• -Le méthoxyflurane provoque une néphrotoxicité importante à doses élevées. La néphrotoxicité serait liée à l’action des ions fluorure inorganiques libérés par dégradation métabolique sur les tubules distaux. Lorsqu'il est administré conformément aux instructions pour analgésie, une dose unitaire de 3 ml de méthoxyflurane conduit à un taux sérique d’ions fluorure inférieur à 10 μmol/l. Lorsqu’il est utilisé à des doses plus élevées (40-60 ml) pour l’anesthésie, une néphrotoxicité significative peut survenir à partir d’un taux sérique d’ions fluorure de 40 μmol/l. La néphrotoxicité dépend également du métabolisme. Par conséquent, les facteurs qui accélèrent le métabolisme, par ex. l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, peut augmenter le risque de toxicité associé au méthoxyflurane. Il existe également un risque accru dans les sous-groupes de patients présentant un métabolisme plus rapide en raison d’altérations génétiques (voir «Interactions»).
• +Le méthoxyflurane provoque une néphrotoxicité importante à doses élevées. La néphrotoxicité serait liée à l’action des ions fluorure inorganiques libérés par dégradation métabolique sur les tubules distaux. Lorsqu’il est administré conformément aux instructions pour analgésie, une dose unitaire de 3 ml de méthoxyflurane conduit à un taux sérique d’ions fluorure inférieur à 10 μmol/l. Lorsqu’il est utilisé à des doses plus élevées (40-60 ml) pour l’anesthésie, une néphrotoxicité significative peut survenir à partir d’un taux sérique d’ions fluorure de 40 μmol/l. La néphrotoxicité dépend également du métabolisme. Par conséquent, les facteurs qui accélèrent le métabolisme, par ex. l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, peut augmenter le risque de toxicité associé au méthoxyflurane. Il existe également un risque accru dans les sous-groupes de patients présentant un métabolisme plus rapide en raison d’altérations génétiques (voir «Interactions»).
• -Le méthoxyflurane est métabolisé par le foie, par conséquent une exposition accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique peut provoquer une toxicité. Penthrox ne doit pas être utilisé chez les patients ayant présenté des signes d'insuffisance hépatique suite à l'administration de méthoxyflurane ou à l'inhalation d'anesthésiques halogénés (voir «Contre-indications»). Penthrox doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie hépatique sous-jacente ou présentant un risque de dysfonctionnement hépatique (inducteurs enzymatiques par exemple, voir également «Interactions»).
• +Le méthoxyflurane est métabolisé par le foie, par conséquent une exposition accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique peut provoquer une toxicité. Penthrox ne doit pas être utilisé chez les patients ayant présenté des signes d’insuffisance hépatique suite à l’administration de méthoxyflurane ou à l’inhalation d’anesthésiques halogénés (voir «Contre-indications»). Penthrox doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie hépatique sous-jacente ou présentant un risque de dysfonctionnement hépatique (inducteurs enzymatiques par exemple, voir également «Interactions»).
• -Les effets potentiels sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont des effets de classe connus des anesthésiques halogénés (y compris du méthoxyflurane utilisé à doses élevées pouvant provoquer une anesthésie). Aux doses analgésiques de méthoxyflurane, ces effets de classe ne semblent pas être pertinents. Après l'utilisation de méthoxyflurane en tant qu'analgésique, aucune modification de la pression artérielle systolique dans une même direction n'a été rapportée dans aucun groupe d'âge. Toutefois, le risque pouvant être accru chez les patients âgés présentant une hypotension et une bradycardie, il convient de prendre des précautions chez les patients âgés en cas de chute possible de la tension artérielle.
• +Les effets potentiels sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont des effets de classe connus des anesthésiques halogénés (y compris du méthoxyflurane utilisé à doses élevées pouvant provoquer une anesthésie). Aux doses analgésiques de méthoxyflurane, ces effets de classe ne semblent pas être pertinents. Après l’utilisation de méthoxyflurane en tant qu’analgésique, aucune modification de la pression artérielle systolique dans une même direction n’a été rapportée dans aucun groupe d’âge. Toutefois, le risque pouvant être accru chez les patients âgés présentant une hypotension et une bradycardie, il convient de prendre des précautions chez les patients âgés en cas de chute possible de la tension artérielle.
• -Une élévation des enzymes hépatiques, de l'urée et de l'acide urique sériques a été rapportée chez le personnel des services de maternité, lorsque le méthoxyflurane était autrefois utilisé sans chambre de charbon actif par les patientes dans les salles d’accouchement au moment du travail et de l'accouchement.
• +Une élévation des enzymes hépatiques, de l’urée et de l’acide urique sériques a été rapportée chez le personnel des services de maternité, lorsque le méthoxyflurane était autrefois utilisé sans chambre de charbon actif par les patientes dans les salles d’accouchement au moment du travail et de l’accouchement.
• +La survenue d’effets indésirables transitoires sans gravité tels que des vertiges, des céphalées, des nausées ou un malaise ainsi que des réactions d’hypersensibilité au méthoxyflurane ou à l’excipient présent dans le produit a été rapportée par des professionnels de santé ayant été exposés à Penthrox. Les taux de méthoxyflurane mesurés chez le personnel hospitalier étaient significativement inférieurs à ceux associés à une néphrotoxicité.
• -Des interactions médicamenteuses avec des inducteurs des enzymes hépatiques (par exemple les barbituriques), qui accélèrent le métabolisme du méthoxyflurane et, dans certains cas, ont entraîné une néphrotoxicité, ont été rapportées avec l'administration de méthoxyflurane à des doses élevées ayant un effet narcotique (40–60 ml). Les données sont insuffisantes pour déterminer si l’utilisation d'une dose analgésique de méthoxyflurane après induction enzymatique entraîne une atteinte hépatique.
• +Des interactions médicamenteuses avec des inducteurs des enzymes hépatiques (par exemple les barbituriques), qui accélèrent le métabolisme du méthoxyflurane et, dans certains cas, ont entraîné une néphrotoxicité, ont été rapportées avec l’administration de méthoxyflurane à des doses élevées ayant un effet narcotique (40–60 ml). Les données sont insuffisantes pour déterminer si l’utilisation d’une dose analgésique de méthoxyflurane après induction enzymatique entraîne une atteinte hépatique.
• -Le méthoxyflurane n’entraîne pas d’inhibition biologiquement significative des isoenzymes 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 et 3A5 du CYP450. Le méthoxyflurane n’inhibe pas non plus les transporteurs BCRP, MRP1, MRP2, MRP3, MATE1, MATE2-K, P-gp, NTCP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.
• -In vitro, le méthoxyflurane a inhibé partiellement le transporteur ASBT impliqué dans l’absorption des acides biliaires dans les entérocytes. Cependant, le méthoxyflurane étant un principe actif inhalé et volatil, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n‘est attendue ici, car la concentration de méthoxyflurane dans la lumière intestinale peut être considérée comme négligeable.
• -L'utilisation concomitante de méthoxyflurane et d'autres médicaments connus pour avoir un effet néphrotoxique (p.ex. agents de contraste ou certains antibiotiques) doit être évitée, car elle pourrait avoir un effet néphrotoxique additif. La tétracycline, la gentamicine, la colistine, la polymyxine B et l’amphotéricine B comptent parmi les antibiotiques au potentiel néphrotoxique connu. Après le traitement par le méthoxyflurane, l’utilisation du sévoflurane comme anesthésique doit être évitée car le sévoflurane augmente les taux sériques de fluorure, sachant que la néphrotoxicité du méthoxyflurane est associée à des taux sériques de fluorure élevés.
• +L’utilisation concomitante de méthoxyflurane et d’autres médicaments connus pour avoir un effet néphrotoxique (p.ex. agents de contraste ou certains antibiotiques) doit être évitée, car elle pourrait avoir un effet néphrotoxique additif. La tétracycline, la gentamicine, la colistine, la polymyxine B et l’amphotéricine B comptent parmi les antibiotiques au potentiel néphrotoxique connu. Après le traitement par le méthoxyflurane, l’utilisation du sévoflurane comme anesthésique doit être évitée car le sévoflurane augmente les taux sériques de fluorure, sachant que la néphrotoxicité du méthoxyflurane est associée à des taux sériques de fluorure élevés.
• -. Vertiges, somnolence et étourdissements peuvent survenir après l’administration de méthoxyflurane (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machines en cas de vertiges ou d’étourdissements.
• +Vertiges, somnolence et étourdissements peuvent survenir après l’administration de méthoxyflurane (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machines en cas de vertiges ou d’étourdissements.
• -Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 <1/100)
• +Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100).
• -Occasionnel: augmentation de l’appétit.
• +Occasionnels: augmentation de l’appétit.
• -Occasionnel: anxiété, dépression, humeur euphorique, affect inapproprié.
• +Fréquents: humeur euphorique.
• +Occasionnels: anxiété, dépression, trouble de l’attention, affect inapproprié, verbigération.
• -Très fréquent: vertiges (29%).
• -Fréquent: céphalées, somnolence.
• -Occasionnel: amnésie, dysarthrie, dysgueusie, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique.
• +Très fréquents: vertiges.
• +Fréquents: céphalées, somnolence, dysgueusie.
• +Occasionnels: amnésie, dysarthrie, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique.
• -Occasionnel: diplopie.
• +Occasionnels: trouble de la vision.
• -Occasionnel: bouffées de chaleur, hypotension, hypertension.
• +Occasionnels: bouffées de chaleur, hypotension, hypertension.
• -Occasionnel: toux.
• +Fréquents: toux.
• -Fréquent: sécheresse buccale, nausées.
• -Occasionnel: troubles buccaux, vomissements.
• +Fréquents: nausées.
• +Occasionnels: sécheresse buccale, troubles buccaux, prurit buccal, hypersalivation, vomissements.
• -Occasionnel: sudation.
• +Occasionnels: hyperhidrose.
• -Occasionnel: fatigue, sentiment de malaise, sensation d’ébriété, frissons, sentiment de relaxation.
• +Fréquents: sensation d’ébriété.
• +Occasionnels: fatigue, sentiment de malaise, frissons, sentiment de relaxation.
• -Affections oculaires
• -Vision floue.
• -Affections vasculaires
• -Variation de la pression artérielle.
• -Crise d'étouffement, hypoxie.
• +Crise d’étouffement, hypoxie.
• +Affections du système immunitaire
• +Hypersensibilité.
• -Après l’administration de méthoxyflurane, on surveillera chez les patients l’apparition de signes tels que vertiges, pâleur et relâchement musculaire.
• +À des doses élevées, le méthoxyflurane est un anesthésique, mais à des doses analgésiques (plus faibles), aucun effet anesthésique ne devrait apparaître. Après l’administration de méthoxyflurane, on surveillera chez les patients l’apparition de signes tels que fatigue extrême, y compris perte de connaissance, vertiges, pâleur et relâchement musculaire. Après l’arrêt de l’administration de Penthrox, de tels effets liés au surdosage disparaissent en général rapidement, le plus souvent sans que d’autres interventions soient nécessaires.
• -Le méthoxyflurane pénètre sous forme de vapeur dans les poumons et, à partir de là, est rapidement transporté dans le sang, ce qui permet une apparition rapide de l’effet analgésique.
• +Le méthoxyflurane pénètre sous forme de vapeur dans les poumons et, à partir de là, est rapidement transporté dans le sang, ce qui permet une apparition rapide de l’effet analgésique. Dans une étude pharmacocinétique (PK) menée chez des volontaires sains, la courbe de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps a montré une augmentation extrêmement rapide de la concentration plasmatique de méthoxyflurane. Après inhalation intermittente pendant une heure d’une dose unique de 3 ml de méthoxyflurane, le profil artériel montrait un tmax médian de 0,25 heure (intervalle: 0,08 – 0,75 heure), une Cmax moyenne de 32,39 µg/ml (ET: 13,546 µg/ml, CV: 41,8%) et une AUC moyenne de 30,54 h.µg/ml (ET: 12,76 µg/ml, CV: 41,8%). Le profil veineux comportait un tmax médian de 0,21 heure (intervalle: 0,08 - 0,75 heure), une Cmax moyenne de 21,86 µg/ml (ET: 8,62 µg/ml, CV: 39,4%) et une AUC moyenne de 29,30 h.µg/ml (ET: 13,39 µg/ml, CV: 45,7%).
• -Le méthoxyflurane est métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450, principalement par le CYP2E1, CYP2B6 et le CYP2A6, par déchloration ou odéméthylation en fluorure libre, en acide oxalique, en acide difluorométhoxyacétique et en acide dichloracétique. A des concentrations supérieures à celles atteintes après inhalation d’une dose analgésique unique de méthoxyflurane, le fluorure libre de même que l’acide oxalique peuvent provoquer des atteintes rénales. Le méthoxyflurane est plus susceptible de se métaboliser que d’autres éthers méthyléthyliques halogénés et possède une plus grande propension à s’accumuler dans les tissus adipeux. Ainsi, le méthoxyflurane est lentement libéré à partir du réservoir qui s’est formé dans les tissus adipeux et est disponible pendant plusieurs jours pour une biotransformation.
• +Le méthoxyflurane est métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450, principalement par le CYP2E1, CYP2B6 et le CYP2A6, par déchloration ou o-déméthylation en fluorure libre, en acide oxalique, en acide difluorométhoxyacétique et en acide dichloracétique. A des concentrations supérieures à celles atteintes après inhalation d’une dose analgésique unique de méthoxyflurane, le fluorure libre de même que l’acide oxalique peuvent provoquer des atteintes rénales. Le méthoxyflurane est plus susceptible de se métaboliser que d’autres éthers méthyléthyliques halogénés et possède une plus grande propension à s’accumuler dans les tissus adipeux. Ainsi, le méthoxyflurane est lentement libéré à partir du réservoir qui s’est formé dans les tissus adipeux et est disponible pendant plusieurs jours pour une biotransformation.
• +Dans l’étude PK menée chez des volontaires sains ayant inhalé 3 ml de méthoxyflurane pendant une heure, on a observé un pic précoce des moyennes des courbes de concentration plasmatique artérielle et veineuse de méthoxyflurane en fonction du temps, suivi d’une élimination rapide du plasma, les concentrations veineuses de méthoxyflurane étant revenues à leur valeur initiale 24 heures après l’administration. Les concentrations artérielles et veineuses du métabolite, le fluorure inorganique, ont augmenté moins rapidement que celles du méthoxyflurane (tmax médian de 1,5 heure) et ont été progressivement éliminées du plasma, des concentrations significatives ayant été mesurées dans le plasma veineux 48 heures après l’administration du méthoxyflurane. Après inhalation intermittente pendant une heure d’une dose unique de 3 ml de méthoxyflurane, les demi-vies artérielle et veineuse médianes du méthoxyflurane étaient respectivement de 4,71 heures (intervalle de 2,68 à 8,90 heures) et de 3,16 heures (intervalle de 1,06 à 7,89 heures). Les demi-vies artérielle et veineuse du fluorure inorganique étaient respectivement de 13,39 heures (intervalle de 13,39 à 13,39 heures) et de 33,30 heures (intervalle de 23,50 à 51,20 heures). Les profils PK pour le méthoxyflurane et le fluorure inorganique présentaient une variabilité interindividuelle élevée.
• +
• -L’administration de doses anesthésiques élevées de méthoxyflurane à des rats a été associée à des nécroses tubulaires rénales et à un gonflement mitochondrial. Une administration intermittente répétée ou continue de concentrations sub-anesthésiques de méthoxyflurane (200 ppm [0,02%]) pendant 7 h/jour, 5 jours/semaine, et sur une durée totale de 7 semaines, chez des rats, des cobayes ou des lapins n’a pas entraîné d’effets sur les reins. Des modifications hépatiques limitées et, pour la plupart, réversibles ont été observées chez plusieurs espèces (stéatose, augmentation des ALAT/ASAT), y compris à faibles doses.
• -Dans une étude de 14 jours chez le rat avec inhalation continue de méthoxyflurane pendant 6 heures à une dose allant jusqu’à 500 ppm/jour, une vacuolisation minimale des tubules corticaux dans les reins et une vacuolisation centrolobulaire minimale/légère dans le foie ont été observées. L’exposition plasmatique au méthoxyflurane et au fluorure (AUC) des animaux, de 500 ppm/jour, était inférieure ou comparable à l’exposition clinique estimée à la dose de 6 ml.
• -Dans une étude de 14 jours chez le chien avec inhalation continue de méthoxyflurane pendant 90 minutes à une dose allant jusqu’à 2000 ppm/jour, aucune anomalie rénale n’a été constatée; une accumulation centrolobulaire minimale/légère de glycogène a été observée dans le foie. Dans le groupe traité par une dose élevée, des modifications microscopiques du thymus (atrophie) et de la moelle osseuse (réduction de l’hématopoïèse) ont en outre été observées. L’exposition plasmatique au méthoxyflurane et au fluorure (AUC) des animaux à la NOAEL (750 ppm/jour) était inférieure à l’exposition clinique estimée à la dose de 6 ml.
• +L’administration de doses anesthésiques élevées de méthoxyflurane à des rats a été associée à des nécroses tubulaires rénales et à un gonflement mitochondrial. Une administration intermittente répétée ou continue de doses sub-anesthésiques de méthoxyflurane (365 mg/kg chez les rats, 310 mg/kg chez les cobayes et 237 mg/kg chez les lapins) pendant 7 h/jour, 5 jours/semaine, et sur une durée totale de 7 semaines, chez des rats, des cobayes ou des lapins n’a pas entraîné d’effets sur les reins. Des modifications hépatiques limitées et, pour la plupart, réversibles ont été observées chez plusieurs espèces (stéatose, augmentation des ALAT/ASAT), y compris à faibles doses.
• +Dans une étude de 14 jours chez le rat avec inhalation continue de méthoxyflurane pendant 6 heures à une dose allant jusqu’à 792 mg/kg /jour, une vacuolisation minimale des tubules corticaux dans les reins et une vacuolisation centrolobulaire minimale/légère dans le foie ont été observées.
• +Dans une étude de 14 jours chez le chien avec inhalation continue de méthoxyflurane pendant 90 minutes à une dose allant jusqu’à 407 mg/kg, aucune anomalie rénale n’a été constatée; une accumulation centrolobulaire minimale/légère de glycogène a été observée dans le foie. Dans le groupe traité par une dose élevée, des modifications microscopiques du thymus (atrophie) et de la moelle osseuse (réduction de l’hématopoïèse) ont en outre été observées.
• +Dans les études susmentionnées, menées chez le rat et le chien, des NOAEL (dose maximale sans effet toxique observable) de 396 mg/kg et 153 mg/kg ont été rapportées. Les NOAEL chez le rat et le chien correspondent à une marge de sécurité de 0,3 fois sur la base des données de l’AUC par rapport à la dose clinique maximale proposée de 6 ml/jour. Ces effets rénaux et hépatiques ont cependant été observés avec des administrations répétées sur 14 jours si bien que l’exposition totale est supérieure à celle attendue lors d’une utilisation clinique normale du produit.
• -Chez la souris, le méthoxyflurane n’a aucune influence sur les spermatozoïdes. Dans des études sur des souris et des rats, le méthoxyflurane a passé la barrière placentaire, mais aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité n’a été observé. Après une administration répétée sur une durée de 9 jours, un retard du développement fœtal a cependant été observé (poids du fœtus diminué et ossification diminuée). Comme le Penthrox n’est pas destiné à une utilisation quotidienne, le risque de retard de développement fœtal est considéré comme minime.
• +Chez la souris, le méthoxyflurane n’a aucune influence sur les spermatozoïdes. Dans des études sur des souris et des rats, le méthoxyflurane a passé la barrière placentaire, mais aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité n’a été observé. Après une administration répétée sur une durée de 9 jours, un retard du développement fœtal a cependant été observé (poids du fœtus diminué et ossification diminuée). La NOAEL (dose maximale sans effet toxique observable) pour le développement embryo-fœtal est de 0,006% (104 mg/kg, 4 heures/jour) chez la souris et de près de 0,01% (245 mg/kg, 8 heures/jour) chez le rat.
• +Comme Penthrox n’est pas destiné à une utilisation quotidienne, le risque de retard de développement fœtal est considéré comme minime.
• -Septembre 2020
• +Février 2022