• -Principe actif: acide obéticholique
• -Excipients: cellulose microcristalline (E460), glycolate d’amidon sodique (type A), stéarate de magnésium, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E1203), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé pelliculé de 5 mg ou 10 mg d’acide obéticholique.
• -Aspect:
• -Comprimé pelliculé de 5 mg: comprimé jaune, rond, mesurant 8 mm, portant la mention «INT» gravée sur une face et la mention «5» gravée sur l’autre face.
• -Comprimé pelliculé de 10 mg: comprimé jaune, triangulaire, mesurant 7,6 mm x 7,4 mm, portant la mention «INT» gravée sur une face et la mention «10» gravée sur l’autre face.
• +Principes actifs
• +Acide obéticholique
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline (E 460), glycolate d’amidon sodique (type A), stéarate de magnésium, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E 1203), macrogol 3350 (E 1521), talc (E 553b), colorants dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer jaune (E 172).
• -Tableau 1: Schéma posologique pour les patients avec PBC et stade pathologique
• -Stade / classification Classe Child-Pugh A non cirrhotique ou compensée Classe Child-Pugh B ou C ou patients avec un événement de décompensation antérieura
• +Tableau 1 : Schéma posologique pour les patients avec PBC et stade pathologique
• +Stade / classification Classe Child-Pugh A non cirrhotique ou compensée Classe Child-Pugh B ou C ou patients avec un événement de décompensation antérieur a
• -Adaptation de la dose d’OCALIVA après les 3 premiers mois pour les patients n’ayant pas atteint une diminution adéquate des phosphatases alcalines (PAL) et/ou de la bilirubine totale et qui tolèrent OCALIVA b 10 mg une fois par jour 5 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle) Titration de la dose à 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle), en fonction de la réponse et de la tolérance
• +Adaptation de la dose d’OCALIVA après les 3 premiers mois pour les patients n’ayant pas atteint une diminution adéquate de la phosphatase alcaline (PAL) et/ou de la bilirubine totale et qui tolèrent OCALIVA b 10 mg une fois par jour 5 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle) Titration de la dose à 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle), en fonction de la réponse et de la tolérance
• -a Saignement des varices gastro-œsophagiennes, neuf ictère ou aggravation d’un ictère préexistant, péritonite bactérienne spontanée, etc. b Avant tout ajustement de la dose, il convient de recalculer la classe Child-Pugh.
• +a Saignement des varices gastro-œsophagiennes, ictère récent ou aggravation d’un ictère préexistant, péritonite bactérienne spontanée, etc. b Avant tout ajustement de la dose, il convient de recalculer la classe Child-Pugh.
• -Une ou plusieurs des solutions suivantes doivent être envisagées chez les patients présentant une intolérance en raison d’un prurit non tolérable sous OCALIVA:
• -Pour les patients non cirrhotiques ou Child-Pugh classe A:
• -·Réduction de la dose d’OCALIVA à:
• +Une ou plusieurs des solutions suivantes doivent être envisagées chez les patients présentant une intolérance en raison d’un prurit non tolérable sous OCALIVA :
• +Pour les patients non cirrhotiques ou Child-Pugh classe A :
• +·Réduction de la dose d’OCALIVA à :
• -·Réduction de la dose d’OCALIVA à:
• +·Réduction de la dose d’OCALIVA à :
• -oContinuer à augmenter la dose jusqu’à 10 mg deux fois par semaine, selon la tolérance, pour arriver à la réponse optimale.
• +oContinuer à augmenter la dose jusqu’à 10 mg deux fois par semaine, selon la tolérance, pour atteindre la réponse optimale.
• -Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l’acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après l’administration des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible (voir « Interactions »).
• +Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l’acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après l’administration des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible (voir « Interactions »).
• -Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits parfois dès le premier mois de traitement. Ces effets indésirables d’origine hépatique ont essentiellement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir « Surdosage »). Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par OCALIVA pour détecter tout signe d’élévation des paramètres biochimiques hépatiques et d’apparition d’effets indésirables d’origine hépatique. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Chez les patients avec PBC et cirrhose décompensée ou une perturbation de la fonction hépatique de classe Child-Pugh B ou C, des décompensations et défaillances hépatiques, parfois avec issue fatale, ont été mentionnées dans les rapports post-marketing, lorsqu’OCALIVA a été administré plus fréquemment que la dose initiale recommandée de 5 mg une fois par semaine. Les rapports post-marketing ne recevant souvent que des informations cliniques insuffisantes, les données à disposition ne sont pas suffisantes pour exclure des facteurs d’interférence (par ex. médication d’appoint) ou le rôle de la maladie sous-jacente avancée dans les événements. Les patients ayant succombé à des complications hépatiques souffraient en général avant le traitement d’une cirrhose décompensée et avaient été initialement traités une fois par jour par OCALIVA 5 mg, une dose 7 fois plus élevée que le schéma posologique une fois par semaine dans cette population (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Après l’initiation du traitement, tous les patients doivent être surveillés à la recherche d’une progression de la PBC via des analyses de laboratoire et des examens cliniques afin de déterminer si un ajustement de la dose est indispensable. Les patients chez lesquels le risque de décompensation hépatique est élevé doivent être observés plus étroitement. Cette précaution est particulièrement valable pour les patients dont les résultats d’analyses de laboratoire indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou une progression vers une cirrhose. La fréquence d’administration doit être réduite chez les patients passant à un stade avancé de la pathologie (par ex. passage de la classe Child-Pugh A vers la classe B ou C) (voir « Posologie/Mode d’emploi »)
• +Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits parfois dès le premier mois de traitement. Ces effets indésirables d’origine hépatique ont essentiellement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir « Surdosage »). Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par OCALIVA pour détecter tout signe d’élévation des paramètres biochimiques hépatiques et d’apparition d’effets indésirables d’origine hépatique. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Chez les patients avec PBC et cirrhose décompensée ou une perturbation de la fonction hépatique de classe Child-Pugh B ou C, des décompensations et défaillances hépatiques, parfois avec issue fatale, ont été mentionnées dans les rapports post-marketing, lorsqu’OCALIVA a été administré plus fréquemment que la dose initiale recommandée de 5 mg une fois par semaine. Les rapports post-marketing ne recevant souvent que des informations cliniques insuffisantes, les données à disposition ne sont pas suffisantes pour exclure des facteurs d’interférence (par ex. médication d’appoint) ou le rôle de la maladie sous-jacente avancée dans les événements. Les patients ayant succombé à des complications hépatiques souffraient en général avant le traitement d’une cirrhose décompensée et avaient été initialement traités une fois par jour par OCALIVA 5 mg – une dose 7 fois plus élevée que le schéma posologique une fois par semaine dans cette population (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Après l’initiation du traitement, tous les patients doivent être surveillés par rapport à la progression de la PBC à l'aide d'analyses de laboratoire ainsi que d'examens cliniques afin de déterminer si un ajustement de la dose est indispensable. Les patients chez lesquels le risque de décompensation hépatique est élevé doivent être monitorés plus étroitement. Cette précaution s'applique notamment pour les patients dont les résultats d’analyses de laboratoire indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou une progression vers une cirrhose. La fréquence d’administration doit être réduite chez les patients passant à un stade avancé de la pathologie (par ex. passage de la classe Child-Pugh A vers la classe B ou C) (voir « Posologie/Mode d’emploi »)
• -Dans l’étude de phase III sur OCALIVA (POISE), un prurit sévère a été signalé chez 23% des patients du bras OCALIVA 10 mg, chez 19% des patients du bras OCALIVA avec augmentation de dose et chez 7% des patients du bras placebo. Le délai médian d’apparition du prurit sévère était de respectivement 11, 158 et 75 jours pour les patients des bras OCALIVA 10 mg, OCALIVA avec augmentation de dose et placebo. Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques, la réduction de la posologie, la réduction de la fréquence d’administration et/ou l’interruption temporaire du traitement (voir « Posologie/Mode d’emploi » et « Effets indésirables »).
• +Dans l’étude de phase III sur OCALIVA (POISE), un prurit sévère a été signalé chez 23% des patients du bras OCALIVA 10 mg, chez 19% des patients du bras OCALIVA avec augmentation de dose et chez 7% des patients du bras placebo. Le délai médian d’apparition du prurit sévère était de respectivement 11, 158 et 75 jours pour les patients des bras OCALIVA 10 mg, OCALIVA avec augmentation de dose et placebo. Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques, la réduction de la posologie, la réduction de la fréquence d’administration et/ou l’interruption temporaire du traitement (voir « Posologie/Mode d’emploi » et « Effets indésirables »).
• -L’acide obéticholique peut augmenter l’exposition aux médicaments concomitants substrats du CYP1A2. Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (par ex.: théophylline et tizanidine).
• +L’acide obéticholique peut augmenter l’exposition aux médicaments concomitants substrats du CYP1A2. Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (par ex. : théophylline et tizanidine).
• -Il n’existe à ce jour pas de données sur l’utilisation de l’acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, l’acide obéticholique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme enceinte ne nécessite un traitement.
• +Il n’existe à ce jour aucunes donnée sur l’utilisation de l’acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, l’acide obéticholique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme enceinte ne nécessite un traitement.
• -Tableau 2: Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP*
• -Classe de systèmes d’organes Très fréquents Fréquents
• -Affections endocriniennes Troubles de la fonction thyroïdienne
• -Affections du système nerveux Étourdissements
• -Affections cardiaques Palpitations
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée
• -Affections gastro-intestinales Douleurs et gêne abdominales (14%) Constipation
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit (63%) Eczéma, éruption cutanée
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgies
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue (22%) Œdème périphérique, pyrexie
• +Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP
• +Classe de systèmes d’organes Très fréquents Fréquents Non connus
• +Affections endocriniennes Troubles de la fonction thyroïdienne *
• +Affections du système nerveux Étourdissements *
• +Affections cardiaques Palpitations *
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée *
• +Affections gastro-intestinales Douleurs et gêne abdominales * (14%) Constipation *
• +Affections hépatiques et biliaires Insuffisance hépatique #, augmentation du taux de bilirubine #, ictère #, cirrhose #
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit * (63%) Eczéma *, éruption cutanée *
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgies *
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue * (22%) Œdème périphérique *, pyrexie *
• -* Les effets indésirables sont définis comme des événements survenant selon une fréquence de ≥ 5% dans le groupe de traitement par acide obéticholique et selon une fréquence de ≥ 1% par rapport au groupe de traitement par placebo.
• +* Les effets indésirables sont définis comme des événements survenant à une fréquence de ≥ 5% dans le groupe de traitement par acide obéticholique et selon une fréquence de ≥ 1% par rapport au groupe de traitement par placebo.
• +# Relevés lors de la phase post-marketing, voir également ci-après sous « Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing ».
• +
• -Par rapport aux patients qui ont commencé par une dose de 10 mg d’OCALIVA une fois par jour, les patients inclus dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont présenté une plus faible incidence de prurit (70% et 56% respectivement) et un taux inférieur d’interruption de traitement liée au prurit (10% et 1% respectivement).
• +Comparés aux patients ayant commencé par une dose de 10 mg d’OCALIVA une fois par jour, les patients inclus dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont présenté une plus faible incidence de prurit (70% et 56% respectivement) et un taux inférieur d’interruption de traitement liée au prurit (10% et 1% respectivement).
• +Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing
• +Affections hépatiques et des voies biliaires occasionnellement avec issue fatale, augmentation du taux de bilirubine, ictère, cirrhose.
• +
• -Chez les patients atteints de CBP ayant reçu OCALIVA à raison de 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’effets indésirables d’origine hépatique, tels que des valeurs hépatiques élevées aux tests biochimiques, une ascite, un ictère, une hypertension portale et une poussée de cholangite biliaire primitive, a été observée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints de CBP ayant reçu OCALIVA à raison de 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’effets indésirables d’origine hépatique, tels que des valeurs hépatiques élevées aux tests biochimiques, une ascite, un ictère, une hypertension portale et une poussée de cholangite biliaire primitive, a été observée (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Classe pharmacothérapeutique: préparations d’ acides biliaires, code ATC: A05AA04
• +Code ATC
• +Classe pharmacothérapeutique : préparations d’ acides biliaires, code ATC : A05AA04
• -b Dans cette étude, 16 patients (7%) étaient intolérants et n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant: 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le groupe placebo.
• +b Dans cette étude, 16 patients (7%) étaient intolérants et n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant : 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le groupe placebo.
• -Figure 1: Taux moyen de PAL sur 12 mois dans l’étude POISE, par bras de traitement, avec ou sans AUDCa
• +Figure 1 : Taux moyen de PAL sur 12 mois dans l’étude POISE, par bras de traitement, avec ou sans AUDCa
• -a Dans cette étude, 16 patients (7%) n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant en raison d’une intolérance: 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le bras placebo.
• +a Dans cette étude, 16 patients (7%) n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant en raison d’une intolérance : 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le bras placebo.
• -Insuffisance rénaleL’acide obéticholique n’est que très peu éliminé par voie rénale, moins de 3% de la dose étant retrouvée dans l’urine. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, la fonction rénale n’a pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
• -Insuffisance hépatiqueL’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Une modification du schéma posologique est donc recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, afin d’atteindre des niveaux d’exposition similaires à ceux obtenus chez les patients sans insuffisance hépatique. (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +L’acide obéticholique n’est que très peu éliminé par voie rénale, moins de 3% de la dose étant retrouvée dans l’urine. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, la fonction rénale n’a pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
• +Insuffisance hépatique
• +L’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Une modification du schéma posologique est donc recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, afin d’atteindre des niveaux d’exposition similaires à ceux obtenus chez les patients sans insuffisance hépatique. (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -L’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames, un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain, et un test du micronoyau effectué chez la souris. De même, le conjugué de glycine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames ni dans le test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain. Le conjugué de taurine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames et était négatif dans un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain en présence d’une activation métabolique; les résultats du test d’aberration chromosomique en l’absence d’activation métabolique n’étaient pas concluants.
• +L’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames, un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain, et un test du micronoyau effectué chez la souris. De même, le conjugué de glycine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames ni dans le test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain. Le conjugué de taurine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames et était négatif dans un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain en présence d’une activation métabolique ; les résultats du test d’aberration chromosomique en l’absence d’activation métabolique n’étaient pas concluants.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l’emballage à température ambiante (15–25 °C).
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l’emballage à température ambiante (15–25 °C).
• -OCALIVA 5 mg: 30 comprimés pelliculés en flacon en PEHD avec fermeture de sécurité enfant (B)
• -OCALIVA 10 mg: 30 comprimés pelliculés en flacon en PEHD avec fermeture de sécurité enfant (B)
• +OCALIVA 5 mg : 30 comprimés pelliculés en flacon en PEHD avec fermeture de sécurité enfant (B)
• +OCALIVA 10 mg : 30 comprimés pelliculés en flacon en PEHD avec fermeture de sécurité enfant (B)
• -Mai 2018
• +Décembre 2021