• -Lactab de 400 mg et 600 mg: cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum, talcum, titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum (E172).
• -Lactab de 800 mg: cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, copovidonum, crospovidonum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum, talcum, ferri oxidum (E172).
• +Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Copovidonum, Crospovidonum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Macrogolum, Talcum, Ferri oxidum (E172), Titanii dioxidum (E171, Lactab à 600 mg).
• -Lactab (orange, ovale, avec l'inscription gravée « 400 mg ») contenant 400 mg de darunavir
• -Lactab (orange, ovale, avec l'inscription gravée « 600 mg » et rainure de sécabilité) contenant 600 mg de darunavir, sécable
• -Lactab (rouge, ovale, avec l'inscription gravée « 800 mg » et rainure de sécabilité) contenant 800 mg de darunavir, sécable
• +Lactab (orange, ovale, avec l'inscription gravée «600» et rainure de sécabilité) contenant 600 mg de darunavir, sécable
• +Lactab (rouge, ovale, avec l'inscription gravée «800» et rainure de sécabilité) contenant 800 mg de darunavir, sécable
• -Darunavir-Mepha est toujours administré avec ritonavir à faible dose et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
• +Adultes
• +Darunavir-Mepha est toujours administré avec un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir à faible dose Darunavir-Mepha/ritonavir) et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
• +Patients pédiatriques
• +Darunavir-Mepha en association au ritonavir à faible dose (Prezista/ritonavir) et à d'autres principes actifs antirétroviraux est destiné au traitement de l'infection au VIH chez des patients pédiatriques de plus de 3 ans, traités préalablement.
• +Les patients qui éprouvent des difficultés à avaler les Lactab de Darunavir-Mepha peuvent utiliser la suspension orale d'un autre fabricant.
• +Adultes
• +Patients pédiatriques
• +Patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral (âge 3 à <18 ans, voir sous «Propriétés/Effets»)
• +La dose recommandée de Darunavir-Mepha/ritonavir chez les patients pédiatriques (3 à <18 ans, avec un poids d'au moins 10 kg) est déterminée en fonction du poids corporel (voir le tableau ci-après), et ne devrait pas dépasser la dose recommandée chez les adultes (600/100 mg deux fois par jour). Darunavir-Mepha devrait être pris avec des aliments uniquement en association avec le ritonavir deux fois par jour. Le type de nourriture n'a aucune influence sur l'exposition au darunavir.
• +Chez les patients pédiatriques dont le poids est <15 kg, la dose déterminée en fonction du poids corporel est de 20 mg/kg de Darunavir deux fois par jour, accompagnée de 3 mg/kg de ritonavir deux fois par jour. La dose peut être déterminée à partir des tableaux suivants.
• +Dose recommandée pour les patients pédiatriques préalablement traités pesant de 10 kg à moins de 15 kg
• +Poids corporel (kg) Posologie (2× jour avec des aliments)
• +≥10 kg-<11 kg# 200 mg Darunavir*/0,4 ml (32 mg) de ritonavir
• +≥11 kg-<12 kg# 220 mg Darunavir*/0,4 ml (32 mg) de ritonavir
• +≥12 kg-<13 kg 240 mg Darunavir*/0,5 ml (40 mg) de ritonavir
• +≥13 kg-<14 kg 260 mg Darunavir*/0,5 ml (40 mg) de ritonavir
• +≥14 kg-<15 kg 280 mg Darunavir*/0,6 ml (48 mg) de ritonavir
• +
• +* Étant donné que le Lactab de Darunavir-Mepha ne couvre pas toutes les doses, la suspension d'un autre fabricant doit être utilisée dans certains cas.
• +# La posologie recommandée pour un poids corporel situé entre 10 et 12 kg repose sur des extrapolations. La prudence est de rigueur lors du traitement des enfants dont le poids corporel se situe entre 10 et 12 kg.
• +Dosage recommandé de Darunavir et de ritonavir pour les patients pédiatriques traités préalablement pesant au moins 15 kg
• +Poids corporel (en kg) Posologie (2× par jour avec des aliments)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg Darunavirb /50 mg (0,6 ml) de ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg Darunavirb /60 mg (0,8 ml) de ritonavira
• +≥40 kg 600 mg Darunavirb /100 mg (1,2 ml) de ritonavira
• +
• +a Suspension orale de ritonavir: 80 mg/ml
• +b Étant donné que le Lactab de Darunavir-Mepha ne couvre pas toutes les doses, la suspension d'un autre fabricant doit être utilisée dans certains cas.
• +Grossesse et période post-partum
• +Le traitement par le darunavir et un autre amplificateur pharmacocinétique pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients, Grossesse et post-partum»).
• +Darunavir-Mepha/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est absolument nécessaire.
• +Par conséquent, le traitement par Darunavir-Mepha et un autre amplificateur pharmacocinétique ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Darunavir et un autre amplificateur pharmacocinétique doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Enfants <3 ans traités préalablement par un antirétroviral et patients pédiatriques non traités préalablement par un antirétroviral
• +La sécurité et l'efficacité de Darunavir chez des patients pédiatriques non préalablement traités par un antirétroviral, n'ont pas été démontrées.
• +Darunavir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 ans (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• +Elbasvir/grazoprévir.
• +Lomitapide.
• +Lurasidone.
• +
• -Darunavir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Ticagrélor (antiagrégant plaquettaire).
• +Darunavir-Mepha/ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Au vu de la toxicité observée chez de jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu'à leur 23e ou leur 26e jour de vie (20 mg/kg jusqu'à 1000 mg/kg), Darunavir-Mepha/ritonavir ne devrait pas être utilisé chez des enfants de moins de 3 ans (voir sous «Données précliniques»).
• +
• -Le darunavir est métabolisé par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique de ce produit. L'administration concomitante du darunavir avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir et entraîner une concentration accrue de darunavir (voir «Interactions»).
• +Le darunavir et ritonavir sont métabolisés par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir et du ritonavir, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique de ce produit. L'administration concomitante avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir et du ritonavir et entraîner une concentration accrue de darunavir et de ritonavir (voir «Interactions»).
• -Tableau 1: Médicaments qui ne doivent pas être coadministrés avec Darunavir-Mepha/ritonavir (voir aussi «Contre-indications»)
• +Tableau 1: Médicaments qui ne doivent pas être co-administrés avec Darunavir-Mepha/ritonavir (voir aussi «Contre-indications»)
• -Alfuzosine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un risque d'hypotension
• +Alfuzosine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un risque d'hypotension du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique d'alfuzosine (inhibition du CYP3A4).
• -Ranolazine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un potentiel accru d'effets indésirables associés à la ranolazine.
• +Ranolazine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un potentiel accru d'effets indésirables associés à la ranolazine du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de ranolazine (inhibition du CYP3A4).
• -Amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, mexilétine, lidocaïne (systémique), propafénone CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l'antiarythmique.
• +Amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, mexilétine, lidocaïne (systémique), propafénone CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l'antiarythmique (inhibition du CYP3A4 et/ou du CYP2D6).
• -Phénobarbital, phénytoïne, primidone et topiramate CONTRE-INDIQUÉ: le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et le topiramate sont des inducteurs de l'enzyme CYP450. Darunavir-Mepha/ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec ces médicaments, étant donné que l'administration concomitante peut abaisser significativement la concentration plasmatique de darunavir. Ceci pourrait causer une perte de l'effet thérapeutique de Darunavir-Mepha.
• +Phénobarbital, phénytoïne, primidone et topiramate CONTRE-INDIQUÉS: en raison du risque de diminution de la concentration de darunavir et de ritonavir, pouvant entraîner une perte d'efficacité de Darunavir-Mepha (induction du CYP450 par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et le topiramate.
• -Colchicine CONTRE-INDIQUÉE chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, car la toxicité de la colchicine peut être augmentée. Pour les recommandations posologiques chez les patients dont la fonction rénale et hépatique est normale, voir ci-dessous.
• +Colchicine CONTRE-INDIQUÉE chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, car la toxicité de la colchicine peut être augmentée. Pour les recommandations posologiques chez les patients dont la fonction rénale et hépatique est normale, voir ci-dessous. L'administration concomitante de colchicine et de Darunavir/ritonavir peut augmenter l'exposition à la colchicine du fait d'une inhibition du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P.
• -Astémizole, terfénadine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Astémizole, terfénadine CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique d'astémizole ou de terfénadine (inhibition du CYP3A4).
• -Rifampicine CONTRE-INDIQUÉ: La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme du CYP450. On ne doit pas utiliser Darunavir-Mepha/ritonavir en association avec la rifampicine, étant donné que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait causer une perte de l'effet thérapeutique de Darunavir-Mepha.
• +Rifampicine CONTRE-INDIQUÉE: La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme du CYP450. On ne doit pas utiliser Darunavir-Mepha/ritonavir en association avec la rifampicine, étant donné que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait causer une perte d'effet thérapeutique de Darunavir-Mepha.
• -Pimozide, sertindole CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Pimozide, sertindole CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Lurasidone CONTRE-INDIQUÉE car l'administration concomitante de lurasidone et de Darunavir-Mepha/ritonavir ou de Prezista/cobicistat pourrait augmenter l'exposition à la lurasidone (inhibition du CYP3A4).
• +
• -Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une ergotoxicité aiguë, qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d'autres tissus.
• +Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine CONTRE-INDIQUÉES en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une ergotoxicité aiguë, qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d'autres tissus du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de dihydroergotamine, d'ergométrine, d'ergotamine ou de méthylergométrine (inhibition du CYP3A4).
• -Cisapride CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Cisapride CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de cisapride (inhibition du CYP3A4).
• -Millepertuis (Hypericum perforatum) CONTRE-INDIQUÉ, étant donné que la co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait provoquer une perte d'effet thérapeutique de Darunavir-Mepha.
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) CONTRE-INDIQUÉ, étant donné que la co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir (induction du CYP3A4 par le millepertuis), ce qui pourrait provoquer une perte d'effet thérapeutique de Darunavir-Mepha.
• -Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉ en raison des possibles effets graves, comme par ex. le risque d'une myopathie y compris d'une rhabdomyolyse. Recommandations posologiques pour l'atorvastatine, la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, voir ci-dessous.
• -Inhibiteurs de PDE5
• -Vardénafil CONTRE-INDIQUÉ en raison de l'éventualité d'hypotension, syncopes et priapisme.
• -Sildénafil CONTRE-INDIQUÉ pour le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire en raison du risque accru d'événements indésirables associés au sildénafil. Pour les recommandations posologiques pour le tadalafil, voir ci-dessous.
• +Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉES en raison des possibles effets graves, comme par ex. le risque d'une myopathie y compris d'une rhabdomyolyse du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de lovastatine ou de simvastatine (inhibition du CYP3A4). Recommandations posologiques pour l'atorvastatine, la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, voir ci-dessous.
• +Substances antivirales agissant directement sur le virus de l'hépatite C (VHC): inhibiteurs de la protéase NS3-4A
• +Elbasvir/grazoprévir CONTRE-INDIQUÉS car l'administration concomitante d'elbasvir/de grazoprévir et de Darunavir-Mepha/ritonavir pourrait augmenter l'exposition au grazoprévir (inhibition du CYP3A4).
• +Inhibiteurs la PDE-5
• +Vardénafil avec Darunavir-Mepha/ritonavir CONTRE-INDIQUÉS en raison de l'éventualité d'une hypotension, de syncopes et de priapisme du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique des inhibiteurs de la PDE-5 (inhibition du CYP3A4).
• +Sildénafil CONTRE-INDIQUÉ pour le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire en raison du risque accru d'événements indésirables associés au sildénafil du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de sildénafil (inhibition du CYP3A4). Pour les recommandations posologiques pour le tadalafil, voir ci-dessous.
• +Antiagrégants plaquettaires
• +Ticagrélor CONTRE-INDIQUÉ en raison d'une éventuelle augmentation de l'exposition au ticagrélor.
• +
• -Midazolam, triazolam administrés par voie orale CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire.
• +Midazolam, triazolam administrés par voie orale CONTRE-INDIQUÉS en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de midazolam ou de triazolam administrés par voie orale (inhibition du CYP3A4).
• +La liste d'interactions médicamenteuses figurant ci-dessous n'est pas exhaustive.
• -Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de Darunavir-Mepha avec le ritonavir à faible dose et la didanosine peut se faire sans ajustement de dose.
• +Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de Darunavir-Mepha avec le ritonavir à faible dose et la didanosine peut se faire sans ajustement posologique.
• +Emtricitabine/ténofovir alafénamide
• +Lors de l'administration concomitante d'emtricitabine/ténofovir alafénamide et de Darunavir-Mepha/ritonavir la posologie recommandée d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200 mg/10 mg une fois par jour.
• -En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces médicaments et Darunavir-Mepha/ritonavir.
• +En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces substances actives et Darunavir-Mepha/ritonavir.
• -Etravirine
• +Étravirine
• -Efavirenz
• +Éfavirenz
• -Lors de l'emploi en association avec darunavir/ritonavir, la dose de maraviroc devrait se monter à 150 mg 2× par jour.
• +Lors de l'emploi en association avec darunavir/ritonavir, la posologie de maraviroc doit être de 150 mg 2× par jour.
• -Antibiotiques:
• +Antibiotiques
• -Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie du darunavir ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.
• +Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie de Darunavir-Mepha/ritonavir ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.
• -L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de ces anticoagulants (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P). La dose d'apixaban recommandée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir est de 2,5 mg deux fois par jour. Mais ceci uniquement si l'association est absolument nécessaire. Une surveillance clinique est recommandée. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de dabigatran étexilate doit être utilisée avec prudence et n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de rivaroxaban n'est pas recommandée.
• +L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de ces anticoagulants (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P). L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de rivaroxaban n'est pas recommandée. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de dabigatran étexilate doit être utilisée avec prudence et n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. La dose d'apixaban recommandée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir est de 2,5 mg deux fois par jour. Mais ceci uniquement si l'association est absolument nécessaire. Une surveillance clinique est recommandée.
• -Une étude d'interaction sur Darunavir-Mepha/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et carbamazépine (200 mg 2× par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC12 h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC12 h était augmentée de 45%. Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour Darunavir-Mepha/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer Darunavir-Mepha/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de Darunavir-Mepha/ritonavir.
• +Une étude d'interaction sur Darunavir-Mepha/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et carbamazépine (200 mg 2× par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC12h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC12h était augmentée de 45%. Aucun ajustement de posologie n'est recommandé pour Darunavir-Mepha/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer Darunavir-Mepha/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de Darunavir-Mepha/ritonavir.
• +Clonazépam
• +L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de clonazépam peut augmenter les concentrations de clonazépam.
• +Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de clonazépam.
• +
• -L'administration concomitante de ces antidépresseurs et de Darunavir-Mepha/ritonavir est susceptible d'accroître la concentration plasmatique de l'antidépresseur (inhibition du CYP2D6 et du CYP3A). Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes ont été observés après l'administration concomitante de trazodone et ritonavir. L'administration concomitante de trazodone avec des inhibiteurs de CYP3A, tels que Darunavir-Mepha/ritonavir nécessite la plus grande prudence, et il convient d'envisager de réduire la dose de trazodone.
• +L'administration concomitante de ces antidépresseurs et de Darunavir-Mepha/ritonavir est susceptible d'accroître la concentration plasmatique de l'antidépresseur (inhibition du CYP2D6 et du CYP3A). La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de ces antidépresseurs. Une surveillance clinique est recommandée et il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'antidépresseur. Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes ont été observés après l'administration concomitante de trazodone et ritonavir.
• -L'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec Darunavir-Mepha/ritonavir peut entraîner une élévation des taux plasmatiques du darunavir. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de darunavir/ritonavir. Ceci a été confirmé par une étude d'interaction dans laquelle l'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de posaconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de darunavir/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2× par jour) a entraîné la baisse de l'AUC du voriconazole de 39% en moyenne. Le voriconazole ne devrait pas être administré aux patients recevant l'association darunavir/ritonavir, sans une évaluation correcte du rapport bénéfice/risque.
• +L'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec Darunavir-Mepha/ritonavir peut entraîner une élévation des taux plasmatiques du darunavir. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de darunavir/ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de darunavir/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2× par jour) a entraîné la baisse de l'AUC du voriconazole de 39% en moyenne. Le voriconazole ne devrait pas être administré aux patients recevant l'association darunavir/ritonavir, sans une évaluation correcte du rapport bénéfice/risque.
• +Lors de l'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) l'exposition au kétoconazole et l'exposition au darunavir ont augmenté de 212%, resp. 42%. Si une administration concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole.
• +Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir/ritonavir et de posaconazole.
• +Clotrimazole et fluconazole
• +L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de ces antifongiques peut entraîner une augmentation des concentrations de darunavir, de ritonavir et/ou de l'antifongique.
• +Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de ces antifongiques.
• -Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2.75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de Darunavir-Mepha et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
• +Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2,75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
• +Perphénazine
• +L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de perphénazine peut augmenter les concentrations du neuroleptique (inhibition du CYP3A ou du CYP2D6).
• +Une surveillance clinique est recommandée lorsque du darunavir/ritonavir est co-administré avec la perphénazine et une réduction de la dose du neuroleptique doit être envisagée.
• +
• -L'administration concomitante de quétiapine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à la quétiapine (inhibition du CYP3A). La dose de quétiapine doit être nettement diminuée lors de la co-administration avec Darunavir-Mepha. Pour de plus amples détails, consulter l'information professionnelle de la quétiapine.
• +L'administration concomitante de quétiapine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à la quétiapine (inhibition du CYP3A). La dose de quétiapine doit être nettement diminuée lors de la co-administration avec Darunavir-Mepha/ritonavir. Pour de plus amples détails, consulter l'information professionnelle de la quétiapine.
• -Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%. On conseille donc de préférer d'autres méthodes de contraception non hormonale.
• +Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%.
• +Éthinylestradiol et drospirénone
• +L'action du darunavir/ritonavir sur l'exposition à la drospirénone n'est pas connue.
• +En raison du risque d'hyperkaliémie, une surveillance clinique est recommandée lors de l'administration concomitante de darunavir/ritonavir et d'une préparation contenant de la drospirénone.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les recommandations relatives à l'utilisation de darunavir/ritonavir avec d'autres contraceptifs hormonaux. Des méthodes contraceptives supplémentaires ou alternatives (non hormonales) sont donc recommandées.
• -Budésonide, fluticasone, prednisone
• -L'utilisation concomitante de budésonide, de fluticasone ou de prednisone par voie systémique ou en inhalation/par voie nasale et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter la concentration plasmatique de ces corticostéroïdes. L'administration concomitante peut augmenter le risque d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, y compris de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de prednisone. On devrait envisager d'autres médicaments, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
• +Les corticostéroïdes sont essentiellement métabolisés par le CYP3A (bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone).
• +L'utilisation concomitante corticostéroïdes et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter la concentration plasmatique de ces corticostéroïdes. L'administration concomitante peut augmenter le risque d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, y compris de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de corticostéroïdes. On devrait envisager d'autres médicaments, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
• -Le dexaméthasone administré par voie générale est un inducteur du système CYP3A4 et peut donc réduire l'exposition au darunavir, ce qui pourrait entraîner une perte d'effet thérapeutique. On fera donc preuve de prudence si l'on utilise cette association médicamenteuse.
• +La dexaméthasone administrée par voie générale est un inducteur du système CYP3A4 et peut donc réduire l'exposition au darunavir, ce qui pourrait entraîner une perte d'effet thérapeutique. On fera donc preuve de prudence si l'on utilise cette association médicamenteuse.
• -L'utilisation concomitante de bosentan et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, 10 jours au plus tôt après le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
• +L'utilisation concomitante de bosentan et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt 10 jours après le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
• -Inhibiteurs de la protéase NS3-4A
• -Si l'administration de pravastatine et de Darunavir-Mepha/ritonavir est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de pravastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• -Une étude d'interaction portant sur les effets de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1× par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Il est donc conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de la rosuvastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• +Si l'administration de pravastatine et de Darunavir-Mepha/ritonavir est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose de pravastatine la plus basse possible, et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• +Une étude d'interaction portant sur les effets de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1× par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Lorsque l'administration de rosuvastatine et de darunavir/ritonavir est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose de rosuvastatine la plus basse possible et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• +Autres principes actifs modificateurs des lipides
• +Lomitapide
• +L'administration concomitante de lomitapide et de darunavir/ritonavir devrait augmenter l'exposition au lomitapide. L'administration concomitante est contre-indiquée.
• +Fentanyl, oxycodone, tramadol
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de fentanyl, d'oxycodone ou de tramadol peut augmenter les concentrations de ces analgésiques.
• +Une surveillance clinique est recommandée lorsque le darunavir/ritonavir est co-administré avec ces analgésiques.
• +
• -Inhibiteurs de PDE-5
• +Inhibiteurs de la PDE-5
• -Dans une étude d'interaction, l'exposition systémique au sildénafil a été comparable lors d'une prise unique de 100 mg de sildénafil seul et lors d'une prise unique de 25 mg de sildénafil associé à darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de PDE-5 et de Darunavir-Mepha/ritonavir pour le traitement de la dysfonction érectile nécessite une prudence particulière. Si l'utilisation concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec sildénafil ou tadalafil est indiquée, on recommande d'administrer une dose de sildénafil ne dépassant en aucun cas 25 mg en 48 heures, ou une dose de tadalafil ne dépassant pas 10 mg en 72 heures. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'avanafil n'est pas recommandée.
• +Dans une étude d'interaction, l'exposition systémique au sildénafil a été comparable lors d'une prise unique de 100 mg de sildénafil seul et lors d'une prise unique de 25 mg de sildénafil associé à darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de PDE-5 et de Darunavir-Mepha/ritonavir pour le traitement de la dysfonction érectile nécessite une prudence particulière. Si l'utilisation concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec le sildénafil ou le tadalafil est indiquée, on recommande d'administrer une dose unique de sildénafil ne dépassant en aucun cas 25 mg en 48 heures, ou une dose maximale de tadalafil ne dépassant pas 10 mg en 72 heures. L'administration concomitante avec le vardénafil est contre-indiquée avec le darunavir/ritonavir. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et d'avanafil n'est pas recommandée.
• -Darunavir-Mepha doit être prescrit en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose.
• +Darunavir-Mepha doit être prescrit en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose. Darunavir-Mepha ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux nécessitant également une potentialisation pharmacocinétique avec le ritonavir, car il n'existe pas de recommandations posologiques pour de telles associations. Les associations darunavir/ritonavir ne doivent pas être utilisées en même temps que des médicaments contenant du ritonavir ou conjointement à des schémas thérapeutiques impliquant du ritonavir.
• -L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de l'un de ces sédatifs/hypnotiques, et une plus faible dose de sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. L'administration parentérale concomitante de midazolam impose une surveillance clinique étroite et il convient d'assurer une prise en charge médicale en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée pour le midazolam parentéral, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec le midazolam ou le par voie orale ou avec le triazolam est contre-indiquée.
• +L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec du midazolam administré par voie orale ou avec du triazolam est contre-indiquée. L'administration parentérale concomitante de midazolam impose une surveillance clinique étroite et il convient d'assurer une prise en charge médicale en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée pour le midazolam parentéral, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de l'un de ces sédatifs/hypnotiques, et une réduction de la dose de ces sédatifs/hypnotiques doit être envisagée.
• - Cmax AUC Cmin
• + Cmax AUC Cmin
• -Efavirenz 0,85 (0,72–1,00) 0,87 (0,75–1,01) 0,69 (0,54–0,87)
• -Etravirine 1,03 (0,98–1,09) 1,06 (1,00–1,13) 1,02 (0,89–1,17)
• +Éfavirenz 0,85 (0,72–1,00) 0,87 (0,75–1,01) 0,69 (0,54–0,87)
• +Étravirine 1,03 (0,98–1,09) 1,06 (1,00–1,13) 1,02 (0,89–1,17)
• - Cmax AUC Cmin
• + Cmax AUC Cmin
• -Efavirenz 1,15 (0,97–1,35) 1,21 (1,08–1,36) 1,17 (1,01–1,36)
• -Etravirine 0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)
• +Éfavirenz 1,15 (0,97–1,35) 1,21 (1,08–1,36) 1,17 (1,01–1,36)
• +Étravirine 0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)
• -Darunavir-Mepha ne doit être utilisé pendant la grossesse que si c'est absolument nécessaire.
• +Darunavir-Mepha/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si c'est absolument nécessaire.
• +Un traitement par Darunavir-Mepha et un autre amplificateur pharmacocinétique ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par le darunavir et un autre amplificateur pharmacocinétique doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +
• - N= 343 N= 346
• + N= 343 N= 346
• -Affections gastro-intestinales
• +Affections gastrointestinales
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• - N= 343 N= 346
• + N= 343 N= 346
• - N= 298 N= 297
• + N= 298 N= 297
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• - N= 298 N= 297
• + N= 298 N= 297
• +Effets indésirables du darunavir/ritonavir chez des patients pédiatriques
• +L'analyse de la sécurité chez les enfants et les adolescents est basée sur les données de sécurité de deux études de phase ll: DELPHI, une analyse de 24 semaines au cours de laquelle 80 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 6 à <18 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel d'au moins 20 kg ont reçu des comprimés de darunavir en association à du ritonavir faiblement dosé ainsi que d'autres principes actifs antirétroviraux, et ARIEL, une analyse de 48 semaines au cours de laquelle 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg et <20 kg ont reçu la suspension orale de darunavir en association à du ritonavir faiblement dosé et d'autres principes actifs antirétroviraux (voir sous «Propriétés/Effets»).
• +La fréquence, le type et le degré de gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient comparables à ceux chez des adultes.
• +
• -Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de darunavir/ritonavir chez l'homme sont limitées. Des doses uniques allant jusqu'à 3200 mg de solution orale de darunavir seule et jusqu'à 1600 mg de la préparation en comprimés de darunavir, pris en association avec le ritonavir ont été administrées à des volontaires sains, sans entraîner de symptômes indésirables.
• -Il n'y a pas d'antidote spécifique à Darunavir-Mepha en cas de surdosage. Le traitement du surdosage par Darunavir-Mepha doit comporter des mesures de surveillance générales, incluant un suivi des signes vitaux et la surveillance de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par vomissement. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l'élimination du produit non absorbé. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce produit.
• +Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de darunavir/ritonavir chez l'homme sont limitées. Des doses uniques allant jusqu'à 3200 mg de solution orale de darunavir seule et jusqu'à 1600 mg de la préparation en comprimés de darunavir, pris en association avec le ritonavir ont été administrées à des volontaires sains, sans entraîner de symptômes indésirables.
• +Il n'y a pas d'antidote spécifique à Darunavir-Mepha en cas de surdosage. Le traitement du surdosage par Darunavir-Mepha doit comporter des mesures de surveillance générales, incluant un suivi des signes vitaux et la surveillance de l'état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce produit.
• - ARTEMIS ODIN TITAN
• - Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 298
• + ARTEMIS ODIN TITAN
• + Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 298
• -PI
• +PI
• +Toutes les études cliniques décrites dans ce paragraphe ont été menées avec du darunavir en association avec une faible dose de ritonavir.
• - ARTEMIS
• - Semaine 48a Semaine 96b
• -Résultats thérapeutiques Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence) Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• + ARTEMIS
• + Semaine 48a Semaine 96b
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• - TITAN
• + TITAN
• -Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)c 88 81
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)c 88 81
• - Données combinées des essais POWER 1 et POWER 2
• - Semaine 48 Semaine 96
• + Données combinées des essais POWER 1 et POWER 2
• + Semaine 48 Semaine 96
• - Nombre de mutations à l'inclusiona FCb du DRV à l'inclusion
• + Nombre de mutations à l'inclusiona FCb du DRV à l'inclusion
• +Enfants à partir de l'âge de 6 ans et adolescents traités précédemment par des antirétroviraux
• +DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir associé à de faibles doses de ritonavir chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et précédemment traités par des ARV. Ces patients ont reçu le darunavir/ritonavir en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.
• +Au cours de cette étude, les patients qui risquaient d'arrêter le traitement en raison d'une intolérance à la solution buvable de ritonavir (comme p.ex. une aversion pour son goût) ont été autorisés à passer au ritonavir sous la forme de capsules. Parmi les 44 patients qui avaient pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont passé aux capsules de 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel, sans qu'aucune modification de la tolérance n'ait été observée.
• +DELPHI
• +Résultats thérapeutiques à la semaine 48 Darunavir/ritonavir N= 80
• +Taux d'ARN du VIH-1<50 copies/mla 47,5% (38)
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb 147
• +
• +a Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
• +b Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
• +D'après l'analyse effectuée avec l'algorithme TLOVR (les échecs non virologiques ont été exclus), un échec virologique s'est produit chez 24 patients (30,0%), dont 17 (21,3%) ont présenté une perte de la réponse virologique (appelée rebond) et 7 (8,8%) une non-réponse (non répondeurs).
• +Patients pédiatriques âgés de 3 à <6 ans traités précédemment par des antirétroviraux
• +ARIEL était une étude de phase II destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la suspension orale de darunavir associée à du ritonavir faiblement dosé chez 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg à <20 kg. La réponse virologique, définie par le pourcentage de patients ayant une charge virale d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml confirmée (ITT-TLOVR), a été estimée à la semaine 48 (recommandations posologiques en fonction du poids corporel voir «Posologie/Mode d'emploi»). Au début de l'étude, la valeur moyenne d'ARN du VIH-1 plasmatique se situait à 4,34 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 927× 106 cellules/l (intervalle de 209 à 2,429× 106 cellules/l) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 27,7% (intervalle de 15,6% à 51,1%).
• +À la semaine 48, le pourcentage de patients dont la charge virale n'était pas détectable (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1) était de 81,00% et le pourcentage de patients présentant <400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 85,7%. Une diminution des taux d'ARN du VIH-1≥1,0 log10 par rapport à la valeur initiale a été atteinte chez 90,5% des patients. La modification moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était de -2,14 log10 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ et la modification moyenne du pourcentage de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale étaient de 187× 106 cellules/l et de 4%.
• +
• -Le darunavir est principalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et augmente ainsi considérablement la concentration plasmatique de darunavir.
• +Le darunavir est principalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et augmente ainsi considérablement la concentration plasmatique de darunavir.
• -C 0–h (ng/ml) 3578 ± 1151
• +C0h (ng/ml) 3578 ± 1151
• -Patients de gériatrie
• +Patients pédiatriques
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63 670 (33 527;115 360) ng h/ml respectivement de 3888 (1836;7821) ng h/ml.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• +Patients gériatriques
• -Grossesse
• +Grossesse et post-partum
• -Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=11)a 3e trimestre de la grossesse (n=11) Post-partum (6-12 semaines) (n=11)
• -Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411
• -AUC12 h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020
• -Cmin, ng/mlb 1980 ± 839.9 2498 ± 1193 2711 ± 2268
• +Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=12)a 3e trimestre de la grossesse (n=12) Post-partum (6-12 semaines) (n=12)
• +Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364
• +AUC12h, ng h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• +Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216
• -a n=10 pour l'AUC12 h
• -b excluant la valeur de la Cmin inférieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ), n=10 à titre de référence
• -
• +a n=11 pour l'AUC12h
• +
• -Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=16) 3e trimestre de la grossesse (n=14) Postpartum (6-12 semaines) (n=15)
• -Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674
• -AUC12 h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572
• -Cmin, ng/mla 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108
• -
• -a N=12 pour la période post-partum, N=15 pour le 2e trimestre et N=14 pour le 3e trimestre
• -Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 24% et de 17% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 19% et de 17% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• -Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 34%, de 34% et de 32% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 31%, de 35% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• +Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=17) 3e trimestre de la grossesse (n=15) Postpartum (6-12 semaines) (n=16)
• +Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 1704
• +AUC12h, ng h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• +Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• +
• +Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 26% et de 26% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 18% et de 16% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• +Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 33%, de 31% et de 30% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 29%, de 32% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Darunavir-Mepha Lactab 400 mg, 60 (A)
• -Darunavir-Mepha Lactab 600 mg, 60 (A)
• -Darunavir-Mepha Lactab 800 mg, 30 (A)
• +Darunavir-Mepha Lactab 600 mg avec rainure de fractionnement, sécable, 60 (A)
• +Darunavir-Mepha Lactab 800 mg avec rainure de fractionnement, sécable, 30 (A)
• -Octobre 2017.
• -Numéro de version interne: 1.4
• +Août 2018.
• +Numéro de version interne: 4.2