• +Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
• +Imfinzi, en association avec une chimiothérapie à base de platine comme traitement néoadjuvant, suivi d'Imfinzi en monothérapie après l'opération, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC résécable (tumeurs ≥4 cm et/ou envahissement ganglionnaire positif) en l'absence connus de mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de réarrangements de la kinase du lymphome anaplasique (ALK).
• +L'étude AEGEAN n'était pas conçue pour analyser et évaluer séparément l'efficacité d'Imfinzi dans la phase de traitement néoadjuvant ou adjuvant (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement adjuvant supplémentaire par le durvalumab par rapport à la phase de traitement néoadjuvant seul était lié à une toxicité supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, cette indication fait l'objet d'une autorisation à durée limitée (art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, ces indications font l'objet d'une autorisation à durée limitée (art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +CPNPC résécable
• +La dose recommandée d'Imfinzi est de 1500 mg en association avec une chimiothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à 4 cycles avant l'opération, suivis de 1500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie après l'opération, jusqu'à ce que la maladie soit considérée comme étant non résécable, jusqu'à ce qu'elle récidive ou qu'une toxicité inacceptable survienne, ou pendant 12 cycles au maximum après l'opération.
• +Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg, une posologie basée sur le poids de 20 mg/kg est nécessaire, à savoir 20 mg/kg en association avec une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) avant l'opération, suivis d'une monothérapie à la posologie de 20 mg/kg toutes les 4 semaines après l'opération jusqu'à l'atteinte d'un poids supérieur à 30 kg.
• +Imfinzi doit être administré avant la chimiothérapie lorsque les deux sont administrés le même jour. Se référer à l'information professionnelle correspondante pour le dosage de l'agent chimiothérapeutique. Pour les recommandations posologiques de la chimiothérapie, voir rubrique «Efficacité clinique».
• +Parmi les 401 patients atteints d'un CPNPC résécable traités dans l'étude AEGEAN par Imfinzi associé à une chimiothérapie, 209 patients (52 %) étaient âgés de 65 ans au moins et 49 patients (12 %) étaient âgés de 75 ans au moins. Concernant la sécurité ou l'efficacité, globalement aucune différence cliniquement pertinente n'a été rapportée entre les patients ≥65 ans et les plus jeunes.
• +
• -Voir le Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement.
• +Voir le Tableau 1 à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi » pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement.
• -Après administration d'Imfinzi, une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). En cas d'événements de grade de sévérité 2, un traitement par une dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas d'événements de grade 3 ou 4, un traitement par une dose initiale de 2 à 4 mg de méthylprednisolone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• +Après administration d'Imfinzi, une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). En cas d'événements de grade de sévérité 2, un traitement par une dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas d'événements de grade 3 ou 4, un traitement par une dose initiale de 2 à 4 mg de méthylprednisolone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• -La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une pneumonite ou d'une pneumonite radique. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une pneumonite ou d'une pneumonite radique. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ».
• -Après administration d'Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Il convient de tester régulièrement les patients avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Pour tous les grades de sévérité, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• +Après administration d'Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Il convient de tester régulièrement les patients avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». Pour tous les grades de sévérité, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• -Après administration d'Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez certains patients et a nécessité une corticothérapie systémique. Aucune autre étiologie n'a été clairement établie (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite ou de diarrhée et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas de suspicion de perforation intestinale tous grades confondus, un chirurgien doit être consulté immédiatement.
• +Après administration d'Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez certains patients et a nécessité une corticothérapie systémique. Aucune autre étiologie n'a été clairement établie (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite ou de diarrhée et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas de suspicion de perforation intestinale tous grades confondus, un chirurgien doit être consulté immédiatement.
• -Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie/thyroïdite est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes doit être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie à médiation immunitaire ou de thyroïdite de grade de sévérité 2 à 4, un traitement symptomatique peut être instauré.
• +Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie/thyroïdite est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes doit être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie à médiation immunitaire ou de thyroïdite de grade de sévérité 2 à 4, un traitement symptomatique peut être instauré.
• -Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
• +Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
• -Un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, qui peut être accompagné d'une acidocétose diabétique, est survenu chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'un diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, une insulinothérapie peut être instaurée si elle est cliniquement indiquée.
• +Un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, qui peut être accompagné d'une acidocétose diabétique, est survenu chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'un diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, une insulinothérapie peut être instaurée si elle est cliniquement indiquée.
• -Une hypophysite ou une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une hypophysite. En cas d'hypophysite ou d'insuffisance hypophysaire symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
• +Une hypophysite ou une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une hypophysite. En cas d'hypophysite ou d'insuffisance hypophysaire symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
• -Après administration d'Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez certains patients sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas de néphrite à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• +Après administration d'Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez certains patients sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas de néphrite à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• -Après administration d'Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez certains patients sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'exanthème ou de dermatite et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'exanthème à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 pendant > 1 semaine ou de grade de sévérité 3 ou 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• +Après administration d'Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez certains patients sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'exanthème ou de dermatite et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'exanthème à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 pendant > 1 semaine ou de grade de sévérité 3 ou 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
• -Une LHH est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Imfinzi doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.
• +Une LHH est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Imfinzi doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.
• -En raison du mécanisme d'action d'Imfinzi, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». Chez les patients traités par Imfinzi en monothérapie dans le cadre d'études cliniques (n = 3006) les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une fréquence de < 1%: méningite aseptique, anémie hémolytique, thrombocytopénie immunitaire, cystite non infectieuse, myosite, rhabdomyolyse, encéphalite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, arthrite et uvéite (voir «Effets indésirables») et maladies oculaires inflammatoires, y compris kératite. Une polymyosite d'issue fatale a été rapportée chez un patient inclus dans une étude clinique en cours. Dans de rares cas, la myasthénie grave peut apparaître comme un effet indésirable à médiation immunitaire.
• +En raison du mécanisme d'action d'Imfinzi, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». Chez les patients traités par Imfinzi en monothérapie dans le cadre d'études cliniques (n = 4045) les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une fréquence de < 1%: méningite aseptique, anémie hémolytique, thrombocytopénie immunitaire, cystite non infectieuse, myosite, rhabdomyolyse, encéphalite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, arthrite et uvéite (voir « Effets indésirables ») et maladies oculaires inflammatoires, y compris kératite. Une polymyosite d'issue fatale a été rapportée chez un patient inclus dans une étude clinique en cours. Dans de rares cas, la myasthénie grave peut apparaître comme un effet indésirable à médiation immunitaire.
• -Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés pour d'autres produits de la même classe: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), pancréatite, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite histiocytaire nécrosante, démyélinisation, vasculite, anémie hémolytique, iritis, paralysie du nerf facial et du nerf oculomoteur externe, polymyalgie rhumatismale, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
• +Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés pour d'autres produits de la même classe: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), pancréatite, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite histiocytaire nécrosante, démyélinisation, vasculite, anémie hémolytique, anémie aplasique iritis, paralysie du nerf facial et du nerf oculomoteur externe, polymyalgie rhumatismale, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
• -Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Chez des patients sous Imfinzi, des réactions sévères liées à la perfusion ont été observées (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions de grade de sévérité 1 ou 2, une prémédication pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion suivantes peut être envisagée. Les réactions liées à la perfusion sévères de grade 3 ou 4 doivent être traitées selon les procédures standard de l'établissement, les lignes directrices applicables pour la pratique clinique et/ou les lignes directrices des sociétés spécialisées.
• +Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Chez des patients sous Imfinzi, des réactions sévères liées à la perfusion ont été observées (voir « Effets indésirables »). En cas de réactions de grade de sévérité 1 ou 2, une prémédication pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion suivantes peut être envisagée. Les réactions liées à la perfusion sévères de grade 3 ou 4 doivent être traitées selon les procédures standard de l'établissement, les lignes directrices applicables pour la pratique clinique et/ou les lignes directrices des sociétés spécialisées.
• -Des événements cérébrovasculaires, d'issue fatale dans certains cas, ont été observés chez des patients atteints de CVB ayant reçu Imfinzi associé à une chimiothérapie dans le cadre de l'étude TOPAZ-1. La plupart de ces patients avaient des facteurs de risque cérébrovasculaire (voir «Effets indésirables ).
• +Des événements cérébrovasculaires, d'issue fatale dans certains cas, ont été observés chez des patients atteints de CVB ayant reçu Imfinzi associé à une chimiothérapie dans le cadre de l'étude TOPAZ-1. La plupart de ces patients avaient des facteurs de risque cérébrovasculaire (voir « Effets indésirables »).
• +CPNPC au stade précoce
• +L'analyse finale de la SG de l'étude AEGEAN est en cours, un bénéfice en termes de survie avec le traitement périopératoire par le durvalumab par rapport au placebo n'ayant pas encore pu être démontré. Par comparaison avec la chimiothérapie seule, l'administration de durvalumab en plus de la chimiothérapie était associée à un taux accru d'événements indésirables à médiation immunitaire (EIMI) (voir rubrique «Effets indésirables»). Par comparaison avec le traitement adjuvant par placebo, le traitement adjuvant par le durvalumab après un traitement néoadjuvant était lié à une toxicité supplémentaire. Durant la phase néoadjuvante de l'étude AEGEAN (avec DCO du 14 août 2023), la fréquence des événements indésirables graves (EIG) était de 20,7 % vs 16,6 %, la fréquence des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) de grade le plus élevé ≥3 de 34,4 % vs 37,4 % et la fréquence des EIST de grade 5 de 2,0 % vs 1,0 % des patients qui recevaient le durvalumab et une chimiothérapie, resp. le placebo et une chimiothérapie. Durant toute la phase de traitement, la fréquence des EIG était de 38,9 % vs 31,7 %, la fréquence des EIST de grade le plus élevé ≥3 de 49,1 % vs 47,0 % et la fréquence des EIST de grade 5 de 5,7 % vs 3,8 % des patients qui recevaient le durvalumab et une chimiothérapie, resp. le placebo et une chimiothérapie. Les données disponibles ne permettent pas de tirer une conclusion sur l'influence du durvalumab en cas de CPNPC au stade précoce sur un traitement systémique anti-PD-(L)1 ultérieur dans le cas d'une récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité d'une résistance (acquise) à un traitement systémique anti-PD-(L)1.
• -L'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par durvalumab est à éviter, car ils peuvent entraver l'activité pharmacodynamique et diminuer l'efficacité de ce dernier. Des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent cependant être utilisés après le début du traitement par durvalumab afin de traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par durvalumab est à éviter, car ils peuvent entraver l'activité pharmacodynamique et diminuer l'efficacité de ce dernier. Des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent cependant être utilisés après le début du traitement par durvalumab afin de traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou 1500 mg de durvalumab toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capables de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.
• +Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou 1500 mg de durvalumab toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir « Données précliniques »). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capables de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.
• -L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir «Description de certains effets indésirables»).
• +L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir « Description de certains effets indésirables »).
• -Des données poolées de 3006 patients issues de 9 études sur différents types de tumeurs sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. L'effet indésirable le plus fréquent (≥20%) était la toux (21,5%).
• -Chez les patients de l'étude PACIFIC ayant subi une chimioradiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude, les effets indésirables les plus fréquents (≥10% des cas) (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la toux/toux productive (40,2% vs 30,3% des cas), l'infection des voies respiratoires supérieures (26,1% vs 19,2% des cas), l'éruption cutanée (21,7% vs 12,0% des cas), la diarrhée (18,3% vs 18,8% des cas), la pneumonie (17,1% vs 11,5% des cas) et la fièvre (14,7% vs 9,0% des cas). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) de grade 3-4 (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la pneumonie (6,5% vs 5,6% des cas) et la pneumonite (1,7% vs 1,7% des cas).
• +Des données poolées de 4045 patients issues de 13 études sur différents types de tumeurs (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. Les effets indésirables le plus fréquents (≥10%) étaient la toux/la toux productive (18,6 %), la diarrhée (16,0 %), l'éruption cutanée (15,3 %), les douleurs abdominales (13,0 %), la fièvre (12,9 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (12,1 %) et le prurit (11,4 %)..
• -La sécurité d'Imfinzi administré en association avec une chimiothérapie repose sur les données poolées chez 937 patients de 3 études (TOPAZ-1, CASPIAN et POSEIDON). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été la neutropénie (47,2%), l'anémie (44,4%), les nausées (37,0%), la fatigue (35,3%), la thrombocytopénie (24,9%), la constipation (24,0%), la diminution de l'appétit (22,2%), la leucopénie (16,9%), les vomissements (16,4%), l'alopécie (15,7%), les douleurs abdominales (15,4%), la diarrhée (15,3%), l'éruption cutanée (15,6%), la fièvre (13,0%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (12,6%), la toux/toux productive (12,2%) et l'insomnie (10,1%). Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquents (≥1%) ont été la neutropénie (30,1%), l'anémie (17,5%), la thrombocytopénie (10,0%), la leucopénie (6,5%), la fatigue (5,0%), la pneumonie (3,3%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (2,9%), l'hyponatrémie (2,8%), la neutropénie fébrile (2,6%), l'hypokalémie (2,0%), l'augmentation de l'amylase (1,8%), l'atteinte rénale aiguë (1,7%), la diarrhée (1,3%), la septicémie (1,3%), l'augmentation de la gamma-glutamyl transférase (1,2%), la diminution de l'appétit (1,2%), la dyspnée (1,1%) et l'embolie pulmonaire (1,1%).
• +La sécurité d'Imfinzi administré en association avec une chimiothérapie repose sur les données poolées chez 1338 patients de 4 études (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON et AEGEAN). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été la neutropénie (42,5 %), l'anémie (41,3 %), les nausées (33,5 %), la fatigue (32,3 %), la constipation (24,3 %), la thrombocytopénie (21,4 %), la diminution de l'appétit (21,0 %), l'éruption cutanée (16,8 %), l'alopécie (16,2 %), la leucopénie (16,1 %), les vomissements (14,9 %), la diarrhée (14,8 %), la toux/toux productive (12,0 %), les douleurs abdominales (11,8 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (11,7 %), la fièvre (11,0 %), l'insomnie (10,1 %) et le prurit (10,5 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1 %) de grade 3 à 4 étaient la neutropénie (26,5 %), l'anémie (14,2 %), la thrombocytopénie (8,1 %), la leucopénie (5,7 %), la fatigue (3,5 %), la pneumonie (3,1 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (2,1 %), l'hyponatrémie (2,1 %), la neutropénie fébrile (2,0 %), l'hypokaliémie (1,9 %), l'atteinte rénale aiguë (1,5 %), l'augmentation de l'amylase (1,5 %), l'embolie pulmonaire (1,3 %), la diarrhée (1,1 %), la dyspnée (1,0 %), l'augmentation de la gamma-glutamyl transférase (1,0 %) et la septicémie (1,0 %).
• -Très fréquents Infections des voies respiratoires supérieuresa (13,5%)
• +Très fréquents Infections des voies respiratoires supérieuresa (12,1%)
• -Très fréquents Neutropéniev (47,2%), anémie (44,4%), thrombocytopéniew (24,9%), leucopéniex (16,9%)
• -Fréquents Neutropénie fébrile, pancytopénie
• -Rares Thrombocytopénie immunitairec
• -Fréquence inconnue Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Très fréquents Neutropéniev (42,5%), anémie (41,3%), thrombocytopéniew (21,4%), leucopéniex (16,1%)
• +Fréquents Neutropénie fébrile, pancytopénie
• +Rares Thrombocytopénie immunitairec Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• -Très fréquents Hypothyroïdiee (10,1%)
• -Fréquents Hyperthyroïdief, augmentation de la TSH Insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdief, hypothyroïdiee
• -Occasionnels Réduction de la TSH, thyroïditeg, insuffisance surrénalienne Hypophysite/insuffisance hypophysaire, thyroïditeg, diabète sucré de type 1
• -Rares Diabète sucré de type 1, hypophysite/insuffisance hypophysaire, diabète insipide
• +Fréquents Hypothyroïdiee, hyperthyroïdief, augmentation de la TSH Insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdief, hypothyroïdiee, augmentation de la TSH
• +Occasionnels Réduction de la TSH, thyroïditeg, insuffisance surrénalienne Réduction de la TSH, hypophysite/insuffisance hypophysaire8, thyroïditeg, diabète sucré de type 1
• +Rares Diabète sucré de type 1, hypophysite/insuffisance hypophysaire8, diabète insipide
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (22,2%)
• -Fréquents Hypomagnésémie2 hypokaliémie hyponatrémie3 déshydratationc hypocalcémie
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (21,0%)
• +Fréquents Hypomagnésémie2, hypokaliémie, hyponatrémie3, déshydratationc, hypocalcémie9
• -Fréquents Événements cérébrovasculairesc,u Neuropathie périphérique1 Céphalées
• -Rares Myasthénie graveh
• +Fréquents Événements cérébrovasculairesc,u Neuropathie périphérique1, Céphalées
• +Rares Myasthénie graveh Encéphalitei, myasthénie graveh
• -Rares Myocardite
• +Occasionnels Myocardite
• +Rares Myocardite
• -Très fréquents Toux/toux productive (21,5%) Toux/toux productive (12,2%)
• -Fréquents Pneumonitec, dysphonie Pneumonite, dysphonie, dyspnée, embolie pulmonairec, hoquet
• +Très fréquents Toux/toux productive (18,6%) Toux/toux productive (12,0%)
• +Fréquents Pneumonitec,10, dysphonie Pneumonite10, dysphonie, dyspnée, embolie pulmonairec, hoquet
• -Très fréquents Diarrhée (16,3%), douleurs abdominalesj (12,7%) Nausées (37,0%), constipation (24,0%), vomissements (16,4%), diarrhée (15,3%),douleurs abdominalesj (15,2%)
• +Très fréquents Diarrhée (16,0%), douleurs abdominalesj (13,0%) Nausées (33,5%), constipation (24,3%), vomissements (14,9%), diarrhée (14,8%),douleurs abdominalesj (11,8%)
• -Très fréquents Augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférasem (12,6%)
• -Fréquents Augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférasec,m Hépatitec,n Augmentation de la bilirubine dans le sang5, augmentation de la gamma-glutamyl transférase
• -Occasionnels Hépatitec,n
• -
• +Très fréquents Augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférasem (11,7%)
• +Fréquents Hépatitec,n, augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférasec,m Hépatitec,n, augmentation de la bilirubine dans le sang5, augmentation de la gamma-glutamyl transférase
• -Très fréquents Éruption cutanéeo (16%), prurit (10,8%) Alopécie (15,7%), éruption cutanéeo (15,6%)
• +Très fréquents Éruption cutanéeo (15,3%), prurit (11,4%) Alopécie (16,2%), éruption cutanéeo (16,8%), prurit (10,5%)
• -Occasionnels Dermatite, psoriasis Pemphigoïdep, sueurs nocturnes, psoriasis
• -Rares Pemphigoïdep
• -
• +Occasionnels Dermatite, psoriasis, pemphigoïdep Pemphigoïdep, sueurs nocturnes, psoriasis
• -Fréquents Augmentation de la créatinine sérique, dysurie Augmentation de la créatinine sérique, dysurie, atteinte rénale aiguëc, protéinurie
• -Occasionnels Néphriter Néphriter, cystite non infectieuse
• -Rares Cystite non infectieuse
• +Fréquents Augmentation du taux de créatinine dans le sang, dysurie Augmentation du taux de créatinine dans le sang , dysurie, atteinte rénale aiguëc, protéinurie
• +Occasionnels Néphriter Néphriter
• +Rares Cystite non infectieuse Cystite non infectieuse
• -Très fréquents Fièvre (13,8%) Fatiguez (35,3%), fièvre (13,0%)
• -Fréquents Œdème périphériques, réaction liée à la perfusiont Œdème périphériques réaction liée à la perfusion t frissons, œdème, malaise
• +Très fréquents Fièvre (12,9%) Fatiguez (32,3%), fièvre (11,0%)
• +Fréquents Œdème périphériques Œdème périphériques, frissons, œdème, malaise
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquents Réaction liée à la perfusiont Réaction liée à la perfusiont
• -e Comprend hypothyroïdie, hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie à médiation immunitaire et augmentation de la thyréostimuline dans le sang.
• -f Comprend hypothyroïdie, maladie de Basedow, hyperthyroïdie à médiation immunitaire et diminution de la thyréostimuline dans le sang.
• -g Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.
• +e Comprend hypothyroïdie, hypothyroïdie auto-immune et hypothyroïdie à médiation immunitaire.
• +f Comprend hyperthyroïdie, maladie de Basedow et hyperthyroïdie à médiation immunitaire.
• +g Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite à médiation immunitaire, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.
• -i La fréquence rapportée des études cliniques en cours sponsorisées par AstraZeneca en dehors du pool des données est rare et comprend deux cas d'encéphalite, dont l'un était de grade 5 (fatal) et l'autre de grade 2.
• +i Comprend encéphalite et encéphalite auto-immune. La fréquence rapportée dans la colonne monothérapie des études cliniques en cours sponsorisées par AstraZeneca en dehors du pool des données est rare et comprend deux cas d'encéphalite, dont l'un était de grade 5 (fatal) et l'autre de grade 2.
• -k Comprend colite, entérite, entérocolite et rectite.
• -l Comprend pancréatite et pancréatite aiguë.
• +k Comprend colite, entérite, entérocolite, entérocolite à médiation immunitaire et rectite.
• +l Comprend pancréatite à médiation immunitaire, pancréatite et pancréatite aiguë.
• -n Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésions hépatocellulaires, hépatite aiguë, hépatotoxicité, cytolyse hépatique et hépatite à médiation immunitaire.
• +n Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, hépatite aiguë, hépatotoxicité, cytolyse hépatique et hépatite à médiation immunitaire.
• -u Comprend ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie cérébrale et attaque cérébrovasculaire.
• +u Comprend infarctus cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie cérébrale et attaque cérébrovasculaire.
• +8 Comprend hypophysite et insuffisance hypophysaire.
• +9 Comprend diminution du taux de calcium dans le sang et hypocalcémie.
• +10 Comprend pneumopathie à médiation immunitaire et pneumonite.
• +
• -Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs concernent l'ensemble des données poolées de sécurité pour Imfinzi en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 3006) ou des données poolées de sécurité pour Imfinzi + chimiothérapie (n = 937). L'ensemble Imfinzi + pool chimiothérapie comprenait des patients de 3 études: étude TOPAZ-1 (durvalumab + gemcitabine/cisplatine (gem/cis); traitement de première intention en cas de CVB avancé), étude CASPIAN (durvalumab + étoposide et soit carboplatine ou cisplatine en association avec une chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention du ED-SCLC) et étude POSEIDON (durvalumab + chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention en cas de CPNPC métastatique).
• +Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs concernent l'ensemble des données poolées de sécurité pour Imfinzi en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 4045, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) ou des données poolées de sécurité pour Imfinzi + chimiothérapie (n = 1338), sauf indication contraire. L'ensemble Imfinzi + pool chimiothérapie comprenait des patients de 4 études: étude TOPAZ-1 (durvalumab + gemcitabine/cisplatine (gem/cis); traitement de première intention en cas de CVB avancé), étude CASPIAN (durvalumab + étoposide et soit carboplatine ou cisplatine en association avec une chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention du ES-SCLC), étude POSEIDON (durvalumab + chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention en cas de CPNPC métastatique) et étude AEGEAN (durvalumab + chimiothérapie avant l'opération, suivis de durvalumab après l'opération; CPNPC résécable).
• -Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 92 patients (3,1%); sont compris 25 patients (0,8%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 6 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 55 jours (extrêmes: 2-785 jours). Soixante-neuf des 92 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu l'infliximab et 1 patient la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 38 patients. Cinquante-trois patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radio-chimiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9%) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8%).
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 20 patients (2,1%), dont 7 cas de grade 3 (0,7%). Le délai médian de survenue a été de 142 jours (fourchette: 11-529 jours). 17 patients sur 20 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 4 patients. 13 patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 106 patients (2,6%); sont compris 27 patients (0,7%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 7 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 56 jours (extrêmes: 2-814 jours). Soixante-dix-huit patients sur 106 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu l'infliximab et 1 patient la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 41 patients. Soixante-trois patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radiochimiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9 %) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8 %).
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 35 patients (2,6%), dont 10 cas de grade 3 (0,7%) 2 cas (0,1 %) de grade 4 et 5 cas (0,4 %) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 142 jours (fourchette: 11-529 jours). 32 patients sur 35 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Trois patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 8 patients. 19 patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 67 patients (2,2%), dont 35 cas de grade 3 (1,2%), 6 patients (0,2%) de grade 4 et 4 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (extrêmes: 3-333 jours). Quarante-quatre patients sur 67 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Trois patients ont reçu le mycophénolate en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Vingt-neuf patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 22 patients (2,3%), dont 12 cas de grade 3 (1,3%), 3 cas de grade 4 (0,3%) et 1 cas de grade 5 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 71 jours (fourchette: 6-256 jours). Vingt et un patients sur 22 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 7 patients. 19 patients se sont rétablis.
• -Colite à médiation immunitaire
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 58 patients (1,9%), dont 9 cas de grade 3 (0,3%) et 2 patients de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 70 jours (extrêmes: 1-394 jours). Trente-huit des 58 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a reçu l'infliximab en traitement adjuvant et un patient a reçu du mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Quarante-trois patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 13 patients (1,4%), dont 4 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue a été de 114 jours (fourchette: 6-369 jours). Huit patients sur 13 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 3 patients. 11 patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 112 patients (2,8%), dont 65 cas de grade 3 (1,6%), 8 patients (0,2%) de grade 4 et 6 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 31 jours (extrêmes: 1-644 jours). Quatre-vingt-six patients sur 112 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Huit patients ont reçu le mycophénolate en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 26 patients. Cinquante patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 35 patients (2,6%), dont 17 cas de grade 3 (1,3%), 6 cas de grade 4 (0,4%) et 1 cas de grade 5 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 78 jours (fourchette: 6-379 jours). L'ensemble des 35 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Deux patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 12 patients. Trente et un patients se sont rétablis.
• +Colite ou diarrhée à médiation immunitaire
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 76 patients (1,9%), dont 13 cas de grade 3 (0,3%) et 2 patients de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 70 jours (extrêmes: 1-920 jours). Cinquante-deux des 76 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Deux patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant et un patient a reçu du mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 12 patients. Cinquante-quatre patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 16 patients (1,2%), dont 4 cas de grade 3 (0,3%). Le délai médian de survenue a été de 131 jours (fourchette: 6-657 jours). Onze patients sur 16 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 5 patients. 13 patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 245 patients (8,2%), dont 4 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue était de 85 jours (extrêmes: 1-562 jours). Parmi les 245 patients, 240 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 6 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 20 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 3 patients.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 66 patients (7,0%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 133 jours (fourchette: 1-659 jours). L'ensemble des 66 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 309 patients (7,6%), dont 4 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue était de 86 jours (extrêmes: 1-951 jours). Parmi les 309 patients, 304 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 6 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 22 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 3 patients.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 103 patients (7,7%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 133 jours (fourchette: 1-659 jours). L'ensemble des 103 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 50 patients (1,7%), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Quarante-six patients sur 50 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 11 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Trente-neuf patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 20 patients (2,1%), dont 1 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 84 jours (fourchette: 21-372 jours). L'ensemble des 20 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif, 3 patients ont été traités par corticothérapie systémique à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. 12 patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 62 patients (1,5%), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Cinquante-huit patients sur 62 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 11 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Quarante-sept patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 27 patients (2,0%), dont 1 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 281 jours (fourchette: 22-441 jours). L'ensemble des 27 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif, 3 patients ont été traités par corticothérapie systémique à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. 19 patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 12 patients (0,4%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 49 jours (extrêmes: 14-106 jours). Dix des 12 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 1 patient a reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 8 patients (0,9%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 104 jours (fourchette: 43-260 jours). L'ensemble des 8 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif et 3 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une thyroïdite à médiation immunitaire. 3 patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 16 patients (0,4%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 57 jours (extrêmes: 14-217 jours). Treize des 16 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 3 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 9 patients (0,7%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 108 jours (fourchette: 43-260 jours). L'ensemble des 9 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif et 3 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une thyroïdite à médiation immunitaire. 3 patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 3 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 146 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 14 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Trois patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 9 patients (1,0%), dont 1 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 141 jours (fourchette: 86-739 jours). L'ensemble des 9 patients ont été traités par une corticothérapie systémique, 2 patients sur 9 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 20 patients (0,5%), dont 6 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 158 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 20 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Cinq patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 13 patients (1,0%), dont 1 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 225 jours (fourchette: 86-739 jours). Douze patients sur 13 ont été traités par une corticothérapie systémique, 2 patients sur 13 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire. 2 patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire de grade 3 est survenu chez un patient (<0,1%). La période écoulée jusqu'à la survenue était de 43 jours. Ce patient a nécessité un traitement au long cours par insuline et Imfinzi a été arrêté définitivement à cause du diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 4 patients (0,4%), dont 2 cas de grade 3 (0,2%) et 2 cas de grade 4 (0,2%). Le délai médian de survenue a été de 157 jours (fourchette: 68-316 jours). L'ensemble des 4 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté définitivement chez 1 patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire.
• +Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire de grade 3 est survenu chez 4 patients (<0,1%), dont 2 cas de grade 3 (<0,1%) et 1 cas de grade 4 (<0,1%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (fourchette: 29-518 jours). L'ensemble des 4 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez un patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire. 2 patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 4 patients (0,3%), dont 2 cas de grade 3 (0,1%) et 2 cas de grade 4 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 157 jours (fourchette: 68-316 jours). Un patient a été traité par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). L'ensemble des 4 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté définitivement chez 1 patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (< 0,1%), dont un cas de grade 3. Le délai de survenue était de 44 jours et de 50 jours respectivement. Les deux patients ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour) et Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (0,2%), dont 1 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 222 jours (fourchette: 117-326 jours). 2 patients sur 3 ont été traités par corticothérapie systémique et le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 4 patients (< 0,1%), dont 3 cas (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était 74 jours (fourchette: 55-225 jours). L'ensemble des 4 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 2 patients sur 4 ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez deux patients à cause d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (0,1%), dont 1 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 222 jours (fourchette: 117-326 jours). Les deux patients ont été traités par corticothérapie systémique et le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 2 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 71 jours (extrêmes: 4-393 jours). Neuf patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Huit patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (0,2%), dont 2 cas de grade 3 (0,2%). Le délai médian de survenue a été de 210 jours (fourchette: 141-279 jours). Les deux patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 1 patient.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 17 patients (0,4%), dont 4 cas de grade 3 (< 0,1%) et 1 cas de grade 4 (0,1%). Le délai médian de survenue était de 84 jours (extrêmes: 4-393 jours). Douze patients (0,3%) ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 7 patients. Huit patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 4 patients (0,3%), dont 2 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 210 jours (fourchette: 63-410 jours). L'ensemble des 4 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 3 patients sur 4 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 2 patients. 1 patient s'est rétabli.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 50 patients (1,7%), dont 12 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 4-333 jours). Vingt-quatre des 50 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 3 patients. Trente et un patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 26 patients (2,8%), dont 6 cas de grade 3 (0,6%). Le délai médian de survenue était de 75 jours (fourchette: 1-856 jours). 25 patients sur 26 ont été traités par une corticothérapie systémique et 9 de ces patients par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou la chimiothérapie a été arrêté chez 2 patients. 21 patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 65 patients (1,6%), dont 17 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 54 jours (extrêmes: 4-576 jours). L'ensemble des 65 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 34 patients sur 65 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Quarante et un patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 49 patients (3,7%), dont 8 cas de grade 3 (0,6%). Le délai médian de survenue était de 75 jours (fourchette: 1-856 jours). Quarante-huit patients sur 49 ont été traités par une corticothérapie systémique et 18 de ces patients par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou la chimiothérapie a été arrêté chez 6 patients. 41 patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 49 patients (1,6%), dont 5 cas de grade 3 (0,2%). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été observé.
• -Sous Imfinzi + chimiothérapie, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 29 patients (3,1%), dont 2 cas de grade 3 (0,2%). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été observé.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 65 patients (1,6%), dont un grade de maximum 3 ou 4 chez 6 patients (0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été observé.
• +Sous Imfinzi + chimiothérapie, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 30 patients (2,2%) dont un grade de maximum 3 ou 4 chez 1 patient (< 0,1 %). Aucun cas de grade 5 n'a été observé.
• +Dans l'étude AEGEAN, parmi les 375 patients traités par Imfinzi 1500 mg en association avec une chimiothérapie toutes les 3 semaines avant l'opération, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines après l'opération, et évaluables sur la présence d'ADA, 25 (6,7 %) ont présenté des résultats positifs au test de détection des ADA. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 2 patients (0,5 %). En raison du faible nombre de patients présentant des résultats positifs au test de détection des ADA pendant le traitement, on ne dispose pas de données suffisantes permettant d'évaluer si la présence d'ADA avait des effets sur la pharmacocinétique ou la sécurité du durvalumab.
• +CPNPC résécable – étude AEGEAN
• +AEGEAN est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité d'Imfinzi en association avec une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, suivis d'une monothérapie par Imfinzi après l'opération chez les patients présentant un CPNPC résécable (stade IIA à stade IIIB (N2) chez certains patients [AJCC, 8e édition]). Des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde documenté sans exposition antérieure à une immunothérapie, présentant un indice de performance OMS/ECOG de 0 ou 1 et au moins une lésion cible selon les critères RECIST 1.1. ont été inclus dans l'étude. Le niveau d'expression tumorale PD-L1 a été confirmé par le test Ventana PD-L1 (SP263) avant la randomisation.
• +Les patients présentant une maladie auto-immune active ou un antécédent documenté de maladie auto-immune ou ayant utilisé des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ont été exclus de l'étude. Étaient exclus de l'étude les patients dont l'opération planifiée était une résection segmentaire, une résection cunéiforme ou (après une modification du protocole) une pneumonectomie. Les opérations réalisées pendant l'étude ont été effectuées dans le cadre du traitement standard et pouvaient comporter une pneumonectomie. Après une modification du protocole, aucun patient atteint de tumeurs T4 avec invasion du diaphragme, invasion médiastinale, invasion du cœur, invasion des gros vaisseaux, de la trachée, du nerf laryngé récurrent, de l'œsophage ou de la carène n'a plus été inclus ultérieurement dans l'étude. Les patients atteints de mutations de l'EGFR connues ou de réarrangements de l'ALK ont été exclus de la population de l'étude pour l'analyse de l'efficacité (analyse en intention de traiter modifiée [ITTm]).
• +La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (stade II vs stade III) et du niveau d'expression PD-L1 (TC < 1 % vs TC ≥1 %).
• +Dans l'étude AEGEAN, 802 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir le traitement périopératoire par Imfinzi (bras 1) ou le placebo (bras 2) en association avec une chimiothérapie néoadjuvante. Le crossover entre les bras de l'étude n'était pas autorisé. L'analyse de l'efficacité a été effectuée sur la base de 740 patients dans la population ITTm.
• +·Bras 1: Imfinzi 1500 mg + chimiothérapie toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 4 cycles avant l'opération, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 12 cycles après l'opération.
• +·Bras 2: placebo + chimiothérapie toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 4 cycles avant l'opération, suivis du placebo toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 12 cycles après l'opération.
• +Le choix de la chimiothérapie standard en tenant compte de l'histologie était à la discrétion de l'investigateur. En cas de tumeurs épidermoïdes: carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (200 mg/m2) le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum ou cisplatine (75 mg/m2) le jour 1 et gemcitabine (1250 mg/m2) les jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum. L'utilisation de carboplatine (ASC 5) associé à la gemcitabine (au lieu du cisplatine) était autorisée chez les patients présentant des comorbidités ou qui, selon le jugement de l'investigateur, ne toléraient pas le cisplatine. En cas de tumeurs non épidermoïdes: pémétrexed (500 mg/m2) et cisplatine (75 mg/m2) le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum ou pémétrexed (500 mg/m2) et carboplatine (ASC 5) le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum. En cas de mauvaise tolérance, les patients ont pu passer du traitement par le cisplatine au traitement par le carboplatine à tout moment de l'étude (lorsqu'ils étaient éligibles à ce traitement).
• +Les patients qui avaient subi une opération avec des marges de résection R0/R1 ont pu poursuivre le traitement adjuvant.
• +Une évaluation de la tumeur selon les critères RECIST 1.1 a été effectuée à l'inclusion et au terme de la phase néoadjuvante (avant l'opération). Le premier examen postopératoire CT/IRM du thorax et de l'abdomen (y compris de la totalité du foie et des deux glandes surrénales) a été effectué 5 semaines ± 2 semaines après et avant l'opération, mais à une date aussi proche que possible de l'instauration du traitement adjuvant. Ensuite, des évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 12 semaines (en fonction de la date de l'opération) jusqu'à la semaine 48, toutes les 24 semaines (en fonction de la date de l'opération) jusqu'à la semaine 192 (env. 4 ans) et ensuite toutes les 48 semaines (en fonction de la date de l'opération) jusqu'à la progression de la maladie (PM) confirmée radiologiquement selon les critères RECIST 1.1, jusqu'à la révocation du consentement ou jusqu'au décès.
• +Le statut de survie a été contrôlé 2, 3 et 4 mois après la fin du traitement, ensuite tous les 2 mois jusqu'au mois 12 puis tous les 3 mois.
• +Les critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la réponse pathologique complète (RPC) conformément à un examen pathologique central en aveugle ainsi que la survie sans événements (SSE) conformément à une évaluation centrale indépendante en aveugle (BICR). Les critères d'évaluation secondaires principaux étaient la réponse pathologique majeure (RPM) conformément à un examen pathologique central en aveugle, la survie sans maladie (SSM) conformément à une BICR et la survie globale (SG). D'autres objectifs d'efficacité secondaires étaient la SSE (population de l'analyse PD-L1-TC ≥1 %) et la RPC (population de l'analyse PD-L1-TC ≥1 %).
• +Lors de l'analyse intermédiaire planifiée de la RPC, l'étude a atteint la limite prédéfinie pour la déclaration de la signification statistique pour la RPC et la RPM. Par la suite, lors de la première analyse intermédiaire planifiée de la SSE, l'étude a atteint sa limite prédéfinie pour la déclaration de la signification statistique pour la SSE.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient équilibrées dans les deux bras de l'étude (366 patients dans le bras 1 et 374 patients dans le bras 2 de la population ITTm). Les caractéristiques initiales démographiques et spécifiques à la maladie de la population pour l'analyse de l'efficacité (ITTm) étaient les suivantes: hommes (71,6 %), femmes (28,4 %), âge ≥65 ans (51,6 %), âge médian 65 ans (fourchette: 30 à 88 ans), score OMS/ECOG-PS 0 (68,4 %), score OMS/ECOG-PS 1 (31,6 %), blancs (53,6 %), asiatiques (41,5 %), noirs ou afro-américains (0,9 %), amérindiens ou indigènes d'Alaska (1,4 %), autre origine (2,6 %), hispaniques ou latino-américains (16,1 %), non hispaniques ou non latino-américains (83,9 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (85,5 %), non-fumeurs (14,5 %), histologie épidermoïde (48,6 %) et histologie non épidermoïde (50,7 %), stade II (28,4 %), stade III (71,6 %), niveau d'expression PD-L1 TC ≥1 % (66,6 %), niveau d'expression PD-L1 TC < 1 % (33,4 %). Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la population ITTm étaient comparables à celles de la population ITT, à l'exception de l'absence de patients présentant des mutations de l'EGFR connues ou des réarrangements de l'ALK.
• +L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSE [HR = 0,68 (IC à 95 %: 0,53; 0,88), p = 0,003902] dans le bras Imfinzi par comparaison avec le bras placebo. En outre, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RPC [différence des proportions 12,96 % (IC à 95 %: 8,67, 17,57)] dans le bras Imfinzi par comparaison avec le bras placebo. Les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas suffisamment matures au moment de l'analyse de la SSE. Voir Tableau 3.
• +Tableau 3: Résultats d'efficacité de l'étude AEGEAN (ITTm)
• + Imfinzi + chimiothérapie (n = 366) Placebo + chimiothérapie (n = 374)
• +SSEa
• +Nombre d'événements, n (%) 98 (26,8) 138 (36,9)
• +SSE médiane (IC à 95 %) (mois) NR (31,9; NR) 25,9 (18,9; NR)
• +SSE après 12 mois, % (IC à 95 %) 73,4 (67,9; 78,1) 64,5 (58,8; 69,6)
• +SSE après 24 mois, % (IC à 95 %) 63,3 (56,1; 69,6) 52,4 (45,4; 59,0)
• +Hazard Ratio (IC à 95 %) 0,68 (0,53; 0,88)
• +Valeur p bilatéraled 0,003902
• +RPCa,b,d
• +Nombre de patients présentant une réponse 63 16
• +Taux de réponse, % (IC à 95 %) 17,21 (13,49; 21,48) 4,28 (2,46; 6,85)
• +Différence des proportions, % (IC à 95 %) 12,96 (8,67; 17,57)
• +RPMa,c,d
• +Nombre de patients présentant une réponse 122 46
• +Taux de réponse, % (IC à 95 %) 33,33 (28,52; 38,42) 12,30 (9,15; 16,06)
• +Différence des proportions, % (IC à 95 %) 21,03 (15,14; 26,93)
• +
• +a Les résultats se basent sur l'analyse intermédiaire de la SSE préplanifiée et l'analyse finale de la RPC/RPM (DCO: 10 novembre 2022) qui a été effectuée 46,3 mois après le début de l'étude.
• +b Basée sur une analyse intermédiaire de la RPC prédéfinie (DCO: 14 janvier 2022), chez n = 402, le taux deRPC était statistiquement significatif (p = 0,000036) par comparaison avec le niveau de signification de 0,0082 %.
• +c Basée sur une analyse intermédiaire de la RPM prédéfinie (DCO: 14 janvier 2022), chez n = 402, le taux de RPM était statistiquement significatif (p = 0,000002) par comparaison avec le niveau de signification de 0,0082 %.
• +d La valeur p bilatérale pour la RPC et la RPM a été calculée sur la base d'un test CMH stratifié. La valeur p bilatérale pour la SSE a été calculée sur la base d'un test du log-rank stratifié. Les facteurs de stratification étaient le PD-L1 et le stade de la maladie.
• +La limite pour la déclaration de la signification statistique pour chacun des critères d'évaluation de l'efficacité a été déterminée par une fonction de dépense alpha selon la méthode de Lan et DeMets voisine d'une approche de O'Brien et Flemming (SSE = 0,9899 %, RPC = 0,0082 %, RPM = 0,0082 %, bilatéral).
• +Au moment de la DCO le 14 août 2023, la maturité concernant la survie globale (SG) était de 28,6 % (212 événements de SG). Dans le sous-groupe PD-L1 TC <1 % de la population ITTm, 27 patients (22,1 %) dans le bras Imfinzi + chimiothérapie et 39 patients (31,2 %) dans le bras placebo + chimiothérapie étaient décédés. Dans le sous-groupe PD-L1 TC ≥1 %, 72 patients (29,5 %) et 74 patients (29,7 %) étaient décédés dans le bras de l'étude respectif.
• -L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP lors d'une analyse intermédiaire préplanifiée sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan et DeMets, 1983) [HR = 0,80 (IC à 95%: 0,66, 0,97), p = 0,021 pour la SG et HR = 0,75 (IC à 95%: 0,63, 0,89), p = 0,001 pour la SSP]. La maturité pour la SG était de 61,9% et la maturité pour la SSP était de 83,6%. Les résultats de cette analyse pour la SSP sont présentés dans le Tableau 3.
• -Une analyse de suivi supplémentaire de la SG a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 76,9%. Le HR pour la SG était de 0,76 (IC à 95%: 0,64, 0,91) et la survie médiane était de 12,9 mois (IC à 95%: 11,6, 14,1). Les résultats de cette analyse pour la SG sont présentés dans le Tableau 3.
• -Tableau 3. Résultats d'efficacité de l'étude TOPAZ-1
• +L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP lors d'une analyse intermédiaire préplanifiée sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan et DeMets, 1983) [HR = 0,80 (IC à 95%: 0,66, 0,97), p = 0,021 pour la SG et HR = 0,75 (IC à 95%: 0,63, 0,89), p = 0,001 pour la SSP]. La maturité pour la SG était de 61,9% et la maturité pour la SSP était de 83,6%. Les résultats de cette analyse pour la SSP sont présentés dans le Tableau 4.
• +Une analyse de suivi supplémentaire de la SG a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 76,9%. Le HR pour la SG était de 0,76 (IC à 95%: 0,64, 0,91) et la survie médiane était de 12,9 mois (IC à 95%: 11,6, 14,1). Les résultats de cette analyse pour la SG sont présentés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude TOPAZ-1
• -Une analyse a été réalisée en sous-groupes selon la région géographique, se basant sur les patients qui ont été randomisés dans des centres d'essais cliniques en Asie (178 patients pour durvalumab + gem/cis et 196 patients pour placebo + gem/cis), mais aussi sur des patients randomisés dans des centres d'essai cliniques répartis dans le monde entier (163 patients, resp. 148 patients). Le hazard ratio pour la SG (IC à 95%) était de 0,68 (0,54, 0,85) en Asie et de 0,91 (IC à 95%: 0,70, 1,18) dans le reste du monde (voir Figures 9 et 10).
• +Une analyse a été réalisée en sous-groupes selon la région géographique, se basant sur les patients qui ont été randomisés dans des centres d'essais cliniques en Asie (178 patients pour durvalumab + gem/cis et 196 patients pour placebo + gem/cis), mais aussi sur des patients randomisés dans des centres d'essai cliniques répartis dans le monde entier (163 patients, resp. 148 patients). Le hazard ratio pour la SG (IC à 95%) était de 0,68 (0,54, 0,85) en Asie et de 0,91 (IC à 95%: 0,70, 1,18) dans le reste du monde (voir Figures 1 et 2).
• -Mars 2024
• +Mai 2024