• -OCALIVA, un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR), est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC.
• +OCALIVA, un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR), est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP)
• +§sans cirrhose ou
• +§avec une cirrhose compensée sans signes d’hypertension portale
• +en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC.
• -La dose initiale et l`adaptation de la dose chez les patients atteints de CBP sont indiquées dans le Tableau 1.
• -Avant le début du traitement par OCALIVA chez les patients avec suspicion de cirrhose, il convient d’évaluer la classe du patient selon la classification Child-Pugh (A, B ou C) et de déterminer la posologie initiale appropriée (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Tableau 1 : Schéma posologique pour les patients avec PBC et stade pathologique
• -Stade / classification Classe Child-Pugh A non cirrhotique ou compensée Classe Child-Pugh B ou C ou patients avec un événement de décompensation antérieur a
• -Dose initiale d’OCALIVA pour les 3 premiers mois 5 mg une fois par jour 5 mg une fois par semaine
• -Adaptation de la dose d’OCALIVA après les 3 premiers mois pour les patients n’ayant pas atteint une diminution adéquate de la phosphatase alcaline (PAL) et/ou de la bilirubine totale et qui tolèrent OCALIVA b 10 mg une fois par jour 5 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle) Titration de la dose à 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle), en fonction de la réponse et de la tolérance
• -Dose maximale d’OCALIVA 10 mg une fois par jour 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle)
• -a Saignement des varices gastro-œsophagiennes, ictère récent ou aggravation d’un ictère préexistant, péritonite bactérienne spontanée, etc. b Avant tout ajustement de la dose, il convient de recalculer la classe Child-Pugh.
• -
• -
• +Avant le début du traitement par OCALIVA, il convient de déterminer si le patient présente une cirrhose décompensée (y compris classe Child-Pugh B ou C) ou a présenté antérieurement un événement de type décompensation, s’il présente une cirrhose compensée avec des signes cliniques d’hypertension portale (par ex. ascite, varices œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l), car OCALIVA est contre-indiqué chez ces patients (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Posologie recommandée
• +La posologie recommandée d’OCALIVA pour les patients atteints de CBP sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée sans signes d’hypertension portale, qui n’ont pas obtenu une réponse biochimique adéquate avec un traitement par AUDC à une posologie adaptée pendant au moins 1 an ou qui n’ont pas toléré l’AUDC (voir « Efficacité clinique ») est précisée ci-après.
• +§La dose initiale recommandée d’acide obéticholique est de 5 mg une fois par jour pendant les 3 premiers mois.
• +§Après les 3 premiers mois, augmenter la dose à 10 mg maximum une fois par jour chez les patients qui n’ont pas obtenu une réduction adéquate des phosphatases alcalines (PAL) et/ou de bilirubine totale et qui tolèrent l’acide obéticholique.
• +Surveillance en vue d’évaluer la sécurité, nécessité de suspendre le traitement par OCALIVA
• +Les patients sous traitement par OCALIVA doivent subir une surveillance de routine en termes de réponse biochimique, tolérance et progression de la CBP. Une surveillance étroite s’impose chez les patients atteints d’une cirrhose compensée, une affection hépatique concomitante (par ex. hépatite auto-immune, maladie du foie liée à l’alcoolisme) et/ou une maladie intercurrente grave avec de nouveaux signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombocytopénie chronique <150 x 109/l) ou des augmentations au-dessus de la limite supérieure normale de la bilirubine totale, de la bilirubine conjuguée (directe) ou du temps de prothrombine. L’OCALIVA doit définitivement être arrêté chez des patients qui développent des signes biologiques ou cliniques d’une décompensation hépatique, sont atteints d’une cirrhose compensée et développent des signes d’hypertension portale, présentent des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs ou développent une obstruction totale des voies biliaires (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +
• -Les stratégies thérapeutiques comprennent l’ajout de résines liant l’acide biliaire et les antihistaminiques.
• -Pour les patients non cirrhotiques ou Child-Pugh classe A :
• -
• +·Ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques.
• -oEn fonction de la tolérance, augmenter la dose à 10 mg une fois par jour pour obtenir la réponse optimale.
• -Pour les patients cirrhotiques décompensés ou Child-Pugh classe B ou C
• -·Réduction de la dose d’OCALIVA à :
• -o5 mg une fois par semaine, chez les patients intolérants à 5 mg deux fois par semaine
• -o10 mg une fois par semaine, chez les patients intolérants à 10 mg deux fois par semaine
• -·Suspension momentanée du traitement par OCALIVA pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines et, si possible, reprise du traitement avec une posologie plus faible
• -oContinuer à augmenter la dose jusqu’à 10 mg deux fois par semaine, selon la tolérance, pour atteindre la réponse optimale.
• +Pour les patients dont la posologie est réduite ou le traitement suspendu, titrer la dose en fonction de la réponse biochimique et de la tolérance (voir « Posologie recommandée »).
• -Les patients devront être surveillés durant le traitement par OCALIVA afin de détecter la survenue d’éventuels effets indésirables hépatiques (voir « Mises en garde et précautions »). Chez les patients ayant présenté des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs, les risques et bénéfices potentiels d’une poursuite du traitement par OCALIVA doivent être évalués (voir « Pharmacocinétique »).
• +Des cas de décompensation ou d’insuffisance hépatique, parfois fatale ou imposant une greffe de foie, ont été rapportés lors du traitement par OCALIVA de patients atteints de CBP avec une cirrhose, compensée ou décompensée (voir « Mises en garde et précautions »). OCALIVA est contre-indiqué chez les patients ayant une cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C), ayant connu un événement antérieur de décompensation ou présentant une cirrhose compensée associée à une hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Lors d’essais cliniques sur la CBP, une relation dose-réponse a été observée pour la survenue d’effets indésirables hépatiques avec OCALIVA (voir « Mises en garde et précautions »). L’exposition plasmatique à l’acide obéticholique et ses conjugués actifs augmente significativement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir « Pharmacocinétique »).
• +Les patients devront être surveillés durant le traitement par OCALIVA afin de détecter la survenue d’éventuels effets indésirables hépatiques (voir « Mises en garde et précautions »). OCALIVA doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs sont survenus (voir ci-dessus « Surveillance en vue d’évaluer la sécurité, nécessité de suspendre le traitement par OCALIVA » ainsi que « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients cités sous « Composition ».
• +·Cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C) ou un événement antérieur de décompensation (voir « Mises en garde et précautions)
• +·Cirrhose compensée avec signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Mises en garde et précautions »).
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients cités sous « Composition ».
• -Événements indésirables d’origine hépatique
• -Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits parfois dès le premier mois de traitement. Ces effets indésirables d’origine hépatique ont essentiellement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir « Surdosage »). Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par OCALIVA pour détecter tout signe d’élévation des paramètres biochimiques hépatiques et d’apparition d’effets indésirables d’origine hépatique. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Chez les patients avec PBC et cirrhose décompensée ou une perturbation de la fonction hépatique de classe Child-Pugh B ou C, des décompensations et défaillances hépatiques, parfois avec issue fatale, ont été mentionnées dans les rapports post-marketing, lorsqu’OCALIVA a été administré plus fréquemment que la dose initiale recommandée de 5 mg une fois par semaine. Les rapports post-marketing ne recevant souvent que des informations cliniques insuffisantes, les données à disposition ne sont pas suffisantes pour exclure des facteurs d’interférence (par ex. médication d’appoint) ou le rôle de la maladie sous-jacente avancée dans les événements. Les patients ayant succombé à des complications hépatiques souffraient en général avant le traitement d’une cirrhose décompensée et avaient été initialement traités une fois par jour par OCALIVA 5 mg – une dose 7 fois plus élevée que le schéma posologique une fois par semaine dans cette population (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Après l’initiation du traitement, tous les patients doivent être surveillés par rapport à la progression de la PBC à l'aide d'analyses de laboratoire ainsi que d'examens cliniques afin de déterminer si un ajustement de la dose est indispensable. Les patients chez lesquels le risque de décompensation hépatique est élevé doivent être monitorés plus étroitement. Cette précaution s'applique notamment pour les patients dont les résultats d’analyses de laboratoire indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou une progression vers une cirrhose. La fréquence d’administration doit être réduite chez les patients passant à un stade avancé de la pathologie (par ex. passage de la classe Child-Pugh A vers la classe B ou C) (voir « Posologie/Mode d’emploi »)
• -Le traitement par OCALIVA doit être interrompu chez les patients qui développent une obstruction totale des voies biliaires (voir « Contre-indications »).
• +Décompensation et insuffisance hépatiques chez des patients atteints de CBP avec une cirrhose
• +Des cas de décompensation ou d’insuffisance hépatique, parfois fatale ou imposant une greffe de foie, ont été rapportés lors du traitement par OCALIVA de patients atteints de CBP avec une cirrhose, compensée ou décompensée. Les cas rapportés après la commercialisation indiquent une durée médiane de 4 mois pour les patients avec une cirrhose compensée ; la durée médiane avant un nouvel événement de décompensation (par ex. encéphalopathie hépatique) était de 2,5 mois chez les patients avec une cirrhose décompensée.
• +Certains de ces cas se sont présentés chez des patients atteints d’une cirrhose décompensée lorsqu’ils étaient traités avec des doses supérieures à celles recommandées pour ce groupe de patients ; toutefois, même chez des patients avec une cirrhose décompensée ayant reçu la posologie recommandée, des cas de décompensation et d’insuffisance hépatiques ont été rapportés.
• +Une hépatotoxicité a été observée lors des essais cliniques avec OCALIVA. Une relation dose-réponse a été observée quant à la survenue d’effets indésirables hépatiques, y compris ictère, aggravation d’ascite, exacerbation de cholangite biliaire primitive, avec des posologies d’OCALIVA de 10 mg une fois/jour à 50 mg une fois/jour (jusqu’à 5 fois la dose maximale recommandée), déjà dans le mois ayant suivi le début du traitement avec OCALIVA lors de deux essais cliniques de 3 mois contre placebo, avec des patients atteints de CBP à un stade principalement précoce (voir « Surdosage »). Dans une analyse regroupée de trois essais cliniques contrôlés par placebo avec des patients atteints de CBP à un stade principalement précoce, les taux d’incidence ajustés à l’exposition pour tous les effets indésirables hépatiques graves ou autrement significatifs sur le plan clinique ainsi que des élévations isolées lors de tests biochimiques de la fonction hépatique, pour 100 patients-années d’exposition (PAE) étaient : 5,2 dans le groupe d’OCALIVA à 10 mg (dose maximale recommandée), 19,8 dans le groupe d’OCALIVA à 25 mg (2,5 fois la dose maximale recommandée) et 54,5 dans le groupe d’OCALIVA à 50 mg (5 fois la dose maximale recommandée) par rapport à 2,4 dans le groupe placebo.
• +Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits parfois dès le premier mois de traitement.
• +Après l’initiation du traitement, tous les patients doivent être régulièrement surveillés par rapport à la progression de la CBP, y compris aux effets indésirables hépatiques, à l'aide d'analyses de laboratoire ainsi que d'examens cliniques afin de déterminer si le traitement par acide obéticholique doit être interrompu (voir « Posologie/Mode d’emploi »)
• +Une surveillance étroite s’impose chez les patients avec une cirrhose compensée, une maladie hépatique concomitante (par ex. hépatite auto-immune, maladie du foie liée à l’alcool) et/ou une maladie intercurrente grave avec de nouveaux signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) ou des augmentations au-dessus de la limite supérieure normale de la bilirubine totale, de la bilirubine conjuguée (directe) ou du temps de prothrombine, pour déterminer si le traitement doit être suspendu (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Le traitement par OCALIVA doit être définitivement arrêté chez les patients qui :
• +§développent des signes biologiques ou cliniques d’une décompensation hépatique (par ex. ascite, ictère, hémorragies de varices, encéphalopathie hépatique, classe Child-Pugh B ou C) (voir « Contre-indications »).
• +§présentent une cirrhose compensée et développent des signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Contre-indications »).
• +§subissent des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs
• +§développent une obstruction totale des voies biliaires (voir « Contre-indications »).
• +En cas de maladie intercurrente grave, le traitement par acide obéticholique doit être interrompu et la fonction hépatique du patient surveillée. Avant de reprendre le traitement par acide obéticholique après guérison de la maladie intercurrente, il faut en évaluer les risques et bénéfices potentiels.
• +
• -Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP
• +Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP
• -Affections hépatiques et des voies biliaires occasionnellement avec issue fatale, augmentation du taux de bilirubine, ictère, cirrhose.
• +Affections hépatiques et des voies biliaires occasionnellement avec issue fatale, augmentation du taux de bilirubine, ictère, cirrhose (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Chez les patients atteints de CBP ayant reçu OCALIVA à raison de 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’effets indésirables d’origine hépatique, tels que des valeurs hépatiques élevées aux tests biochimiques, une ascite, un ictère, une hypertension portale et une poussée de cholangite biliaire primitive, a été observée (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Lors des essais cliniques, les patients atteints de CBP ayant reçu OCALIVA à raison de 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), ont connu une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’effets indésirables hépatiques, tels que des valeurs hépatiques élevées aux tests biochimiques, une ascite, un ictère, une hypertension portale et une poussée de cholangite biliaire primitive (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Classe pharmacothérapeutique : préparations d’ acides biliaires, code ATC : A05AA04
• +Classe pharmacothérapeutique : préparations d’acides biliaires, code ATC : A05AA04
• -Le traitement par OCALIVA 10 mg ou par le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg à 10 mg) a entraîné des augmentations cliniquement et statistiquement significatives (p < 0,0001), par rapport au placebo, du nombre de patients atteignant le critère d’évaluation composite principal à toutes les échéances de l’étude (voir Tableau 3). Ces réponses ont été observées en partie dès 2 semaines de traitement et étaient dépendantes de la dose (OCALIVA 5 mg vs 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).
• -Tableau 3 : Pourcentage des patients atteints de CBP atteignant le critère d’évaluation composite principal au mois 6 et au mois 12 (avec ou sans AUDC)b
• +Le traitement par OCALIVA 10 mg ou par le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg à 10 mg) a entraîné des augmentations cliniquement et statistiquement significatives (p < 0,0001), par rapport au placebo, du nombre de patients atteignant le critère d’évaluation composite principal à toutes les échéances de l’étude (voir Tableau 2). Ces réponses ont été observées en partie dès 2 semaines de traitement et étaient dépendantes de la dose (OCALIVA 5 mg vs 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).
• +Tableau 2 : Pourcentage des patients atteints de CBP atteignant le critère d’évaluation composite principal au mois 6 et au mois 12 (avec ou sans AUDC)b
• -La réponse biochimique à OCALIVA administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL en situation initiale 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu OCALIVA 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans le cadre d’une méta-analyse des données émanant d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 mois. Au mois 3, 9 (38%) des patients traités par OCALIVA ont obtenu une réponse en termes de critère d’évaluation composite, par rapport à 1 (4%) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95%) des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (-7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.
• +La réponse biochimique à OCALIVA administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL en situation initiale 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu OCALIVA 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans le cadre d’une méta-analyse des données émanant d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 mois. Au mois 3, 9 (38%) des patients traités par OCALIVA ont obtenu une réponse en termes de critère d’évaluation composite, par rapport à 1 (4%) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95%) des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (-7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.
• -L’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Une modification du schéma posologique est donc recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, afin d’atteindre des niveaux d’exposition similaires à ceux obtenus chez les patients sans insuffisance hépatique. (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -L’effet d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’acide obéticholique était négligeable. Aucun ajustement de dose n’est donc nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.
• +L’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Le traitement par l’acide obéticholique est contre-indiqué chez des patients ayant une cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C), un événement antérieur de décompensation ou présentant une cirrhose compensée associée à une hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +L’effet d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’acide obéticholique était négligeable.
• -Décembre 2021
• +Février 2022