• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Levofloxacinum ut Levofloxacinum hemihydricus.
• -Hilfsstoffe: Magnesii chloridum hexahydricum, aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Klare, hellgelbe Lösung für einen Vernebler.
• -1 ml Lösung für einen Vernebler enthält 100 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat. Eine Ampulle (Kunststoff) à 2,4 ml enthält 240 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Quinsair ist zur Behandlung von chronischen Infektionen der Lunge durch Pseudomonas aeruginosa bei erwachsenen Patienten mit zystischer Fibrose (cystic fibrosis [CF], Mukoviszidose) angezeigt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkung»).
• -Offizielle Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 240 mg (eine Ampulle) und sollte zweimal täglich inhaliert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Quinsair wird in wechselnden Zyklen angewendet, wobei auf 28 Behandlungstage eine Behandlungspause von 28 Tagen folgt. Die zyklische Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Behandlung einen klinischen Nutzen gewinnt. Bisher liegt ausreichende klinische Erfahrung für die Anwendungsdauer von 3 Zyklen vor.
• -Zwischen den einzelnen Anwendungen sollte ein Abstand von möglichst genau 12 Stunden liegen.
• -Im Fall einer vergessenen Dosis sollte der Patient die Anwendung sobald wie möglich nachholen, sofern der zeitliche Abstand bis zur Inhalation der nächsten Dosis mindestens 8 Stunden beträgt. Der Patient sollte nicht mehr als eine Ampulle inhalieren, um die ausgelassene Dosis auszugleichen.
• -Falls nach Inhalation von Quinsair ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren (mindestens) 15 Minuten bis zu 4 Stunden vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei älteren Patienten mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte Kreatininclearance ≥ 20 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel). Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance Ë‚ 20 ml/min) wird nicht empfohlen.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern im Alter von Ë‚18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkung», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• -Art der Anwendung
• -Zur Inhalation.
• -Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• -Bei Patienten, die mehrere unterschiedliche Atemwegstherapien zur Inhalation erhalten, wird folgende Reihenfolge empfohlen:
• -1. Bronchodilatatoren
• +Composition
• +Principe actif: Levofloxacinum ut Levofloxacinum hemihydricus.
• +Excipients: Magnesii chloridum hexahydricum, aqua ad iniectabilia.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution limpide, jaune pâle pour inhalation par nébuliseur.
• +1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur contient 100 mg de la lévofloxacine sous forme de lévofloxacine hémihydratée.
• +Une ampoule (en plastique) à 2,4 ml contient 240 mg de la lévofloxacine sous forme de lévofloxacine hémihydratée.
• +Indications/possibilités d’emploi
• +Quinsair est indiqué chez l’adulte dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (fibrose kystique) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
• +Posologie/mode d’emploi
• +Posologie
• +La posologie recommandée est de 240 mg (une ampoule) administrée par inhalation deux fois par jour (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Quinsair est administré en alternant des cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement. Ce traitement par cycle peut être poursuivi aussi longtemps que le médecin considère qu’il existe un bénéfice clinique pour le patient. L’expérience clinique existante n’est suffisante que pour 3 cycles.
• +L’intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures.
• +En cas d’oubli d’une dose, le patient doit inhaler cette dose dès que possible à condition de pouvoir respecter un intervalle de 8 heures avant l’inhalation de la prochaine dose. Le patient ne doit pas inhaler le contenu de plus d’une ampoule pour compenser la dose oubliée.
• +En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide entre 15 minutes à 4 heures avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les patients âgés atteints de mucoviscidose n’ont pas été établies.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de < 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique» et «Données précliniques»; mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +Mode d’administration
• +Voie inhalée.
• +Après ouverture, le contenu de l’ampoule doit être utilisé immédiatement (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +Pour les patients suivant plusieurs traitements par voie inhalée, l’ordre recommandé d’administration est le suivant:
• +1. Bronchodilatateurs
• -3. Atemphysiotherapie
• +3. Kinésithérapie respiratoire
• -5. Inhalative Steroide.
• -Quinsair darf nur mit dem in der Packung enthaltenen Zirela-Vernebler (einschliesslich Zirela-Aerosol-Kopfstück), angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Vor der ersten Anwendung von Quinsair ist die Gebrauchsanweisung des Herstellers des Zirela-Verneblersystems zu lesen.
• -In In-vitro-Studien zur Anwendung von Quinsair mit dem Zirela-Verneblersystem wurden folgende Arzneimittelabgabe-Parameter ermittelt: massenbezogener medianer aerodynamischer Durchmesser (Tröpfchengrössenverteilung): 3,56 Mikrometer (geometrische Standardabweichung 1,51); Arzneimittelabgaberate: 24,86 mg/Minute (Standardabweichung [SD] 4,05) und abgegebene Gesamtmenge des Arzneimittels: 236,1 mg (SD 7,1). In den in Abschnitt «Eigenschaften/Wirkung» beschriebenen klinischen Studien wurde das Zirela-Verneblersystem zur Anwendung von Quinsair verwendet.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinolone oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -·Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von einem Fluorchinolon in der Vorgeschichte.
• -·Epilepsie.
• -·Schwangerschaft.
• -·Stillzeit.
• -·Quinsair darf nicht an Kinder und Jugendliche im Wachstum (unter 18-jährig), verabreicht werden, da bei diesen Patientengruppen noch nicht genügend Erfahrungen zur Anwendungssicherheit des Präparats gesammelt werden konnten. Anhand der Ergebnisse von Tierversuchen lässt sich eine Schädigung des Gelenkknorpels im noch nicht ausgewachsenen Organismus nicht vollständig ausschliessen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Fluorochinolone, einschliesslich Quinsair, können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen und zusammen bei einem Patienten auftreten. Häufig beobachtete, unerwünschte Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Die Symptome können innerhalb von Stunden nach Einnahme von Quinsair auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne Risikofaktoren auftreten.
• -Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Quinsair sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten, die unter Fluorochinolonen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hatten, ist zu vermeiden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödliche Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme und anaphylaktischen Schock) verursachen. Bei entsprechenden Symptomen, müssen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt kontaktieren, damit dieser die entsprechenden Notfallmassnahmen veranlasst.
• -Schwere bullöse Reaktionen
• -Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von schweren bullösen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass sie ihren Arzt zu Rate ziehen müssen, bevor sie mit der Behandlung fortfahren, falls Haut- oder Schleimhautreaktionen auftreten
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z. B. Appetitlosigkeit, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.
• -QT-Intervallverlängerung
• -Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen (siehe Abschnitte «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»), wie zum Beispiel:
• -·Angeborenes Long-QT-Syndrom.
• -·Gleichzeitige Anwendung von anderen Wirkstoffen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
• -·Nicht behandelte Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
• -·Herzerkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie).
• -Ältere Patienten und Frauen reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Arzneimittel. Deshalb sollten Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Zentrales Nervensystem
• -Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor und toxische Psychose beobachtet, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können.
• -Fluorochinolone wie Levofloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten, sollte die Behandlung mit Levofloxacin unterbrochen werden. Bei Epileptikern ist die Anwendung von Quinsair daher kontraindiziert. Bei Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Levofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind.
• -Bereits nach der ersten Gabe von Fluorochinolonen wie Levofloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Albträumen, paranoiden Gedanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen). In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Levofloxacin abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.
• -Periphere Neuropathie
• -Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden. Fluorchinolone dürfen bei Patienten mit peripherer Neuropathie in der Vorgeschichte nicht angewendet werden.
• -Exazerbation einer Myasthenia gravis
• -Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, können eine neuromuskuläre Blockade auslösen und eine Muskelschwäche bei Patienten mit Myasthenia gravis verschlimmern. Nach Markteinführung aufgetretene schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Tod oder Beatmungspflicht, wurden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Die Anwendung von Levofloxacin bei Patienten mit bekannter Myasthenia gravis wird nicht empfohlen.
• -Tendinitis und Sehnenrupturen
• -Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne - können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin auftreten. Diese unerwünschte Wirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung beidseitig auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahren und bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden erhöht. Die Tagesdosis sollte bei älteren Patienten entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Patienten ≥ 65 Jahren mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Levofloxacin unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.
• -Bronchospasmus
• -Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimitteln, darunter auch Quinsair, kann es zu Bronchospasmus kommen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Falls nach der Inhalation ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Hämoptoe
• -Die Inhalation von Arzneimitteln kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Hämoptoe sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung die mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.
• -Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel
• -Patienten mit latentem oder manifestem Mangel an Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenaseaktivität neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolon-Antibiotika behandelt werden. Deshalb sollte bei zwingender Notwendigkeit der Behandlung solcher Patienten mit Levofloxacin das mögliche Auftreten einer Hämolyse genau überwacht werden.
• -Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten
• -Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt werden, müssen die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Dysglykämie
• -Wie bei allen Chinolonen sind Abweichungen der Blutzuckerwerte, einschliesslich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, meist bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Es wurden Fälle von hypoglykämischem Koma berichtet. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Ãœberwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen
• -Diarrhoe, insbesondere eine schwere, anhaltende und/oder blutige Diarrhoe, während oder nach der Behandlung (einschliesslich mehrerer Wochen nach Behandlungsende) mit Levofloxacin kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung (Clostridium difficile-associated disease [CDAD]) sein. Der Schweregrad einer CDAD kann von einer milden Verlaufsform bis zur schwersten lebensbedrohlichen Form, der pseudomembranösen Kolitis, reichen. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert und die Behandlung mit Quinsair ist in dieser klinischen Situation unverzüglich abzubrechen und eine spezifische Antibiotikatherapie (z.B. Metronidazol, Vancomycin) ist einzusetzen.
• -Resistenz gegenüber Levofloxacin, anderen antibakteriellen Wirkstoffen bzw. Auftreten resistenter Mikroorganismen unter der Behandlung
• -Die Entwicklung von Fluorchinolon-resistenten P. aeruginosa und Superinfektionen mit Fluorchinolonunempfindlichen Mikroorganismen stellen potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair dar. Eine Kontrolle des Gesundheitszustands des Patienten ist daher unerlässlich. Im Falle einer während der Behandlung auftretenden Superinfektion sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden.
• -Sehstörungen
• -Sehr selten wurden bei Levofloxacin Fälle von Uveitis beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls es zu Sehstörungen oder anderen Wirkungen auf die Augen kommt, sollte unverzüglich ein Augenspezialist konsultiert werden (siehe Abschnitte «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Prävention der Photosensibilisierung
• -Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilisierung berichtet worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach Absetzen der Behandlung nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.
• -Störung von Laborergebnissen
• -Bei Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, kann der Opiatnachweis im Urin falschpositiv ausfallen. Positive Opiat-Screening-Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.
• -Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und daher zu falschnegativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.
• -Systemische Exposition mit Levofloxacin
• -Unter Anwendung von Quinsair kann es zu einer hohen systemischen Exposition mit Levofloxacin kommen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies ist bei gleichzeitigen oralen oder parenteralen antibiotischen Therapien zu beachten.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Da Levofloxacin hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance Ë‚ 20 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin
• -Levofloxacin wird überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden und nur zu einem sehr geringen Ausmass metabolisiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sind daher nicht zu erwarten.
• -Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika
• -In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch zu einer deutlichen Herabsetzung der zerebralen Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation etwa 13% höher als bei alleiniger Gabe.
• -Probenecid und Cimetidin
• -Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin und Probenicid um 24% bzw. 34% verringert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Weitere relevante Informationen
• -In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Wirkstoffe: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin und Warfarin.
• -Wirkung von Levofloxacin auf andere Arzneimittel
• -CYP1A2-Substrate
• -Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie ergab keinen Effekt von Levofloxacin auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (ein Test-Substrat für CYP1A2), was dafür spricht, dass Levofloxacin kein CYP1A2-Inhibitor ist.
• -CYP2C9-Substrate
• -In einer In-vitro-Studie zeigte sich ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und CYP2C9-Substraten.
• -Wechselwirkungen, die durch Effekte auf Transporter vermittelt werden
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Inhibition der wichtigsten Transporter im Zusammenhang mit der Arzneimitteldisposition in der Niere (organische Anionen transportierendes Polypeptid-1B1 [OATP1B1], OATP1B3, organische Anionen-Transporter-1 [OAT1], OAT3 und organische Kationen-Transporter-2 [OCT2]) bei Expositionen, wie sie nach Inhalation von 240 mg Levofloxacin zweimal täglich auftreten, gering ist.
• -Klinische Daten sprechen zudem nicht dafür, dass Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein (Pgp)-Substraten wie Digoxin bestehen.
• -Ciclosporin
• -Die Halbwertzeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33% verlängert. Da diese Verlängerung der Halbwertszeit klinisch nicht relevant ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Vitamin-K-Antagonisten
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z. B.Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, die schwer ausfallen können, berichtet. Deshalb müssen die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkstoffe, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern
• -Levofloxacin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Levofloxacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen, ist die Anwendung von Quinsair während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Levofloxacin in die Muttermilch übergeht. Andere Fluorchinolone gehen jedoch in die Milch über.
• -Da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen, ist die Anwendung von Quinsair bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Einige Nebenwirkungen (z. B. Erschöpfung, Schwächegefühl, Sehstörungen, Benommenheit) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen. Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit der empfohlenen Dosierung von Quinsair wurde an 472 CF-Patienten in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Einzel-Zyklus-Studien sowie einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz mit optionaler nicht-kontrollierter Verlängerung beurteilt.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Husten/Husten mit Auswurf (54%), Geschmacksstörungen (30 %) und Erschöpfung/Schwächegefühl (25%).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unter Quinsair berichteten Nebenwirkungen
• -Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Vulvovaginale mykotische Infektion Orale Pilzinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie*, Neutropenie*, erhöhte Eosinophilenzahl*, verringerte Thrombozytenzahl*
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit*
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitlosigkeit* (11%), Gewichtsabnahme** (27.5%) Erhöhte und verminderte Blutzuckerwerte*
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit* Angstgefühl*, Depression*
• -Erkrankungen des Nervensystems Geschmacksstörungen (30%) Kopfschmerzen, Benommenheit* Minderung der Geruchswahrnehmung*, Somnolenz*
• -Augenerkrankungen Sehstörungen*
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus* Hörverlust*
• -Herzerkrankungen Tachykardie*, verlängertes QT-Intervall im EKG* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten/Husten mit Auswurf (54%), Dyspnoe (17.6%), Veränderungen des Bronchialsekrets (Volumen und Viskosität)* (23.9%), Hämoptoe* (16.3%), vermindertes forciertes expiratorisches Volumen (9.9%)* Dysphonie, verminderte Lungenfunktionstests*, abnormes Atemgeräusch* Bronchospasmus**, bronchiale Hyperreagibilität, Obstruktive Atemwegserkrankung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit Erbrechen, Bauchschmerzen*, Diarrhoe*, Obstipation* Würgereiz, Dyspepsie*, Flatulenz*
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST) Hepatitis*, Hyperbilirubinämie*, abnorme Leberfunktionstests, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag Urtikaria*, Pruritus*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie* Tendinitis, Costochondritis, Gelenksteifigkeit
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erhöhte Kreatinin-Konzentration im Serum* Nierenversagen*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung/ Schwächegefühl (25%), verminderte Belastbarkeit (13.3%) Fieber
• -* Unerwünschte Ereignisse, deren Zusammenhang mit Quinsair nicht sicher ist, die jedoch bekanntermassen unter systemischer Anwendung von Levofloxacin auftreten und/oder die in einem plausiblen Zusammenhang mit Quinsair stehen und in klinischen Studien häufiger als unter Placebo berichtet wurden. ** Weitere Einzelheiten siehe folgenden Absatz.
• +5. Stéroïdes inhalés.
• +Quinsair doit être utilisé uniquement avec le nébuliseur Zirela (comprenant une tête d’aérosol Zirela) fourni dans la boîte, connecté à un générateur eBase ou une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Remarques particulières»). Il convient de lire les instructions d’utilisation du système de nébulisation Zirela avant d’utiliser Quinsair pour la première fois.
• +Les études in vitro utilisant le système de nébulisation Zirela avec Quinsair ont montré les caractéristiques suivantes d’administration: diamètre aérodynamique médian en masse (distribution des tailles de gouttelettes): 3,56 micromètres (écart-type géométrique 1,51) vitesse de libération du médicament: 24,86 mg/minute (écart-type, ET, 4,05) et quantité totale de médicament délivrée: 236,1 mg (ET 7,1). Le système de nébulisation Zirela a été utilisé pour administrer Quinsair dans les études cliniques décrites à la rubrique «Propriétés/Effets».
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif, à d’autres quinolones ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +·Antécédents de tendinopathies liés à l’administration de fluoroquinolones.
• +·Épilepsie.
• +·Grossesse.
• +·Allaitement.
• +·Quinsair ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents en période de croissance (âgés de moins de 18 ans), étant donné que l'on n'a pas acquis d'expérience suffisante en ce qui concerne la sécurité d'application du produit chez ces groupes de patients. Les résultats d'essais sur l'animal n'excluent pas entièrement la survenue de lésions du cartilage articulaire dans un organisme pas encore adulte.
• +Mises en garde et précautions
• +Les fluoroquinolones, tel que le Quinsair, ont été associées à des effets indésirables invalidants et potentiellement irréversibles pouvant toucher isolément ou simultanément différents organes chez un même patient. Les effets indésirables constatés fréquemment comprennent tendinite, rupture du tendon, arthralgies, effets sur le système nerveux périphérique et central. Ces réactions peuvent survenir dans les heures qui suivent la prise de Quinsair. Des patients de tout âge ou sans facteur de risque pré-existant ont développé ces effets indésirables.
• +Le Quinsair doit être interrompu immédiatement dès les premiers signes ou symptômes d’un
• +effet indésirable grave. De plus, l’utilisation de Quinsair, chez les patients ayant déjà développés ces effets indésirables graves en prenant les fluoroquinolones doit être évitée.
• +Réactions d’hypersensibilité
• +La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement fatales (par exemple l’angioÅ“dème et le choc anaphylactique). Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgence appropriées.
• +Réactions bulleuses graves
• +Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, tels que le syndrome de Stevens Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés avec l’administration par voie générale de lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine administrée par voie générale, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes (par ex. une septicémie, voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes ou des symptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubriques «Interactions», «Effets indésirables» et «Surdosage»), tels que:
• +·Syndrome du QT long congénital.
• +·Traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
• +·Déséquilibre électrolytique non corrigé (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie).
• +·Pathologies cardiaques (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).
• +Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez ces populations.
• +Système nerveux central
• +Un risque accru d’effets indésirables sur le système nerveux central pouvant survenir dès la première prise, tels que convulsions, hypertension intracrânienne (y compris pseudotumeur cérébrale), tremblements et psychose toxique, a été observé chez des patients ayant été traités par des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine.
• +Les fluoroquinolones telles que la lévofloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. En cas de convulsions, le traitement par Quinsair doit être interrompu. Quinsair est contre-indiqué chez les patients épileptiques.
• +La lévofloxacine ne doit être utilisée qu’après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients courant un risque de lésions du système nerveux central (comme p.ex. un abaissement du seuil de convulsion, des antécédents de convulsions, une diminution de la circulation cérébrale, une modification de la structure cérébrale ou après un infarctus cérébral) à cause du risque d’effets indésirables sur leur système nerveux central.
• +Des réactions psychiatriques (p.ex. nervosité, agitation, insomnie, angoisses, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremblements, hallucinations et dépressions) peuvent également apparaître dès la première prise de fluoroquinolones telles que la lévofloxacine. Dans de très rares cas, une aggravation de la dépression ou des réactions psychotiques ont été observées, qui ont conduit à des idées suicidaires ou à des comportements à risque tels que des tentatives de suicide (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions de ce type, la lévofloxacine doit être arrêté et des mesures adaptées doivent être prises. La prudence est de mise en cas d’utilisation de lévofloxacine chez des patients psychotiques ou des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.
• +Neuropathie périphérique
• +Des cas de neuropathie périphérique sensorielle et sensorimotrice apparaissant simultanément avec une paresthésie, une hypoesthésie, une dysesthésie ou des sensations de faiblesse ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones dont la lévofloxacine. De tels neuropathies peuvent être rapides dans leur apparition. Les patients étant traités par lévofloxacine doivent être informés qu’ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin en cas d’apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensations de brûlure, fourmillements, engourdissements ou sensations de faiblesse. Le risque potentiel de survenue d’une lésion nerveuse irréversible peut ainsi être réduit. Les fluoroquinolones ne doivent pas être utilisés chez les patients ayant des antécédents de neuropathie périphérique.
• +Exacerbation d’une myasthénie
• +Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez des patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, y compris des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones, ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.
• +Tendinites et ruptures tendineuses
• +Des tendinites et ruptures tendineuses – principalement du tendon d’Achille – peuvent survenir sous traitement par fluoroquinolones, y compris par la lévofloxacine. Cet effet indésirable peut survenir de façon bilatérale dans les 48h suivant le début du traitement et jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est accru chez les patients âgés de plus de 60 ans et en cas d’administration concomitante de corticostéroïdes. La dose journalière doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients âgés (voir «Posologie/mode d’emploi»). La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les patients âgés ≥ 65 ans atteints de mucoviscidose n’ont pas été établies.
• +En cas de suspicion de tendinite, le traitement par lévofloxacine doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié (par ex. immobilisation) du/des tendon/s atteint/s doit être mis en route.
• +Bronchospasme
• +Le bronchospasme est une complication associée aux traitements inhalés, dont Quinsair (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration du traitement, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»).
• +Hémoptysie
• +L’utilisation de médicaments inhalés peut entraîner un réflexe de toux. L’administration de Quinsair chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée uniquement si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.
• +Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
• +Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être prédisposés à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d’une hémolyse est à surveiller.
• +Patients traités par antivitamines K
• +Du fait d’une possible augmentation des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association à un antivitamine K (par ex. warfarine), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique «Interactions»).
• +Troubles de la glycémie
• +Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (glibenclamide par ex.) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Diarrhée associée à Clostridium difficile
• +Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être symptomatique d’une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudo-membraneuse. La prescription d'antipéristaltiques est formellement contre-indiquée dans cette situation clinique et le traitement avec Quinsair doit être interrompu immédiatement et un traitement antibiotique spécifique (par ex. métronidazole, vancomycine) doit être instauré.
• +Résistance à la lévofloxacine, aux autres agents anti-infectieux resp. l'apparition des microorganismes résistants sous traitement
• +Le développement de souches de P. aeruginosa résistantes aux fluoroquinolones et la surinfection par des micro-organismes non sensibles aux fluoroquinolones sont des risques potentiels associés à l’utilisation de Quinsair. Une réévaluation des conditions de santé du patient est essentielle. En cas de surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
• +Troubles de la vision
• +De très rares cas d’uvéites ont été décrits (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines» et «Effets indésirables»).
• +Prévention de la photosensibilisation
• +Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par ex. lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter une photosensibilisation.
• +Interférence avec les examens biologiques
• +Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode de détection plus spécifique.
• +La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et, par conséquent, peut donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.
• +Exposition systemique à la lévofloxacine
• +L’administration de Quinsair peut provoquer une exposition systémique importante à la lévofloxacine (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Ceci doit être pris en compte lorsque la lévofloxacine est administrée en même temps que des thérapies antibiotiques orales ou parentérales.
• +Patients en insuffisance rénale
• +Du fait que la lévofloxacine est éliminée essentiellement par les reins, l’utilisation de Quinsair chez les patients en insuffisance rénale sévère n’est pas recommandée (clairance de la créatinine Ë‚ 20 ml/min) (voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Interactions
• +Effet d’autres médicaments sur la lévofloxacine
• +La lévofloxacine est principalement éliminée sous forme inchangée dans les urines, étant très peu métabolisée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Par conséquent, aucune interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs de CYP n’est attendue.
• +Théophylline, fenbufène ou anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables
• +Une étude clinique n’a révélé aucune interaction pharmacocinétique entre la lévofloxacine et la théophylline. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène. Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13% supérieures en présence de fenbufène que lorsque la lévofloxacine était administrée seule.
• +Probénécide et cimétidine
• +La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée par la cimétidine (24%) et le probénécide (34%), car ces deux substances actives sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Néanmoins, aux doses testées dans cette étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas de pertinence clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée avec des substances actives qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, comme le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
• +Autres informations pertinentes
• +Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point de vue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que les substances suivantes: carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine et warfarine.
• +Effet de la lévofloxacine sur d’autres médicaments
• +Substrats du CYP1A2
• +Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la lévofloxacine n’a pas affecté la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant ainsi que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.
• +Substrats du CYP2C9
• +Une étude in vitro a montré un faible potentiel d’interaction entre la lévofloxacine et les substrats du CYP2C9.
• +Interactions induites par les effets sur les transporteurs
• +Des études in vitro ont montré un faible niveau d’inhibition des transporteurs clés associés à l’élimination du médicament dans le rein (polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, transporteur d’anions organiques 1 (OAT1), OAT3 et transporteur de cations organiques-2 (OCT2)) à des expositions après inhalation de 240 mg de lévofloxacine deux fois par jour.
• +De plus, les données cliniques ne suggèrent pas d’interaction avec les substrats de la glycoprotéine P (P-gp), tels que la digoxine.
• +Ciclosporine
• +La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33% lorsqu’elle était co-administrée avec la lévofloxacine. Cette augmentation de la demi-vie n’a pas une pertinence clinique, par conséquence, aucune adaption de la posologie n’est nécessaire.
• +Antivitamines K
• +Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, potentiellement sévères, ont été rapportés chez des patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (warfarine par ex.). Par conséquent, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT
• +La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune ou que des données très limitées sur l’utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Cependant, en l’absence de données chez l’Homme et en raison d’un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l’organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l’utilisation de Quinsair est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubriques «Contreindications» et «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel; cependant, d’autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel.
• +En l’absence de données chez l’Homme et en raison d’un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l’organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l’utilisation de Quinsair est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques «Contreindications» et «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Certains effets indésirables (par ex. fatigue, asthénie, troubles visuels, sensations vertigineuses) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir. Les patients présentant de tels symptômes doivent être avertis de ne pas conduire ni utiliser de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité d’emploi
• +La sécurité d’emploi de la posologie recommandée de Quinsair a été évaluée chez 472 patients atteints de mucoviscidose à partir de deux essais en double aveugle, à cycle unique, contrôlés contre placebo et d’une étude avec comparateur actif suivie d’une étude d’extension optionnelle non contrôlée.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la toux/toux productive (54%), la dysgueusie (30%) et la fatigue/asthénie (25%).
• +Liste récapitulative des effets indésirables rapportés avec Quinsair
• +Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec Quinsair sont présentés par système d’organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de systèmes d’organes Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100)
• +Infections et infestations Mycose vulvovaginale Infection fongique buccale
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie*, neutropénie*, augmentation du nombre d’éosinophiles*, baisse du nombre de plaquettes*
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité*
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie* (11%), perte de poids** (27.5%) Élévation et baisse de la glycémie*
• +Affections psychiatriques Insomnie* Anxiété*, dépression*
• +Affections du système nerveux Dysgueusie (30%) Céphalées, vertiges* Hyposmie*, somnolence*
• +Affections oculaires Troubles visuels*
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Acouphènes* Perte auditive*
• +Affections cardiaques Tachycardie*, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG* (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux/toux productive (54%), dyspnée (17.6%), modifications des sécrétions bronchiques (volume et viscosité)* (23.9%), hémoptysie* (16.3%), Baisse du volume expiratoire maximal (9.9%)* Dysphonie, baisse aux tests de fonction pulmonaire*, bruits respiratoires anormaux* Bronchospasme**, hyperréactivité bronchique, obstruction des voies respiratoires
• +Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, douleurs abdominales*, diarrhée*, constipation* Haut-le-coeur, dyspepsie*, flatulences*
• +Affections hépatobiliaires Augmentation des enzymes hépatiques (ALT, AST) Hépatite*, hyperbilirubinémie*, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée Urticaire*, prurit*
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie* Tendinite, costochondrite, raideur articulaire
• +Affections du rein et des voies urinaires Augmentation de la créatinine sanguine* Insuffisance rénale*
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue/asthénie (25%), baisse de la tolérance à l’effort (13.3%) Pyrexie
• +* Effets indésirables dont le lien avec Quinsair est incertain, mais qui sont connus pour être associés à l’administration par voie générale de la lévofloxacine et/ou sont associés de façon plausible à Quinsair et ont été rapportés plus fréquemment qu’avec le placebo dans les études cliniques. ** Voir le paragraphe ci-dessous pour plus de détails.
• -Tabellarische Auflistung zusätzlicher Nebenwirkungen, die nach systemischer Verabreichung von Levofloxacin berichtet wurden.
• -Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Levofloxacin stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den schwerwiegendsten Reaktionen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt**
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Superinfektionen durch Pilze oder resistente Mikroorganismen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie Panzytopenie*, Agranulozytose*, hämolytische Anämie*
• -Erkrankungen des Immunsystems Angioödem Anaphylaktischer Schock, anaphylaktoider Schock. Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können gelegentlich nach der ersten Einnahme auftreten.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie und Hyperglykämie, besonders bei Diabetikern Hypoglykämisches Koma
• -Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheit, Nervosität Psychotische Reaktionen (z. B. Halluzinationen, Paranoia), Agitiertheit, abnorme Träume, Albträume Psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschliesslich suizidaler Gedanken und Handlungen
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Tremor Krampfanfälle, Parästhesie Periphere sensorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, extrapyramidale Störungen, Ageusie, Parosmie, einschliesslich Anosmie, Synkope, benigne intrakranielle Hypertonie. Symptome anderer Störungen der Muskelkoordination sind von anderen Fluorochinolonen bekannt.
• -Augenerkrankungen Vorübergehender Sehverlust, Uveitis
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel Hörstörungen
• -Herzerkrankungen Palpitationen Ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie und Torsade de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Gefässerkrankungen Hypotonie Von anderen Fluorochinolonen ist eine allergische Vaskulitis bekannt.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Allergische Pneumonitis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Blutige Diarrhoe, welche in sehr seltenen Fällen Ausdruck von Enterokolitis einschliesslich pseudomembranöser Kolitis sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einzelfälle von Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen Ikterus und schwere Leberschäden, einschliesslich Fälle von letalem akutem Leberversagen, Porphyrieanfälle bei Patienten mit Porphyrie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hyperhidrose Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensitivitätsreaktion, leukozytoklastische Vaskulitis, Stomatitis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche (Vorsicht bei Patienten mit Myasthenia gravis, Exazerbation einer Myasthenia gravis) Rhabdomyolyse, Sehnenriss, Bänderriss, Muskelriss, Arthritis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen (einschliesslich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)
• -Untersuchungen Es liegen Berichte über Einzelfälle von Blutungen und/oder verlängerten Blutgerinnungsparametern (PT, INR) bei Patienten vor, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden; diese können gelegentlich schwerwiegende Ausmasse annehmen.
• -* Weitere Einzelheiten siehe folgenden Absatz. ** Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
• +Liste récapitulative des effets indésirables supplémentaires rapportés après administration par voie générale de lévofloxacine.
• +Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec la lévofloxacine sont présentés par système d’organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de systèmes d’organes Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) Très rare (< 1/10.000) ou fréquence inconnue**
• +Infections et infestations Surinfections mycosiques ou par micro-organismes résistants
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Pancytopénie*, agranulocytose*, anémie hémolytique*
• +Affections du système immunitaire AngioÅ“dème Choc anaphylactique, choc anaphylactoïde. Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent se manifester dès la première prise.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie et hyperglycémie surtout chez les diabétiques Coma hypoglycémique
• +Affections psychiatriques État confusionnel, nervosité Réactions psychotiques (par ex. hallucinations, paranoïa), agitation, rêves anormaux, cauchemars Troubles psychotiques avec comportements d’auto-agression, notamment idées suicidaires ou tentatives de suicide
• +Affections du système nerveux Vertiges Tremblements Convulsions, paresthésies Neuropathie sensitive périphérique, neuropathie sensitivomotrice périphérique, dyskinésie, troubles extrapyramidaux, agueusie, parosmie, y compris anosmie, syncope, hypertension intracrânienne bénigne. Des symptômes d’autres troubles de la coordination musculaire sont connus pour les autres fluoroquinolones.
• +Affections oculaires Perte transitoire de la vision, uvéite
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertiges Perturbations de l'audition
• +Affections cardiaques Palpitations Tachycardie ventriculaire, arythmie ventriculaire et torsades de pointes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Affections vasculaires Hypotension Une vascularite allergique est connue des autres fluoroquinolones.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pneumopathie allergique
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée sanglante, pouvant dans de très rares cas refléter une entérocolite, y compris colite pseudomembraneuse (voir « Mises en garde et précautions»). Cas isolés de pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires Ictère et atteinte hépatique sévère, y compris insuffisance hépatique aiguë d’évolution fatale, attaques de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, réactions de photosensibilité, vascularite leucocytoclastique, stomatite
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Faiblesse musculaire (prudence chez les patients souffrants de myasthénie grave, exacerbation d’une myasthénie grave). Rhabdomyolyse, rupture de tendon, rupture ligamentaires, déchirure musculaire, arthrites
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Douleurs (notamment au niveau du dos, de la poitrine et des extrémités)
• +Investigations Chez des patients traités simultanément par lévofloxacine et antagonistes de la vitamine K, des cas isolés de saignements et/ou d’allongements des paramètres de la coagulation (TP, INR) ont été rapportés, lesquels peuvent occasionnellement être sévères.
• +* Voir le paragraphe ci-dessous pour plus de détails. ** Les données disponibles ne permettent pas d’estimer leur fréquence.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Falls nach der Inhalation von Quinsair eine akute symptomatische Bronchokonstriktion auftritt, kann die Anwendung eines kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatators vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien wurde Gewichtsverlust als ein unerwünschtes Ereignis angegeben; dieser wurde jedoch in erster Linie als krankheitsbedingt und nicht arzneimittelbedingt angesehen.
• -Nach systemischer Gabe von Levofloxacin wurden schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen wie Panzytopenie, Agranulozytose und hämolytische Anämie berichtet. Ihre Häufigkeit ist jedoch auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
• -Kinder und Jugendliche
• -In klinischen Studien erhielten 51 Jugendliche mit CF (≥ 12 bis < 18 Jahre) Quinsair 240 mg zweimal täglich und 6 Jugendliche mit CF Quinsair 120 mg (n = 3) oder 240 mg (n = 3) einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 14 Kinder mit CF (≥ 6 bis < 12 Jahre) und 13 Jugendliche mit CF (≥ 12 bis < 17 Jahre) Quinsair 180 mg oder 240 mg einmal täglich über 14 Tage. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten scheint kein klinisch relevanter Unterschied im Sicherheitsprofil von Quinsair in diesen Untergruppen der pädiatrischen Population im Vergleich zu Erwachsenen vorzuliegen. In klinischen Studien zur Anwendung von Quinsair bei Kindern wurden jedoch zwei Fälle von Arthralgie beobachtet, und insbesondere in Anbetracht der bei Tieren beobachteten Auswirkungen auf das Knorpelgewebe sowie den Erfahrungen aus klinischen Studien mit oral verabreichtem Levofloxacin an Kinder, muss auch bei der Anwendung von Quinsair bei Kindern mit Knorpelschäden gerechnet werden. Für Quinsair fehlen Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Präklinische Daten»).
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Der Patient sollte beobachtet werden und es sollte eine ausreichende Hydratation aufrechterhalten werden. Aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung sollte eine EKG-Ãœberwachung erfolgen. Hämodialyse, einschliesslich Peritonealdialyse und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD), können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Fluorchinolone
• -ATC-Code: J01MA12
• -Bei Levofloxacin handelt es sich um ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone. Es ist das S(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.
• -Wirkmechanismus/Pharmacodynamik
• -Levofloxacin wirkt wie andere Fluorchinolone über eine Hemmung der bakteriellen Enzyme DNA-Gyrase und Topoisomerase IV.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Das Ausmass der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration am Infektionsort (maximum concentration at the site of infection [Cmax]) bzw. der Fläche unter der Kurve (area under the curve [AUC]) und der minimalen Hemmkonzentration (minimal inhibitory concentration [MIC]).
• -Resistenz
• -Resistenz gegen Levofloxacin wird meist durch schrittweise Mutationen an der Angriffsstelle der DNA-Gyrase und der Topoisomerase IV erworben. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin kann ausserdem durch erworbene Plasmide verursacht sein, die Proteine kodieren, welche die Angriffsstellen gegen Hemmung schützen. Darüber hinaus können eine verringerte bakterielle Permeabilität (häufig bei P. aeruginosa) und Efflux-Mechanismen zu Resistenz führen oder diese fördern.
• -Es ist eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen zu beobachten.
• -Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung
• -Die für die systemische (orale oder intravenöse) Anwendung ermittelten Grenzwerte von Levofloxacin gelten nicht für die inhalative Anwendung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinische Wirksamkeit von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde in zwei placebokontrollierten Studien (Studien 207 und 204) und einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Studie 209) an insgesamt 448 mehrheitlich erwachsenen CF-Patienten, die eine chronische Infektion mit P. aeruginosa und einen FEV1-Wert von 25-85% des Sollwerts aufwiesen und bereits eine inhalative, antimikrobielle Therapie erhalten hatten (jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt), nachgewiesen. Systemische Standardbehandlung gegen die chronische pulmonale Infektion wurde weiterhin verabreicht.
• -Primärer Endpunkt der 330 Patienten umfassenden Studie 207 war die mediane Zeit bis zur pulmonalen Exazerbation. Sie betrug median 51,5 Tage bei mit Quinsair behandelten Patienten und 58 Tage bei mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant, siehe Tabelle 1). Die Behandlung mit Quinsair war mit einer signifikant stärkeren Verringerung der Keimzahl von P. aeruginosa nach 28 Behandlungstagen assoziert als die Placebobehandlung (sekundärer Endpunkt Studie 207; primärer Endpunkt der supportiven, 76 Patienten umfassenden Studie 204). Auch der FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zeigte in beiden placebokontrollierten Studien eine signifikant stärkere Verbesserung in Quinsair-behandelten Patienten.
• -Studie 209 (Kernphase) war eine randomisierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und aktiver Vergleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair 240 mg zweimal täglich und Tobramycin-Inhalationslösung 300 mg zweimal täglich über drei Behandlungszyklen (jeweils 28 Behandlungstage gefolgt von 28 Tagen ohne inhalative Antibiotika). Alle Patienten hatten mindestens drei Behandlungszyklen mit Tobramycin-Inhalationslösung in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Primärer Endpunkt der insgesamt 282 Patienten (189 auf Quinsair randomisiert) umfassenden Studie 209 war die relative Änderung des FEV1-Werts von Behandlungsbeginn bis Tag 28 des ersten Behandlungszyklus. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied im primären Endpunkt bestätigte die Nicht-unterlegenheit gegenüber Tobramycin-Inhalationslösung (siehe Tabelle 2). Quinsair-behandelte Patienten hatten eine numerisch stärkere Verbesserung des FEV1-Werts jeweils an Tag 28 der drei Behandlungszyklen (nicht signifikant). Die „Respiratorische Domäne im CFQ-R Fragebogen“ an Tag 28 des ersten Behandlungszyklus und die mediane Zeit bis zur Verabreichung einer antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas zeigten signifikant stärkere Verbesserungen in Quinsair-behandelten Patienten.
• -88 Patienten, welche die Studie 209 (Kernphase) abgeschlossen hatten, nahmen an einer optionalen Verlängerungsphase für drei weitere Quinsair Behandlungszyklen teil und erhielten mindestens eine Dosis Quinsair (32 dieser Patienten wechselten von Tobramycin-Inhalationslösung in der Kernphase zu Quinsair in der Verlängerungsphase). Ãœber die drei zusätzlichen Quinsair Behandlungszyklen hinweg wurde eine weitere Verbesserung des FEV1-Werts erzielt (mittlere Änderung der kleinsten Quadrate in Prozent des Sollwerts 1,46-4,83 %).
• -Tabelle 1: Ergebnisse der primären Endpunkte, sowie eines wichtigen sekundären Endpunktes der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Quinsair bei CF-Patienten
• -Parameter Unterstützende Studien
• -Studie 207 (ITT) Studie 204 (ITT)
• -Placebo Quinsair 240 mg 2xtgl. Placebo Quinsair 240 mg 2xtgl. a
• +Description de certains effets indésirables
• +En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Posologie/mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une perte de poids a été rapportée dans les effets indésirables pendant les études cliniques, mais était essentiellement attribuée à la maladie plutôt qu’au médicament.
• +Des effets indésirables hématologiques sévères, tels que pancytopénie, agranulocytose et anémie hémolytique, ont été rapportés suite à l’administration par voie générale de lévofloxacine.
• +Enfants et adolescents
• +Dans le cadre d’essais cliniques, 51 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 18 ans) ont reçu Quinsair 240 mg deux fois par jour et 6 adolescents atteints de mucoviscidose ont reçu Quinsair 120 mg (n = 3) ou 240 mg (n = 3) une fois par jour. De plus, 14 enfants atteints de mucoviscidose (≥ 6 à < 12 ans) et 13 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 17 ans) ont reçu Quinsair 180 mg ou 240 mg une fois par jour pendant 14 jours. Sur la base de ces données limitées, il ne semble pas y avoir de différence cliniquement significative dans le profil de sécurité d’emploi de Quinsair dans ces sous-groupes de la population pédiatrique par rapport à celui observé chez l’adulte.
• +Cependant, deux cas d’arthralgie ont été observés chez les enfants dans les études cliniques menées avec Quinsair. En particulier considérant les effets sur le cartilage observés dans les essais sur les animaux, des effets sur le cartilage ne doivent pas être exclus chez les enfants traités avec la lévofloxacine orale. Des données de sécurité à long terme manquent encore pour Quinsair (voir rubriques «Posologie/mode d’emploi» et «Données précliniques»).
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre. Le patient doit être placé sous surveillance et être hydraté de manière adéquate. Une surveillance ECG doit être mise en place en raison d’un possible allongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, fluoroquinolones
• +Code ATC: J01MA12
• +La lévofloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones. Il s’agit de l’énantiomère S de la substance active racémique ofloxacine.
• +Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +Le mécanisme d’action de la lévofloxacine et des autres fluoroquinolones résulte de l’inhibition des enzymes bactériennes topo-isomérase IV et ADN gyrase.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Les paramètres les plus prédictifs associés aux effets antibactériens de la lévofloxacine sont les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI (Cmax = concentration maximale au site d’infection, AUC = aire sous la courbe et CMI = concentration minimale inhibitrice).
• +Résistance
• +La résistance à la lévofloxacine se développe souvent par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles sur l’ADN gyrase et la topo-isomérase IV. La sensibilité réduite à la lévofloxacine peut également résulter du développement de protéines codifiées par des plasmides qui protègent ces cibles de l’inhibition. La perméabilité membranaire réduite (fréquente pour P. aeruginosa) et les mécanismes d’efflux peuvent également contribuer à la résistance.
• +On observe une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.
• +Concentrations critiques
• +Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l’administration par voie générale (orale ou intraveineuse) de la lévofloxacine ne sont pas applicables à l’administration par
• +inhalation.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité clinique de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été démontrée lors de deux études contrôlées contre placebo (études 207 et 204) et une étude avec comparateur actif (étude 209) chez un total de 448 patients atteints de mucoviscidose et d’infection chronique par P. aeruginosa. La majorité des patients étaient adultes. Tous les patients présentaient un VEMS en pourcentage prédit compris entre 25% et 85% et avaient également reçu un traitement inhalé antimicrobien (mais aucun durant les 28 jours précédant immédiatement l’entrée dans l’étude). Outre le médicament à l’étude, les patients ont continué leur traitement standard pour l’infection pulmonaire chronique.
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude 207 (menée chez 330 patients) était le temps médian jusqu’à l’exacerbation pulmonaire. Ce temps médian était de 51,5 jours chez les patients traités par Quinsair et 58 jours dans le groupe placebo (différence non-significative, voir tableau 1). Le traitement avec Quinsair était associé à une plus forte réduction (statistiquement significative) de la teneur en germes/nombres de bactéries de P. aeruginosa après 28 jours du traitement que le groupe placebo (critère d’évaluation secondaire de l’étude 207; critère d’évaluation principal de l’étude 204 justificative menée chez 76 patients). En outre, la valeur du VEMS en pourcentage prédit a montré une amélioration significativement plus grande chez les patients traités par Quinsair dans les deux essais contrôlés par placebo.
• +L’étude 209 (phase principale) était une étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, en groupes parallèles, contrôlée, comparant Quinsair 240 ml deux fois par jour à la solution de tobramycine pour inhalation (TIS) 300 mg deux fois par jour sur 3 cycles de traitement (chaque traitement incluait 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans antibiotiques inhalés). Tous les patients avaient reçu au moins 3 cures de solution de tobramycine pour inhalation dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude, mais aucune pendant les 28 jours précédant immédiatement l’entrée dans l’étude. Le critère d‘evaluation principale de l’étude 209 incluant un total de 282 patients (189 randomisé dans le groupe Quinsair) était la variation relative du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1. La limite inférieure de l’intervalle de confiance pour la difference entre les traitements en evaluation principale a confirmé la noninfériorité vis-à-vis de la solution de tobramycine pour inhalation (voir tableau 2). Une amélioration numérique plus forte du VEMS au Jour 28 des trois cycles a été constatée chez les patients traités avec Quinsair (non-significative). Le «domaine respiratoire du questionnaire de CFQ-R» au Jour 28 du premier cycle et le temps médian jusqu’à l’administration d’une thérapie antimicrobienne à Pseudomonas montraient une amélioration significative plus marquée dans le groupe Quinsair.
• +88 patients qui avaient terminé l’étude 209 (phase principale) pouvaient poursuivre par une phase d’extension optionnelle pour 3 cycles supplémentaires de Quinsair et ont reçu au moins 1 dose de Quinsair (32 d’entre eux sont passés de la solution de tobramycine pour inhalation durant la phase principale au Quinsair durant la phase d’extension). Une amélioration supplémentaire du VEMS a été obtenue au cours des trois autres cycles de traitement Quinsair (variation moyenne des moindres carrés en pourcentage prédit de 1,46 - 4,83%).
• +Tableau 1: Résultats des critères d’évaluation principaux ainsi que d'un critère d’évaluation secondaire important dans les études d’efficacité et de sécurité d’emploi contrôlées contre placebo menées avec Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose
• +Paramètres Études complémentaires
• +Étude 207 (ITT) Étude 204 (ITT)
• +Placebo Quinsair 240 mg 2x par jour Placebo Quinsair 240 mg 2x par joura
• -Patienten ≥18 Jahre, n (%) 94 (85,5) 190 (86,4) 33 (89,2) 36 (92,3)
• -Primärer Endpunkt der Studie 207:
• -Mediane Zeit bis zur pulmonalen Exazerbation 58 Tage 51.5 Tage - -
• -Hazard Ratio [95%-KI] b 1,33 [0,96; 1,84]; p = 0,0715 -
• -Primärer Endpunkt der Studie 204, sekundärer Endpunkt der Studie 207:
• -Änderung der Keimzahl von P. aeruginosa im Sputum an Tag 28 gegenüber Studienbeginn Mittelwert der Kleinsten Quadrate (x1010 KBE/g Sputum, [SE]) 0,04 (0,17) -0,59 (0,14) N = 32 c 0,39 (0,23) N = 34 c -0,80 (0,23)
• -Behandlungsunterschied (x1010 KBE/g Sputum, [95%-KI]) d -0,63 [-0,95; -0,30] p = 0,0002 -1.19 [-1,79; -0,58] p = 0,0002
• -Sekundärer Endpunkt der Studien 204 und 207:
• -FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts Relative Änderung an Tag 28 gegenüber Studienbeginn Mittelwert der kleinsten Quadrate (SE) 1,24 (1,04) 3,66 (0,87) -3,46 (2,83) e 6,11 (2,93) e
• -Behandlungsunterschied an Tag 28 [95 %-KI] d 2,42 [0,53; 4,31]; p = 0,012 f 9,57 [3,39; 15,75]; p = 0,0026 f
• -KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent to Treat (alle randomisierten Patienten); KBE = Koloniebildende Einheiten; p = p-Wert; SE = Standard Error (Standardfehler). a Hinweis: In Studie 204 wurden weitere 38 Patienten auf Quinsair 120 mg einmal täglich und weitere 37 Patienten auf Quinsair 240 mg einmal täglich randomisiert. b Hazard Ratio basierend auf einem Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell; der p-Wert wurde mittels Log-rank-Test bestimmt. c Der primäre Endpunkt der Studie 204 bezog sich auf die Efficacy Evaluable (EE) Population (d.h. alle Patienten ohne grobe Protokollverstösse, die mindestens 80% der Studienmedikation während der 28-tägigen Behandlungszeit erhielten). d Unterschied im Mittelwert der kleinsten Quadrate für Quinsair minus Placebo. e Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit Termen für Behandlung, Region, Alter (16 bis 18 Jahre, > 18 Jahre) und FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts bei Studienbeginn in Quartilen. f Getestet mit alpha = 0,05.
• +Patients ≥18 ans, n (%) 94 (85,5) 190 (86,4) 33 (89,2) 36 (92,3)
• +Critère d’évaluation principal de l‘étude 207:
• +Temps médian jusqu’à l’exacerbation pulmonaire 58 jours 51.5 jours - -
• +Rapport de risque [IC à 95%] b 1,33 [0,96; 1,84]; p = 0,0715 -
• +Critère d’évaluation principal de l‘étude 204, critère d’évaluation secondaire de l‘étude 207:
• +Variation du nombre de bactéries de P. aeruginosa dans l'expectoration par rapport à la situation initiale au Jour 28 Moyenne par la méthode des moindres carrés (x1010 UFC/g expectoration, [ET]) 0,04 (0,17) -0,59 (0,14) N = 32 c 0,39 (0,23) N = 34 c -0,80 (0,23)
• +Différence entre les traitements (x1010 UFC/g expectoration, [IC à 95%]) d -0,63 [-0,95; -0,30] p = 0,0002 -1.19 [-1,79; -0,58] p = 0,0002
• +Critère d’évaluation secondaire des études 204 et 207:
• +VEMS en pourcentage prédit Variation, par rapport à la situation initiale, au Jour 28 Moyenne par la méthode des moindres carrés (ET) 1,24 (1,04) 3,66 (0,87) -3,46 (2,83) e 6,11 (2,93) e
• +Différence entre les traitements au Jour 28 [IC à 95%] d 2,42 [0,53; 4,31]; p = 0,012 f 9,57 [3,39; 15,75]; p = 0,0026 f
• +IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde; ITT = intention de traiter (tous les patients randomisés); p = valeur de p; ET = erreur type; UFC = Unité formant colonie a Note: dans l’étude 204, 38 patients supplémentaires ont été randomisés dans le groupe Quinsair 120 mg une fois par jour et 37 autres patients ont été randomisés dans le groupe Quinsair 240 mg une fois par jour. b Rapport de risque dont les estimations ont été obtenues à partir d’un modèle de régression de Cox; valeur de p déterminée avec un test du logrank. c Le critère d’évaluation principal de l‘étude 204 concernait sur l’efficacité de la population évaluable (Efficacy Evaluable Population, c’est-à-dire tous les patients sans violation du protocole grave et recevant au moins 80% du médicament à l’étude pendant les 28 jours du traitement). d Différence moyenne par la méthode des moindres carrés pour Quinsair moins placebo. e ANCOVA (analyse de covariance) avec les conditions du traitement, la région, l’âge (16 à 18 ans, > 18 ans), et le VEMS en pourcentage prédit en situation initiale, en quartiles. f Testé avec un alpha de 0,05.
• -Tabelle 2: Ergebnisse für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte der aktiv kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie mit Quinsair bei CF-Patienten
• -Parameter Zulassungsrelevante Studie - Studie 209 (Kernphase; ITT)
• -TIS 300 mg 2xtgl. N = 93 Quinsair 240 mg 2xtgl. N = 189 Behandlungsunterschied a
• -≥ 18 Jahre, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9)
• -Primärer Endpunkt:
• -Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 1 N = 93 0,38 (1,262) b N = 189 2,24 (1,019) b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]: 1,86 [-0,66; 4,39] c
• -Sekundäre Endpunkte:
• -Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 2 N = 84 -0,62 (1,352) b N = 170 2,35 (1,025) b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]: 2,96 [-0,03; 5,95]
• -Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 3 N = 83 -0,09 (1,385) b N = 166 1,98 (1,049) b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]: 2,07 [-1,01; 5,15]
• -KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intentto-Treat (alle randomisierten Patienten); SE = Standard Error (Standardfehler); TIS = Tobramycin-Inhalationslösung (tobramycin inhalation solution). a Behandlungsunterschied für Quinsair minus TIS oder Hazard Ratio für Quinsair/TIS. b Mittelwert der kleinsten Quadrate (SE) c Die Nicht-Unterlegenheit wurde als Ãœberschreiten der vorab definierten, unteren Grenze des Konfidenzintervalls im Behandlungsunterschieds des primären Endpunkts von 4 % definiert.
• +Tableau 2 : Résultats pour les critères d’évaluation principaux et secondaires de l’étude d’efficacité et de sécurité d’emploi contrôlée de Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose
• +Paramètres Étude pivot - Étude 209 (phase principale; ITT)
• +TIS 300 mg 2x par jour N = 93 Quinsair 240 mg 2x par jour N = 189 Différence entre les traitements a
• +≥ 18 ans, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9)
• +Critère d’évaluation principal:
• +Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1 N = 93 0,38 (1,262) b N = 189 2,24 (1,019) b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 1,86 [-0,66; 4,39] c
• +Critères d’évaluation secondaires:
• +Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 2 N = 84 -0,62 (1,352) b N = 170 2,35 (1,025) b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 2,96 [-0,03; 5,95]
• +Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 3 N = 83 -0,09 (1,385) b N = 166 1,98 (1,049) b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 2,07 [-1,01; 5,15]
• +IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde; ITT = intention de traiter (tous les patients randomisés); ET = erreur type; TIS = solution de tobramycine pour inhalation. a Différence entre les traitements pour Quinsair moins TIS, ou rapport de risque pour Quinsair/TIS. b Moyenne par la méthode des moindres carrés (ET) c La non-infériorité a été définie comme le dépassement de la limite inférieure prédéfinie de l'intervalle de confiance dans la différence entre les traitements du critère d’évaluation principal de 4%.
• -Pharmakokinetik
• -Resorption
• -Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Levofloxacin nach Inhalation trat etwa 0,5-1 Stunde nach der Anwendung auf.
• -Die Verabreichung mehrerer Dosen von Quinsair 240 mg zweimal täglich mittels Inhalation führte zu einer etwa 50 % geringeren systemischen Levofloxacin-Exposition, als die systemische Gabe vergleichbarer Dosen (siehe Tabelle 3). Es sind jedoch Schwankungen in der systemischen Exposition zu beobachten; das heisst, die Serumspiegel von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair können gelegentlich in Bereichen liegen, wie sie nach systemischer Gabe vergleichbarer Dosen nachweisbar sind.
• -Tabelle 3: Vergleich der Mittelwerte (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Levofloxacin nach Mehrfachgabe von Levofloxacin durch inhalative Anwendung von Quinsair bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) sowie nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen
• -Pharmakokinetische Parameter Quinsair Systemisches Levofloxacin
• -240 mg Inhalation 2x tgl. 500 mg oral 1x tgl.* 500 mg i.v. 1x tgl.*
• +Pharmacocinétique
• +Absorption
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) de la lévofloxacine est atteinte approximativement 0,5 à 1 heure après administration par inhalation.
• +L’administration de plusieurs doses de Quinsair 240 mg deux fois par jour par inhalation conduit à une exposition systémique à la lévofloxacine approximativement 50% inférieure à celle observée après administration par voie générale de doses comparables (voir Tableau 3). Il y a cependant une variabilité dans les expositions systémiques observées, ce qui signifie que les taux sériques de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair peuvent parfois se situer dans la fourchette des taux observés après administration de doses comparables par voie générale.
• +Tableau 3: Comparaison des moyennes de paramètres pharmacocinétiques (ET) de la lévofloxacine en doses répétées après administration de Quinsair par inhalation chez des patients atteints de mucoviscidose et après administration par voie intraveineuse et orale de lévofloxacine chez des adultes volontaires sains
• +Paramètres pharmacocinétiques Quinsair Lévofloxacine systémique
• +Inhalation 240 mg 2x par jour 500 mg par voie orale 1x par jour* 500 mg par voie IV 1x par jour*
• -i.v. = intravenös; tgl. = täglich; SD = Standardabweichung * Vorhergesagter Wert auf Grundlage pharmakokinetischer Populationsanalysen von CF-Patienten ** Gesunde Männer im Alter von 18–53 Jahren
• +IV = intraveineuse; ET = écart-type * Valeur prédite d’après l’analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de mucoviscidose ** Patients en bonne santé de sexe masculin, âgés de 18 à 53 ans
• -Die mittleren Sputumkonzentrationen nach Verabreichung betrugen etwa 500-1.900 µg/ml und lagen damit ungefähr um das 400-1.700fache höher als die im Serum gemessenen Konzentrationen.
• -Es ist unbekannt, ob diese Konzentrationen auch an allen Infektionsorten erreicht werden und ob sie ausreichen, Pseudomonas aeruginosa, z.B. auch aus mukoiden Plaques, effektiv zu eradizieren.
• +Les concentrations moyennes dans les expectorations après l’administration étaient approximativement de 500-1900 μg/ml et étaient approximativement 400-1700 fois supérieures à celles observées dans le sérum.
• +Il n’est pas connu si ces concentrations sont aussi atteintes à tous les endroits d'infection et s'il suffit d’éliminer efficacement le P. aeruginosa par exemple des plaques de mucus.
• -Levofloxacin wird zu ungefähr 30 bis 40 % an Serumproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Levofloxacin im Serum liegt ungefähr bei 250 l nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich.
• -Metabolismus
• -Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid und machen weniger als 5 % der Dosis nach systemischer Gabe aus und werden mit dem Urin ausgeschieden. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.
• -Elimination
• -Nach Inhalation von Quinsair wird Levofloxacin systemisch resorbiert und ähnlich wie Levofloxacin nach systemischer Gabe eliminiert. Die Halbwertzeit von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair beträgt etwa 5 bis 7 Stunden (t1/2 nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin 6 bis 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85 % der oral oder intravenös verabreichten Dosis). Die mittlere scheinbare Gesamtkörperclearance von Levofloxacin nach einer systemischen Einzeldosis von 500 mg lag bei 175 +/- 29,2 ml/min. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich beträgt 31,8 +/- 22,4 l/Stunde.
• -Linearität
• -Nach systemischer Gabe zeigt Levofloxacin im Dosisbereich von 50 bis 1.000 mg eine lineare Pharmakokinetik.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Der Einfluss einer Einschränkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin wurde nicht untersucht. In klinischen Studien zu Quinsair, die die Aufnahme von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatininclearance ≥ 20 ml/min gemäss Cockcroft-Gault-Formel bei erwachsenen Patienten und ≥ 20 ml/min/1,73 m2 nach der Schwartz-Bedside-Formel für Patienten < 18 Jahre) gestatteten, wurden jedoch keine Dosisanpassungen vorgenommen. Studien, in denen Levofloxacin systemisch verabreicht wurde, zeigten, dass eine Nierenfunktionsstörung Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin hat. Mit abnehmender Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance < 50 ml/min) sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertzeit erhöht.
• -Daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Quinsair erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance Ë‚ 20 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Quinsair bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da Levofloxacin in der Leber nur in begrenztem Ausmass metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Levofloxacin durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern Ë‚ 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg untersucht. Mithilfe eines anhand einer geringen Zahl von Blutproben („sparse sampling“) erstellten populationspharmakokinetischen Modells wurde festgestellt, dass die Serumkonzentrationen von Levofloxacin nach 28-tägiger Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit denen von Erwachsenen vergleichbar waren. In Studie 207 wurden bei Erwachsenen höhere Sputumkonzentrationen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen; in Studie 209 zeigten sich ähnliche Sputumkonzentrationen bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen.
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin bei älteren Patienten durchgeführt. Nach systemischer Verabreichung bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin zwischen jungen und älteren Patienten, ausser denen, die mit einer altersbedingt veränderten Kreatininclearance verbunden sind.
• -Geschlechtsunterschiede
• -Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigten keine Unterschiede in der systemischen Levofloxacin-Exposition aufgrund des Geschlechts nach Verabreichung von Quinsair.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin durchgeführt. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach systemischer Verabreichung wurden mittels Kovarianzanalyse der Daten von 72 Probanden untersucht: 48 Weisse und 24 Nicht-Weisse. Die scheinbare Gesamtkörperclearance und das scheinbare Verteilungsvolumen wurden durch die ethnische Zugehörigkeit der Probanden nicht beeinflusst.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität mit oraler Verabreichung nach Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Es wurde gezeigt, dass Fluorchinolone in nicht vollständig entwickelten Tieren eine Arthropathie der gewichttragenden Gelenke verursachen. Wie andere Fluorchinolone zeigte Levofloxacin in adulten Ratten und Hunden Auswirkungen auf den Knorpel (Bläschenbildung und Hohlräume). Diese Effekte waren bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.
• -Levofloxacin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugetierzellen. Allerdings kam es in vitro zu Chromosomenaberrationen in Lungenzellen von chinesischen Hamstern. Diese Effekte sind auf eine Hemmung der Topoisomerase II zurückzuführen. In vivo-Tests (Mikronukleus-, Schwesterchromatidaustausch-, UDS [unplanmässige DNA-Synthese]-, Dominant-letal-Tests) ergaben kein genotoxisches Potenzial. Levofloxacin zeigte bei Mäusen nur in sehr hohen Dosen ein phototoxisches Potenzial. Eine Untersuchung zur Photomutagenität ergab kein genotoxisches Potenzial von Levofloxacin. In einer Studie zur Photokarzinogenität reduzierte es die Tumorentwicklung.
• -Levofloxacin verursachte keine Störungen der Fertilität oder der Fortpflanzungsleistung bei Ratten, und als einziger Effekt auf die Feten zeigte sich eine verzögerte Reifung infolge mütterlicher Toxizität.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie (Atmungssystem), Toxizität nach Einmalgabe und Toxizität bei wiederholter Gabe liessen die präklinischen Studien, die mit Levofloxacin bei inhalativer Anwendung durchgeführt wurden, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „verwendbar bis“ oder „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nur zur einmaligen Anwendung. Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen. Nicht verwendetes Arzneimittel muss verworfen werden.
• -Quinsair wird durch Inhalation über einen Zeitraum von 5 Minuten angewendet und darf nur mit dem in der Packung enthaltenen speziell für Quinsair vorgesehenen Zirela-Vernebler einschliesslich Zirela-Aerosol-Kopfstück, angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Quinsair darf nicht mit einem anderen Vernebler oder Aerosol-Kopfstück verwendet werden.
• -Grundlegende Hinweise für die Anwendung sind im Folgenden aufgeführt. Ausführlichere Anweisungen sind in der Packungsbeilage und in der Gebrauchsanweisung des Herstellers angegeben.
• -Den gesamten Inhalt einer Ampulle in den Arzneimittelbehälter des Zirela-Verneblers drücken. Den Arzneimittelbehälter verschliessen, indem der Deckel mit den Führungsnasen in die vorgesehenen Kerben am Arzneimittelbehälter gesetzt wird. Den Deckel unter leichtem Druck im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen. Der Patient sollte entspannt und aufrecht sitzen. Vernebler waagrecht halten und einige Sekunden lang auf die Taste EIN/AUS am Steuergerät drücken. Das Steuergerät gibt ein akustisches Signal (einen „Piep"-Ton) aus und die Statusanzeige leuchtet grün. Nach einigen Sekunden bildet sich ein Aerosolnebel in der Aerosolkammer des Zirela-Verneblers. Den Vernebler waagrecht halten und das Mundstück im Mund des Patienten platzieren. Sicherstellen, dass die Lippen das Mundstück umschliessen. Den Patienten auffordern, durch das Mundstück ein- und auszuatmen, bis die Behandlung beendet ist. Wenn die Inhalation abgeschlossen ist, gibt das Steuergerät ein akustisches Signal (zwei „Piep"-Töne) aus. Netzstecker des Steuergeräts ziehen und den Zirela-Vernebler zur Reinigung und Desinfektion auseinandernehmen.
• -Keine anderen Arzneimittel in den Zirela-Vernebler geben.
• -Zulassungsnummer
• +Le taux de liaison de la lévofloxacine aux protéines plasmatiques est approximativement de 30 à 40%. Après administration par voie inhalée de Quinsair 240 mg 2 fois/jour, la valeur moyenne du volume apparent de distribution de la lévofloxacine dans le sérum est approximativement de 250 L.
• +Métabolisme
• +La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose après administration systémique et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversion chirale.
• +Élimination
• +La lévofloxacine est absorbée au niveau systémique après inhalation de Quinsair et éliminée de manière comparable à la lévofloxacine administrée par voie générale. La demi-vie de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair est approximativement de 5 à 7 heures (t1/2: 6 à 8 heures, après administration orale ou intraveineuse de la lévofloxacine). Son élimination est essentiellement rénale (plus de 85% de la dose administrée par voie orale ou intraveineuse). La valeur moyenne de la clairance corporelle totale apparente de la lévofloxacine après administration par voie générale d’une dose unique de 500 mg était de 175 +/- 29,2 ml/min. La clairance apparente (CL/F) de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour est de 31,8 +/- 22,4 L/heure.
• +Linéarité
• +Après administration par voie générale, la lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1000 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisants rénaux
• +Les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’ont pas été étudiés. Cependant, aucun ajustement posologique n’a été proposé dans les études cliniques menées avec Quinsair, ce qui a permis l’inclusion de patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault chez les patients adultes et ≥ 20 ml/min/1,73 m2 selon la formule de Schwartz chez les patients < 18 ans). Des études utilisant l’administration par voie générale de la lévofloxacine montrent que la pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance rénale; la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min) s’accompagne d’une réduction de l’élimination rénale et de la clairance rénale, et d’une augmentation de la demi-vie d’élimination.
• +Par conséquent, aucun ajustement posologique de Quinsair n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min, voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»).
• +Insuffisants hépatiques
• +Il n’a pas été mené d’étude pharmacocinétique avec Quinsair chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique de la lévofloxacine, aucune modification de la pharmacocinétique de la lévofloxacine par insuffisance hépatique n’est attendue.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de < 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»).
• +La pharmacocinétique de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus et pesants ≥ 30 kg. Un modèle pharmacocinétique de population basé sur un echantillonnage épars a déterminé que les concentrations sériques de lévofloxacine chez les patients pédiatriques et les patients adultes étaient comparables après 28 jours de traitement. Des concentrations supérieures dans les expectorations ont été observées chez les adultes par rapport aux patients pédiatriques dans l’étude 207; des concentrations comparables ont été observées dans les expectorations chez les adultes et les patients pédiatriques dans l’étude 209.
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +La pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’a pas été étudiée chez les patients âgés. Après administration par voie générale, il n’existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l’exception des différences liées aux diminutions de la clairance de la créatinine liées à l’âge.
• +Sexe
• +Les résultats de l’analyse de pharmacocinétique de population n’ont montré aucune différence dans l’exposition systémique de la lévofloxacine qui serait liée au sexe après administration de Quinsair.
• +Origine ethnique
• +Les effets de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’ont pas été étudiés. Après administration par voie générale, les effets de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine ont été étudiés au travers d’une analyse de covariance réalisée sur les données provenant de 72 sujets: 48 sujets blancs et 24 non blancs. La clairance corporelle totale apparente et le volume apparent de distribution n’étaient pas affectés par l’origine ethnique des sujets.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique par voie orale, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.
• +Les fluoroquinolones peuvent provoquer une arthropathie au niveau des articulations portantes des animaux pas complètement développés. Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a montré des effets sur le cartilage articulaire (formations de vésicules et de cavités) chez le rat adulte et le chien adulte. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.
• +In vitro, la lévofloxacine n’a induit aucune mutation génétique des cellules bactériennes ou de mammifères, mais a induit des aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Ces effets peuvent être imputés à l’inhibition de la topo-isomérase II. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sÅ“urs, synthèse non programmée d’ADN, dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Des études sur la souris ont montré que la lévofloxacine a une activité phototoxique seulement à des doses très élevées. La lévofloxacine n’a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité et a réduit le développement de tumeurs dans un essai de photocarcinogénèse.
• +La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat, et son seul effet sur les fÅ“tus était un retard de maturation dû à une toxicité maternelle.
• +Les données non cliniques menées sur la lévofloxacine administrée par voie inhalée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (respiratoire), de toxicologie en dose unique et de toxicologie en administration répétée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Durée de conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «verwendbar bis» ou «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +À usage unique exclusivement. Après ouverture, le contenu de l’ampoule doit être utilisé immédiatement. Tout produit nonutilisé doit être jeté.
• +Quinsair est administré par inhalation sur une période de 5 minutes en utilisant le nébuliseur spécifique Zirela équipé d’une tête d’aérosol Zirela et connecté à un générateur eBase ou à une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»). Quinsair ne doit être utilisé avec aucun autre type de nébuliseur ou de tête d’aérosol.
• +Des instructions basiques d’utilisation sont données ci-dessous. Des instructions plus détaillées sont disponibles dans la notice et dans le mode d’emploi de l’appareil fourni par le fabricant.
• +Vider tout le contenu d’une ampoule dans le réservoir à médicament du nébuliseur Zirela. Fermer le réservoir à médicament en alignant les fentes du couvercle et les encoches du réservoir. Appuyer sur le couvercle et le tourner jusqu’à la butée dans le sens des aiguilles d’une montre. Faire asseoir le patient dans une position droite et détendue. Tout en tenant le nébuliseur à l’horizontale, appuyer sur le bouton on/off du générateur pendant quelques secondes. Le générateur va émettre un seul «bip» et la diode indiquant l’état de marche s’allume en vert. Après quelques secondes, l’aérosol va commencer à entrer dans la chambre d’inhalation du nébuliseur Zirela. Garder le nébuliseur à l’horizontale, introduire l’embout dans la bouche du patient en s’assurant que ses lèvres s’appliquent bien tout autour. Demander au patient d’inspirer et d’expirer par l’embout jusqu’à la fin du traitement. Lorsque le traitement est terminé, le générateur émet un double «bip». Débrancher le générateur et démonter le nébuliseur Zirela pour le nettoyage et la désinfection.
• +Ne mettre aucun autre médicament dans le nébuliseur Zirela.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Packung für 28 Tage mit 56 (14 Beutel mit jeweils 4) Ampullen à 240mg und einem Zirela-Vernebler, der zusammen mit der Gebrauchsanweisung des Herstellers in einer Faltschachtel verpackt ist. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Une boîte pour 28 jours de 56 (14 sachets de 4) ampoules de 240 mg et une boîte contenant un nébuliseur Zirela accompagné du mode d’emploi du fabricant. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -4053 Basel
• -Schweiz
• -Stand der Information
• -April 2018
• +4053 Bâle
• +Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2018