• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactosum monohydricum, cellulosum, calcii carbonas, amylum pregelificatum, hypromellosum, croscarmellosum natricum, magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: Lactosum monohydricum, cellulosum, calcii carbonas, amylum pregelificatum, hypromellosum, croscarmellosum natricum, magnesii stearas.
• +Pelliculage: hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein-B- und Triglyceridspiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipid��mie und bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.
• -Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie als ergänzende Therapie zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese), oder als Monotherapie, falls andere Therapiemassnahmen nicht zur Verfügung stehen.
• -Zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Patient sollte vor der Gabe von Atorvastatin auf eine Diät zur Senkung von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Atorvastatin fortsetzen.
• -Übliche Dosierung
• -Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin 1× täglich. Die Dosierung sollte individuell zur Einstellung normaler Lipidwerte, dem Ziel der Therapie, sowie gemäss dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Falls erforderlich sollte die Dosierung in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1× täglich 80 mg.
• -Die Gabe kann zu jeder Tageszeit unabhängig von Mahlzeiten erfolgen.
• -Primäre Hypercholesterinämie und Mischformen der Hyperlipid��mie
• -In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1× täglich 10 mg Atorvastatin gut an. Eine deutliche Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen erkennbar. Im Allgemeinen tritt die Maximalwirkung bereits nach 4 Wochen auf und wird während chronischer Therapie beibehalten.
• -Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• -Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10-80 mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80 mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15% (18-45%) an.
• -Pr��vention von kardiovaskulären Erkrankungen
• -In den Studien zur Primärprävention betrug die untersuchte Dosierung 1× täglich 10 mg.
• -Kombinationstherapie
• -Die Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. Ciclosporin, Clarithromycin, Itraconazol und verschiedene Protease-Inhibitoren) erhöht das Risiko für die Entstehung einer Myopathie. Deswegen gilt es, verschiedene Dosierungsempfehlungen zu beachten. Diese sind in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» sowie «Interaktionen» aufgeführt.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen bei Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln finden sich in der Rubrik «Pharmakokinetik».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Niereninsuffizienz beeinflusst weder die Plasmakonzentrationen noch die Wirkungen von Atorvastatin auf die Lipide. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen ausreichende Therapieerfahrungen an Erwachsenen im Alter von 70 oder mehr Jahren mit Dosierungen von bis zu 80 mg Atorvastatin pro Tag vor. Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind deshalb bei älteren Patienten ähnlich wie in der Gesamtpopulation.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -In Kombination mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Einfluss auf die Leber
• -Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.
• -Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2%, 0.2%, 0.6% und 2.3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
• -Mit Vorsicht sollte Atorvastatin bei Patienten angewendet werden, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist.
• -Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion des Cholesterinspiegels (SPARCL)
• -In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transient isch��mische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Therapie mit Atorvastatin 80 mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz eines hämorrhagischen Insults als bei Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen oder lakunären Insult erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen oder lakunären Insult ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines h��morrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden.
• -Auge
• -Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.
• -Einfluss auf die Muskulatur
• -Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse einschliesslich akutem Nierenversagen in Folge Myoglobinurie beschrieben. Eine vorgängig eingeschränkte Nierenfunktion scheint ein Risikofaktor für die Entstehung einer Rhabdomyolyse zu sein. Deswegen bedürfen diese Patienten eines besonders sorgfältigen klinischen Monitorings.
• -In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• -Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase-Werte (CPK) festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie, wenn Atorvastatin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die die systemische Konzentration von Atorvastatin erhöhen. Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atorvastatin mit diesen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt. Weitere Informationen sind in den Rubriken «Interaktionen» sowie «Pharmakokinetik» zu finden.
• -Vor Kombination dieser Substanzen mit Atorvastatin empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen (siehe Tabelle 1 und «Interaktionen») sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.
• -Tabelle 1: Wichtige Atorvastatin-interagierende Substanzen und Anwendungsempfehlungen
• -Interagierende Substanzen Anwendungsempfehlungen
• -Glecaprevir/Pibrentasvir Die gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin ist kontraindiziert
• -Gemfibrozil, Fusidinsäure (systemische Anwendung) Atorvastatin vermeiden
• -Ciclosporin, HIV-Protease-Inhibitoren (Tipranavir/Ritonavir), Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (Telaprevir) Nicht mehr als 10 mg Atorvastatin täglich verwenden
• -Letermovir Nicht mehr als 20 mg Atorvastatin täglich verwenden
• -HIV-Protease-Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir), Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir, Simeprevir*), Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Fibrate (ausser Gemfibrozil), Colchicin, Niacin, Antimykotika des Azol-Typs HCV NS5A/NS5B-Inhibitoren Mit Vorsicht anwenden und niedrigste notwendige Dosis verwenden
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Réduction des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol-LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des formes mixtes d'hyperlipid��mie, et chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, en complément du régime alimentaire, si ce dernier et d'autres mesures non médicamenteuses ne permettent pas d'obtenir un effet suffisant.
• +Réduction des taux trop élevés de cholestérol total et de cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, en traitement complémentaire à d'autres thérapies hypolipémiantes (p.ex. hémaphérèse des LDL) ou en monothérapie si d'autres mesures thérapeutiques ne sont pas disponibles.
• +Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de développer un premier événement cardiovasculaire, en complément au traitement des autres facteurs de risque (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Avant d'être traité par atorvastatine, le patient devra être soumis à un régime alimentaire destiné à faire baisser le taux de cholestérol, et devra continuer le régime pendant la durée du traitement par atorvastatine.
• +Posologie usuelle
• +La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1× par jour.
• +La prise peut avoir lieu à n'importe quel moment de la journée au cours ou en dehors des repas.
• +Hypercholestérolémie primaire et formes mixtes d'hyperlipid��mie
• +Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximal se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.
• +Hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote
• +Adultes: la posologie recommandée est de 10-80 mg/jr. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg d'atorvastatine par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18-45%).
• +Pr��vention des maladies cardiovasculaires
• +Dans les études de prévention primaire, la dose évaluée était de 10 mg 1× par jour.
• +Traitement associé
• +L'association d'atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d'apparition d'une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature», ainsi que sous «Interactions».
• +Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale n'influence ni les concentrations plasmatiques, ni les effets de l'atorvastatine sur les lipides. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Patients âgés
• +On dispose d'une expérience suffisante dans le traitement des patients âgés de 70 ans et plus avec des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 80 mg/jr. Ainsi, chez les patients âgés, l'efficacité et la tolérance aux dosages recommandés sont les mêmes que dans la population générale.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Patients souffrant d'une pathologie active du foie ou présentant une élévation durable et d'origine incertaine des transaminases sériques à plus du triple de la valeur normale, d'une cholestase et de myopathie.
• +Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +En association avec les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement d'une infection par l'hépatite C (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Mises en garde et précautions
• +Effets sur la fonction hépatique
• +Les tests de la fonction hépatique ASAT (GOT), ALAT (GPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent pendant le traitement des signes ou des symptômes d'une lésion du foie doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'au retour de celles-ci à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (GPT) ou de l'ASAT (GOT) à des valeurs supérieures à 3 fois la normale perdure, il est recommandé de réduire la posologie ou d'arrêter le traitement par atorvastatine.
• +Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0.2%, 0.2%, 0.6% et 2.3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
• +L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou présentant un antécédent de maladie hépatique.
• +Prévention de l'accident vasculaire cérébral lors d'une baisse agressive du taux de cholestérol (SPARCL)
• +Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident isch��mique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé en particulier chez les patients qui avaient fait un infarctus hémorragique ou lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'infarctus hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un infarctus h��morragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.
• +Œil
• +Sans aucun traitement médicamenteux, il faut s'attendre avec le temps à une augmentation de la fréquence des opacifications du cristallin, comme conséquence du processus de vieillissement. Les données cliniques sur l'atorvastatine ne rapportent pas l'existence d'un effet défavorable sur le cristallin de l'œil humain.
• +Effets sur la musculature
• +La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. De rares cas de rhabdomyolyse, y compris d'insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie, ont été décrits. Une fonction rénale réduite à l'anamnèse semble être un facteur de risque de survenue d'une rhabdomyolyse. Ces patients ont par conséquent besoin d'une surveillance clinique particulièrement attentive.
• +Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l'arrêt du traitement par les statines.
• +Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement. Le traitement d'atorvastatine doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des valeurs de la créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
• +Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est co-administrée avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Les recommandations posologiques en cas d'association de l'atorvastatine avec ces médicaments sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques «Interactions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• +Avant d'associer ces substances à l'atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et «Interactions») doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n'offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.
• +Tableau 1: substances interagissant de manière importante avec l'atorvastatine et recommandations d'utilisation
• +Substances interagissantes Recommandations d'utilisation
• +Glécaprévir/pibrentasvir La co-administration avec l'atorvastatine est contre-indiquée
• +Gemfibrozil, acide fusidique (utilisation systémique) Éviter l'atorvastatine
• +Ciclosporine, inhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir/ritonavir), inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (télaprévir) Ne pas utiliser plus de 10 mg d'atorvastatine par jour
• +Letermovir Ne pas utiliser plus de 20 mg d'atorvastatine par jour
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH (lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir), inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir, elbasvir/grazoprévir, siméprévir*), érythromycine, clarithromycine, itraconazole, fibrates (excepté gemfibrozil), colchicine, niacine, antimycotiques azolés Inhibiteurs de la NS5A/NS5B du VHC Utiliser avec précaution et recourir à la plus faible dose nécessaire
• -* in der Schweiz nicht zugelassen
• -Die Anwendung von Atorvastatin ist nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• -HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), inkl. Atorvastatin Spirig HC dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• -Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).
• -Die Behandlung mit Atorvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• -Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• -In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• -Diabetes mellitus
• -Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.​
• -Creatinphosphokinase-Bestimmung
• -Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.​
• -Untersuchung vor Behandlungsbeginn
• -Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen pr��disponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:
• -·Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
• -·Hypothyreose,
• -·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• -·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• -·Alkoholmissbrauch,
• -·ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere pr��disponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• -In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.​
• -Überwachung während der Therapie
• -Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.
• -Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
• -Hinweise zu den Hilfsstoffen
• -Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
• -Interaktionen
• -Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4/Transporter Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).
• -Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass von Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilit��t des Effektes auf das CYP3A4.
• -·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
• -·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) oder mit Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir) war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Telaprevir behandelt werden, die tägliche Dosis von Atorvastatin 10 mg nicht überschritten werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, welche die HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir, oder die Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir bzw. Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen) einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• -·Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin–-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden.
• -·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur».
• -Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10 mg und Cyclosporin 5.2 mg/kg/d führte zu einer erhöhten Exposition gegenüber Atorvastatin (Verhältnis der AUC: 8.7; siehe «Pharmakokinetik»). Cyclosporin ist ein Inhibitor von organischem Anionen-Transport-Polypeptid 1B1 (OATP1B1), von OATP1B3, von Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1) und von Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sowie von CYP3A4; daher erhöht es die Exposition gegenüber Atorvastatin. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 10 mg darf nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Tabelle 1»). Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
• -Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 20 mg und Letermovir (480 mg täglich) führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 3.29; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Letermovir hemmt die Efflux-Transporter P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 sowie die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3, was zu einer Erhöhung der Atorvastatin Plasmakonzentration führt. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 20 mg soll nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Tabelle 1»). Das Ausmass von durch CYP3A und OATP1B1/1B3 herbeiführten Interaktionen kann unterschiedlich sein, falls Letermovir gleichzeitig mit Cyclosporin angewendet wird. Die Anwendung von Atorvastatin ist daher nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden.
• -Elbasvir und Grazoprevir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin. Patienten, die eine solche Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Tabelle 1»). Die Atorvastatin-Tagesdosis sollte 20 mg nicht überschreiten.
• -Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 3»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• -Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 3»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• -Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
• -Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• -Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2: Maalox TC®»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• -Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.
• -Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem sollten Patienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.
• -Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.
• -Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.
• -Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1.18, siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin Spirig HC mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Die Behandlung mit Atorvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• -Die Behandlung mit Atorvastatin Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Atorvastatin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• -Schwangerschaft
• -Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Wird eine Patientin während der Behandlung mit Atorvastatin schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0% der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).
• -Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.
• -Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Nasopharyngitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Allergische Reaktionen.
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperglykämie.
• -Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Alpträume.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusia.
• -Selten: Periphere Neuropathie.
• -Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
• -Selten: Sehstörung.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• -Sehr selten: Hörverlust.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen, Aufstossen.
• -Selten: Pankreatitis.
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Hepatitis.
• -Selten: Cholestase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.
• -Selten: Angioödem.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelermüdung.
• -Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.
• -Sehr selten: Sehnenruptur.
• -Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Selten: Impotenz.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.
• -Gelegentlich: Leukozyten im Urin.
• -Folgende schwere Nebenwirkungen sind zudem für Arzneimittel dieser Stoffklasse beschrieben: Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten Zirrhose und fulminante hepatische Nekrose.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Wegen der hohen Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* non autorisé en Suisse
• +L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine (voir «Interactions»).
• +Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (statines), y compris Atorvastatine Spirig HC, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.
• +On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
• +Il convient d'arrêter la prise d'Atorvastatine Spirig HC pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.
• +Le traitement par les statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
• +Dans les cas exceptionnels, lorsqu'un traitement systémique par acide fusidique s'impose en continu, l'association d'Atorvastatine Spirig HC et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.
• +Diabète
• +Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement d'antidiabétique adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2), valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• +Détermination de la créatine-phosphokinase
• +La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• +Examen avant le début du traitement
• +Les statines doivent être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs pr��disposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement par les statines dans les cas suivants:
• +·atteinte de la fonction rénale,
• +·hypothyroïdie,
• +·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale,
• +·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates,
• +·abus d'alcool,
• +·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs pr��disposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• +Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des bénéfices et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il convient de renoncer à commencer une thérapie.
• +Surveillance durant le traitement
• +Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK doit être mesuré. Si le taux sanguin est significativement augmenté (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement doit être arrêté.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.
• +Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé avec un dosage minimal et une surveillance accrue lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.
• +Remarques concernant les excipients
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• +Interactions
• +Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: l'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilit�� des effets sur le CYP3A4.
• +·Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2×/jr était augmentée de manière significative (cf. «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients qui reçoivent l'association, la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire doit être utilisée, et ce, avec prudence. En cas de doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
• +·Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et (d'associations) d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir, glécaprévir/pibrentasvir) a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Pour cette raison, chez les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, la dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contreindications»). Les patients qui prennent les inhibiteurs de la protéase du VIH lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir ou les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, elbasvir/grazoprévir ou siméprévir (non autorisé en Suisse) doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• +·Cimétidine: aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• +·Diltiazem: lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre [steady state]), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).
• +·Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Les patients recevant cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire.
• +·Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors d'une consommation excessive (>1,2 l/jr) (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).
• +La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature».
• +Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jr de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique»). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine. La dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.
• +Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +L'utilisation simultanée d'atorvastatine 20 mg et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine (rapport AUC: 3.29; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux que sont la P-gp, la BCRP, la MRP2, l'OAT2 et les transporteurs hépatiques que sont l'OATP1B1 et l'OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine. La dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions – Tableau 1»). L'ampleur des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/1B3 peut varier en cas d'utilisation simultanée de letermovir et de ciclosporine. De ce fait, l'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités avec l'association letermovir/ciclosporine.
• +L'elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. Les patients qui reçoivent cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). La dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg.
• +Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).
• +Digoxine: la prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour (rapport AUC: 1.15; voir «Pharmacocinétique – Tableau 3»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
• +Gemfibrozil/fibrates: la prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit être effectuée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Azithromycine: l'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
• +Contraceptifs oraux: la prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné des élévations de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19; voir «Pharmacocinétique – Tableau 3»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• +Colestipol: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport des concentrations: 0.74; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise unique de l'un ou l'autre des médicaments.
• +Antiacides: la prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme principes actifs et d'atorvastatine a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2: Maalox TC®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• +Phénazone: l'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.
• +Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés d'allongement du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• +Colchicine: des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été décrits lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence.
• +Sulfonylurées: des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de sulfonylurées.
• +Amlodipine: une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains ayant reçu simultanément 80 mg d'atorvastatine et 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine cliniquement non significative (rapport AUC: 1.18; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique: aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'Atorvastatine Spirig HC, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
• +Il convient d'arrêter la prise d'Atorvastatine Spirig HC pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable.
• +Le traitement par Atorvastatine Spirig HC peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Grossesse, allaitement
• +L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Grossesse
• +L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, être délétère pour le fœtus suite à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente commence une grossesse au cours d'un traitement par atorvastatine, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +A cause d'effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
• +Effets indésirables
• +Parmi les 16'066 patients traités en moyenne durant 53 semaines, 5.2% des patients sous atorvastatine ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables versus 4.0% des patients sous placebo (source: base de données des essais cliniques contrôlés par placebo avec 8'755 patients sous atorvastatine vs. 7'311 patients sous placebo).
• +Les études cliniques ainsi que les nombreuses expériences liées à l'usage quotidien d'atorvastatine fournissent le profil de tolérance décrit ci-après.
• +Les indications de fréquence correspondent aux incidences estimées suivantes: fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), inconnus (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: rhinopharyngite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions allergiques.
• +Très rares: réactions anaphylactiques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperglycémie.
• +Occasionnels: hypoglycémie, anorexie, poids augmenté.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: insomnie, cauchemars.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges, paresthésies, hypoesthésies, dysgueusie.
• +Rares: neuropathie périphérique.
• +Très rares: amnésie, perte du goût.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: vision floue.
• +Rares: trouble visuel.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphène.
• +Très rares: perte auditive.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: douleurs pharyngées et laryngées, saignement de nez.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: constipation, ballonnements, dyspepsie, nausée, diarrhée.
• +Occasionnels: douleurs abdominales, vomissement, éructation.
• +Rares: pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: hépatite.
• +Rares: cholestase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash cutané, prurit, alopécie, urticaire.
• +Rares: angio-œdème.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Debré-Lamy-Lamotte, érythème polymorphe.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: myalgie, arthralgie, douleurs dans les membres, douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, articulations gonflées.
• +Occasionnels: dorsalgie, cervicalgie, fatigue musculaire.
• +Rares: myosite, ténosynovite, myopathie, rhabdomyolyse.
• +Très rares: rupture tendineuse.
• +Inconnus: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +La rhabdomyolyse est une maladie potentiellement mortelle (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: impuissance.
• +Troubles généraux
• +Occasionnels: malaise, fatigue, asthénie, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.
• +Investigations
• +Fréquents: anomalie des tests hépatiques, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase.
• +Occasionnels: leucocytes urinaires.
• +Les effets indésirables graves suivants ont en outre été décrits pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rares: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas de traitement spécial pour les cas de surdosage. Si un cas de surdosage se présente, il conviendra d'administrer au patient un traitement symptomatique et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Etant donné la forte capacité du principe actif à se lier aux protéines du plasma, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Siehe «Pharmakodynamik».
• -Pharmakodynamik
• -Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in VLDL eingebaut und zum weiteren Transport in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.
• -Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber und erhöht damit die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt wird.
• -Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivit��t, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Atorvastatin bewirkt eine signifikante Reduktion des LDL-Cholesterins bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie.
• -In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt (30-46%), den LDL-Cholesteringehalt (41-61%), Apolipoprotein B (34-50%) und den Gehalt an Triglyceriden (14-33%) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipid��mie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.
• -Pr��vention von kardiovaskulären Erkrankungen
• -In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.
• -Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer isch��mischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.
• -In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
• -Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).
• -Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unter Placebo. Die Gesamtmortalit��t und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.
• -Die NNT beträgt 90-100 für 3.3 Jahre.
• -In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• -In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n=1'428) oder Placebo (n=1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.
• -Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin fällt wie folgt aus:
• -Ereignis Relative Risiko-reduktion (%) Anzahl der Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo) Absolute Risiko-reduktion1(%) p-Wert
• -Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt, plötzlicher koronarer Herztod, instabile Angina pectoris, aortokoronarer Bypass, PTCA, Revaskularisation, Schlaganfall) 37% 83 vs. 127 3.2% 0.0010
• -Myokardinfarkt (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt) 42% 38 vs. 64 1.9% 0.0070
• -Schlaganfälle (tödlich u. nicht tödlich) 48% 21 vs. 39 1.3% 0.0163
• +Mécanisme d'action
• +Voir «Pharmacodynamique».
• +Pharmacodynamique
• +L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les VLDL et délivrés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les LDL (low density lipoproteins) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.
• +L'atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA-réductase ainsi que la synthèse du cholestérol dans le foie, et augmente ainsi le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface des cellules, ce qui a pour effet de stimuler le captage et la dégradation des LDL.
• +L'atorvastatine fait baisser la production des LDL ainsi que le taux de particules LDL. L'atorvastatine entraîne une stimulation profonde et durable de l'activit�� des récepteurs LDL, associée à une modification qualitative favorable des particules LDL circulantes.
• +Efficacité clinique
• +L'atorvastatine entraîne une baisse significative du cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote.
• +Dans une étude de dose-effet, on a pu montrer que l'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol total (30-46%), de cholestérol-LDL (41-61%), d'apolipoprotéine B (34-50%) et de triglycérides (14-33%), et provoque simultanément, à des degrés variables, une élévation des taux de cholestérol-HDL et d'apolipoprotéine A. Des résultats similaires ont été observés dans une même mesure chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état hétérozygote, des formes mixtes d'hyperlipid��mie et des formes non familiales d'hypercholestérolémie, y compris les patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant. Dans les formes mixtes de dyslipidémies riches en triglycérides, une diminution efficace du taux de triglycérides peut être obtenue par un traitement par niacine ou fibrates.
• +Pr��vention des maladies cardiovasculaires
• +Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée de suivi a été de 3.3 ans.
• +Les patients devaient présenter au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertrophie ventriculaire gauche, modifications spécifiques de l'ECG (axe à gauche, ondes Q, bloc de branche gauche, modifications des segments ST-T typiques d'une cardiopathie isch��mique), diabète de type 2, vasculopathie athérosclérotique périphérique, antécédent d'événement cérébrovasculaire, sexe masculin, âge ≥55 ans, protéinurie/albuminurie, tabagisme (>20 cigarettes par semaine), quotient cholestérol total sur cholestérol-HDL >6, antécédent de cardiopathie coronaire chez un parent du premier degré.
• +19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.
• +Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un hazard ratio de 0.64 (IC 95%, 0.50–0.83) (p=0.0005; atorvastatine 1.9%, placebo 3.0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0.0001; atorvastatine 0.9%, placebo 1.8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, contre 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p=0.0008; atorvastatine 7.6%, placebo 9.5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0.0002; atorvastatine 1.4%, placebo 2.5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0.0006; atorvastatine 3.5%, placebo 4.8%).
• +Les accidents vasculaires cérébraux d'issue fatale ou non fatale ont eu tendance à survenir plus rarement dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. La mortalité totale et la mortalit�� d'origine cardiovasculaire n'ont pas baissé de manière significative.
• +Le NNT s'élève à 90-100 pour 3.3 ans.
• +L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez les patients diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40-75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).
• +Lors de l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1'428) soit un placebo (n=1'410) lors d'un suivi moyen de 3.9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été observé très tôt concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.
• +La baisse des risques relatif et absolu par l'atorvastatine est la suivante:
• +Evénement Réduction du risque relatif (%) Nombre d'événements (atorvastatine contre placebo) Réduction du risque absolu1 (%) Valeur p
• +Evénements cardiovasculaires sévères (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde silencieux, mort coronarienne subite, angor instable, pontage aorto-coronarien, ACTP, revascularisation, accident vasculaire cérébral) 37% 83 contre 127 3.2% 0.0010
• +Infarctus du myocarde (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde silencieux) 42% 38 contre 64 1.9% 0.0070
• +Accident vasculaire cérébral (mortel et non mortel) 48% 21 contre 39 1.3% 0.0163
• -1 Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3.9 Jahren.
• -PTCA = Perkutane transluminale koronare Angioplastie.
• -Für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder des Ausgangs-LDL-Cholesterinspiegels der Patienten gab es keinerlei Hinweise.
• -Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27% beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p=0.0592).
• -Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.
• -Rezidivierender Schlaganfall
• -In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.
• -Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalit��t (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.
• -In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines isch��mischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2% vs. 274/2'366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3% vs. 33/2'366, 1.4%, p=0.02).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57). Das Risiko hinsichtlich eines isch��mischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines isch��mischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/d erhöht wird.
• -Die Gesamtmortalit��t unter Atorvastatin lag bei 15.6% (7/45) im Vergleich zu 10.4% (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10.9% (77/708) verglichen mit 9.1% (64/701) unter Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +1 Calculé à partir de la différence entre les taux d'événements (données brutes) durant un temps de suivi médian de 3.9 ans.
• +ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.
• +Aucun indice n'a suggéré une différence des effets du traitement due au sexe des patients, à leur âge ou à la valeur initiale de cholestérol-LDL.
• +Une réduction du risque relatif de 27% a été observée pour la mortalité globale (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le bras de traitement; p=0.0592).
• +L'incidence totale des événements indésirables ou des événements indésirables sévères était comparable entre les groupes de traitement.
• +Accident vasculaire cérébral récidivant
• +L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4'731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédents et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3.3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4.9 ans.
• +L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0.85; IC 95%, 0.72-1.00; p=0.05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0.84; IC 95%, 0.71-0.99; p=0.03). La mortalit�� en général (toutes les causes) s'élevait à 9.1% sous atorvastatine (216/2'365) contre 8.9% sous placebo (211/2'366).
• +Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral isch��mique par rapport au placebo (218/2'365, 9.2% contre 274/2'366, 11.6%, p=0.01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2'365, 2.3% contre 33/2'366, 1.4%, p=0.02).
• +Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un AVC hémorragique avant leur entrée dans l'étude (7/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 4.06; IC 95%, 0.84-19.57). Le risque de survenue d'un AVC isch��mique était comparable dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 1.64; IC 95%, 0.27-9.82).
• +Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4.99; IC 95%, 1.71-14.61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC isch��mique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0.76; IC 95%, 0.57-1.02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr.
• +La mortalit�� totale sous atorvastatine était de 15.6% (7/45) contre 10.4% (5/48) dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'AVC hémorragique. La mortalité totale sous atorvastatine dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'infarctus lacunaire était de 10.9% (77/708) contre 9.1% sous placebo (64/701).
• +Pharmacocinétique
• -Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der pr��systemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
• +L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 heures. L'ampleur de l'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance pr��systémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivit��t für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• -Elimination
• -Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.
• -Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
• -Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin über den Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide.
• -Ältere Patienten
• -Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, ≥65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.
• -Geschlecht
• -Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
• -Tabelle 2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung Atorvastatin
• -Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• -# Ciclosporin 5.2 mg/kg/d, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 8.7 10.7
• -# Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 9.4 8.6
• -#Glecaprevir 400 mg 1× tägl./ Pibrentasvir 120 mg 1× tägl., 7 Tage 10 mg 1× tägl. für 7 Tage 8.3 22.0
• -# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe 7.9 10.6
• -#Elbasvir 50 mg 1× tägl./ Grazoprevir 200 mg 1× tägl., 13 Tage 10 mg als Einmalgabe 1.95 4.3
• -# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 2.3 2.7
• -#Simeprevir 150 mg 1× tägl., 10 Tage 40 mg als Einmalgabe 2.12 1.7
• -# Lopinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage 5.9 4.7
• -#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage 3.9 4.3
• -# Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage 4.5 5.4
• -# Darunavir 300 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 3.4 2.2
• -# Itraconazol 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe 3.3 1.20
• -# Letermovir 480 mg 1× tägl., 10 Tage 20 mg als Einmalgabe 3.29 2.17
• -# Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2.5 2.8
• -# Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2.3 4.0
• -# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 1.74 2.2
• -#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe 1.37 1.16
• -Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.51 1.00
• -Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 1.33 1.38
• -Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1.18 0.91
• -Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen 1.00 0.89
• -Colestipol 10 g 2× tägl., 24 Wochen 40 mg 1× tägl. für 8 Wochen N/A 0.74**
• -Maalox TC® 30 ml 4× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage 0.66 0.67
• -Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage 0.59 1.01
• -# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe 1.12 2.9
• -# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe 0.20 0.60
• -# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.35 1.00
• -# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.03 1.02
• +Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de >98% aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activit�� inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
• +Élimination
• +L'atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.
• +La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans les urines.
• +L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d'efflux MDR1 et BCRP, ce qui peut entraîner une limitation de la résorption d'atorvastatine par l'intestin (résorption intestinale) et de son excrétion par la bile (clairance biliaire).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides.
• +Patients âgés
• +La concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.
• +Sexe
• +Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas eu d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l'effet sur les lipides.
• +Tableau 2: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
• +Médicament administré simultanément et posologie Atorvastatine
• +Dose (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• +# ciclosporine 5.2 mg/kg/jr, dose stable 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 8.7 10.7
• +# tipranavir 500 mg 2×/jr/ ritonavir 200 mg 2×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 9.4 8.6
• +#glécaprévir 400 mg 1×/jr/ pibrentasvir 120 mg 1×/jr, 7 jours 10 mg 1×/jr pendant 7 jours 8.3 22.0
• +# télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours 20 mg en prise unique 7.9 10.6
• +#elbasvir 50 mg 1×/jr/ grazoprévir 200 mg 1×/jr, 13 jours 10 mg en prise unique 1.95 4.3
• +#bocéprévir 800 mg 3×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 2.3 2.7
• +#siméprévir 150 mg 1×/jr, 10 jours 40 mg en prise unique 2.12 1.7
• +# lopinavir 400 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 20 mg 1×/jr pendant 4 jours 5.9 4.7
• +#‡ saquinavir 400 mg 2× /jr/ ritonavir 400 mg 2×/jr, 15 jours 40 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.9 4.3
• +# clarithromycine 500 mg 2×/jr, 9 jours 80 mg 1×/jr pendant 8 jours 4.5 5.4
• +# darunavir 300 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr, 9 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.4 2.2
• +# itraconazole 200 mg 1×/jr, 4 jours 40 mg en prise unique 3.3 1.20
• +# letermovir 480 mg 1×/jr, 10 jours 20 mg en prise unique 3.29 2.17
• +# fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 2.5 2.8
• +# fosamprénavir 1'400 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 2.3 4.0
• +# nelfinavir 1'250 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 1.74 2.2
• +#* jus de pamplemousse, 240 ml, 1×/jr 40 mg en prise unique 1.37 1.16
• +diltiazem 240 mg 1×/jr, 28 jours 40 mg en prise unique 1.51 1.00
• +érythromycine 500 mg 4×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 1.33 1.38
• +amlodipine 10 mg en une prise unique 80 mg en prise unique 1.18 0.91
• +cimétidine 300 mg 4×/jr, 2 semaines 10 mg 1×/jr pendant 2 semaines 1.00 0.89
• +colestipol 10 g 2×/jr, 24 semaines 40 mg 1×/jr pendant 8 semaines N/A 0.74**
• +Maalox TC® 30 ml 4×/jr, 17 jours 10 mg 1×/jr pendant 15 jours 0.66 0.67
• +efavirenz 600 mg 1×/jr, 14 jours 10 mg pendant 3 jours 0.59 1.01
• +# rifampicine 600 mg 1×/jr, 7 jours (administration simultanée) † 40 mg en prise unique 1.12 2.9
• +# rifampicine 600 mg 1×/jr, 5 jours (administration distincte) † 40 mg en prise unique 0.20 0.60
• +# gemfibrozil 600 mg 2×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.35 1.00
• +# fénofibrate 160 mg 1×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.03 1.02
• -& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen».
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• -** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• -† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
• -‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
• -Tabelle 3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• -Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
• -Arzneimittel und Dosierung (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• -80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe 1.3 0.89
• -80 mg 1× tägl. für 10 Tage Digoxin 0.25 mg 1× tägl., 20 Tage# 1.15 1.20
• -40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• - ·Norethindron 1 mg 1.28 1.23
• - ·Ethinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• -10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage 1.08 0.96
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1400 mg 2× tägl. für 14 Tage 0.73 0.82
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage 0.99 0.94
• +& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• +# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Interactions».
• +* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jr), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1.71) ont été rapportées.
• +** Rapport calculé à partir d'une valeur unique, 8-16 h après la prise.
• +† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
• +‡ La dose de saquinavir/ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
• +Tableau 3: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément
• +Atorvastatine Médicament administré simultanément
• +Médicament et posologie (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• +80 mg 1×/jr pendant 15 jours antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0.89
• +80 mg 1×/jr pendant 10 jours digoxine 0.25 mg 1×/jr, 20 jours# 1.15 1.20
• +40 mg 1×/jr pendant 22 jours contraceptifs oraux 1×/jr, 2 mois
• + ·noréthindrone 1 mg 1.28 1.23
• + ·éthinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• +10 mg en prise unique tipranavir 500 mg 2×/jr/ ritonavir 200 mg 2×/jr pendant 7 jours 1.08 0.96
• +10 mg 1×/jr pendant 4 jours fosamprénavir 1400 mg 2×/jr pendant 14 jours 0.73 0.82
• +10 mg 1×/jr pendant 4 jours fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr pendant 14 jours 0.99 0.94
• -& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potenzial in vier In-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einem In-vivo-Testsystem auf.
• -Karzinogenität
• -Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/d), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivit��t zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilit��tsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung von Embryonen oder Föten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenn die Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20 mg/kg/d verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).
• -In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/d keinen Einfluss auf die Fertilit��t männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• +# Pour la signification clinique, voir «Interactions».
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Aucun potentiel mutagène ou clastogène n'a été mis en évidence pour l'atorvastatine au cours de quatre tests in vitro avec ou sans activation métabolique, ou dans un système de tests in vivo.
• +Carcinogénicité
• +L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jr), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activit�� inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études de fertilit�� réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jr (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
• +Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jr n'ont pas influencé la fertilit�� des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 10 mg: 30 und 100. [B]
• -Filmtabletten zu 20 mg (teilbar): 30 und 100. [B]
• -Filmtabletten zu 40 mg (teilbar): 30 und 100. [B]
• -Filmtabletten zu 80 mg (teilbar): 30 und 100. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -August 2020.
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 20 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 40 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 80 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2020.