• -Avant le début du traitement par OCALIVA, il convient de déterminer si le patient présente une cirrhose décompensée (y compris classe Child-Pugh B ou C) ou a présenté antérieurement un événement de type décompensation, s’il présente une cirrhose compensée avec des signes cliniques d’hypertension portale (par ex. ascite, varices œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l), car OCALIVA est contre-indiqué chez ces patients (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Avant le début du traitement par OCALIVA, il convient de déterminer si le patient présente une cirrhose décompensée (y compris classe Child-Pugh B ou C) ou a présenté antérieurement un événement de type décompensation, s’il présente une cirrhose compensée avec des signes cliniques d’hypertension portale (par ex. ascite, varices œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l), car OCALIVA est contre-indiqué chez ces patients (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -Les patients sous traitement par OCALIVA doivent subir une surveillance de routine en termes de réponse biochimique, tolérance et progression de la CBP. Une surveillance étroite s’impose chez les patients atteints d’une cirrhose compensée, une affection hépatique concomitante (par ex. hépatite auto-immune, maladie du foie liée à l’alcoolisme) et/ou une maladie intercurrente grave avec de nouveaux signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombocytopénie chronique <150 x 109/l) ou des augmentations au-dessus de la limite supérieure normale de la bilirubine totale, de la bilirubine conjuguée (directe) ou du temps de prothrombine. L’OCALIVA doit définitivement être arrêté chez des patients qui développent des signes biologiques ou cliniques d’une décompensation hépatique, sont atteints d’une cirrhose compensée et développent des signes d’hypertension portale, présentent des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs ou développent une obstruction totale des voies biliaires (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Les patients sous traitement par OCALIVA doivent subir une surveillance de routine en termes de réponse biochimique, tolérance et progression de la CBP. Une surveillance étroite s’impose chez les patients atteints d’une cirrhose compensée, une affection hépatique concomitante (par ex. hépatite auto-immune, maladie du foie liée à l’alcoolisme) et/ou une maladie intercurrente grave avec de nouveaux signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombocytopénie chronique < 150 × 109/l) ou des augmentations au-dessus de la limite supérieure normale de la bilirubine totale, de la bilirubine conjuguée (directe) ou du temps de prothrombine. L’OCALIVA doit définitivement être arrêté chez des patients qui développent des signes biologiques ou cliniques d’une décompensation hépatique, sont atteints d’une cirrhose compensée et développent des signes d’hypertension portale, présentent des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs ou développent une obstruction totale des voies biliaires (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -��Ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques.
• -��Réduction de la dose d’OCALIVA à :
• +��Ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques.
• +��Réduction de la dose d’OCALIVA à :
• -��Interruption provisoire de la dose d’OCALIVA pendant 2 semaines maximum puis reprise du traitement à une dose réduite.
• +��Interruption provisoire de la dose d’OCALIVA pendant 2 semaines maximum puis reprise du traitement à une dose réduite.
• -Groupes de patients particuliers
• -Personnes âgées (≥ 65 ans)
• +Résines chélatrices des acides biliaires
• +Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l’acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après l’administration d’une résine chélatrice des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible (voir « Interactions »).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• -Patients atteints d’insuffisance rénale
• -Il n’existe à ce jour que des données limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée et aucune donnée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir « Pharmacocinétique »).
• -Patients atteints d’insuffisance hépatique
• -Des cas de décompensation ou d’insuffisance hépatique, parfois fatale ou imposant une greffe de foie, ont été rapportés lors du traitement par OCALIVA de patients atteints de CBP avec une cirrhose, compensée ou décompensée (voir « Mises en garde et précautions »). OCALIVA est contre-indiqué chez les patients ayant une cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C), ayant connu un événement antérieur de décompensation ou présentant une cirrhose compensée associée à une hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (analyse d’une dose unique, voir « Pharmacocinétique »). La sécurité d’OCALIVA en traitement d’entretien chez des patients insuffisants rénaux n’a pas été étudiée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Des cas de décompensation ou d’insuffisance hépatique, parfois fatale ou imposant une greffe de foie, ont été rapportés lors du traitement par OCALIVA de patients atteints de CBP avec une cirrhose, compensée ou décompensée (voir « Mises en garde et précautions »). OCALIVA est contre-indiqué chez les patients ayant une cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C), ayant connu un événement antérieur de décompensation ou présentant une cirrhose compensée associée à une hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -Utilisation en pédiatrie
• +Enfants et adolescents
• -Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l’acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après l’administration des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible (voir « Interactions ��).
• -·Cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C) ou un événement antérieur de décompensation (voir « Mises en garde et précautions)
• -·Cirrhose compensée avec signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Mises en garde et précautions »).
• -��Obstruction complète des voies biliaires.
• -��Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients cités sous « Composition ».
• +��Cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C) ou un événement antérieur de décompensation (voir « Mises en garde et précautions »)
• +§Cirrhose compensée avec signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l) (voir « Mises en garde et précautions »).
• +��Obstruction complète des voies biliaires.
• +��Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients cités sous « Composition ».
• -Des cas de décompensation ou d’insuffisance hépatique, parfois fatale ou imposant une greffe de foie, ont été rapportés lors du traitement par OCALIVA de patients atteints de CBP avec une cirrhose, compensée ou décompensée. Les cas rapportés après la commercialisation indiquent une durée médiane de 4 mois pour les patients avec une cirrhose compensée ; la durée médiane avant un nouvel événement de décompensation (par ex. encéphalopathie hépatique) était de 2,5 mois chez les patients avec une cirrhose décompensée.
• +Des cas de décompensation ou d’insuffisance hépatiques, parfois fatale ou imposant une greffe de foie, ont été rapportés lors du traitement par OCALIVA de patients atteints de CBP avec une cirrhose, compensée ou décompensée. Les cas rapportés après la commercialisation indiquent une durée médiane de 4 mois pour les patients avec une cirrhose compensée ; la durée médiane avant un nouvel événement de décompensation (par ex. encéphalopathie hépatique) était de 2,5 mois chez les patients avec une cirrhose décompensée.
• -Une surveillance étroite s’impose chez les patients avec une cirrhose compensée, une maladie hépatique concomitante (par ex. hépatite auto-immune, maladie du foie liée à l’alcool) et/ou une maladie intercurrente grave avec de nouveaux signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) ou des augmentations au-dessus de la limite supérieure normale de la bilirubine totale, de la bilirubine conjuguée (directe) ou du temps de prothrombine, pour déterminer si le traitement doit être suspendu (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Une surveillance étroite s’impose chez les patients avec une cirrhose compensée, une maladie hépatique concomitante (par ex. hépatite auto-immune, maladie du foie liée à l’alcool) et/ou une maladie intercurrente grave avec de nouveaux signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l) ou des augmentations au-dessus de la limite supérieure normale de la bilirubine totale, de la bilirubine conjuguée (directe) ou du temps de prothrombine, pour déterminer si le traitement doit être suspendu (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -§présentent une cirrhose compensée et développent des signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Contre-indications »).
• +§présentent une cirrhose compensée et développent des signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l) (voir « Contre-indications »).
• -Médicaments affectés par l’acide obéticholique
• -Substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit
• -L’acide obéticholique peut augmenter l’exposition aux médicaments concomitants substrats du CYP1A2. Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (par ex. : théophylline et tizanidine).
• -Médicaments affectant l’acide obéticholique
• -
• +Effets d’autres médicaments sur l’acide obéticholique
• +Effets de l’acide obéticholique sur d’autres médicaments
• +Substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit
• +L’acide obéticholique peut augmenter l’exposition aux médicaments concomitants substrats du CYP1A2. Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (par ex. : théophylline et tizanidine).
• -Il n’existe à ce jour aucunes donnée sur l’utilisation de l’acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, l’acide obéticholique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme enceinte ne nécessite un traitement.
• +Il n’existe à ce jour aucune donnée sur l’utilisation de l’acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, l’acide obéticholique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme enceinte ne nécessite un traitement.
• -L’acide obéticholique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +L’acide obéticholique n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Tableau des effets indésirables
• +Liste des effets indésirables
• -Classe de systèmes d’organes Très fréquents Fréquents Non connus
• -Affections endocriniennes Troubles de la fonction thyroïdienne *
• -Affections du système nerveux Étourdissements *
• -Affections cardiaques Palpitations *
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée *
• -Affections gastro-intestinales Douleurs et gêne abdominales * (14%) Constipation *
• -Affections hépatiques et biliaires Insuffisance hépatique #, augmentation du taux de bilirubine #, ictère #, cirrhose #
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit * (63%) Eczéma *, éruption cutanée *
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgies *
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue * (22%) Œdème périphérique *, pyrexie *
• +Classe de systèmes d’organes Très fréquents Fréquents Fréquence inconnue
• +Affections endocriniennes Troubles de la fonction thyroïdienne*
• +Affections du système nerveux Vertiges*
• +Affections cardiaques Palpitations*
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée*
• +Affections gastro-intestinales Douleurs et gêne abdominales* (14%) Constipation*
• +Affections hépatiques et biliaires Insuffisance hépatique#, augmentation du taux de bilirubine#, ictère#, cirrhose#
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit* (63%) Eczéma*, rash cutané*
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleur articulaire*
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue* (22%) Œdème périphérique*, fièvre*
• -# Relevés lors de la phase post-marketing, voir également ci-après sous « Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing ».
• -Description de certains effets indésirables
• +# Relevés après la commercialisation, voir également ci-après sous « Effets indésirables après la commercialisation ».
• +Description de certains effets indésirables et informations complémentaires
• -Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing
• +Effets indésirables après la commercialisation
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Classe pharmacothérapeutique : préparations d’acides biliaires, code ATC : A05AA04
• +A05AA04
• +Classe pharmacothérapeutique : acides biliaires et dérivés
• -Une étude de phase III d’une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE) a évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité d’OCALIVA chez 216 patients atteints de CBP qui ont pris de l’AUDC pendant au moins 12 mois (dose stable depuis ≥ 3 mois avant l’inclusion dans l’étude) ou qui ne toléraient pas l’AUDC et qui n’en avaient pas reçu dans les ≥ 3 mois avant l’inclusion dans l’étude. Les patients étaient inclus dans l’étude si le taux de phosphatases alcalines (PAL) était ≥ 1,67 x la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si le taux de bilirubine totale était > 1 x la LSN mais < 2 x la LSN.
• +Une étude de phase III d’une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE) a évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité d’OCALIVA chez 216 patients atteints de CBP qui ont pris de l’AUDC pendant au moins 12 mois (dose stable depuis ≥ 3 mois avant l’inclusion dans l’étude) ou qui ne toléraient pas l’AUDC et qui n’en avaient pas reçu dans les ≥ 3 mois avant l’inclusion dans l’étude. Les patients étaient inclus dans l’étude si le taux de phosphatases alcalines (PAL) était ≥ 1,67 × la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si le taux de bilirubine totale était > 1 × la LSN mais < 2 × la LSN.
• -Taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, n (%) 40 (55) 33 (47) 12 (16)
• +Taux de PAL < 1,67 × LSN, n (%) 40 (55) 33 (47) 12 (16)
• -Bilirubine totale de ≤ 1 x LSN, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• +Bilirubine totale de ≤ 1 × LSN, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• -a Pourcentage des patients atteignant une réponse, définie comme un taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux de PAL d’au moins 15%. Les valeurs manquantes étaient considérées comme des non-réponses. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95%.
• -b Dans cette étude, 16 patients (7%) étaient intolérants et n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant : 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le groupe placebo.
• -c Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir OCALIVA 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois complets de l’étude, ou le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, la dose pouvant être augmentée à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait OCALIVA, mais présentait un taux de PAL au moins 1,67 fois supérieur à la LSN, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15%) ou le placebo.
• -d Titration d’OCALIVA et OCALIVA 10 mg par rapport au placebo. Les valeurs de p ont été obtenues à l’aide du test Cochran-Mantel-Haenszel d’Association Générale, stratifié selon l’intolérance à l’AUDC et les taux de PAL prétraitements supérieurs à 3 fois la LSN et/ou l’ASAT supérieur à 2 fois la LSN et/ou un taux de bilirubine totale supérieur à la LSN.
• -e Les taux de réponse ont été calculés sur la base de l’analyse des cas observés (c’est-à-dire [n= répondeur observé]/[N=population en intention de traiter (ITT)]); le pourcentage de patients présentant des valeurs au mois 12 est de 86%, 91% et 96% pour le bras OCALIVA 10 mg, le bras OCALIVA avec augmentation de dose et le bras placebo, respectivement.
• -f Les taux moyens de bilirubine totale en situation initiale variaient de 10 μmol/l à 12 μmol/l pour les différents bras de traitement, 92% des patients inclus présentant des valeurs dans les limites normales (c’est-à-dire ≤ LSN).
• +a Pourcentage des patients atteignant une réponse, définie comme un taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux de PAL d’au moins 15%. Les valeurs manquantes étaient considérées comme des non-réponses. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95%.
• +b Dans cette étude, 16 patients (7%) étaient intolérants et n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant : 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le groupe placebo.
• +c Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir OCALIVA 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois complets de l’étude, ou le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, la dose pouvant être augmentée à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait OCALIVA, mais présentait un taux de PAL au moins 1,67 fois supérieur à la LSN, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15%) ou le placebo.
• +d Titration d’OCALIVA et OCALIVA 10 mg par rapport au placebo. Les valeurs de p ont été obtenues à l’aide du test Cochran-Mantel-Haenszel d’Association Générale, stratifié selon l’intolérance à l’AUDC et les taux de PAL prétraitements supérieurs à 3 fois la LSN et/ou l’ASAT supérieur à 2 fois la LSN et/ou un taux de bilirubine totale supérieur à la LSN.
• +e Les taux de réponse ont été calculés sur la base de l’analyse des cas observés (c’est-à-dire [n= répondeur observé]/[N=population en intention de traiter (ITT)]); le pourcentage de patients présentant des valeurs au mois 12 est de 86%, 91% et 96% pour le bras OCALIVA 10 mg, le bras OCALIVA avec augmentation de dose et le bras placebo, respectivement.
• +f Les taux moyens de bilirubine totale en situation initiale variaient de 10 μmol/l à 12 μmol/l pour les différents bras de traitement, 92% des patients inclus présentant des valeurs dans les limites normales (c’est-à-dire ≤ LSN).
• -a Dans cette étude, 16 patients (7%) n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant en raison d’une intolérance : 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le bras placebo.
• -b Les patients répartis aléatoirement dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont reçu 5 mg d’OCALIVA une fois par jour pendant les 6 premiers mois. À partir du mois 6, les patients qui toléraient bien OCALIVA mais qui présentaient un taux de PAL au moins 1,67 fois supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux de bilirubine totale supérieur à la LSN ou une diminution du taux de PAL de moins de 15% étaient jugés admissibles pour passer d’une dose de 5 mg une fois par jour à une dose de 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois de l’étude.
• +a Dans cette étude, 16 patients (7%) n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant en raison d’une intolérance : 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le bras placebo.
• +b Les patients répartis aléatoirement dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont reçu 5 mg d’OCALIVA une fois par jour pendant les 6 premiers mois. À partir du mois 6, les patients qui toléraient bien OCALIVA mais qui présentaient un taux de PAL au moins 1,67 fois supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux de bilirubine totale supérieur à la LSN ou une diminution du taux de PAL de moins de 15% étaient jugés admissibles pour passer d’une dose de 5 mg une fois par jour à une dose de 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois de l’étude.
• -La réponse biochimique à OCALIVA administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL en situation initiale 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu OCALIVA 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans le cadre d’une méta-analyse des données émanant d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 mois. Au mois 3, 9 (38%) des patients traités par OCALIVA ont obtenu une réponse en termes de critère d’évaluation composite, par rapport à 1 (4%) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95%) des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (-7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.
• +La réponse biochimique à OCALIVA administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL en situation initiale 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu OCALIVA 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans le cadre d’une méta-analyse des données émanant d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 mois. Au mois 3, 9 (38%) des patients traités par OCALIVA ont obtenu une réponse en termes de critère d’évaluation composite, par rapport à 1 patient (4%) dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95%) des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (−7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.
• -À la suite de l’administration de doses répétées de 5, 10 ou 25 mg une fois par jour pendant 14 jours, les expositions systémiques à l’acide obéticholique augmentent proportionnellement à la dose. Les expositions aux conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique et à l’acide obéticholique total augmentent selon un rapport plus que proportionnel à la dose.
• +À la suite de l’administration de doses répétées de 5, 10 ou 25 mg une fois par jour pendant 14 jours, l’exposition systémique à l’acide obéticholique a augmenté proportionnellement à la dose. Les expositions aux conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique et à l’acide obéticholique total ont augmenté selon un rapport plus que proportionnel à la dose. L’état d’équilibre (Steady State) atteint le jour 14 (AUC0-24h) de l’acide obéticholique totale était respectivement de 4,2, 6,6 ou 7,8 fois de l’exposition systématique (AUC0-24h) observée le jour 1 après une administration unique de 5, 10 ou 25 mg.
• -Personnes âgées
• +Poids corporel
• +En se basant sur la pharmacocinétique par population, le poids corporel s’est révélé un prédicateur significatif pour la pharmacocinétique de l’acide obéticholique, avec l’expectation du moindre exposition à l’acide obéticholique dans le plasma avec un poids corporel plus élevé. Il paraît probable que l’effet du poids corporel sur l’efficacité est négligeable.
• +Patients âgés
• -Insuffisance rénale
• -L’acide obéticholique n’est que très peu éliminé par voie rénale, moins de 3% de la dose étant retrouvée dans l’urine. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, la fonction rénale n’a pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
• -Insuffisance hépatique
• -L’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Le traitement par l’acide obéticholique est contre-indiqué chez des patients ayant une cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C), un événement antérieur de décompensation ou présentant une cirrhose compensée associée à une hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique <150 x 109/l) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une étude pharmacocinétique spécifique avec une dose unique de 25 mg d’acide obéticholique a révélé une augmentation de l’exposition plasmatique à l’acide obéticholique et ces conjugués chez des sujets avec une insuffisance rénale légère (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR ≥ 60 et < 90 ml/min/1,73 m2), modérée (MDRD eGFR ≥ 30 et < 60 ml/min/1,73 m2) et sévère (MDRD eGFR ≥ 15 et < 30 ml/min/1,73 m2) d’environ 1,4 à 1,6 fois par rapport à des sujets avec une fonction rénale normale. La sécurité d’Ocaliva en traitement d’entretien chez des patients insuffisants rénaux n’a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Le traitement par l’acide obéticholique est contre-indiqué chez des patients ayant une cirrhose décompensée (par ex. classe Child-Pugh B ou C), un événement antérieur de décompensation ou présentant une cirrhose compensée associée à une hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -Au cours d’une étude sur le développement embryonnaire chez le rat, de l’acide obéticholique a été administré oralement lors de l’organogenèse à des doses de 5, 25 et 75 mg/kg/jour. À 25 mg/kg/jour (une dose correspondant à une exposition systémique d’env. 13 fois celle chez l’homme à une MRHD de 10 mg), aucune toxicité maternelle ou sur le développement n’a été notée. À 75 mg/kg/jour (environ 40 fois l’exposition humaine avec la MRHD), le poids des embryons a été réduit et un nombre plus important de résorptions précoces ou tardives et d’embryons non viables a été noté. Chez les mères, une mortalité ainsi qu’une perte d’embryons, une réduction du poids corporel, une réduction de la prise de nourriture et une réduction de la prise de poids ont été observées à 75 mg/kg/jour. C’est pourquoi la toxicité sur le développement observée à cette dose pourrait être une manifestation secondaire de la toxicité maternelle. Chez le lapin, de l’acide obéticholique a été administré oralement pendant l’organogenèse à des doses de 3, 9 et 20 mg/kg/jour. À des doses ≤20 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine avec la MRHD), cette molécule n’a pas été tératogène et aucune indication de lésion chez les fœtus n’a été mise en évidence.
• +Au cours d’une étude sur le développement embryonnaire chez le rat, de l’acide obéticholique a été administré oralement lors de l’organogenèse à des doses de 5, 25 et 75 mg/kg/jour. À 25 mg/kg/jour (une dose correspondant à une exposition systémique d’env. 13 fois celle chez l’homme à une MRHD de 10 mg), aucune toxicité maternelle ou sur le développement n’a été notée. À 75 mg/kg/jour (environ 40 fois l’exposition humaine avec la MRHD), le poids des embryons a été réduit et un nombre plus important de résorptions précoces ou tardives et d’embryons non viables a été noté. Chez les mères, une mortalité ainsi qu’une perte d’embryons, une réduction du poids corporel, une réduction de la prise de nourriture et une réduction de la prise de poids ont été observées à 75 mg/kg/jour. C’est pourquoi la toxicité sur le développement observée à cette dose pourrait être une manifestation secondaire de la toxicité maternelle. Chez le lapin, de l’acide obéticholique a été administré oralement pendant l’organogenèse à des doses de 3, 9 et 20 mg/kg/jour. À des doses ≤ 20 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine avec la MRHD), cette molécule n’a pas été tératogène et aucune indication de lésion chez les fœtus n’a été mise en évidence.
• -Février 2022
• +Mars 2022