• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Durvalumab.
• -Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 50 mg/ml in Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung.
• -Eine Durchstechflasche à 2,4 ml enthält 120 mg Durvalumab.
• -Eine Durchstechflasche à 10 ml enthält 500 mg Durvalumab.
• -Imfinzi ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung, ohne Konservierungsstoffe und ohne sichtbare Partikel.
• -Imfinzi ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-Antikörper (IgG1κ).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Imfinzi ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Imfinzi sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet und überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.
• -Hinweise zur Handhabung
• -Zur intravenösen Anwendung.
• -Für die Anleitung zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
• -Dosierungsanpassungen
• -Eine Dosiserhöhung oder -reduzierung wird nicht empfohlen. Das Aussetzen einer Verabreichung oder ein permanentes Absetzen kann im Einzelfall, je nach Sicherheit und Toleranz, erforderlich sein.
• -Richtlinien zum Management von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 1 beschrieben. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung.
• -Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Imfinzi und Empfehlungen zum Management unerwünschter Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen Schweregrada Imfinzi-Behandlungs-modifikationen Kortikosteroid-Behandlung, wenn nicht anders angegeben
• -Immunvermittelte Pneumonitis Grad 2 Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen 1 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Immunvermittelte Hepatitis Grad 2 mit ALT oder AST >3–5× ULN oder Gesamt-bilirubin >1,5–3× ULN Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 mit AST oder ALT ≤8× ULN oder Gesamt-bilirubin ≤5× ULN Aussetzen der Dosisb
• -Grad 3 mit AST oder ALT >8× ULN oder Gesamt-bilirubin >5× ULN Permanentes Absetzen
• -Gleichzeitiger ALT oder AST >3× ULN und Gesamt-bilirubin >2× ULN ohne andere Ursache Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Colitis oder Diarrh�� Grad 2 Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Hyperthyreose Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil Symptom-Management
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Hypothyreose Grade 2–4 Keine Änderungen Initiierung von Schilddrüsenhormonersatz wie klinisch indiziert
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids und Hormonersatz wie klinisch indiziert
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Typ 1 Diabetes mellitus Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil Initiierung der Behandlung mit Insulin wie klinisch indiziert
• -Immunvermittelte Nephritis Grad 2 mit Serumkreatinin >1,5–3× (ULN oder Baseline) Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 mit Serumkreatinin >3× Baseline oder >3–6× ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin >6× ULN Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis Grad 2 >1 Woche Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 Aussetzen der Dosisb
• -Grad 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Myokarditis Grad 2 Aussetzen der Dosisc Initiierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen
• -Jeder Grad mit positiver Biopsie Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Myositis/Polymyositis Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisd Initiierung von 1 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 4 Permanentes Absetzen
• -Infusionsbezogene Reaktionen Grad 1 oder 2 Unterbruch oder Verlangsamen der Infusionsgeschwindigkeit Eine Prämedikation als Prophylaxe von nachfolgenden Infusionsreaktionen kann erwogen werden.
• -Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen
• -Unfähigkeit, Kortikosteroide auszuschleichen Keine Reduktion auf ≤10 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent) innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis möglich Permanentes Absetzen
• -Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (schwerwiegend oder lebensbedrohend) Permanentes Absetzen
• +Composition
• +Principe actif: durvalumab.
• +Excipients: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydrate, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusion; 50 mg/ml en flacon perforable monodose pour administration intraveineuse.
• +Un flacon perforable de 2,4 ml contient 120 mg de durvalumab.
• +Un flacon perforable de 10 ml contient 500 mg de durvalumab.
• +Imfinzi est une solution stérile, transparente à opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, sans conservateur et sans particule visible.
• +Imfinzi est un anticorps monoclonal humanisé de la sous-classe d'immunoglobuline IgG1κ.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Imfinzi est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie définitive à base de platine.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Imfinzi doit être instauré et surveillé par un oncologue expérimenté.
• +Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués à partir des biotechnologies, il est recommandé de documenter la marque commerciale et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +La dose recommandée d'Imfinzi est de 10 mg/kg, administrés en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, pendant 12 mois au plus.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Utilisation intraveineuse.
• +Pour des instructions sur la dilution de ce médicament avant utilisation, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Ajustements posologiques
• +Une augmentation ou une diminution de la dose ne sont pas recommandées. La suspension d'une administration ou un arrêt définitif peut être nécessaire dans certains cas, pour des raisons de sécurité et de tolérance.
• +Les directives concernant la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire sont répertoriées dans le Tableau 1. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour de plus amples informations sur la surveillance et l'évaluation.
• +Tableau 1. Recommandations relatives à la modification du traitement par Imfinzi et à la gestion des effets indésirables
• +Effets indésirables Degré de gravitéa Modification du traitement par Imfinzi Corticothérapie, sauf indication contraire
• +Pneumonite à médiation immunitaire Grade 2 Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Hépatite à médiation immunitaire Grade 2 avec ALT ou AST >3 à 5× LSN ou bilirubine totale >1,5 à 3× LSN Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 avec ALT ou AST ≤8× LSN ou bilirubine totale ≤5× LSN Suspension de l'administrationb
• +Grade 3 avec ALT ou AST >8× LSN ou bilirubine totale >5× LSN Arrêt définitif
• +À la fois, ALT ou AST >3× LSN et bilirubine totale >2× LSN sans autre cause Arrêt définitif
• +Colite ou diarrh��e à médiation immunitaire Grade 2 Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire: hyperthyroïdie Grade 2 à 4 Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique Traitement symptomatique
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire: hypothyroïdie Grade 2 à 4 Aucune modification Instauration d'un traitement hormonal thyroïdien substitutif selon les indications cliniques
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire: insuffisance surrénalienne, hypophysite/insuffisance hypophysaire Grade 2 à 4 Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde et traitement hormonal substitutif selon les indications cliniques
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire: diabète sucré de type 1 Grade 2 à 4 Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique Insulinothérapie selon les indications cliniques
• +Néphrite à médiation immunitaire Grade 2 avec créatinine sérique >1,5 à 3× LSN ou valeur de référence Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 avec créatinine sérique >3× valeur de référence ou >3 à 6× LSN; grade 4 avec créatinine sérique >6× LSN Arrêt définitif
• +Éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire Grade 2 >1 semaine Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 Suspension de l'administrationb
• +Grade 4 Arrêt définitif
• +Myocardite à médiation immunitaire Grade 2 Suspension de l'administrationc Administration de 2 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• +Tout grade en cas de biopsie positive Arrêt définitif
• +Myosite/polymyosite à médiation immunitaire Grade 2 ou 3 Suspension de l'administrationd Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 4 Arrêt définitif
• +Réactions liées à la perfusion Grade 1 ou 2 Interruption de la perfusion ou ralentissement du débit de perfusion Un traitement prophylactique des réactions liées à la perfusion peut être envisagé.
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• +Impossibilité de réduire progressivement la dose de corticoïdes Pas de réduction possible ≤10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) dans un délai de 12 semaines après administration de la dernière dose Arrêt définitif
• +Effet indésirable récidivant de grade 3 ou 4 Effet indésirable récidivant de grade 3 ou 4 (grave ou potentiellement fatal) Arrêt définitif
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Wirkungen, Version 4.03. ALT: Alanin-Aminotransferase, AST: Aspartat-Aminotransferase, ULN: obere Normgrenze.
• -b Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollten Imfinzi ausgesetzt und Kortikosteroide verabreicht werden. Es besteht die Möglichkeit, die Dosis der Kortikosteroide zu erhöhen und andere systemische Immunsuppressiva zu verwenden, wenn es zu einer Verschlechterung oder keinerlei Verbesserung kommt. Bei Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroids initiiert und über mindestens 1 Monat weiter durchgeführt werden.
• -Nach dem Aussetzen kann Imfinzi wieder verabreicht werden, wenn sich die unerwünschten Wirkungen auf ≤ Grad 1 besserten und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert worden ist.
• -c Wenn trotz Kortikosteroiden nach 3–5 Tagen keine Besserung eingetreten ist, ist unverzüglich die Behandlung mit einem weiteren Immunsuppressivum einzuleiten. Bei Abklingen (Grad 0) sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroides initiiert und mindestens über 1 Monat weiter durchgeführt werden; danach kann die Behandlung mit Imfinzi nach klinischem Ermessen wiederaufgenommen werden.
• -d Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten.
• -Bei mutmasslichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen oder alternative Ätiologien auszuschliessen. Bei anderen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, die nicht in Tabelle 1 aufgeführt sind, sollte Imfinzi bei unerwünschten Wirkungen vom Grad 4 abgesetzt werden. Ein Aussetzen von Imfinzi sollte bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 erwogen werden, ausser die klinische Beurteilung empfiehlt das permanente Absetzen. Systemische Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.
• -Im Falle von nicht-immunvermittelten Reaktionen ist Imfinzi bei Grad 2 oder 3 der unerwünschten Wirkung auszusetzen und bei Grad 4 abzusetzen. Unerwünschte Wirkungen sind gemäss institutionellen Standards zu behandeln.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen. Imfinzi wurde an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») Von den 476 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (primäre Wirksamkeitspopulation), die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 215 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Es wurden keine gesamthaft klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit für Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten berichtet. Die Daten von Patienten ab 75 Jahren aus der PACIFIC-Studie (7,6%) sind zu begrenzt, um Schlüsse auf diese Population zuzulassen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» Tabelle 1, für empfohlene Behandlungsmodifikationen und die Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen.
• -Immunvermittelte Pneumonitis
• -Nach Verabreichung von Imfinzi traten bei Patienten immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten mit Bestrahlungstherapie der Lunge beobachtet. Die klinische Präsentation von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten anhand von Röntgenaufnahmen beurteilt und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Immunvermittelte Hepatitis
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Hepatitis auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi regelmässig auf abnorme Leberwerte getestet werden. Immunvermittelte Hepatitis sollte gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Immunvermittelte Colitis
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Colitis oder Diarrh�� auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Colitis oder Diarrh�� überwacht werden und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Immunvermittelte Endokrinopathien
• -Hypothyreose
• -Immunvermittelte Hypothyreose trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Hyperthyreose
• -Immunvermittelte Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf abnorme Schilddrüsenfunktion untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Nebenniereninsuffizienz
• -Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Diabetes mellitus Typ 1
• -Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 trat bei Patienten auf, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
• -Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Immunvermittelte Nephritis
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Nephritis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi periodisch auf eine abnorme Nierenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Immunvermitteltes Exanthem
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Exanthemen oder Dermatitis untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die Imfinzi in den klinischen Studien als Monotherapie erhielten (n=1889), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen auf: aseptische Meningitis (<1%), hämolytische Anämie (<1%), immunthrombozytopenische Purpura (<1%), Myokarditis (<0,1%), Myositis (0,2%) und entzündliche Augenerkrankungen (<1%), einschliesslich Uveitis und Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang (<0,1%) auf.
• -Die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden für andere Produkte in dieser Klasse gemeldet: bullöse Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Pankreatitis, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Rhabdomyolyse, Myasthenia gravis, histiozytische nekrotisierende Lymphadenitis, Demyelinisierung, Vaskulitis, hämolytische Anämie, Iritis, Enzephalitis, Lähmung des Nervus facialis und abducens, Polymyalgia rheumatica, Autoimmun-Neuropathie, Guillain-Barré Syndrom und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen untersucht werden. Bei Patienten unter Imfinzi wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
• -Bei mit PD-1/PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
• -Interaktionen
• -Da Durvalumab ein humaner Antikörper ist, wurden mit diesem Arzneimittel keine formalen Studien zu pharmakokinetischen Interaktionen durchgeführt. Da Durvalumab nicht primär über hepatische/renale Wege abgebaut wird, sondern die Elimination primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes erfolgt, sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Es ist auch nicht zu erwarten, dass Durvalumab die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450 aktiviert oder hemmt.
• -Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn einer Behandlung mit Durvalumab sollte vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen könnten. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab eingesetzt werden, um immunbedingte unerwünschte Wirkungen zu behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).
• -Über die Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte sich Durvalumab auf die Aufrechterhaltung der Gravidität auswirken und zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Das humane IgG1 ist in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden. Imfinzi darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Imfinzi und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Über die Präsenz von Durvalumab in der Muttermilch, die Absorption, die Wirkungen auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Das humane IgG wird mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit schwangeren Javaneraffen konnte der Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Durvalumab mit einer dosisabhängigen, niedrigen Ausscheidungsmenge von Durvalumab in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von Durvalumab bei gestillten Säuglingen sollte stillenden Frauen empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zu unterbrechen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Basierend auf den pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Durvalumab einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat. Wenn Patienten allerdings unerwünschte Nebenwirkungen feststellen, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, ist beim Bedienen von Fahrzeugen oder Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Imfinzi wird oft mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten). Nachstehend sind die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Imfinzi in einer Dosierung von 10 mg/kg beobachtet wurden.
• -Im Datenpool zur Monotherapie mit Durvalumab 10 mg/kg (n = 1889) war die häufigste unerwünschte Wirkung (≥20%) Husten (26,5%).
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) sowie nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwegel (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])
• -Häufig: Pneumoniem (9,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,6%]), Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilen (1,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Orale Candidiasis (2,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Influenza (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Hypothyreoseg (9,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%]), Hyperthyreoseh (6,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), TSH verringert (1,0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), TSH erhöht (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
• -Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])
• -Selten: Typ 1 Diabetes mellitus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Hypophysitis/ Hypophyseninsuffizienz (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Diabetes insipidus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Myokarditis (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten/Husten mit Auswurfa (26,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,5%])
• -Häufig: Pneumonitisb (4,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Dysphonie (3,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])
• -Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung (0,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrh�� (17,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Abdominalschmerzene (15,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [2,4%])
• -Häufig: Colitisf (1,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%])
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtc (9,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,2%])
• -Gelegentlich: Hepatitisb,d (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Exanthemj (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,6%]), Pruritusk (11,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
• -Häufig: Nächtliches Schwitzen (2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
• -Gelegentlich: Dermatitis (0,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Myalgie (7,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])
• -Gelegentlich: Myositis (0,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
• -Sehr selten: Polymyositiso (0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Kreatinin erhöht (4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Dysurie (1,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
• -Gelegentlich: Nephritisi (0,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Periphere Ödeme (10,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%])
• -Häufig: Infusionsbedingte Reaktionp (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])
• -a Beinhaltet Husten mit und ohne Auswurf.
• -b In der PACIFIC-Studie wurden tödliche Pneumonitis und tödliche Pneumonien mit ähnlicher Häufigkeit in den Gruppen mit Imfinzi und Placebo beobachtet; tödliche Hepatitis wurde in anderen klinischen Studien berichtet.
• -c Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.
• -d Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis und Hepatotoxizität.
• -e Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.
• -f Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.
• -g Umfasst Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose.
• -h Umfasst Hyperthyreose, autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis, subakute Thyreoiditis und Morbus Basedow.
• -i Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• -j Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
• -k Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.
• -l Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• -m Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie aufgrund des Pilzes Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie aufgrund des Erregers Humaner Adenovirus, Bakterien, Cytomegalovirus, Haemophilus spec. und Klebsiella spec., nekrotisierende Pneumonie, Pneumonie aufgrund von Pneumo- und Streptokokken.
• -n Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• -o In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet
• -p Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
• -Bei Patienten in der PACIFIC-Studie, die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen hatten, waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) Husten/Husten mit Auswurf (40,2% vs. 30,3%), Infektion der oberen Atemwege (26,1% vs. 19,2%), Ausschlag (21,7% vs. 12,0%), Diarrh�� (18,3% vs. 18,8%), Pneumonie (17,1% vs. 11,5%) und Fieber (14,7% vs. 9,0%). Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) waren Pneumonie (6,5% vs. 5,6%) und Pneumonitis (1,7% vs. 1,7%).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Immunvermittelte Pneumonitis
• -Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 51 Patienten (10,7%) in der Imfinzi-Gruppe und bei 16 (6,8%) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 8 Patienten (1,7%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6%) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3%) der Placebo-Gruppe mit ein. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 44 der 51 Patienten ein systemisches Kortikosteroid, davon erhielten 28 eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 11 der 16 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, davon erhielten 9 dieser Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 27 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
• -Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9%) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8%) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4% bzw. 3,0%) und Grad 5 (1,1% bzw. 1,7%) auf.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie (n=1889, mehrere Tumorarten) trat immunvermittelte Pneumonitis bei 79 der Patienten (4,2%) auf; dies umfasst 12 Patienten (0,6%) mit Grad 3, ein Patient (<0,1%) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,3%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage (Bereich 1–341 Tage). 45 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten wurden zusätzlich mit Infliximab behandelt. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 26 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 42 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten in der PACIFIC-Studie auf, die die Behandlung mit gleichzeitiger Chemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn (10,7%) erhalten hatten, als bei anderen Patienten in der kombinierten Sicherheitsdatenbank (2,0%).
• -Immunvermittelte Hepatitis
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Hepatitis bei 3 Patienten (0,6%) auf. Fälle mit Grad 3 oder höher wurden keine gemeldet.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi -Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 19 Patienten (1,0%) auf, einschliesslich 11 (0,6%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–312 Tage). 13 der 19 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 4 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 12 Patienten ein.
• -Immunvermittelte Colitis
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 5 Patienten (1,1%) auf, einschliesslich Grad 3 bei 2 Patienten (0,4%).
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrh�� bei 31 Patienten (1,6%) auf, dies beinhaltete 6 Patienten (0,3%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 16 der 31 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient wurde zusätzlich mit Infliximab behandelt. Imfinzi wurde bei 8 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein.
• -Immunvermittelte Endokrinopathien
• -Hypothyreose
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 44 Patienten (9,3%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 3 (1,3%) in der Placebogruppe auf, darunter Grad 3 bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten (0,2%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 106,5 Tage (Zeitraum: 13–377 Tage) vs. 98 Tage (Zeitraum: 0–99 Tage) in der Placebogruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten 41 Patienten eine Hormonersatztherapie. In der Placebogruppe erhielten alle 3 Patienten eine Hormonersatztherapie.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 137 Patienten (7,3%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich 9–378 Tage). Von den 137 Patienten erhielten 134 eine Hormonersatztherapie, 2 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) gegen Schilddrüsenunterfunktion, gefolgt von Hormonersatz. Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenunterfunktion unterbrechen.
• -Hyperthyreose
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 13 Patienten (2,7%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 34 Patienten (1,8%) auf und es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 41 Tage (Bereich 14–195 Tage). 26 der 34 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil oder Beta-Blocker), 12 Patienten erhielten Thyroxin als ihre Schilddrüsenüberfunktion in eine Schilddrüsenunterfunktion überging, 12 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 3 der 12 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenüberfunktion unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein. 8 Patienten erlitten eine Schilddrüsenunterfunktion nach einer Schilddrüsenüberfunktion.
• -Nebenniereninsuffizienz
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 7 Patienten (0,4%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 141 Tage (Bereich 70–265 Tage). Alle 7 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 7 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Nebennieren-Insuffizienz unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei einem Patienten ein.
• -Typ 1 Diabetes mellitus
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 (Grad 3) bei einem Patienten (0,2%) auf. Imfinzi wurde aufgrund des Diabetes mellitus Typ 1 eingestellt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage. Dieser eine Patient erhielt Insulin.
• -Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophyseninsuffizienz bei einem Patienten (<0,1%) mit Grad 3 auf. Dieser eine Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag) und die Behandlung mit Imfinzi wurde nicht unterbrochen.
• -Immunvermittelte Nephritis
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nephritis bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 3 Patienten (0,2%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 95 Tage (Bereich 28–239 Tage). 2 (0,1%) Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei allen 3 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• -Immunvermitteltes Exanthem
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis bei 9 Patienten (1,9%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 1 (0,4%) in der Placebo-Gruppe auf, darunter Grad 3 bei 2 mit Imfinzi behandelten Patienten (0,4%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 36 Tage (Zeitraum: 5–110 Tage) vs. 110 Tage in der Placebo-Gruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten alle 9 Patienten systemische Kortikosteroide, darunter 5 Patienten, die eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung erhielten (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). In der Placebogruppe erhielt ein Patient systemische Kortikosteroide.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis bei 30 Patienten (1,6%) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,4%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 11 der 30 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 2 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten ein.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 9 Patienten (1,9%) der PACIFIC-Studie auf. In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 35 Patienten (1,9%) auf, darunter Grad 3 bei 5 Patienten (0,3%). Es gab keine Fälle des 4. oder 5. Grades.
• -Immunogenität
• -Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 1570 Patienten, die alle 2 Wochen 10 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wiesen 2,9% (45/1570) positive Ergebnisse behandlungsbedingter ADAs auf. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5% (8/1570) der Patienten nachgewiesen. Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Durvalumab assoziiert. Die geringeren Konzentrationen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Anzahl der Patienten mit ADAs reicht nicht aus, um feststellen zu können, ob ADAs die Sicherheit oder Wirksamkeit von Durvalumab verändert.
• -Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte könnte irreführend sein.
• -Überdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Durvalumab-Überdosierung und Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sind allgemeine Hilfsmassnahmen durchzuführen und allfällige Symptome zu behandeln.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XC28
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Die Expression des programmierten Zelltod-Liganden-1 (PD-L1) ist eine adaptive Immunantwort, die Tumore vor dem Immunsystem verbirgt und beschützt. PD-L1 kann durch Entzündungssignale (z.B. IFN-gamma) induziert werden und sowohl auf Tumorzellen als auch auf tumorassoziierten Immunzellen in einer Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden. PD-L1 blockiert die Funktion der T-Zellen und deren Aktivierung aufgrund der Interaktion mit PD-1 und CD80 (B7-1). Durch Andocken an ihre Rezeptoren verringert PD-L1 die Aktivit��t, Vermehrung und Zytokin-Produktion von T-Zellen.
• -Durvalumab ist ein vollständig humaner, stark bindungsaffiner, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper (IgG1κ), der die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 (B7-1) selektiv blockiert, dabei jedoch die PD-1/PD-L2-Interaktion intakt lässt. Durvalumab ruft keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) hervor. Das selektive Blockieren der PD-L1/PD-1- und PD-L1/CD80-Interaktionen steigert die Antitumor-Immunantworten. Diese Antitumor-Antworten können die Eliminierung von Tumoren bewirken.
• -In pr��klinischen Studien führte die PD-L1-Blockade zu erhöhter T-Zellen-Aktivierung und verringerten Tumorgrössen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -PACIFIC-Studie
• -Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine definitive platinbasierte Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 93% der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer simultanen Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen äusserst ausgewogen. Die Zusammensetzung der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn war wie folgt: Männer (70%), Alter ≥65 Jahre (45%), hellhäutig (69%), asiatisch (27%), sonstige (4%), Raucher (16%), ehem. Raucher (75%) und nie geraucht (9%), WHO/ECOG PS 0 (49%), WHO/ECOG PS 1 (50%). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: Stadium IIIA (54%), Stadium IIIB (44%), histologische squamöse Untergruppen (47%), nicht-squamös (53%), PD-L1-Expression TC ≥25% (22%), PD-L1-Expression TC <25% (41%). (Der PD-L1-Status wurde retrospektiv anhand des Ventana PD-L1 (SP263) Assays und 451 Patienten mit verfügbaren Proben analysiert, die vor oder während der Radiochemotherapie entnommen worden waren.)
• -Die co-primären Endpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) von Imfinzi vs. Placebo.
• -Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe (16,8 Monate) verglichen mit der Placebo-Gruppe (5,6 Monate) [Hazard-Ratio (HR) = 0,52 (0,42, 0,65), p <0,0001]. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9% in der Imfinzi-Gruppe und 35,5% in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2% in der Imfinzi-Gruppe und 27,0% in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserung des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen beobachtet.
• -In der Imfinzi-Gruppe traten bei 21 (4,4%) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf, in der Placebo-Gruppe traten bei 14 (6,0%) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf.
• -Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Ergebnisse für das Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 1902 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden.
• +a Critères terminologiques généraux pour les effets indésirables, version 4.03. ALT: alanine aminotransférase, AST: aspartate aminotransférase, LSN: limite supérieure de la normale.
• +b Selon la gravité des effets indésirables, il convient de suspendre le traitement par Imfinzi et d'administrer des corticoïdes. Il est possible d'augmenter la dose de corticoïdes et d'utiliser d'autres immunosuppresseurs systémiques en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration. En cas d'amélioration (≤ grade 1), la dose de corticoïde doit être réduite graduellement, sur une période minimale de 1 mois.
• +Après une suspension, le traitement par Imfinzi peut être repris si les effets indésirables ont régressé (≤ grade 1) et la dose de corticoïde a été réduite à ≤10 mg/j de prednisone ou équivalent.
• +c En l'absence d'amélioration dans les 3 à 5 jours malgré la corticothérapie, un traitement par un autre immunosuppresseur doit être instauré sans tarder. Au décours (grade 0), la dose de corticoïde doit être diminuée graduellement, sur une période minimale de 1 mois; le traitement par Imfinzi peut alors être repris en fonction du jugement clinique.
• +d Imfinzi doit être définitivement arrêté si l'effet indésirable ne régresse pas (≤ grade 1) dans un délai de 30 jours ou en cas de survenue de signes d'insuffisance respiratoire.
• +Devant une suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation appropriée doit être conduite afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure toute autre étiologie. En présence d'effets indésirables à médiation immunitaire de grade 4 ne figurant pas dans le Tableau 1, il convient d'arrêter Imfinzi. Une suspension de l'administration d'Imfinzi doit être envisagée en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire de grade 3 sauf si l'évaluation clinique préconise l'arrêt définitif. Il faut alors considérer une corticothérapie systémique.
• +En cas de réactions autres que des réactions à médiation immunitaire, le traitement par Imfinzi doit être suspendu si elles sont de grade 2 ou 3 et définitivement arrêté si elles sont de grade 4. Les effets indésirables doivent être traités conformément aux normes de l'établissement.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Un ajustement posologique en raison de l'âge, du poids corporel, du sexe ou du groupe ethnique du patient n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients souffrant d'insuffisance rénale
• +La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes et ne permettent pas de tirer des conclusions concernant cette population.
• +Patients souffrant d'insuffisance hépatique
• +La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Imfinzi n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»). Parmi les 476 patients atteints d'un CPNPC inopérable localement avancé (population principalement étudiée pour déterminer l'efficacité), qui ont été traités par Imfinzi, 215 avaient 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité n'a été rapportée chez les patients ≥65 ans, comparé aux patients plus jeunes. Les données des patients de 75 ans et plus issues de l'étude PACIFIC (7,6%) sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions concernant cette population.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Voir le Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement et à la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire.
• +Pneumonite à médiation immunitaire
• +Après administration d'Imfinzi, une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une pneumonite ou d'une pneumonite radique. Les patients suspectés de pneumonite doivent être évalués à l'aide d'un examen radiographique et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Hépatite à médiation immunitaire
• +Après administration d'Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Il convient de tester régulièrement les patients avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Colite à médiation immunitaire
• +Après administration d'Imfinzi, une colite ou une diarrh��e à médiation immunitaire est survenue chez certains patients et a nécessité une corticothérapie systémique. Aucune autre étiologie n'a été clairement établie (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite ou de diarrh��e et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire
• +Hypothyroïdie
• +L'hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez des patients ayant reçu Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Hyperthyroïdie
• +L'hyperthyroïdie à médiation immunitaire (notamment la thyroïdite) est survenue chez des patients ayant reçu Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Insuffisance surrénalienne
• +Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Diabète sucré de type 1
• +Un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'un diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Hypophysite/Insuffisance hypophysaire
• +Une hypophysite ou une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une hypophysite. En cas d'hypophysite ou d'insuffisance hypophysaire symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Néphrite à médiation immunitaire
• +Après administration d'Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez certains patients sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Exanthème à médiation immunitaire
• +Après administration d'Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire sont survenus chez certains patients sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'exanthème ou de dermatite et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Autres effets indésirables à médiation immunitaire
• +En raison du mécanisme d'action d'Imfinzi, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients ayant reçu Imfinzi en monothérapie dans le cadre d'études cliniques (n = 1'889) sont survenus les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants: méningite aseptique (<1% des cas), anémie hémolytique (<1% des cas), purpura thrombopénique immunologique (<1% des cas), myocardite (<0,1% des cas), myosite (0,2% des cas) et maladies oculaires inflammatoires (<1% des cas), y compris uvéite et kératite. Une polymyosite d'issue fatale (<0,1% des cas) a été rapportée chez un patient inclus dans une étude clinique en cours.
• +Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés pour d'autres produits de la même classe: dermatose bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), pancréatite, syndrome de réponse inflammatoire systémique, rhabdomyolyse, myasthénie, lymphadénite histiocytaire nécrosante, démyélinisation, vasculite, anémie hémolytique, iritis, encéphalite, paralysie du nerf facial et du nerf oculomoteur externe, polymyalgie rhumatismale, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Chez des patients sous Imfinzi, des réactions sévères liées à la perfusion ont été observées (voir «Effets indésirables»).
• +Réactions indésirables chez les patients transplantés
• +Chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, un rejet des organes solides transplantés a été observé lors des études post-commercialisation. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, y compris durvalumab, doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe.
• +Interactions
• +Le durvalumab étant un anticorps humanisé, aucune étude officielle des interactions pharmacocinétiques n'a été menée avec ce médicament. Le durvalumab n'étant pas excrété principalement par voie hépatique/rénale, mais éliminé essentiellement par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible, aucune interaction pharmacocinétique avec d'autres médicaments n'est attendue. On ne s'attend pas non plus à ce que le durvalumab active ou inhibe le métabolisme d'autres médicaments par le cytochrome P450.
• +L'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par durvalumab est à éviter car ils peuvent entraver l'activité pharmacodynamique et diminuer l'efficacité de ce dernier. Des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent cependant être utilisés après le début du traitement par durvalumab afin de traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capable de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.
• +Allaitement
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence du durvalumab dans le lait maternel, son absorption, ses effets sur le nourrisson allaité et son incidence sur la production lactique. L'IgG humaine est excrétée dans le lait maternel humain. Dans des études sur la reproduction menées chez des femelles macaques de Java gravides auxquelles le durvalumab a été administré, l'excrétion d'une faible quantité dose-dépendante de durvalumab dans le lait maternel a été observée. En raison des effets indésirables potentiels du durvalumab chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes qui allaitent d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +D'après les propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le durvalumab ait une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Si des patients développent néanmoins des effets indésirables qui influent sur leur capacité de concentration et de réaction, la prudence est de mise en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Imfinzi est fréquemment associé à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir «Description des effets indésirables notables»). Ci-après figurent les données de fréquence des effets indésirables observés sous Imfinzi à la dose de 10 mg/kg.
• +Dans le groupe de patients traités en monothérapie par le durvalumab à la dose de 10 mg/kg (n = 1'889), l'effet indésirable le plus fréquent (≥ 20%) a été la toux (26,5%).
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes, selon la terminologie du MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, puis par degré de gravité, dans l'ordre décroissant. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies aériennes supérieuresl (15,2%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,3%]).
• +Fréquents: pneumoniem (9,2%) (grade 3 du CTCAE: fréquents [3,6%]), infections dentaires et des parties molles buccalesn (1,9%) (grade 3 du CTCAE: très rares [0%]), candidose orale (2,6%) (grade 3 du CTCAE: très rares [0%]), grippe (1,4%) (grade 3 du CTCAE: très rares [0%]).
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: hypothyroïdieg (9,5%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,1%]), hyperthyroïdieh (6,1%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]), baisse de la TSH (1,0%) (grade 3 du CTCAE: très rares [0%]), augmentation de la TSH (1,4%) (grade 3 du CTCAE: très rares [0%]).
• +Occasionnels: insuffisance surrénalienne (0,7%) (grade 3 du CTACE: occasionnels [0,1%]).
• +Rares: diabète sucré de type 1 (<0,1%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]), hypophysite/insuffisance hypophysaire (<0,1%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]), diabète insipide (<0,1%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]).
• +Affections cardiaques
• +Rares: myocardite (<0,1%) (grade 3 du CTACE: rares [<0,1%]).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux/toux productivea (26,5%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,5%]).
• +Fréquents: pneumoniteb (4,7%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,7%]), dysphonie (3,3%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,1%]).
• +Occasionnels: pneumopathie interstitielle (0,4%) (grade 3 du CTACE: très rares [0%]).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrh��e (17,4%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,7%]), douleurs abdominalese (15,9%) (grade 3 du CTCAE: fréquents [2,4%]).
• +Fréquents: colitef (1,1%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,4%]).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des AST ou des ALT c (9,8%) (grade 3 du CTCAE: fréquents [3,2%]).
• +Occasionnels: hépatiteb,d (0,7%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,3%]).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: exanthèmej (17%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,6%]), pruritk (11,9%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]).
• +Fréquents: sueurs nocturnes (2%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]).
• +Occasionnels: dermatite (0,8%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]).
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: myalgie (7,4%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,1%]).
• +Occasionnels: myosite (0,2%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]).
• +Très rares: polymyositeo (0%) (grade 3 du CTCAE: très rares [0%]).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: augmentation de la créatinine (4%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,2%]), dysurie (1,6%) (grade 3 du CTCAE: très rares [0%]).
• +Occasionnels: néphritei (0,3%) (grade 3 du CTCAE: rares [<0,1%]).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: pyrexie (15,2%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,2%]), œdème périphérique (10,5%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,4%]).
• +Fréquents: réaction liée à la perfusionp (1,4%) (grade 3 du CTCAE: occasionnels [0,3%]).
• +a Comprend la toux sèche et productive.
• +b Dans l'étude PACIFIC, les fréquences de pneumonite et de pneumonie d'issue fatale ont été comparables dans les groupes Imfinzi et placebo; des cas d'hépatite mortelle ont été rapportés dans d'autres études cliniques.
• +c Comprend l'élévation des ALT, des AST, des enzymes hépatiques et des transaminases.
• +d Comprend l'hépatite, l'hépatite auto-immune, l'hépatite toxique, les lésions hépatocellulaires, l'hépatite aiguë et l'hépatotoxicité.
• +e Comprend les douleurs abdominales, dans le bas-ventre, épigastriques et au flanc.
• +f Comprend la colite, l'entérite, l'entérocolite et la proctite.
• +g Comprend l'hypothyroïdie et l'hypothyroïdie auto-immune.
• +h Comprend l'hyperthyroïdie, la thyroïdite auto-immune, la thyroïdite, la thyroïdite subaiguë et la maladie de Basedow.
• +i Comprend la néphrite auto-immune, la néphropathie tubulo-interstitielle, la néphrite, la glomérulonéphrite et la glomérulonéphrite membraneuse.
• +j Comprend l'exanthème érythémateux, l'exanthème généralisé, l'exanthème maculeux, l'exanthème maculopapuleux, l'exanthème papuleux, l'exanthème prurigineux, l'exanthème pustuleux, l'érythème, l'eczéma et l'exanthème.
• +k Comprend le prurit et le prurit généralisé.
• +l Comprend la laryngite, la rhinopharyngite, l'abcès périamygdalien, la pharyngite, la rhinite, la sinusite, l'amygdalite, la trachéobronchite et les infections des voies aériennes supérieures.
• +m Comprend l'inflammation des poumons, la pneumonie à Pneumocystis Jirovecii (champignon), la pneumonie, la pneumonie due à l'adénovirus humain (pathogène), à des bactéries, au cytomégalovirus, à Haemophilus spec. et Klebsiella spec., la pneumonie nécrosante et la pneumonie à pneumocoques et streptocoques.
• +n Comprend la gingivite, l'infection buccale, la périodontite, la pulpite, l'abcès dentaire et l'infection dentaire.
• +o Dans une étude en cours excluant les données poolées, une polymyosite d'issue fatale a été rapportée chez un patient traité par Imfinzi.
• +p Les réactions liées à la perfusion incluent les réactions provoquées par la perfusion et l'urticaire au début de l'administration ou le jour suivant l'administration du médicament.
• +Chez les patients de l'étude PACIFIC ayant subi une chimioradiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude, les effets indésirables les plus fréquents (≥10% des cas) (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la toux/toux productive (40,2% vs 30,3% des cas), l'infection des voies respiratoires supérieures (26,1% vs 19,2% des cas), l'éruption cutanée (21,7% vs 12,0% des cas), la diarrh��e (18,3% vs 18,8% des cas), la pneumonie (17,1% vs 11,5% des cas) et la fièvre (14,7% vs 9,0% des cas). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) de grade 3-4 (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la pneumonie (6,5% vs 5,6% des cas) et la pneumonite (1,7% vs 1,7% des cas).
• +Description des effets indésirables notables
• +Pneumonite à médiation immunitaire
• +Parmi les patients de l'étude PACIFIC atteints d'un CPNPC inopérable, localement avancé (n = 475 dans le groupe Imfinzi et n = 234 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant leur inclusion dans l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 51 patients (10,7%) dans le groupe Imfinzi et chez 16 patients (6,8%) dans le groupe placebo. Sont inclus 8 cas de grade 3 (1,7%) dans le groupe Imfinzi versus 6 cas de grade 3 (2,6%) dans le groupe placebo, ainsi que 4 cas de grade 5 (0,8%) dans le groupe Imfinzi versus 3 cas de grade 5 (1,3%) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 44 patients sur 51 ont été traités par corticothérapie systémique, dont 28 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 11 patients sur 16 ont été traités par corticothérapie systémique, dont 9 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 27 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi tandis qu'ils étaient 6 dans le groupe placebo.
• +La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Dans l'étude PACIFIC, une pneumonite (pneumonite à médiation immunitaire et pneumonite radique) est survenue chez 161 patients (33,9%) dans le groupe traité par Imfinzi et chez 58 patients (24,8%) dans le groupe placebo, dont 3,4%/3,0% de grade 3 et 1,1%/1,7% de grade 5.
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi (n = 1'889, plusieurs types de tumeur), une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 79 patients (4,2%), dont 12 cas de grade 3 (0,6%), un cas de grade 4 (<0,1%) et 5 cas de grade 5 (0,3%). Le délai médian de survenue a été de 53 jours (extrêmes: 1-341 jours). Quarante-cinq patients sur 79 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et 2 patients ont été reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 26 patients. Quarante-deux patients se sont rétablis. La pneumonite à médiation immunitaire est survenue plus fréquemment chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient reçu une chimiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude (10,7%) que chez les autres patients de la base de données de sécurité combinées (2,0%).
• +Hépatite à médiation immunitaire
• +Dans l'étude PACIFIC, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 3 patients (0,6%). Aucun cas de grade 3 ou plus n'a été rapporté.
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 19 patients (1,0%), dont 11 cas de grade 3 (0,6%) et un cas de grade 5 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 70 jours (extrêmes: 1-312 jours). Treize patients sur 19 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a reçu le mycophénolate en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 4 patients. Douze patients se sont rétablis.
• +Colite à médiation immunitaire
• +Dans l'étude PACIFIC, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 5 patients (1,1%), dont 2 cas de grade 3 (0,4%).
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrh��e à médiation immunitaire est survenue chez 31 patients (1,6%), dont 6 cas de grade 3 (0,3%) et un cas de grade 4 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 74 jours (extrêmes: 1-365 jours). Seize des 31 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 8 patients. 23 patients se sont rétablis.
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire
• +Hypothyroïdie
• +Dans l'étude PACIFIC, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 44 patients (9,3%) dans le groupe Imfinzi et chez 3 patients (1,3%) dans le groupe placebo, dont une de grade 3 chez un patient traité par Imfinzi (0,2%) versus aucune chez les patients ayant reçu un placebo. Le délai médian de survenue a été de 106,5 jours chez les patients traités par Imfinzi (extrêmes: 13-377 jours) vs 98 jours (extrêmes: 0-99 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe traité par Imfinzi, 41 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Dans le groupe placebo, les 3 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif.
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 137 patients (7,3%), dont un cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 85 jours (extrêmes: 9-378 jours). Parmi les 137 patients, 134 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 2 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) pour traiter l'hypothyroïdie, suivie d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie.
• +Hyperthyroïdie
• +Dans l'étude PACIFIC, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 13 patients (2,7%). Aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été observé.
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 34 patients (1,8%), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 41 jours (extrêmes: 14-195 jours). 26 patients sur 34 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil ou bêtabloquant), 12 ont reçu la thyroxine pour une hypothyroïdie ayant succédé à leur hyperthyroïdie, et 12 ont été traités par corticothérapie systémique, dont 3 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie. 23 patients se sont rétablis. Huit patients ont développé une hypothyroïdie après une hyperthyroïdie.
• +Insuffisance surrénalienne
• +Dans l'étude PACIFIC, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez un patient (0,2%). Aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été observé.
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 7 patients (0,4%), dont un cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 141 jours (extrêmes: 70-265 jours). Les 7 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 2 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Un patient s'est rétabli.
• +Diabète sucré de type 1
• +Dans l'étude PACIFIC, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire (grade 3) est survenu chez un patient (0,2%). Le traitement par Imfinzi a été arrêté en raison de ce diabète sucré de type 1. Le délai médian de survenue a été de 42 jours. Ce patient a reçu de l'insuline.
• +Hypophysite/Insuffisance hypophysaire
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez un patient (<0,1%), dont un cas de grade 3. Ce patient a reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et le traitement par Imfinzi n'a pas été interrompu.
• +Néphrite à médiation immunitaire
• +Dans l'étude PACIFIC, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez un patient (0,2%). Aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été observé.
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 3 patients (0,2%), dont un cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 95 jours (extrêmes: 28-239 jours). Deux patients (0,1%) ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez les 3 patients. Deux patients se sont rétablis.
• +Exanthème à médiation immunitaire
• +Dans l'étude PACIFIC, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire sont survenus chez 9 patients (1,9%) dans le groupe Imfinzi et chez 1 patient (0,4%) dans le groupe placebo, dont un cas de grade 3 chez 2 patients traités par Imfinzi (0,4%) versus aucun cas chez les patients ayant reçu un placebo. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (extrêmes: 5-110 jours) chez les patients traités par Imfinzi vs 110 jours dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, les 9 patients ont été traités par une corticothérapie systémique, dont 5 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Dans le groupe placebo, un patient a reçu une corticothérapie systémique.
• +Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire sont survenus chez 30 patients (1,6%), dont 7 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue a été de 74 jours (extrêmes: 1-365 jours). Onze des 30 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 2 patients. Dix-huit patients se sont rétablis.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 9 patients (1,9%) de l'étude PACIFIC. Dans la base de données de sécurité combinées sur la monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 35 patients (1,9%), dont 5 cas de grade 3 (0,3%). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été observé.
• +Immunogénicité
• +Comme d'autres protéines thérapeutiques, le durvalumab possède également un potentiel immunogène. Parmi les 1'570 patients qui ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi toutes les 2 semaines et ont pu être évalués par un dosage des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADAs), 45 (2,9%) ont présenté des résultats positifs au test de détection des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 8 patients (0,5%). Le développement de ces anticorps a été associé à de plus faibles concentrations sériques de durvalumab. Les concentrations réduites n'ont pas été comme cliniquement significatives. Le nombre de patients ayant développé des anticorps anti-médicament n'est pas suffisant pour pouvoir déterminer si ces anticorps modifient le profil de sécurité ou d'efficacité du durvalumab.
• +Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent directement de plusieurs facteurs, parmi lesquels la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, la date de prélèvement des échantillons, l'administration concomitante de médicaments, ainsi que la maladie sous-jacente. En raison de la performance limitée du test, l'incidence du développement d'anticorps chez les patients sous Imfinzi peut être sous-estimée, et une comparaison entre l'incidence des anticorps dirigés contre Imfinzi et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au durvalumab, et les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. En cas de surdosage, prendre les mesures de secours générales et traiter les éventuels symptômes.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XC28
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'expression du ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui dissimule les tumeurs et les protège contre le système immunitaire. Le PD-L1 peut être activé par des signaux inflammatoires (p.ex. IFNγ) et exprimé sur les cellules tumorales comme sur les cellules immunitaires associées à la tumeur dans le micro-environnement tumoral. Le PD-L1 inhibe le fonctionnement des lymphocytes T et leur activation par le biais de son interaction avec le PD-1 et la protéine CD80 (B7-1). En se fixant à leurs récepteurs, le PD-L1 diminue l'activit�� et la multiplication des lymphocytes T, ainsi que la production de cytokine.
• +Le durvalumab est un anticorps monoclonal à forte affinité de liaison, entièrement humanisé, de la sous-classe d'immunoglobuline de type G1 kappa (IgG1κ) qui inhibe de manière sélective l'interaction du PD-L1 avec le PD-1 et la CD80 (B7-1), sans toutefois influer sur l'interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab ne provoque aucune cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). L'inhibition sélective des interactions PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 accroît la réponse immunitaire antitumorale. Cette réponse antitumorale peut entraîner l'élimination des tumeurs.
• +Dans des études pr��cliniques, l'inhibition du PD-L1 a induit une activation accrue des lymphocytes T et une réduction de la taille des tumeurs.
• +Efficacité clinique
• +Étude PACIFIC
• +L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi une chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début de l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Nonante-trois pour cent des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (<65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion ont été optimalement équilibrées entre les groupes de l'étude. La composition de la population totale au début de l'étude était la suivante: hommes (70%), âge ≥65 ans (45%), caucasiens (69%), asiatiques (27%), autres (4%), fumeurs (16%), anciens fumeurs (75%) et non-fumeurs (9%), score OMS/ECOG de 0 (49%), score OMS/ECOG de 1 (50%). Les caractéristiques pathologiques étaient les suivantes: stade IIIA (54%), stade IIIB (44%), sous-groupes histologiques de types squameux (47%), non squameux (53%), à expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% (22%), à expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <25% (41%). (Le statut PD-L-1 a été analysé rétrospectivement à l'aide des tests PD-L1 Ventana (SP263) chez 451 patients avec les échantillons disponibles qui ont été prélevés avant ou pendant la chimioradiothérapie.)
• +Les principaux critères de jugement de l'étude ont été la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) sous Imfinzi vs placebo.
• +À la date de l'analyse intermédiaire par un comité d'examen central indépendant agissant en aveugle conformément aux critères RECIST 1.1, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP dans le groupe Imfinzi (16,8 mois) comparé au groupe placebo (5,6 mois) [risque relatif (RR) = 0,52 (0,42, 0,65), p <0,0001]. La SSP à 12 mois a été de 55,9% dans le groupe Imfinzi et de 35,5% dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois a été de 44,2% dans le groupe Imfinzi et de 27,0% dans le groupe placebo. Des améliorations de la SSP au bénéfice des patients du groupe Imfinzi par rapport au groupe placebo ont été observées en permanence dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés.
• +Dans le groupe traité par Imfinzi, un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 21 patients (4,4%), et un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 14 patients (6,0%) du groupe placebo.
• +A la date d'analyse, les résultats relatifs à la survie globale (OS) n'étaient pas encore définitifs.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été testée chez 1'902 patients présentant des tumeurs solides à des doses comprises entre 0,1 et 20 mg/kg, administrées toutes les 2, 3 ou 4 semaines.
• -Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen <3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.
• +L'exposition PK a augmenté plus fortement que proportionnellement à la dose (PK non linéaire) à des doses <3 mg/kg et proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses ≥3 mg/kg.
• -Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von ≥10 mg/kg Q2W umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.
• -Metabolismus:
• -Der Metabolismus von Durvalumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper wird erwartet, dass Durvalumab wie endogenes IgG via kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.
• -Elimination:
• -Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t½), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.
• -Ältere Patienten:
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte. Somit bedürfen ältere Patienten (≥65 Jahre) keiner Dosisanpassung.
• -Niereninsuffizienz:
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• -Leberinsuffizienz:
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5× ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hat. Die Auswirkung mittlerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >1,5 bis 3× ULN und jeglicher AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3,0× ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• -Präklinische Daten
• -Kanzerogenität und Mutagenität
• -Das kanzerogene und genotoxische Potenzial von Durvalumab wurde nicht ermittelt.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilit��t beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert.
• -Tierische Toxikologie und Pharmakologie
• -Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Durvalumab an geschlechtsreifen Javaneraffen mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten ergaben keinerlei unerwünschte Wirkungen, die als für den Menschen bedeutsam eingestuft worden wären.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Studien zur Inkompatibilit��t durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C in der Originalverpackung aufbewahren und vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Imfinzi enthält keine Konservierungsmittel. Die zubereitete Infusionslösung unverzüglich verabreichen. Falls die Infusionslösung nicht unverzüglich verabreicht, sondern stattdessen aufbewahrt wird, sollte die Frist vom Anstechen der Durchstechflasche bis zum Beginn der Verabreichung nicht überschritten werden:
• -·24 Stunden bei 2 bis 8 °C
• -·4 Stunden bei Zimmertemperatur
• -Vorbereitung der Lösung
• -Imfinzi wird als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert und enthält keinerlei Konservierungsmittel. Aseptische Methoden sind zu beachten.
• -·Überprüfen Sie das Arzneimittel optisch auf Partikel und Verfärbungen. Imfinzi ist eine durchsichtige bis opaleszierende und farblose bis gelbliche Lösung. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, wenn die enthaltene Lösung trüb, verfärbt oder mit Schwebstoffen verunreinigt ist. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Entnehmen Sie die benötigte Menge an Lösung aus der Imfinzi-Durchstechflasche und geben Sie diese in einen Beutel mit 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Dextrose-Lösung zur intravenösen Anwendung. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Kippen. Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren und nicht schütteln.
• -·Achten Sie auf Sterilit��t der zubereiteten Lösungen.
• -·Benutzen Sie die Durchstechflasche nach der Entnahme des Arzneimittels kein zweites Mal; verabreichen Sie stets nur eine Dosis pro Durchstechflasche.
• -·Entsorgen Sie die gesamte in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit.
• -Verabreichung
• -·Die Infusionslösung wird über einen 60-minütigen Zeitraum und über einen intravenösen Zugang verabreicht, in dem sich ein steriler Einlassfilter mit geringer Proteinbindung in einer Stärke von 0,2 oder 0,22 Mikrometer befindet.
• -·Keine anderen Arzneimittel über den gleichen intravenösen Zugang verabreichen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +L'équilibre a été atteint à 16 semaines environ. D'après l'analyse de la population PK, qui a inclus 1'878 patients dans la plage posologique ≥10 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 5,64 l.
• +Métabolisme:
• +Le métabolisme du durvalumab n'a pas été déterminé. Le durvalumab étant un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humanisé, on s'attend à ce qu'à l'instar de l'IgG endogène il soit catabolisé par de petits peptides et acides aminés.
• +Élimination:
• +La clairance du durvalumab (Cl) a diminué progressivement. Au jour 365, la moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (Clss) a atteint 8,16 ml/h; la baisse de la Clss n'a pas été considérée comme cliniquement significative. La demi-vie d'élimination (t½), calculée à partir de la clairance de référence, a été de 18 jours environ. L'élimination s'effectue principalement par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans), le poids (34–149 kg), le sexe, la présence d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADAs), les taux d'albumine, de LDH et de créatinine, le PD-L1 soluble, le type de tumeur, le groupe ethnique et le score OMS/ECOG n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.
• +Patients âgés:
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. Ainsi, les patients âgés (≥65 ans) ne requièrent aucun ajustement posologique.
• +Insuffisance rénale:
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min) et une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] de 30 à 59 ml/min) n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.
• +Insuffisance hépatique:
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine >1,0 à 1,5× LSN et tout AST) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance hépatique modérée (bilirubine >1,5 à 3× LSN et tout AST) ou de l'insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3,0× LSN et tout AST) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.
• +Données précliniques
• +Carcinogénicité et mutagénicité
• +Le potentiel carcinogène et génotoxique du durvalumab n'a pas été établi.
• +Toxicité de reproduction
• +Il n'existe aucune donnée relative aux effets potentiels du durvalumab sur la fertilit�� humaine. Comme l'indiquent les données de la littérature, la voie de signalisation PD-1/PD-L1 joue un rôle central dans le maintien de la grossesse car elle permet de maintenir la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. Il a été démontré à l'aide de modèles murins gravides allogéniques qu'une interruption des signaux PD-L1 entraînait une augmentation de l'incidence de mort fœtale. Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux.
• +Toxicologie et pharmacologie animale
• +Des études de toxicité avec administration répétée de durvalumab à des macaques de Java sexuellement matures pendant une durée maximale de 3 mois n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables d'importance notable pour l'être humain.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude sur l'incompatibilit�� n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C dans l'emballage d'origine et protéger de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas agiter.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Imfinzi ne contient aucun conservateur. Administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, mais conservée, ne pas dépasser le délai entre la perforation du flacon et le début de l'administration, à savoir:
• +·24 heures entre 2 et 8 °C,
• +·4 heures à température ambiante.
• +Préparation de la solution
• +Imfinzi est conditionné en flacon perforable monodose et ne contient aucun conservateur. Respectez les règles d'asepsie.
• +·Inspectez visuellement le médicament pour déceler les éventuelles particules et colorations. Imfinzi est une solution transparente à opalescente et incolore à jaunâtre. Jetez les flacons perforables lorsque la solution est trouble ou colorée ou contient des particules en suspension. Ne pas agiter le flacon perforable.
• +·Prélevez la quantité de solution requise dans le flacon perforable d'Imfinzi et ajoutez-la à une poche pour perfusion intraveineuse contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5%. Mélangez cette solution diluée par inversion avec précaution. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 1 et 15 mg/ml. Ne pas congeler et ne pas agiter la solution.
• +·Veillez à préserver la stérilit�� des solutions préparées.
• +·Ne pas réutiliser le flacon perforable après avoir prélevé le médicament; n'administrez toujours qu'une seule dose par flacon perforable.
• +·Jetez tout le liquide résiduel du flacon perforable.
• +Administration
• +·La solution pour perfusion est administrée sur une période de 60 minutes par une voie veineuse munie d'un filtre en ligne stérile à faible absorption protéique d'une épaisseur de 0,2 ou 0,22 µm.
• +·N'administrer aucun autre médicament par la même ligne de perfusion intraveineuse.
• +Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Imfinzi 120 mg/2,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Imfinzi 500 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Imfinzi 500 mg/10 ml: 1 flacon perforable [A]
• +Imfinzi 120 mg/4 ml: 1 flacon perforable [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2018.