• -Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, silice hydrophobe colloïdale, copovidone, hydrogénophosphate de calcium anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium.
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, copovidone, hydrogénophosphate de calcium anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium.
• +Par conséquent, le traitement par Darunavir-Mepha et un autre amplificateur pharmacocinétique ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir et un autre amplificateur pharmacocinétique doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +
• -Par conséquent, le traitement par Darunavir-Mepha et un autre amplificateur pharmacocinétique ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir et un autre amplificateur pharmacocinétique doivent changer de schéma thérapeutique (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.
• -Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):
• +Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit): Les exemples sont:
• -Dabigatran.
• -Darunavir-Mepha/ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Darunavir-Mepha/ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des inducteurs puissants de CYP3A comme la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite et qui s'accompagnent d'événements graves et/ou potentiellement létaux pour des concentrations plasmatiques augmentées sont contre-indiqués. Exemple: Le dabigatran (voir «Interactions»).
• +Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.
• +
• -Hyperglycémie
• -Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
• +Troubles du métabolisme
• +Poids corporel et paramètres métaboliques
• +Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
• -Redistribution des graisses et troubles du métabolisme
• -Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part a été formulée. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).
• -La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Darunavir-Mepha pour obtenir des informations sur
• +Les interactions médicamenteuses sont présentées ci-dessous par classe de médicaments, avec des exemples correspondants de noms de médicaments. La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Darunavir-Mepha pour obtenir des informations sur
• -Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, édoxaban, rivaroxaban
• +Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban
• +Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses portant sur darunavir 800 mg, ritonavir 100 mg et une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg chez des sujets sains ont montré une augmentation de 1,7 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir et de ritonavir. L'étude a montré une augmentation de 1,6 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir et de ritonavir (voir «Contre-indications»).
• +Artéméther/luméfantrine
• +
• -Les concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter très fortement en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques des agents immunodépresseurs, en cas de co-administration avec Darunavir-Mepha/ritonavir. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'évérolimus n'est pas recommandée.
• +Les concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter très fortement en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques plasmatiques des agents immunodépresseurs, en cas de co-administration avec Darunavir-Mepha/ritonavir. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'évérolimus n'est pas recommandée.
• -25-O-désacétylrifabutine 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• +25-O-désacétyl-rifabutine 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• -Les effets de Darunavir-Mepha associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Darunavir-Mepha ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Les effets de Darunavir-Mepha associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Darunavir-Mepha ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Lipodystrophie (lipohypertrophie, lipodystrophie et lipatrophie) 0,9% 1,7%
• -Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, les lipodystrophies, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
• -Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des lipodystrophies et en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• +Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
• +Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• -Lipodystrophie (lipohyperthrophie, lipodystrophie et lipoatrophie) 5,4% 4,4%
• +Affections du rein et des voies urinaires Néphropathie cristalline Très rare
• -Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• -Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au C14 chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
• +Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au 14C chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
• -Après l'administration d'une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
• +Après l'administration d'une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63 670 (33 527;115 360) ng·h/ml respectivement de 3888 (1836;7821) ng·h/ml.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63' 670 (33'527;115'360) ng·h/ml respectivement de 3'888 (1'836;7'821) ng·h/ml.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• -Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 26% et de 26% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 18% et de 16% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• +Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 26% et de 26% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 18% et de 16% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• -Juin 2021.
• -Numéro de version interne: 8.2
• +Janvier 2023.
• +Numéro de version interne: 9.1