• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Opicapon
• -Hilfsstoffe: Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine, Farbstoff: Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Erythrosin (E127), Titandioxid (E171)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine Hartkapsel enthält 50 mg Opicapon als wirksamen Bestandteil.
• -Aussehen:
• -50 mg Hartkapsel: Dunkelblaue Kapseln der Grösse 1 (ca. 19 mm) mit dem Aufdruck „OPC 50“ auf dem Oberteil und dem Aufdruck „Bial“ auf dem Unterteil.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ongentys wird angewendet als Zusatztherapie zu Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmern (DDCI) bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen „Endofdose“-Fluktuationen, bei denen unter diesen Kombinationen keine Stabilisierung erreicht werden kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis von Opicapon beträgt 50 mg.
• -Ongentys ist einmal täglich beim Zubettgehen, mindestens eine Stunde vor oder nach Levodopa-Kombinationspräparaten einzunehmen.
• -Dosisanpassungen der bestehenden Parkinsontherapie
• -Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Daher ist in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Opicapon häufig eine Anpassung der Levodopa-Dosierung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vergessene Einnahme
• -Wenn eine Einnahme vergessen wurde, soll die nächste Einnahme zum vorgesehenen Zeitpunkt erfolgen. Der Patient soll nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
• -Wenn Ongentys abgesetzt wird, ist es zur Erzielung einer ausreichenden Kontrolle der Symptome erforderlich, die Dosierung der übrigen Antiparkinsonmittel, insbesondere die von Levodopa, anzupassen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten im Alter von ˃ 75 Jahren ist mit Vorsicht vorzugehen, da die Erfahrungen in dieser Altersgruppe begrenzt sind.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Opicapon nicht über die Niere ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Bioverfügbarkeit von Opicapon war bei Patienten mit mässiger chronischer Leberfunktionsstörung signifikant höher (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A) sowie schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Die Einnahme von Ongentys wird daher für Patienten mit Leberfunktionstörungen (Child-Pugh-Klasse A, B, C) oder bei vorliegender Leberzirrhose nicht empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt im Anwendungsgebiet Morbus Parkinson mit motorischen Fluktuationen keinen relevanten Nutzen von Ongentys bei Kindern und Jugendlichen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Die Kapseln sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Ongentys sollte vorzugsweise auf nüchternen Magen eingenommen werden (zwei Stunden vor oder zwei Stunden nach dem Essen).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -Phäochromozytom, Paragangliom oder andere Katecholamin-sezernierende Neubildungen.
• -Anamnese bei malignem neuroleptischem Syndrom und/oder nicht-traumatischer Rhabdomyolyse.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-A- und MAO-B-Hemmern) (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin, Linezolid und Moclobemid) mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten (siehe «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Dosisanpassungen der bestehenden Parkinsontherapie
• -Ongentys ist zusätzlich zur Behandlung mit Levodopa anzuwenden. Daher sind die für die Behandlung mit Levodopa geltenden Vorsichtsmassnahmen auch für Ongentys zu berücksichtigen. Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Zur Verminderung Levodopa-bedingter dopaminerger Nebenwirkungen (z. B. Dyskinesien, Halluzinationen, Ãœbelkeit, Erbrechen und orthostatische Hypotonie) ist es in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ongentys je nach dem klinischen Zustand des Patienten häufig notwendig, die Levodopa-Tagesdosis durch Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduktion der pro Dosis eingenommenen Menge an Levodopa anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Die Patienten und deren Betreuungspersonen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Verhaltensauffälligkeiten im Sinne einer Störung der Impulskontrolle einschliesslich Spielsucht, gesteigerter Libido, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und zwanghaftem Essen bei Patienten auftreten können, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Substanzen behandelt werden. Die Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von Störungen der Impulskontrolle regelmässig kontrolliert werden, und beim Auftreten solcher Symptome wird eine Ãœberprüfung der Behandlung empfohlen.
• -Sonstiges
• -In Studien mit Nitrocatechol-Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wurde über Anstiege der Leberenzyme berichtet. Bei Patienten mit fortschreitender Anorexie, Asthenie und Gewichtsabnahme innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums sollte eine umfassende ärztliche Untersuchung einschliesslich Kontrolle der Leberfunktion erfolgen.
• -Unverträglichkeit gegenüber sonstigen Bestandteilen
• -Eine Hartkapsel Ongentys enthält 148 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ongentys nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)
• -Die Kombination von Opicapon mit MAO-Hemmern könnte zur Hemmung der meisten der für die Metabolisierung der Katecholamine zuständigen Stoffwechselwege führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin, Linezolid und Moclobemid), mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten, kontraindiziert.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern zur Behandlung des Morbus Parkinson, wie z. B. Rasagilin (bis zu 1 mg/Tag) und Selegilin (bis zu 10 mg/Tag in einer Darreichungsform zum Einnehmen bzw. 1,25 mg/Tag in einer Darreichungsform zur buccalen Resorption), ist zulässig (siehe «Kontraindikationen»).
• -Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon mit dem MAO-B-Hemmer Safinamid liegen keine Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.
• -Durch COMT metabolisierte Arzneimittel
• -Opicapon kann die Metabolisierung von Arzneimitteln, die eine Katecholgruppe enthalten und durch COMT metabolisiert werden, wie z. B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dopexamin oder Dobutamin, stören und so zu einer Verstärkung der Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Bei Anwendung von Opicapon wird eine sorgfältige Ãœberwachung von Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, empfohlen.
• -Trizyklische Antidepressiva und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
• -Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon und trizyklischen Antidepressiva bzw. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (z. B. Venlafaxin, Maprotilin und Desipramin) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.
• -Einfluss von Opicapon auf andere Substanzen
• -In in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurde eine geringfügige Hemmung von CYP1A2 und CYP2B6 beobachtet. Alle Verringerungen der Aktivität traten im Wesentlichen bei der höchsten Konzentration von Opicapon (10 mcg/mL) auf.
• -Opicapon hemmte die CYP2C8-Aktivität mit einem geschätzten Ki-Wert von 0,9 mcg/ml.
• -Opicapon hemmte die CYP2C9-Aktivität durch einen Inhibitionsmechanismus vom kompetitiven/Mischtyp.
• -Repaglinid
• -Eine Studie an gesunden Probanden, in der eine Dosis von 25 mg Opicapon in einer suboptimalen Formulierung zur Anwendung kam, zeigte bei gleichzeitiger (d. h. zeitgleicher) Anwendung von Opicapon einen durchschnittlichen Anstieg von 30 % bei der Rate, jedoch nicht beim Ausmass der Exposition gegenüber Repaglinid, wobei dies am wahrscheinlichsten auf eine CYP2C8-Hemmung zurückzuführen war. Daher ist bei Arzneimitteln, die über CYP2C8 verstoffwechselt werden, mit besonderem Bedacht vorzugehen, und ihre gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• -Warfarin
• -Nach gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Dosen von 50 mg Opicapon 1x täglich und einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin blieb die Cmax von Warfarin S und R (Substrate von CYP2C9, 3A4 und 1A2) unverändert. In Gegenwart von Opicapon wurde ein Rückgang der AUC von 13,7 % bzw. 14,8 % bei Warfarin S bzw. R festgestellt.
• -Opicapon und/oder BIA 9-1103 hemmen in vitro OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP. Unter Berücksichtigung der in klinischen Studien nachgewiesenen freien Plasmafraktionen von Opicapon und BIA 9-1103 ist keine Wechselwirkung mit den Transportern OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, Pgp/MDR1, BSEP, MATE1 und MATE2-K zu erwarten. Eine Hemmung von OATP1B1 kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Zu einer gleichzeitigen Anwendung von Opicapon mit OATP1B1-Substraten liegen keine Erfahrungen vor. Daher ist bei Arzneimitteln, die über OATP1B1 transportiert werden, besondere Aufmerksamkeit geboten, und ihre gleichzeitige Anwendung ist mit entsprechender Vorsicht abzuwägen.
• -Einfluss anderer Substanzen auf Opicapon
• -In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Opicapon nicht durch OATP1B1, sondern durch OATP1B3 transportiert wird, wobei der Efflux durch Pgp und BCRP transportiert wird. Sein Hauptmetabolit BIA 9-1103 wurde durch OATP1B1 und OATP1B3 transportiert, wobei der Efflux durch BCRP transportiert wurde. Es handelt sich jedoch nicht um ein Efflux-Substrat von Pgp/MDR1.
• -Die Auswirkungen der Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, Pgp oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Opicapon und BIA 9-1103 wurden nicht untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Opicapon bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Ongentys sollte während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Opicapon / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ongentys unterbrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Opicapon in Kombination mit Levodopa kann grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Zusammen mit Levodopa kann Opicapon Schwindelgefühl, symptomatische orthostatische Symptome und Somnolenz hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Störungen des Nervensystems. Dyskinesie war die am häufigsten berichtete unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Wirkung (17,7 %).
• -In den placebokontrollierten Phase-3-Studien wurden folgende unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht-bekannte Häufigkeit (kann nicht basierend auf verfügbaren Daten geschätzt werden).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen absteigend nach ihrem Schweregrad aufgeführt.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypertriglyzeridämie
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Abnorme Träume, Halluzination, optische Halluzination, Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich: Angst, Depression, akustische Halluzination, Albtraum, Schlafstörung
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Dyskinesie (17.7%)
• -Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Somnolenz
• -Gelegentlich: Dysgeusie, Hyperkinesie, Synkope
• -Augen
• -Gelegentlich: Trockenes Auge
• -Ohr und Innenohr
• -Gelegentlich: Ohrkongestion
• -Herz
• -Gelegentlich: Palpitationen
• -Es wurden häufig ischämische Herzerkrankungen beobachtet, wenn andere Substanzen mit dem gleichen Wirkmechanismus wie Opicapon (COMT-Hemmung) eingesetzt werden.
• -Gefässe
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Dyspnoe
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Erbrechen
• -Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Muskelspasmen
• -Gelegentlich: Muskelzuckungen, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Schmerz in einer Extremität
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Chromurie, Nykturie
• -Häufigkeit nicht bekannt: Infektion der Harnwege
• -Untersuchungen
• -Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• -Gelegentlich: Vermindertes Körpergewicht
• -Häufigkeit nicht bekannt: Senkung der Hämoglobinwerte
• -Ãœberdosierung
• -Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist entsprechend symptomatisch und unterstützend zu behandeln. Die Entfernung von Opicapon durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Aktivkohle sollte(n) erwogen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N04BX04
• -Wirkmechanismus
• -Opicapon ist ein peripherer, selektiver und reversibler Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer mit hoher Bindungsaffinität (sub-picomolarer Bereich), welche zu einer geringen Komplex-Dissoziationsratenkonstanten und langen Wirkdauer (> 24 Stunden) in vivo führt.
• -In Gegenwart eines DOPA-Decarboxylase-Hemmers (DDCI) wird die COMT für Levodopa zum wichtigsten metabolisierenden Enzym, das dessen Umwandlung in 3-O-Methyldopa (3-OMD) im Gehirn und in der Peripherie katalysiert. Bei Patienten, die Levodopa und einen peripheren DDCI wie Carbidopa oder Benserazid einnehmen, erhöht Opicapon die Levodopa-Plasmaspiegel und verbessert dadurch das klinische Ansprechen auf Levodopa.
• -Pharmakodynamik
• -Opicapon zeigte bei gesunden Probanden nach Gabe von 50 mg Opicapon eine ausgeprägte (> 90 %) und lang anhaltende (>24 Stunden) COMT-Hemmung.
• -Im Steady State bewirkte Opicapon 50 mg eine signifikante Erhöhung des Ausmasses der systemischen Levodopa-Exposition um etwa den Faktor 2 im Vergleich zu Placebo nach oraler Einmalgabe von entweder 100/25 mg Levodopa/Carbidopa oder 100/25 mg Levodopa/Benserazid, eingenommen 12 Stunden nach der Opicapon-Dosis.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Opicapon erfolgte in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Studie 1 war zusätzlich verumkontrolliert) an 1.027 randomisierten erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Levodopa/DDCI (allein oder in Kombination mit weiteren Antiparkinsonmitteln) behandelt wurden und bis zu 15 Wochen lang motorische End-of-dose-Fluktuationen aufwiesen. Beim Screening war das Durchschnittsalter in allen Behandlungsgruppen in beiden Studien vergleichbar und lag zwischen 61,5 und 65,3 Jahren. Die Patienten wiesen die Krankheitsstadien I bis III in der ON-Phase auf (modifizierte Stadienbestimmung nach Hoehn und Yahr), erhielten 3 bis 8 Levodopa/DDCI-Dosen täglich und hatten eine durchschnittliche tägliche OFF-Zeit von mindestens 1,5 Stunden. In beiden Studien wurden insgesamt 783 Patienten mit 25 mg oder 50 mg Opicapon oder Placebo behandelt. In Studie 1 wurden 122 Patienten mit Opicapon 5 mg und 122 Patienten mit Entacapon 200 mg (Verum-Vergleichssubstanz) behandelt. Die Mehrzahl der in beiden zulassungsrelevanten Studien behandelten Patienten erhielt Levodopa/DDCI mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. In den kombinierten Phase-III-Studien wendeten 60 Patienten vorwiegend Levodopa mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung an (d. h. > 50 % ihrer Levodopa-/DDCI-Formulierungen). Von diesen wurden 48 ausschliesslich mit Levodopa-Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung behandelt. Auch wenn keine Nachweise dafür vorliegen, dass die Wirksamkeit oder Sicherheit von Opicapon durch die Anwendung von Levodopa-Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung beeinflusst wird, ist die Erfahrung mit diesen Arzneimitteln begrenzt.
• -Während der Doppelblindphase zeigte Opicapon sowohl für die primäre Wirksamkeitszielgrösse der beiden zulassungsrelevanten Studien, d. h. die Reduktion der OFF-Zeit (Tabelle 1), als auch für den Anteil der OFF-Zeit-Responder (d. h. der Probanden, bei denen die Reduktion der OFF-Zeit von der Ausgangslage [Baseline] bis zum Endpunkt mindestens 1 Stunde betrug) (Tabelle 2) sowie für die meisten anhand der Tagebucheintragungen erhobenen sekundären Endpunkte, eine gegenüber Placebo überlegene klinische Wirksamkeit.
• -Die Verringerung des LS-Mittelwerts in der absoluten OFF-Zeit von Baseline bis zum Endpunkt betrug in der Entacapon-Gruppe -78,7 Minuten. Die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts in der OFF-Zeit betrug zwischen Entacapon und Placebo in Studie 1 -30,5 Minuten. Die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts in der OFF-Zeit zwischen Opicapon 50 mg und Entacapon betrug -24,8 Minuten, und eine Nichtunterlegenheit von Opicapon 50 mg gegenüber Entacapon wurde nachgewiesen (95-%-Konfidenzintervall: -61,4 – 11,8).
• -Tabelle 1 – Veränderung der absoluten OFF-Zeit und ON-Zeit (Minuten) von Baseline bis zum Endpunkt (safety set)
• -Behandlung N LS-Mittelwert 95-%-KI p-Wert
• -Studie 1
• -Veränderung der OFF-Zeit
• +Composition
• +Principe actif : Opicapone
• +Excipients : Contenu des gélules : lactose monohydraté, glycolate d’amidon sodique de type A, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium. Enveloppe des gélules : gélatine, colorants : indigotine (E132), érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Une gélule contient 50 mg d’opicapone comme principe actif.
• +Apparence :
• +Gélules à 50 mg : Gélules bleu foncé de taille 1 (environ 19 mm) sur lesquelles sont imprimées les mentions « OPC 50 » sur la tête et « Bial » sur le corps.
• +Indications/possibilités d’emploi
• +Ongentys est indiqué en association aux préparations à base de lévodopa/d’inhibiteurs de la DOPA décarboxylase (IDDC) comme traitement chez les patients adultes souffrant de la maladie de Parkinson et présentant des fluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés sous ces associations.
• +Posologie/mode d’emploi
• +La dose recommandée d’opicapone est de 50 mg.
• +Ongentys doit être pris une fois par jour au coucher, au moins une heure avant ou après le traitement à base de lévodopa.
• +Ajustements posologiques du traitement antiparkinsonien
• +L’opicapone accroît les effets de la lévodopa. Il est donc souvent nécessaire d’ajuster la posologie de lévodopa au cours des jours ou semaines suivant l’instauration du traitement par opicapone (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Oubli d’une dose
• +En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. Le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser la dose oubliée.
• +En cas d’arrêt d’Ongentys, il est nécessaire d’ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, notamment de la lévodopa, afin d’atteindre un niveau suffisant de contrôle des symptômes.
• +Populations particulières
• +Personnes âgées
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir « Pharmacocinétique »). La prudence est de mise chez les patients âgés de plus de 75 ans étant donnée l’expérience limitée dans ce groupe d’âge.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux étant donné que l’opicapone n’est pas éliminé par voie rénale (voir « Pharmacocinétique »).
• +Insuffisance hépatique
• +La biodisponibilité de l’opicapone a été significativement plus élevée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique modérée (voir « Pharmacocinétique »).
• +Il n’existe aucune expérience clinique chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique légère (classe de Child-Pugh A) et chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (classe de Child-Pugh C).
• +Ongentys n’est donc pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou de cirrhose hépatique (classes de Child-Pugh A, B, C).
• +Population pédiatrique
• +Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’Ongentys dans la population pédiatrique en cas de maladie de Parkinson et de fluctuations motrices.
• +Mode d’administration
• +Voie orale.
• +Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Ongentys doit être pris de préférence à jeun (c’est-àdire deux heures avant ou deux heures après un repas)
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés selon « Composition ».
• +Phéochromocytome, paragangliome ou autres néoplasmes sécrétant des catécholamines.
• +Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.
• +L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B) (p. ex. phénelzine, tranylcypromine, linézolide et moclobémide) autres que ceux utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson (voir « Interactions »).
• +Mises en garde et précautions
• +Ajustements posologiques du traitement antiparkinsonien
• +Ongentys doit être administré en association au traitement par lévodopa. Les précautions s’appliquant au traitement par lévodopa doivent donc aussi être prises en compte pour Ongentys. L’opicapone accroît les effets de la lévodopa. Afin de réduire les effets indésirables dopaminergiques liés à la lévodopa (p. ex. dyskinésie, hallucinations, nausée, vomissement et hypotension orthostatique), il est souvent nécessaire d’ajuster la dose journalière de lévodopa en augmentant les intervalles entre les doses et/ou en diminuant la quantité de lévodopa par dose au cours des jours ou semaines suivant l’instauration du traitement par Ongentys, en fonction de l’état clinique du patient (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Affections psychiatriques
• +Les patients et le personnel soignant doivent être tenus informés que des troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une compulsion alimentaire peuvent survenir chez les patients recevant des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques. L’apparition de troubles du contrôle des impulsions doit être régulièrement surveillée chez ces patients. Il est recommandé de réévaluer le traitement si de tels symptômes se développent.
• +Autres
• +Des augmentations d’enzymes hépatiques ont été rapportées dans des études portant sur des inhibiteurs de type nitrocatéchol de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Un examen médical général, y compris de la fonction hépatique, doit être envisagé chez les patients souffrant d’anorexie, d’asthénie et de baisse de poids d’apparition progressive au cours d’une période relativement brève.
• +Intolérance aux excipients
• +Une gélule contient du 148 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
• +Interactions
• +Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)
• +L’association d’opicapone et d’inhibiteurs de la MAO peut entraîner l’inhibition de la majorité des voies de métabolisme des catécholamines. C’est la raison pour laquelle l’utilisation concomitante d’opicapone et d’inhibiteurs de la MAO (p. ex. phénelzine, tranylcypromine, linézolide et moclobémide) autres que ceux utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson est contre-indiquée.
• +L’utilisation concomitante d’opicapone et d’inhibiteurs de la MAO pour traiter la maladie de Parkinson, tels que la rasagiline (jusqu’à 1 mg/jour) et la sélégiline (jusqu’à 10 mg/jour en cas de formulation orale ou 1,25 mg/jour en cas de formulation pour absorption buccale) est autorisée (voir « Contre-indications »).
• +Il n’y a aucune expérience relative à l’utilisation concomitante d’opicapone et de l’inhibiteur de la MAO-B safinamide. Leur utilisation concomitante doit donc être envisagée avec la prudence nécessaire.
• +Médicaments métabolisés par la COMT
• +L’opicapone peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupe catéchol qui sont métabolisés par la COMT (p. ex. rimitérole, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dopexamine ou dobutamine) et ainsi renforcer les effets de ces médicaments. Une surveillance étroite des patients suivant un traitement par ces médicaments est recommandée en cas d’utilisation d’opicapone.
• +Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de noradrénaline
• +L’expérience relative à l’utilisation concomitante d’opicapone et d’antidépresseurs tricycliques ou d’inhibiteurs de la recapture de noradrénaline (p ex. venlafaxine, maprotiline et désipramine) est limitée. Leur utilisation concomitante doit donc être envisagée avec la prudence nécessaire.
• +Influence de l’opicapone sur d’autres substances
• +Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, une inhibition mineure de CYP1A2 et de CYP2B6 a été observée. Toutes les diminutions d’activité ont surtout été observées à la concentration maximale d’opicapone (10 mcg/ml).
• +L’opicapone inhibe l’activité de CYP2C8 avec une Ki estimée de 0,9 mcg/ml.
• +L’opicapone réduit l’activité du CYP2C9 par une inhibition de type compétitif/mixte.
• +Répaglinide
• +Une étude effectuée chez des sujets sains utilisant une dose de 25 mg d’opicapone, et une forme non adaptée, a montré une augmentation moyenne de 30 % du taux (mais pas du degré) d’exposition au répaglinide en cas de coadministration (c-à-d donnés au même moment) d’opicapone, cette augmentation étant le plus probablement causée par une inhibition de CYP2C8. Il convient donc d’accorder une attention particulière aux médicaments métabolisés par le CYP2C8 et d’éviter leur co-administration.
• +Warfarine
• +Après une co-administration de doses multiples de 50 mg d’opicapone (dose quotidienne) et d’une dose unique de 25 mg de warfarine, la Cmax de la warfarine S et R (substrats de la CYP2C9, 3A4 et 1A2) est restée inchangée. Une réduction de 13,7% et de 14,8% de l’ASC de la warfarine S et R (respectivement) a été observée en présence d’opicapone.
• +L’opicapone et/ou le BIA 9-1103 inhibe l’OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 et la BSEP in vitro. Considérant les fractions libres dans le plasma de l’opicapone et de BIA 9-1103 détectées dans des études cliniques, aucune interaction n’est attendue avec les transporteurs OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 et MATE2-K. Une inhibition de l'OATP1B1 ne peut être exclue.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant la co-administration de l'opicapone avec des substrats de l'OATP1B1. C'est pourquoi une attention particulière doit être accordée aux médicaments transportés par l’OATP1B1 et leur utilisation concomitante doit être considérée avec la prudence appropriée.
• +Influence d’autres substances sur l’opicapone
• +Des études in vitro ont montré que l’opicapone n’est pas transporté par l’OATP1B1, mais par l’OATP1B3, l’efflux étant transporté par la P-gp et la BCRP. Le BIA 9-1103, son métabolite principal, a été transporté par l’OATP1B1 et l’OATP1B3, l’efflux étant transporté par la BCRP; mais il ne s’agit pas d’un substrat de l’efflux de P gp/MDR1.
• +Les effets des inhibiteurs d’OATP1B1, d’OATP1B3, de Pgp ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l’opicapone et du BIA 9-1103 n’ont pas été étudiés.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les données sur l’utilisation d’opicapone chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Les études menées chez les animaux concernant la toxicité reproductive sont insuffisantes (voir « Données précliniques »). Ongentys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, sauf nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l’opicapone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Ongentys.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’opicapone associé à la lévodopa peut avoir des effets importants sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Associé à la lévodopa, l’opicapone peut causer des vertiges, des symptômes liés à l’orthostatisme et une somnolence. Il convient donc d’être prudent lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables rapportés les plus fréquemment ont été des affections du système nerveux. La dyskinésie a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté en rapport avec le traitement (17,7%).
• +Dans les études de phase 3 contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés.
• +Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante :
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de leur degré de sévérité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: Diminution de l’appétit, hypertriglycéridémie
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Rêves anormaux, hallucination, hallucination visuelle, insomnie
• +Occasionnels: Anxiété, dépression, hallucination auditive, cauchemar, trouble du sommeil
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Dyskinésie (17.7%)
• +Fréquents: Vertiges, céphalée, somnolence
• +Occasionnels: Dysgueusie, hyperkinésie, syncope
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: Sécheresse oculaire
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: Congestion de l’oreille
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: Palpitations
• +Des cardiopathies ischémiques ont été fréquemment observées en cas d’utilisation d’autres substances ayant le même mécanisme d’action que l’opicapone (inhibition de la COMT).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Hypotension orthostatique
• +Occasionnels: Hypertension, hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +
• +Occasionnels: Dyspnée
• +Affections gastrointestinales
• +Fréquents: Constipation, sécheresse buccale, vomissement
• +Occasionnels: Distension abdominale, douleur abdominale, douleur de l’abdomen supérieur, dyspepsie
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Spasmes musculaires
• +Occasionnels: Contractions musculaires, raideur musculaire, myalgie, douleur dans les membres
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Chromaturie, nycturie
• +Fréquence indéterminée: Infections des voies urinaires
• +Investigations
• +Fréquents: Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• +Occasionnels: Diminution du poids
• +Fréquence indéterminée: Abaissement des taux d’hémoglobine
• +Surdosage
• +Il n’existe aucun antidote spécifique connu. Un traitement symptomatique et des mesures de soutien adaptés doivent être administrés. L’élimination de l’opicapone par lavage gastrique et/ou l’inactivation en administrant du charbon actif peuvent être envisagées.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N04BX04
• +Mécanisme d’action
• +L’opicapone est un inhibiteur périphérique, sélectif et réversible de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) doté d’une affinité de liaison élevée (sous-picomolaire) qui se traduit par une constante de dissociation du complexe lente et une longue durée d’action (> 24 heures) in vivo.
• +En présence d’un inhibiteur de la DOPA décarboxylase (IDDC), la COMT devient l’enzyme principale du métabolisme de la lévodopa et catalyse sa conversion en 3-O-méthyldopa (3-OMD) dans le cerveau et à la périphérie. Chez les patients prenant de la lévodopa et un IDDC périphérique, tel que la carbidopa ou le bensérazide, l’opicapone augmente les taux plasmatiques de lévodopa, améliorant ainsi la réponse clinique à la lévodopa.
• +Effets pharmacodynamiques
• +L’opicapone a démontré une inhibition prononcée (> 90%) de longue durée (> 24 heures) de la COMT chez des sujets sains après une administration de 50 mg d’opicapone.
• +À l’état d’équilibre, 50 mg d’opicapone augmente significativement le niveau d’exposition systémique de la lévodopa, d’approximativement le double par rapport au placebo après une administration orale unique de 100/25 mg de lévodopa/carbidopa ou de 100/25 mg de lévodopa/bensérazide 12 h après la dose d’opicapone.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité de l’opicapone a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées contre placebo et substance active (étude 1 uniquement) et menées en double aveugle chez 1 027 patients adultes randomisés souffrant de la maladie de Parkinson, traités par lévodopa/IDDC (seul ou en association avec d’autres antiparkinsoniens) et présentant des fluctuations motrices de fin de dose pendant 15 semaines. Lors de la sélection, l’âge moyen était similaire, entre 61,5 et 65,3 ans, dans tous les groupes de traitement pour les deux études. Les patients présentaient un stade de gravité de la maladie allant de 1 à 3 (échelle de Hoehn et Yahr modifiée) en phase ON recevaient un traitement de 3 à 8 doses quotidiennes de lévodopa/IDDC et présentaient une phase OFF d’une durée moyenne de 1,5 heures par jour. Dans les deux études, 783 patients ont été traités avec 25 mg ou 50 mg d’opicapone ou le placebo. Dans l’étude 1, 122 patients ont été traités avec 5 mg d’opicapone et 122 patients avec 200 mg d’entacapone (comparateur actif). Dans les deux études pivots, la majorité des patients traités a reçu un traitement par lévodopa à libération immédiate/IDDC. Dans les études combinées de phase 3, 60 patients ont principalement utilisé de la lévodopa à libération contrôlée (c. à-d. > 50% de leur formulation lévodopa/IDDC), 48 d’entre eux ayant été uniquement traités avec des formulations à libération contrôlée de lévodopa. Bien qu’il n’y ait pas de preuve que l’efficacité ou la sécurité d’opicapone soit touchée par l’utilisation de préparations de lévodopa à libération contrôlée, l’expérience avec de telles préparations est limitée.
• +L’opicapone a présenté une efficacité clinique supérieure au placebo pendant le traitement en double aveugle en ce qui concerne le critère primaire d’efficacité dans les deux études pivots, c.-à-d. la réduction du temps en phase OFF (Tableau 1), la proportion de répondeurs en phase OFF (c.-à-d. les sujets présentant une réduction de la phase OFF d’au moins 1 heure entre début et la fin de l’étude) (Tableau 2), ainsi que la plupart des critères d’évaluation secondaires dérivés des carnets des patients.
• +La réduction moyenne des MC du temps absolu passé en phase OFF du début à la fin de l’étude dans le groupe entacapone était de -78,7 minutes. La différence de variation moyenne des MC en phase OFF d’entacapone au placebo dans l’étude 1 était de -30,5 minutes. La différence de variation moyenne des MC en phase OFF d’opicapone 50 mg à entacapone était de -24,8 minutes et la non-infériorité d’opicapone 50 mg par rapport à entacapone a été démontrée (95 % de l’intervalle de confiance: -61,4 - 11,8).
• +Tableau 1 - Variation du temps absolu passé en phase OFF et ON (minutes) du début à la fin de l’étude (safety set)
• +Traitement N Moy. des MC IC à 95 % Valeur p
• +Étude 1
• +Variation du temps passé en phase OFF
• -OPC 5 mg – Placebo -- -29,3 -65,5, 6,8 0,0558
• -OPC 25 mg – Placebo -- -25,0 -61,5, 11,6 0,0902
• -OPC 50 mg – Placebo -- -55,3 -92,0, -18,6 0,0016
• -Veränderung der gesamten ON-Zeit ohne belastende Dyskinesiena
• +OPC 5 mg – placebo -- -29,3 -65,5, 6,8 0,0558
• +OPC 25 mg – placebo -- -25,0 -61,5, 11,6 0,0902
• +OPC 50 mg – placebo -- -55,3 -92,0, -18,6 0,0016
• +Variation du temps total passé en phase ON sans dyskinésies gênantesa
• -OPC 5 mg – Placebo -- 35,6 -2,5, 73,7 0,0670
• -OPC 25 mg – Placebo -- 38,6 0,2, 77,0 0,0489
• -OPC 50 mg – Placebo -- 60,8 22,1, 99,6 0,0021
• -Studie 2
• -Veränderung der OFF-Zeit
• +OPC 5 mg – placebo -- 35,6 -2,5, 73,7 0,0670
• +OPC 25 mg – placebo -- 38,6 0,2, 77,0 0,0489
• +OPC 50 mg – placebo -- 60,8 22,1, 99,6 0,0021
• +Étude 2
• +Variation du temps passé en phase OFF
• -OPC 25 mg – Placebo -- -38,5 -77,0, -0,1 0,0900
• -OPC 50 mg – Placebo -- -52,4 -89,1, -15,7 0,0101
• -Veränderung der gesamten ON-Zeit ohne belastende Dyskinesiena
• +OPC 25 mg – placebo -- -38,5 -77,0, -0,1 0,0900
• +OPC 50 mg – placebo -- -52,4 -89,1, -15,7 0,0101
• +Variation du temps total passé en phase ON sans dyskinésies gênantesa
• -OPC 25 mg – Placebo -- 41,8 0,7, 82,9 0,0839
• -OPC 50 mg – Placebo -- 39,7 0,5, 78,8 0,0852
• +OPC 25 mg – placebo -- 41,8 0,7, 82,9 0,0839
• +OPC 50 mg – placebo -- 39,7 0,5, 78,8 0,0852
• -KI = Konfidenzintervall; LS-Mittelwert = nach der Methode der kleinsten Quadrate [least squares = LS] berechneter Mittelwert; N = Anzahl der nicht fehlenden Werte; OPC = Opicapon.
• -a. ON-Zeit ohne belastende Dyskinesien = ON-Zeit mit nicht belastenden Dyskinesien + ON-Zeit ohne Dyskinesien
• -Tabelle 2 – OFF-Zeit-Responderraten am Endpunkt (safety set)
• -Art des Ansprechens Placebo (N=121) Entacapon (N=122) OPC 5 mg (N=122) OPC 25 mg (N=119) OPC 50 mg (N=115)
• -Studie 1 OFF-ZeitReduktion
• -Responder, n (%) 55 (45,5) 66 (54,1) 64 (52,5) 66 (55,5) 75 (65,2)
• -Unterschied gegenüber Placebo
• -p-Wert -- 0,1845 0,2851 0,1176 0,0036
• -(95-%-KI) (-0,039; 0,209) (-0,056; 0,193) (-0,025; 0,229) (0,065; 0,316)
• -Studie 2
• -OFF-Zeit-Reduktion
• -Responder, n (%) 65 (47,8) NZ NZ 74 (59,2) 89 (59,3)
• -Unterschied gegenüber Placebo
• -p-Wert -- -- -- 0,0506 0,0470
• -(95-%-KI) (0,001; 0,242) (0,003; 0,232)
• +IC = intervalle de confiance; moy. des MC = moyenne des moindres carrés ; N = nombre de valeurs non manquantes; OPC = opicapone.
• +a.Temps passé en phase ON sans dyskinésies gênantes = temps passé en phase ON avec dyskinésies non gênantes + temps passé en phase ON sans dyskinésies
• +Tableau 2 - Taux de sujets répondants en temps passé en phase OFF à la fin de l’étude (safety set)
• +Type de réponse Placebo (N=121) Entacapone (N=122) OPC 5 mg (N=122) OPC 25 mg (N=119) OPC 50 mg (N=115)
• +Étude 1
• +Réduction du temps passé en phase OFF
• +Sujets répondants, n (%) 55 (45,5) 66 (54,1) 64 (52,5) 66 (55,5) 75 (65,2)
• +Différence par rapport au placebo
• +Valeur p -- 0,1845 0,2851 0,1176 0,0036
• +IC à 95 % (-0,039; 0,209) (-0,056; 0,193) (-0,025; 0,229) (0,065; 0,316)
• +Étude 2
• +Réduction du temps passé en phase OFF
• +Sujets répondants, n (%) 65 (47,8) NZ NZ 74 (59,2) 89 (59,3)
• +Différence par rapport au placebo
• +Valeur p -- -- -- 0,0506 0,0470
• +IC à 95 % (0,001; 0,242) (0,003; 0,232)
• -KI = Konfidenzintervall; N = Gesamtzahl der Patienten; n = Anzahl der Patienten, für die Daten vorliegen; NZ = nicht zutreffend; OPC = Opicapon
• -Hinweis: Als Responder war ein Studienteilnehmer definiert, der eine Reduktion der absoluten OFF-Zeit (OFF-Zeit-Responder) aufwies.
• -Eine Aufrechterhaltung der in den doppelblinden Studienphasen erreichten Wirkung von Opicapon wird durch die Ergebnisse der offenen (open-label, OL) einjährigen Verlängerungsstudien an 862 Patienten belegt, welche die Behandlung der Doppelblindstudien (Studie 1-OL und Studie 2-OL) fortsetzten. In den offenen Studien wurde die Behandlung bei allen Patienten in der ersten Woche (7 Tage) mit einer Dosis von 25 mg Opicapon eingeleitet, unabhängig von ihrer Vorbehandlung in der Doppelblindphase. Wenn sich motorische „End-of-dose“-Fluktuationen nicht ausreichend beherrschen liessen und die Verträglichkeit es erlaubte, konnte die Opicapon-Dosis auf 50 mg erhöht werden. Bei einem Auftreten nicht vertretbarer unerwünschter dopaminerger Ereignisse war eine Anpassung der Levodopa-Dosis vorgesehen. Für den Fall, dass dies nicht ausreichte, um die unerwünschten Ereignisse zu beherrschen, konnte die Opicapon-Dosis reduziert werden. Bei anderen unerwünschten Ereignissen konnten die Levodopa- und/oder die Opicapon-Dosis angepasst werden.
• -Pharmakokinetik
• +IC = intervalle de confiance; N = nombre total de patients; n = nombre de patients dont les données sont disponibles; n.a.=non applicable; OPC = opicapone
• +Remarque: un sujet répondant était un patient présentant une diminution du temps absolu passé en phase OFF (sujet répondant en temps passé en phase OFF).
• +Les résultats des études d'extension en ouvert (OL) d'une durée d'un an chez 862 patients ayant poursuivi le traitement après les études en double aveugle (étude 1-OL et étude 2-OL) ont montré le maintien de l'effet atteint au cours des périodes en double aveugle. Dans les études OL, tous les patients ont reçu une dose initiale de 25 mg d'opicapone pendant la première semaine (7 jours), indépendamment de leur premier traitement lors de la période en double aveugle. Lorsque les fluctuations motrices de fin de dose n'étaient pas suffisamment contrôlées et que la tolérance le permettait, la dose d'opicapone pouvait être augmentée à 50 mg. En cas d'évènements indésirables dopaminergiques inacceptables, la dose de levodopa devait être ajustée. Si ceci ne suffisait pas pour gérer les évènements indésirables, la dose d'opicapone pouvait alors être réduite par titration. En cas d'autres évènements indésirables, la dose de levodopa et/ou d'opicapone pouvait être ajustée.
• +Pharmacocinétique
• -Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik zeigten, dass Opicapon rasch resorbiert wird, mit einer tmax von 1,0 Stunde bis 2,5 Stunden nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon
• +Les résultats pharmacocinétiques montrent que l’opicapone est rapidement absorbé et présente un tmax de 1,0 h à 2,5 h après administration de doses multiples allant jusqu’à 50 mg une fois par jour.
• -Ãœber den Opicapon-Konzentrationsbereich von 0,3 bis 30 mcg/ml in vitro durchgeführte Studien zeigten, dass die Bindung von 14C-Opicapon an menschliche Plasmaproteine hoch (99,9 %) und konzentrationsunabhängig ist. Die Bindung von 14C-Opicapon an Plasmaproteine blieb in Gegenwart von Warfarin, Diazepam, Digoxin und Tolbutamid unbeeinflusst, und die Bindung von 14C-Warfarin, 2-14C-Diazepam, 3H-Digoxin und 14C-Tolbutamid blieb in Gegenwart von Opicapon und Opicaponsulfat, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, unbeeinflusst.
• -Bei einer Dosierung von 50 mg betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Opicapon nach oraler Gabe 29 L, mit einer interindividuellen Variabilität von 36 %.
• -Metabolismus
• -Sulfatierung von Opicapon scheint beim Menschen der Hauptstoffwechselweg zu sein und liefert den inaktiven Metaboliten Opicaponsulfat. Weitere Stoffwechselwege sind Glucuronidierung, Methylierung und Reduktion.
• -Die mengenmässig grössten Peaks im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg 14C-Opicapon sind die Metaboliten BIA 9-1103 (sulfatiert) und BIA 9-1104 (methyliert) mit 67,1 % bzw. 20,5 % der AUC der radioaktiv markierten Substanz. Weitere Metaboliten wurden in der Mehrzahl der während einer klinischen Massenbilanzstudie entnommenen Plasmaproben nicht in quantifizierbaren Konzentrationen gefunden.
• -Der reduzierte Metabolit von Opicapon (welcher sich in vorklinischen Studien als aktiv erwiesen hatte) ist im menschlichen Plasma ein Nebenmetabolit und machte weniger als 10 % der systemischen Gesamtexposition gegenüber Opicapon aus.
• -Elimination
• -Bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Opicapon nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon 0,7 Stunden bis 3,2 Stunden.
• -Nach wiederholter einmal täglicher oraler Gabe von Opicapon im Dosierungsbereich von 5 bis 50 mg wies Opicaponsulfat eine lange terminale Phase mit Werten für die Eliminationshalbwertszeit von 94 Stunden bis 122 Stunden auf; infolge dieser langen terminalen Eliminationshalbwertszeit wies Opicaponsulfat einen hohen Kumulationsquotienten im Plasma mit Werten von bis zu 6,6 auf.
• -Bei einer Dosierung von 50 mg betrug die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Opicapon nach oraler Gabe 22 L/h, mit einer interindividuellen Variabilität von 45 %.
• -Nach oraler Einmalgabe von 14C-Opicapon waren die Fäzes der Hauptausscheidungsweg von Opicapon und seinen Metaboliten, wobei hier 58,5 % bis 76,8 % der verabreichten Radioaktivität (im Mittel 67,2 %) wiedergefunden wurden. Der Rest der Radioaktivität wurde mit dem Urin (im Mittel 12,8 %) und über die ausgeatmete Luft (im Mittel 15,9 %) ausgeschieden. Im Urin war der Hauptmetabolit der Glucuronidmetabolit von Opicapon, während die Konzentrationen an Muttersubstanz und weiteren Metaboliten im Allgemeinen unterhalb der Bestimmungsgrenze lagen. Insgesamt kann geschlossen werden, dass die Niere nicht den Hauptausscheidungsweg darstellt. Daher kann angenommen werden, dass Opicapon und seine Metaboliten hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden werden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon stieg die Opicapon-Exposition dosisproportional an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei älteren Probanden (im Alter zwischen 65 und 78 Jahren) nach wiederholter Gabe von 30 mg über 7 Tage untersucht. Im Vergleich zu einem jungen Kollektiv wurde in diesem älteren Kollektiv eine Zunahme sowohl der Rate als auch des Ausmasses der systemischen Exposition beobachtet. Die Hemmung der S-COMT-Aktivität war bei den älteren Probanden signifikant erhöht. Das Ausmass dieses Effekts wird nicht als klinisch relevant eingestuft
• -Körpergewicht
• -Im Bereich von 40 bis 100 kg besteht zwischen der Opicapon-Exposition und dem Körpergewicht kein Zusammenhang.
• -Eingeschränkte NierenfunktionBei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Opicapon nicht direkt untersucht. Allerdings erfolgte für 50 mg Opicapon eine Auswertung der kinetischen Daten von Patienten, die in die beiden Phase-III-Studien eingeschlossen worden waren und eine GFR/1,73 m2 von < 60 mL/min (d. h. eine mässig verminderte renale Eliminationskapazität) aufwiesen, wobei die gepoolten Daten zu BIA 9-1103 (dem Hauptmetaboliten von Opicapon) berücksichtigt wurden. Die BIA 9-1103-Plasmaspiegel waren bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unbeeinflusst; insofern muss keine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
• -Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) sind die klinischen Erfahrungen begrenzt. Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit mässiger chronischer Leberfunktionsstörung nach Einmalgabe von 50 mg untersucht. Die Bioverfügbarkeit von Opicapon war bei Patienten mit mässiger chronischer Leberfunktionsstörung signifikant höher (Cmax =1108 ng/mL versus 559 ng/ml bei gesunden Probanden; AUC0-t = 3392 ng* h/mL versus 1724 ng* h/mL bei gesunden Probanden)..
• -Bei Patienten mit leichten (Child-Pugh-Klasse A) und schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei der Ratte zeigte Opicapon keine Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder auf die pränatale Entwicklung bei Expositionswerten, die dem 16- bis 17-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen. Opicapon war bei Ratten nicht teratogene bei Expositionswerten, die dem 31-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen. Bei trächtigen Kaninchen wurde Opicapon mit systemischen Spitzenexpositionen nahe oder unterhalb des therapeutischen Bereichs weniger gut vertragen. Auch wenn die embryofetale Entwicklung beim Kaninchen nicht negativ beeinflusst wurde, gilt die Studie nicht als prädiktiv für die Risikobewertung beim Menschen. Bei Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden in der F0-Generation keine Nebenwirkungen festgestellt, wenn eine 31-fach höhere Exposition als beim Menschen als Sicherheitsmarge verwendet wurde.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht oberhalb 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalblisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +Des études in vitro portant sur l’opicapone à des concentrations allant de 0,3 à 30 mcg/ml ont montré que la liaison de 14C-opicapone aux protéines plasmatiques humaines est élevée (99,9%) et ne dépend pas de la concentration. La liaison de 14C-opicapone aux protéines plasmatiques est restée inchangée en présence de warfarine, diazépam, digoxine ou tolbutamide. La liaison de 14C-warfarine, 2-14C-diazépam, 3H-digoxine et 14C-tolbutamide est resté inchangée en présence d’opicapone et de sulfate d’opicapone, le métabolite principal chez l’homme.
• +Après une administration orale, le volume apparent de distribution d’opicapone à la dose de 50 mg a été de 29 L et a présenté une variabilité interindividuelle de 36%.
• +Métabolisme
• +La sulfatation de l’opicapone semble être la voie métabolique principale chez l’homme et produit le sulfate d’opicapone, métabolique inactif. D’autres voies métaboliques comprennent la glucurono-conjugaison, la méthylation et la réduction.
• +Les pics plasmatiques les plus abondants après une dose unique de 100 mg 14C-opicapone sont les métabolites BIA 9-1103 (sulfate) et BIA 9-1104 (méthylé), respectivement 67,1% et 20,5% de l'ASC radioactive. D’autres métabolites n’ont pas été trouvés en concentrations quantifiables dans la plupart des échantillons de plasma recueillis pendant l’étude d'équilibre de masse.
• +Le métabolite réduit de l’opicapone (trouvé actif dans des études non cliniques) est le métabolite mineur dans le plasma humain et représente moins de 10% de l’exposition systémique totale à l’opicapone.
• +Élimination
• +Chez des sujets sains, la demi-vie d’élimination de l’opicapone a été de 0,7 h à 3,2 h après administration de doses multiples allant jusqu’à 50 mg une fois par jour.
• +Après administration de doses multiples allant de 5 à 50 mg une fois par jour, le sulfate d’opicapone a présenté une longue phase terminale avec des valeurs de demi-vie d’élimination allant de 94 h à 122 h. Du fait de cette longue demi-vie terminale, le sulfate d’opicapone a présenté un rapport d’accumulation élevé dans le plasma, avec des valeurs proches de 6,6.
• +Après une administration orale, la clairance corporelle totale apparente d’opicapone à la dose de 50 mg a été de 22 L/h et présentait une variabilité interindividuelle de 45%.
• +Après administration d’une dose orale unique de 14C-opicapone, l’opicapone et ses métabolites ont principalement été excrétés par les fèces, à hauteur de 58,5% à 76,8% de la radioactivité administrée (67,2% en moyenne). La radioactivité restante a été excrétée dans l’urine (12,8% en moyenne) et par l’air expiré (15,9% en moyenne). Dans l’urine, le métabolite primaire a été le métabolite glucuronide de l’opicapone alors que la substance proche et les autres métabolites sont généralement restés sous la limite de quantification. En général, on peut conclure que le rein n’est pas la voie principale d’excrétion. On suppose donc que l’opicapone et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L’exposition à l’opicapone a augmenté de manière dose-dépendante après administration de doses multiples allant jusqu’à 50 mg une fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Personnes âgées (≥65 ans)
• +La pharmacocinétique de l’opicapone a été étudiée chez les personnes âgées (de 65 à 78 ans) après 7 jours d’administration de doses multiples de 30 mg. Une augmentation du taux et du degré d’exposition systémique a été observée dans la population âgée par rapport à la population jeune. L’inhibition de l’activité de la S-COMT a augmenté significativement chez les sujets âgés. L’amplitude de cet effet n’est pas considéré importante du point de vue clinique.
• +Poids
• +Il n'y a aucune relation entre l'exposition à l'opicapone et le poids corporel pour la fourchette des 40 à 100 kg.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l’opicapone n’a pas été directement étudiée chez des insuffisants rénaux chroniques. Cependant, la dose de 50 mg d’opicapone a été étudiée chez des sujets inclus dans les deux études de phase 3 avec un TFG/1,73 m2 <60 ml/min (c.-à-d. diminution modérée de la capacité d’élimination rénale) et en utilisant des données regroupées du BIA 9-1103 (métabolite majeur de l’opicapone). Les taux plasmatiques de BIA 9-1103 n’ont pas été modifiés chez les insuffisants rénaux chroniques de telle sorte qu’aucun ajustement posologique ne doit être envisagé.
• +Insuffisance hépatique
• +L’expérience clinique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (classe de Child-Pugh B) est limitée. La pharmacocinétique de l’opicapone a été étudiée chez des sujets sains et des patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique modérée après l’administration d’une dose unique de 50 mg. La biodisponibilité de l’opicapone a été significativement plus élevée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique modérée (Cmax =1108 ng/ml contre 559 ng/ml chez les sujets sains; ASC0-t = 3392 ng. h/ml contre 1724 ng. h/ml chez les sujets sains).
• +Il n’existe aucune expérience clinique chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique légère (classe de Child-Pugh A) et chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (classe de Child-Pugh C) (voir « Posologie/mode d’emploi »).
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études standards de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Chez des rats, l’opicapone n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles nisur le développement embryonnaire précoce à une exposition à l’opicapone égale à 16-17 fois l’exposition humaine. L’opicapone n’a pas été tératogène chez le rat à une exposition égale à 31 fois l’exposition humaine. Chez des lapines gravides, l’opicapone a été moins bien toléré, ce qui a conduit à des niveaux d’exposition systémique dans la fourchette thérapeutique ou en dessous. Malgré l’absence d’effet négatif sur le développement embryo-fÅ“tal chez les lapins, l’étude n’est pas considérée comme prédictive en matière d’évaluation de risque chez l’homme. Au cours des études sur le développement pré- et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable n’a été noté sur la génération F0 avec une marge de sécurité de 31 fois l’exposition humaine.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.Conserver dans le carton d’origine, à l’abri de l’humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ongentys 50 mg: 10, 30 oder 90 Hartkapseln in Blisterpackung (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Ongentys 50 mg emballages blister: 10, 30, 90 gélules. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2018