞ beträgt 7,3 µg/ml/h, die Eliminationshalbwertszeit 6,6 h.
• -Beim Vergleich der Flächen unter den Plasmakonzentrationskurven nach intravenöser und oraler Verabreichung konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Nach oraler Gabe beträgt die Absorption praktisch 100%.
• -Die Elimination von Trazodon erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Sie ist bei älteren Patienten verzögert.
• -Distribution und Metabolismus
• -Trazodon wird im Organismus intensiv metabolisiert. Nur 0,1% werden im Urin ausgeschieden. Es wird überwiegend zu Oxidationsprodukten (und deren Konjugaten) sowie zu Hydrolyseprodukten abgebaut.
• -In vitro-Studien mit humanen hepatischen Mikrosomen zeigen, dass Trazodon hauptsächlich durch Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) zu m-Chlorophenyl-Piperazin metabolisiert wird.
• -Die Proteinbindung beträgt ca. 95%, das Verteilungsvolumen liegt bei ca. 0,8 l/kg Körpergewicht.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist die Elimination verzögert: Nach Gabe einer Einzeldosis von 100 mg an ältere Patienten wird mit einer Tmax von zirka 1,5 h eine Cmax von 1,6 µg/ml erreicht. Die AUC0-∞ beträgt 17 µg/ml/h. Nach wiederholter Verabreichung bleiben die Tmax und die AUC praktisch unverändert, die Cmax steigt auf ca. 2 µg/ml.
• -Eliminationshalbwertszeit: 9−11 h.
• -Präklinische Daten
• -Akute Toxizität
• -LD50 für Trazodon p.o.: 610 mg/kg bei Mäusen, 486 mg/kg bei Ratten und 560 mg/kg bei Kaninchen.
• -Beobachtete Wirkungen: Sedierung, Speichelfluss, Augenlidptose und klonische Konvulsionen.
• -Chronische Toxizität
• -Es wurden subchronische Studien mit Ratten, Kaninchen und Hunden sowie chronische Studien mit Ratten, Hunden und Affen durchgeführt, wobei folgende Dosen oral verabreicht wurden:
• -·bei Ratten: zwischen 15 und 450 mg/kg/Tag.
• -·bei Kaninchen: zwischen 15 und 100 mg/kg/Tag.
• -·bei Hunden: zwischen 3 und 100 mg/kg/Tag.
• -·bei Affen: zwischen 20 und 80 mg/kg/Tag.
• -Beobachtete Wirkungen
• -Bei Ratten: Hypertrophie der Hepatozyten und des glatten endoplasmatischen Retikulums, die eine Hepatomegalie infolge eines Detoxikationsmechanismus zur Folge hat und die nicht als pathologischer Vorfall ausgewertet werden kann. Letale Dosen hatten die gleichen Wirkungen zur Folge wie die akute Toxizität. NOEL (No Observed Adverse Effect Level): 30 mg/kg/Tag.
• -Beim Kaninchen: nur ZNS-Depression. NOEL: 50 mg/kg/Tag.
• -Beim Hund: Verstärkung der Wirkungen einer akuten Intoxikation. NOEL: 10 mg/kg/Tag.
• -Beim Affen (der sich widerstandsfähiger als der Hund zeigte): nur pharmakodynamische Störungen. NOEL: 20 mg/kg/Tag.
• -Teratogenität
• -Mit Dosen bis 300 mg/kg/Tag wurde bei Ratten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit beobachtet. Bei Dosen, die für den mütterlichen Organismus toxisch sind (300−450 mg/kg/Tag), kam es zu einer Erhöhung der letalen Wirkungen beim Embryo.
• -Beim Kaninchen wurden nur bei Dosen, die für den mütterlichen Organismus toxisch sind (210−450 mg/kg/Tag), letale Wirkungen beim Embryo und seltene Fällen von angeborenen Missbildungen beobachtet.
• -Das Fehlen von direkten Wirkungen auf den Embryo wird bei Ratten durch Studien über den Ãœbertritt von Trazodon in die Plazenta bestätigt: In den embryonalen Geweben und in der amniotischen Flüssigkeit wurde nur eine vernachlässigbare Wirkstoffkonzentration beobachtet. Peri- und postnatale Studien bei Ratten zeigten nur eine Verminderung des Körpergewichtes bei Säuglingen nach Dosen über 30 mg/kg/Tag.
• -Mutagenität
• -In vitro- und in vivo-Studien (Mikronucleus bei Mäusen, Analyse der chromosomalen Metaphase bei Ratten) zeigten keine mutagene Wirkung.
• -Karzinogenität
• -Die Studien an Mäusen und Ratten zeigten kein karzinogenes Potenzial.
• -Antigenität
• -Keine.
• -Kardiotoxizität
• -Kardiovaskuläre Wirkungen wurden bei Ratten, Meerschweinchen, Katzen und Hunden untersucht. Dosen, die nicht hypotensiv waren, verursachten keine Änderungen des EKG.
• -Hormonale Wirkung
• -Einzeldosen von 20 mg/kg verursachten bei der Ratte eine leichte Erhöhung des Prolaktins. Diese Wirkung verschwindet bei einer chronischen Anwendung.
• -Abhängigkeit
• -Zwei Studien an Ratten schlossen jedes Abhängigkeitspotenzial des Arzneimittels aus.
• -Sonstige Hinweise
• -Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 25 °C, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zulassungsnummer
• +Composition
• +Principe actif: Trazodoni hydrochloridum.
• +Excipients: Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 comprimé (quadri-sécables) contient: Trazodone chlorhydrate 100 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Troubles dépressifs avec ou sans anxiété.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'utilisation de la trazodone est limitée aux adultes.
• +Trazodone Sandoz ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Le traitement devrait commencer par une administration vespérale et avec une augmentation de la dose journalière; les cycles thérapeutiques devraient durer au moins un mois.
• +La prise de Trazodone Sandoz après les repas permet de diminuer les effets indésirables.
• +Les comprimés sont sécables pour permettre une augmentation/réduction graduelle de la posologie, en fonction de la gravité de la maladie, du poids, de l'âge et de la condition générale du patient.
• +Un arrêt brusque du traitement doit être évité. Il est suggéré de réduire graduellement la dose journalière, en fonction de la durée du traitement et de la dose administrée.
• +Posologie usuelle (adultes)
• +Dose initiale: 75−150 mg/j, à administrer en plusieurs prises après les repas ou en dose unique le soir au coucher.
• +Par exemple:
• +1ère semaine: 100 mg/j,
• +2ème semaine: 200 mg/j,
• +semaines suivantes: selon besoin, la posologie peut être augmentée jusqu'à 300 mg/j, à administrer en une prise unique ou fractionnée. La prise la plus élevée est à administrer le soir au coucher.
• +Chez les patients hospitalisés, la dose peut être augmentée jusqu'à 600 mg/j en prises fractionnées.
• +Gériatrie et patients affaiblis
• +Dose initiale: 100 mg/j, à administrer en prises fractionnées ou en dose unique le soir au coucher. La posologie peut être augmentée, selon la prescription du médecin, en fonction de la réponse clinique. La posologie ne devrait pas dépasser 300 mg/j.
• +Insuffisance hépatique ou rénale
• +Voir «Mises en garde et précautions».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue à la trazodone ou à l'un des excipients.
• +Intoxication à l'alcool ou avec des hypnotiques et infarctus aigu du myocarde.
• +En raison de la présence de lactose, ce médicament n'est pas indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
• +Etant donné qu'il n'existe pas encore une expérience clinique suffisante sur l'utilisation de Trazodone Sandoz chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, ce médicament ne doit être administré qu'à des adultes.
• +Mises en garde et précautions
• +Une dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d'automutilations et de suicide. Une aggravation des pensées suicidaires peut survenir pendant un traitement antidépresseur. L'analyse d'études contrôlées montre en outre que ce risque est le plus élevé au début du traitement et en général chez les enfants et les adolescents.
• +Une méta-analyse des études contrôlées chez les adultes avec des antidépresseurs et placebo a démontré une augmentation des risques de suicidalité chez les personnes de moins de 25 ans.
• +Les patients traités avec des antidépresseurs doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes d'une aggravation de la dépression, en particulier du comportement suicidaire, ainsi que de l'inquiétude et de l'agitation psychomotrice; ces symptômes surviennent surtout en début de traitement et lors de changement de doses. Cette surveillance doit cependant être maintenue même après l'arrêt du traitement, car de tels symptômes peuvent être le signe d'un manque lié au sevrage ou du début d'une rechute.
• +Il convient par ailleurs de rendre les proches de ces patients attentifs à ce risque et de leur indiquer quel comportement adopter en cas de survenue de symptômes suspects.
• +Un traitement antidépresseur n'est pas indiqué pour éviter une hospitalisation pour cause de mise en danger du patient par lui-même. Au début du traitement en particulier, il convient de prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement disponible, afin de diminuer le risque de mise en danger du patient par lui-même.
• +Outre la dépression, d'autres diagnostiques psychiatriques peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et il convient d'observer les mêmes mesures de précaution que dans le cadre du traitement d'une dépression.
• +Une surveillance étroite et un dosage prudent sont recommandés auprès des patients avec les symptômes suivants:
• +·Patients épileptiques: éviter les augmentations ou diminutions brusques de la posologie.
• +·Patients présentant des dysfonctionnements hépatiques ou rénaux.
• +·Patients présentant des troubles cardiaques tels qu'angine de poitrine, troubles de la conduction, blocs AV de degrés variables, infarctus du myocarde récent.
• +·Hyperthyroïdie
• +·Troubles mictionnels tels qu'une hypertrophie de la prostate, bien qu'il n'y ait pas lieu de craindre des effets indésirables, l'effet anticholinergique de la trazodone n'étant que mineur.
• +·Glaucome à angle aigu et augmentation de la pression intraoculaire (bien qu'on ne doive pas s'attendre à un changement majeur, vu le faible effet anticholinergique de la trazodone).
• +En cas d'apparition de jaunisse, le traitement avec la trazodone doit être interrompu.
• +L'administration d'antidépresseurs chez les patients schizophréniques ou atteints d'autres troubles psychotiques peut conduire à une détérioration des symptômes psychotiques. Les pensées paranoïdes peuvent s'exacerber. Au cours d'un traitement avec la trazodone, une phase dépressive peut passer d'une psychose maniaco-dépressive à une phase de manie. Dans de tels cas, la thérapie doit être interrompue.
• +Des interactions sous forme de syndrome sérotoninergique et syndrome neuroleptique malin ont été décrites lors de co-médication avec des antidépresseurs (p.ex. antidépresseurs tricycliques, SSRI, SNRI et inhibiteurs de la MAO) et des neuroleptiques. Des syndromes neuroleptiques malins pouvant entrainer la mort ont été rapportés lors de co-médication avec les neuroleptiques (pour lesquels de tels effets indésirables ont été décrits). Voir «Interactions» et «Effets indésirables».
• +Comme l'agranulocytose peut se manifester sous forme de symptômes grippaux, de maux de gorge et de fièvre, un contrôle hématologique est conseillé lors de l'apparition de tels symptômes.
• +Une hypotension (y c. hypotension orthostatique et syncope) a été rapportée lors de la prise de trazodone. L'administration simultanée d'un antihypertenseur et de trazodone peut nécessiter la réduction de la posologie de l'antihypertenseur.
• +Les personnes âgées sont souvent plus sensibles aux effets secondaires des antidépresseurs, hypotension orthostatique et effets anticholinergiques en particulier.
• +Lors de traitement avec la trazodone, en particulier sur une période prolongée, une diminution graduelle du dosage est recommandée lors de l'arrêt du traitement afin de minimiser le risque de symptômes de sevrage (nausée, céphalée, malaise).
• +Il n'y a pas d'évidence que la trazodone induise une dépendance.
• +Comme pour les autres antidépresseurs, des cas de prolongation QT ont été très rarement rapportés pour la trazodone. La prudence est recommandée lors de co-médication avec d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT. La trazodone devrait être administrée avec prudence chez les patients ayant des maladies cardiovasculaires (notamment celles associées avec un prolongement de l'intervalle QT).
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent mener à une augmentation de taux plasmatique de la trazodone (cf. «Interactions»).
• +A l'instar des médicaments ayant une activité alpha-adrénolytique, la trazodone a été associée très rarement avec le priapisme. Cet effet secondaire peut être traité avec une injection intracaverneuse de substance alpha-adrénergique tel que l'adrénaline ou le métaraminol. Des cas de priapisme induits par la trazodone ayant nécessité une intervention chirurgicale ou mené à une dysfonction sexuelle irréversible ont cependant été rapportés. Les patients développant cet effet indésirable doivent immédiatement arrêter la prise de la trazodone.
• +Interactions
• +Général
• +Les effets sédatifs des substances antipsychotiques, hypnotiques, sédatives, anxiolytiques et antihistaminiques peuvent être renforcés; une diminution de leur dosage est recommandée dans de tels cas.
• +Le métabolisme des antidépresseurs est accéléré suite à une induction enzymatique hépatique par les contraceptifs oraux, la phénytoïne, la carbamazépine et les barbituriques. Le métabolisme des antidépresseurs est inhibé par la cimétidine et certaines substances antipsychotiques.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Des études in vitro du métabolisme du médicament suggèrent des interactions potentielles si la trazodone est administrée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'érythromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir et la néfazodone.
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 semblent pouvoir conduire à de substantielles augmentations des concentrations plasmatiques de trazodone. Des études chez des patients sains ont démontré que lors de l'administration de 200 mg de ritonavir 2x/j, la concentration plasmatique de la trazodone a plus que doublé, provoquant des nausées, syncope et hypotension.
• +Si la trazodone est utilisée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, des doses plus faibles de trazodone devraient être envisagées.
• +Cependant une co-médication de la trazodone avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait être autant que possible évitée.
• +Carbamazépine
• +La carbamazépine réduit les concentrations plasmatiques de trazodone, en cas de co-administration. L'administration concomitante de carbamazépine à 400 mg/j a mené à une diminution de la concentration plasmatique de la trazodone et de son métabolite actif présumé m-chlorophenylpiperazine de 76% et 60% respectivement. Les patients devraient être suivis de près pour voir s'il est nécessaire d'augmenter la dose de trazodone.
• +Antidépresseurs tricycliques
• +L'administration concomitante devrait être évitée vu le risque d'interaction. Le risque d'un syndrome sérotoninergique et d'effets indésirables cardiovasculaires devraient être pris en considération.
• +Fluoxétine
• +De rares cas d'élévation du taux plasmatique de la trazodone et d'effets indésirables ont été rapportés lors de co-médication avec la fluoxétine, un inhibiteur du CYP1A2/2D6. Le mécanisme d'action responsable de cette interaction pharmacocinétique n'a pas été complètement élucidé. Une interaction pharmacodynamique (syndrome sérotoninergique) ne peut pas être exclue.
• +Inhibiteurs de la monoamine-oxidase
• +Des interactions ayant une relation possible avec les IMAO ont été occasionnellement rapportées. Bien que certains cliniciens administrent les deux médicaments simultanément, l'utilisation concomitante (ou avec un intervalle de moins de 2 semaines après l'arrêt de ces substances) de la trazodone avec les IMAO n'est pas recommandée. L'administration d'un IMAO à moins d'une semaine d'intervalle après l'arrêt de la trazodone n'est également pas recommandée.
• +Phénothiazines
• +Des hypotensions orthostatiques sévères ont été observées lors d'utilisation concomitante avec les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine, fluphénazine, lévomepromazine, perphénazine).
• +Neuroleptiques
• +Des cas d'interactions sous forme de syndrome sérotoninergique et syndrome neuroleptique malin ont été rapportés lors d'administration concomitante avec de la trazodone.
• +Anesthésiques/relaxants musculaires
• +La trazodone peut renforcer les effets des myorelaxants et des anesthésiques par inhalation. La prudence est recommandée lors d'utilisation concomitante.
• +Alcool
• +La trazodone renforce les effets sédatifs de l'alcool. La consommation d'alcool devrait être évitée lors d'un traitement avec de la trazodone.
• +Lévodopa
• +Les antidépresseurs peuvent accélérer le métabolisme de la lévodopa.
• +Autres
• +L'administration concomitante de la trazodone avec des substances prolongeant l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. La prudence est recommandée lors d'administration simultanée de ces substances avec la trazodone.
• +Etant donné que la trazodone est un inhibiteur très faible de la recapture de la noradrénaline et ne modifie pas l'effet de la tyramine sur la pression sanguine, une interférence sur l'effet hypotensif des substances telles que la guanéthidine est improbable. Cependant des études précliniques suggèrent que la trazodone peut inhiber les effets aigus de la clonidine.
• +Bien qu'aucune interaction n'ait été rapportée, la possibilité d'un renforcement de l'effet d'autres substances antihypertensives devrait être prise en considération.
• +Une élévation des taux sanguins de digoxine et de phénytoïne a été rapportée en association avec la trazodone. Un monitoring des taux sériques devrait être envisagé chez ces patients
• +Les effets indésirables peuvent être plus fréquents en cas d'administration simultanée de préparations à base d'Hypericum perforatum.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Des données sur un nombre restreint (<200) de grossesses n'ont pas montré d'effet indésirable de la trazodone sur la grossesse. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible actuellement. Les études précliniques ont révélé une toxicité de la reproduction en présence de toxicité maternelle (voir «Données précliniques»).
• +La trazodone ne devrait pas être administrée durant la grossesse, sauf si le traitement est absolument indispensable. Si la trazodone est administrée jusqu'à l'accouchement, les nouveau-nés devraient être surveillés pour le risque du syndrome de sevrage.
• +Allaitement
• +Des données restreintes indiquent que le passage de la trazodone dans le lait maternel est faible. Par contre aucune information sur la quantité des métabolites actifs excrétés dans le lait maternel n'est disponible. Dû au manque de données, la trazodone ne devrait pas être administrée durant l'allaitement; ou l'allaitement devrait être stoppé en cas de traitement avec la trazodone.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Comme pour d'autres substances agissant sur le SNC, les patients devraient être avertis que la trazodone peut affecter l'attention et les conditions psychomotrices requises pour conduire un véhicule à moteur, effectuer des travaux dangereux ou utiliser une machinerie complexe.
• +Effets indésirables
• +Les symptômes suivants (parmi lesquels certains sont couramment rapportés lors d'une dépression non-traitée) ont été également signalés chez les patients sous trazodone.
• +Leur fréquence ne peut pas toujours être déterminée à partir des données disponibles.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Circulation sanguine et lymphatique
• +Rares: variation de la formule sanguine (dont agranulocytose, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie et anémie).
• +Troubles endocriniens
• +Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: perte de poids, hyponatrémie (le statut des fluides et des électrolytes devrait être surveillé chez les patients symptomatiques), anorexie, augmentation de l'appétit.
• +Troubles psychiatriques
• +Occasionnels: idées ou comportement suicidaires (voir aussi «Mises en garde et précautions»), troubles confusionnels, insomnie, désorientation, manie, anxiété, nervosité, agitation (pouvant très rarement mener à un délire), illusion, comportement agressif, hallucinations, cauchemars, diminution de la libido, syndrome de sevrage.
• +Système nerveux
• +Fréquents: somnolence1).
• +Occasionnels: syndromes sérotoninergiques, convulsions, étourdissements, vertiges, maux de tête, diminution de l'attention, agitation, tremblement, trouble de la mémoire, myoclonie, aphasie expressive, dystonie, dysgueusie.
• +Rares: paresthésie.
• +Très rares: syndrome malin des neuroleptiques.
• +1) La trazodone est un antidépresseur sédatif qui peut provoquer une somnolence durant les premiers jours de traitement; elle disparaît généralement avec la poursuite du traitement.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnel: troubles de la vue.
• +Troubles cardiaques
• +Rares: arythmies cardiaques2) (y compris torsade de pointes, palpitations, contractions ventriculaires prématurées, couplets ventriculaires, tachycardies ventriculaires), bradycardie, tachycardie, anomalies dans l'ECG (allongement de l'intervalle QT: voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +2) Les études précliniques ont montré que la trazodone présente une cardiotoxicité moindre que celle des antidépresseurs tricycliques. Les études cliniques suggèrent que la trazodone engendrerait moins d'arythmies cardiaques. Les études cliniques auprès de patients présentant une maladie cardiaque préexistante indique que la trazodone peut être arythmogénique chez certains d'entre eux.
• +Troubles vasculaires
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, hypertension, syncope.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Occasionnels: congestion nasale, dyspnée.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: sécheresse buccale (15−30%).
• +Occasionnels: nausées, vomissements, diarrhées, douleur d'estomac, dyspepsie, gastroentérite.
• +Rares: constipation, hypersalivation, iléus paralytique.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Rares: troubles de la fonction hépatique, parfois sérieux, (dont jaunisse et dommages aux cellules hépatiques)*), cholestase intrahépatique, élévation des enzymes hépatiques.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Occasionnels: éruptions cutanées (rash), bouffées de chaleur, prurit, hyperhidrose.
• +Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs dans les membres, douleurs dorsales, myalgie, arthralgie.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Occasionnels: troubles de la miction, en particulier rétention urinaire.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Très rare: priapisme*).
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Occasionnels: faiblesse, Å“dème, symptômes grippaux, fatigue, douleur à la poitrine, fièvre.
• +*) Dans de tels cas la thérapie devrait être interrompue immédiatement.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de surdosage: étourdissement, somnolence, nausées et vomissements. Dans des cas plus graves: coma, tachycardie, hypotension, hyponatrémie, convulsions et arrêt respiratoire. Les symptômes cardiaques peuvent comprendre: bradycardie, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes. Les symptômes peuvent apparaître en l'espace de 24 heures ou plus après le surdosage.
• +Un surdosage de trazodone en combinaison avec d'autres antidépresseurs peut provoquer un syndrome sérotoninergique.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la trazodone. L'administration de charbon actif dans l'heure suivant l'apparition des symptômes est à envisager pour les adultes ayant ingéré plus de 1 g de trazodone, ou chez les enfants ayant ingéré plus de 150 mg de trazodone. L'alternative d'un lavage gastrique peut être considérée chez les adultes, dans l'heure suivant l'ingestion d'une dose potentiellement mortelle. Surveiller le patient au minimum 6 heures après l'ingestion (ou 12 h dans le cas de la prise de la formulation retard). Surveiller la pression sanguine, le pouls et le score de Glasgow (Glasgow Coma Scale (GCS). Surveiller la saturation en oxygène si le score de GCS est bas. Un monitoring cardiaque est indiqué chez les patients symptomatiques.
• +Les convulsions brèves et isolées ne nécessitent pas d'intervention. Traiter les convulsions fréquentes et prolongées avec du diazépam i.v. (0,1−0,3 mg/kg poids corporel) ou du lorazépam (4 mg/kg [adulte] et 0,05 mg/kg [enfant]). Si ces mesures ne permettent pas de maîtriser les attaques, une perfusion i.v. de phénytoïne peut s'avérer utile. Administrer de l'oxygène et corriger les perturbations de l'équilibre acide-base et métaboliques si nécessaire.
• +En cas d'hypotension et de sédation excessive, un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Si une hypotension sévère persiste, l'administration d'inotropes (p.ex. dopamine ou dobutamine) est à considérer.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N06AX05
• +Mécanisme d'action, pharmacodynamique
• +La trazodone est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et un antagoniste des récepteurs 5-HT2 dont l'activation est généralement associée avec de l'insomnie, de l'anxiété, une agitation psychomotrice, ainsi que des troubles de la fonction sexuelle.
• +Contrairement à d'autres substances psychotropes, la trazodone n'est pas contre-indiquée en cas de glaucome à angle large et troubles du système urinaire: elle n'a pas d'effets extrapyramidaux et ne potentialise pas la transmission adrénergique. Etant dépourvue d'activité anticholinergique, la trazodone n'a pas les effets typiques des antidépresseurs tricycliques sur les fonctions cardiaques.
• +Efficacité clinique
• +La trazodone est un dérivé triazolopyridinique efficace dans le traitement de troubles dépressifs y compris la dépression avec anxiété et troubles du sommeil et caractérisé par un début d'action rapide (environ 1 semaine).
• +Pharmacocinétique
• +Après application d'une dose unique orale de 100 mg à des patients jeunes, une Cmax de 1,2 µg/ml est atteinte avec Tmax = 1 h. L'AUC0-∞ est de 7,3 µg/ml/h. Demi-vie d'élimination: 6,6 h.
• +En comparant les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique après administration i.v. et orale, aucune différence significative n'a pu être constatée. L'absorption, après administration orale, correspond pratiquement à 100%.
• +L'élimination de la trazodone se fait principalement par voie rénale. Elle est ralentie chez les patients âgés.
• +Distribution et métabolisme
• +La trazodone est fortement métabolisée dans l'organisme et seul 0,1% est éliminé par les urines. La principale voie métabolique est représentée par des produits d'oxydation (et leurs conjugués) et d'hydrolyse.
• +Des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains montrent que la trazodone est principalement métabolisée par le cytochrome P4503A4 (CYP3A4) en m-chlorophényl-pipérazine.
• +La liaison aux protéines est d'env. 95% et le volume de distribution d'env. 0,8 l/kg de poids corporel.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez les personnes âgées, l'élimination est ralentie: après application d'une dose unique de 100 mg à des patients âgés, une Cmax de 1,6 µg/ml est atteinte avec Tmax d'environ 1,5 h. L'AUC0-∞ est de 17 µg/ml/h. Après administration répétée, Tmax et AUC demeurent pratiquement inchangés et la Cmax est d'environ 2 µg/ml.
• +Demi-vie d'élimination: 9−11 h.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë
• +LD50 de la trazodone p.o.: 610 mg/kg chez la souris, 486 mg/kg chez le rat et 560 mg/kg chez le lapin.
• +Effets observés: sédation, salivation, ptosis des paupières et convulsions cloniques.
• +Toxicité chronique
• +Des études subchroniques ont été effectuées chez le rat, le lapin et le chien, et des études chroniques chez le rat, le chien et le singe, avec administration orale de:
• +·chez le rat: entre 15 et 450 mg/kg/j.
• +·chez le lapin: entre 15 et 100 mg/kg/j.
• +·chez le chien: entre 3 et 100 mg/kg/j.
• +·chez le singe: entre 20 et 80 mg/kg/j.
• +Effets observés
• +Chez le rat: une hypertrophie des hépatocytes et du réticulum endoplasmique lisse, entraînant une hépatomégalie, due à un mécanisme de détoxication et qui ne peuvent pas être interprétés comme un événement pathologique. Les doses létales ont produit les mêmes effets que la toxicité aiguë. NOEL (No Observed Adverse Effect Level): 30 mg/kg/j.
• +Chez le lapin: uniquement une dépression au niveau du CNS. NOEL: 50 mg/kg/j.
• +Chez le chien: renforcement des effets d'une intoxication aiguë. NOEL: 10 mg/kg/j.
• +Chez le singe (qui est apparu plus résistant que le chien): uniquement des perturbations pharmacodynamiques. NOEL: 20 mg/kg/j.
• +Tératogénicité
• +Chez le rat, avec des doses jusqu'à 300 mg/kg/j, on n'a observé aucun effet sur la fertilité. Augmentation des effets létaux sur l'embryon, aux doses toxiques pour l'organisme maternel (300−450 mg/kg/j).
• +Chez le lapin, des effets létaux sur l'embryon et de rares cas d'anomalies congénitales n'ont été observés qu'aux doses toxiques chez les mères (210−450 mg/kg/j).
• +L'absence d'effets directs sur l'embryon est confirmée, chez le rat, par des études sur le passage placentaire de la trazodone: seule une concentration négligeable du principe actif a été observée dans les tissus embryonnaires et le liquide amniotique. Des études péri- et post-natale chez le rat n'ont montré qu'une réduction du poids corporel des nourrissons à des doses supérieures à 30 mg/kg/j.
• +Mutagénicité
• +Les tests in vitro et in vivo (micronucléus de souris, analyse de métaphase chromosomique chez le rat) n'ont montré aucun effet mutagène.
• +Carcinogénicité
• +Les études chez la souris et le rat n'ont montré aucun potentiel carcinogène.
• +Antigénicité
• +Aucune.
• +Cardiotoxicité
• +Les effets cardiovasculaires ont été étudiés chez le rat, le cochon d'Inde, le chat et le chien. Ils n'ont montré aucune variation d'ECG aux doses non hypotensives.
• +Effet hormonal
• +Des doses uniques de 20 mg/kg chez la rate ont causé une légère augmentation de la prolactine. Cet effet disparaît lors de l'administration chronique.
• +Dépendance
• +2 études chez le rat ont exclu tout potentiel d'effet de dépendance au médicament.
• +Remarques particulières
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten (viertelbar) zu 100 mg: Packungen zu 30 und 100. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Oktober 2012.
• +Présentation
• +Comprimés (quadri-sécables) de 100 mg: Emballages de 30 et 100. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2012.