• -Indications/possibilités d’emploi
• -Quinsair est indiqué chez l’adulte dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (fibrose kystique) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
• -Posologie/mode d’emploi
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Quinsair est indiqué chez l'adulte dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (fibrose kystique) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -Quinsair est administré en alternant des cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement. Ce traitement par cycle peut être poursuivi aussi longtemps que le médecin considère qu’il existe un bénéfice clinique pour le patient. L’expérience clinique existante n’est suffisante que pour 3 cycles.
• -L’intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures.
• -En cas d’oubli d’une dose, le patient doit inhaler cette dose dès que possible à condition de pouvoir respecter un intervalle de 8 heures avant l’inhalation de la prochaine dose. Le patient ne doit pas inhaler le contenu de plus d’une ampoule pour compenser la dose oubliée.
• -En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide entre 15 minutes à 4 heures avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Quinsair est administré en alternant des cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement. Ce traitement par cycle peut être poursuivi aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient. L'expérience clinique existante n'est suffisante que pour 3 cycles.
• +L'intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures.
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient doit inhaler cette dose dès que possible à condition de pouvoir respecter un intervalle de 8 heures avant l'inhalation de la prochaine dose. Le patient ne doit pas inhaler le contenu de plus d'une ampoule pour compenser la dose oubliée.
• +En cas de survenue d'un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l'inhalation d'un bronchodilatateur à action rapide entre 15 minutes à 4 heures avant l'administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Patients âgés (≥ 65 ans)
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les patients âgés atteints de mucoviscidose n’ont pas été établies.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les patients âgés atteints de mucoviscidose n'ont pas été établies.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min).
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de < 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique» et «Données précliniques»; mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• -Mode d’administration
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de <18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique» et «Données précliniques»; mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +Mode d'administration
• -Après ouverture, le contenu de l’ampoule doit être utilisé immédiatement (voir rubrique «Remarques particulières»).
• -Pour les patients suivant plusieurs traitements par voie inhalée, l’ordre recommandé d’administration est le suivant:
• -1. Bronchodilatateurs
• -2. Dornase alfa
• -3. Kinésithérapie respiratoire
• -4. Quinsair
• -5. Stéroïdes inhalés.
• -Quinsair doit être utilisé uniquement avec le nébuliseur Zirela (comprenant une tête d’aérosol Zirela) fourni dans la boîte, connecté à un générateur eBase ou une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Remarques particulières»). Il convient de lire les instructions d’utilisation du système de nébulisation Zirela avant d’utiliser Quinsair pour la première fois.
• -Les études in vitro utilisant le système de nébulisation Zirela avec Quinsair ont montré les caractéristiques suivantes d’administration: diamètre aérodynamique médian en masse (distribution des tailles de gouttelettes): 3,56 micromètres (écart-type géométrique 1,51) vitesse de libération du médicament: 24,86 mg/minute (écart-type, ET, 4,05) et quantité totale de médicament délivrée: 236,1 mg (ET 7,1). Le système de nébulisation Zirela a été utilisé pour administrer Quinsair dans les études cliniques décrites à la rubrique «Propriétés/Effets».
• +Après ouverture, le contenu de l'ampoule doit être utilisé immédiatement (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +Pour les patients suivant plusieurs traitements par voie inhalée, l'ordre recommandé d'administration est le suivant:
• +1.Bronchodilatateurs
• +2.Dornase alfa
• +3.Kinésithérapie respiratoire
• +4.Quinsair
• +5.Stéroïdes inhalés.
• +Quinsair doit être utilisé uniquement avec le nébuliseur Zirela (comprenant une tête d'aérosol Zirela) fourni dans la boîte, connecté à un générateur eBase ou une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Remarques particulières»). Il convient de lire les instructions d'utilisation du système de nébulisation Zirela avant d'utiliser Quinsair pour la première fois.
• +Les études in vitro utilisant le système de nébulisation Zirela avec Quinsair ont montré les caractéristiques suivantes d'administration: diamètre aérodynamique médian en masse (distribution des tailles de gouttelettes): 3,56 micromètres (écart-type géométrique 1,51) vitesse de libération du médicament: 24,86 mg/minute (écart-type, ET, 4,05) et quantité totale de médicament délivrée: 236,1 mg (ET 7,1). Le système de nébulisation Zirela a été utilisé pour administrer Quinsair dans les études cliniques décrites à la rubrique «Propriétés/Effets».
• -·Hypersensibilité au principe actif, à d’autres quinolones ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• -·Antécédents de tendinopathies liés à l’administration de fluoroquinolones.
• +·Hypersensibilité au principe actif, à d'autres quinolones ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +·Antécédents de tendinopathies liés à l'administration de fluoroquinolones.
• -Le Quinsair doit être interrompu immédiatement dès les premiers signes ou symptômes d’un
• -effet indésirable grave. De plus, l’utilisation de Quinsair, chez les patients ayant déjà développés ces effets indésirables graves en prenant les fluoroquinolones doit être évitée.
• -Réactions d’hypersensibilité
• -La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement fatales (par exemple l’angioœdème et le choc anaphylactique). Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgence appropriées.
• +Le Quinsair doit être interrompu immédiatement dès les premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave. De plus, l'utilisation de Quinsair, chez les patients ayant déjà développés ces effets indésirables graves en prenant les fluoroquinolones doit être évitée.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +La lévofloxacine peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves, potentiellement fatales (par exemple l'angioœdème et le choc anaphylactique). Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d'urgence appropriées.
• -Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, tels que le syndrome de Stevens Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés avec l’administration par voie générale de lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.
• +Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, tels que le syndrome de Stevens Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés avec l'administration par voie générale de lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.
• -Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine administrée par voie générale, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes (par ex. une septicémie, voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes ou des symptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.
• -Allongement de l’intervalle QT
• -Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubriques «Interactions», «Effets indésirables» et «Surdosage»), tels que:
• +Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine administrée par voie générale, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes (par ex. une septicémie, voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés d'arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes ou des symptômes d'atteintes hépatiques apparaissent tels qu'une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour allonger l'intervalle QT (voir rubriques «Interactions», «Effets indésirables» et «Surdosage»), tels que:
• -·Traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
• +·Traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
• -Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez ces populations.
• +Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeant l'intervalle QTc. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez ces populations.
• -Un risque accru d’effets indésirables sur le système nerveux central pouvant survenir dès la première prise, tels que convulsions, hypertension intracrânienne (y compris pseudotumeur cérébrale), tremblements et psychose toxique, a été observé chez des patients ayant été traités par des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine.
• +Un risque accru d'effets indésirables sur le système nerveux central pouvant survenir dès la première prise, tels que convulsions, hypertension intracrânienne (y compris pseudotumeur cérébrale), tremblements et psychose toxique, a été observé chez des patients ayant été traités par des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine.
• -La lévofloxacine ne doit être utilisée qu’après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients courant un risque de lésions du système nerveux central (comme p.ex. un abaissement du seuil de convulsion, des antécédents de convulsions, une diminution de la circulation cérébrale, une modification de la structure cérébrale ou après un infarctus cérébral) à cause du risque d’effets indésirables sur leur système nerveux central.
• -Des réactions psychiatriques (p.ex. nervosité, agitation, insomnie, angoisses, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremblements, hallucinations et dépressions) peuvent également apparaître dès la première prise de fluoroquinolones telles que la lévofloxacine. Dans de très rares cas, une aggravation de la dépression ou des réactions psychotiques ont été observées, qui ont conduit à des idées suicidaires ou à des comportements à risque tels que des tentatives de suicide (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions de ce type, la lévofloxacine doit être arrêté et des mesures adaptées doivent être prises. La prudence est de mise en cas d’utilisation de lévofloxacine chez des patients psychotiques ou des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.
• +La lévofloxacine ne doit être utilisée qu'après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients courant un risque de lésions du système nerveux central (comme p.ex. un abaissement du seuil de convulsion, des antécédents de convulsions, une diminution de la circulation cérébrale, une modification de la structure cérébrale ou après un infarctus cérébral) à cause du risque d'effets indésirables sur leur système nerveux central.
• +Des réactions psychiatriques (p.ex. nervosité, agitation, insomnie, angoisses, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremblements, hallucinations et dépressions) peuvent également apparaître dès la première prise de fluoroquinolones telles que la lévofloxacine. Dans de très rares cas, une aggravation de la dépression ou des réactions psychotiques ont été observées, qui ont conduit à des idées suicidaires ou à des comportements à risque tels que des tentatives de suicide (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions de ce type, la lévofloxacine doit être arrêté et des mesures adaptées doivent être prises. La prudence est de mise en cas d'utilisation de lévofloxacine chez des patients psychotiques ou des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.
• -Des cas de neuropathie périphérique sensorielle et sensorimotrice apparaissant simultanément avec une paresthésie, une hypoesthésie, une dysesthésie ou des sensations de faiblesse ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones dont la lévofloxacine. De tels neuropathies peuvent être rapides dans leur apparition. Les patients étant traités par lévofloxacine doivent être informés qu’ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin en cas d’apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensations de brûlure, fourmillements, engourdissements ou sensations de faiblesse. Le risque potentiel de survenue d’une lésion nerveuse irréversible peut ainsi être réduit. Les fluoroquinolones ne doivent pas être utilisés chez les patients ayant des antécédents de neuropathie périphérique.
• -Exacerbation d’une myasthénie
• +Des cas de neuropathie périphérique sensorielle et sensorimotrice apparaissant simultanément avec une paresthésie, une hypo-esthésie, une dysesthésie ou des sensations de faiblesse ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones dont la lévofloxacine. De tels neuropathies peuvent être rapides dans leur apparition. Les patients étant traités par lévofloxacine doivent être informés qu'ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin en cas d'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensations de brûlure, fourmillements, engourdissements ou sensations de faiblesse. Le risque potentiel de survenue d'une lésion nerveuse irréversible peut ainsi être réduit. Les fluoroquinolones ne doivent pas être utilisés chez les patients ayant des antécédents de neuropathie périphérique.
• +Exacerbation d'une myasthénie
• -Des tendinites et ruptures tendineuses – principalement du tendon d’Achille – peuvent survenir sous traitement par fluoroquinolones, y compris par la lévofloxacine. Cet effet indésirable peut survenir de façon bilatérale dans les 48h suivant le début du traitement et jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est accru chez les patients âgés de plus de 60 ans et en cas d’administration concomitante de corticostéroïdes. La dose journalière doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients âgés (voir «Posologie/mode d’emploi»). La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les patients âgés ≥ 65 ans atteints de mucoviscidose n’ont pas été établies.
• +Des tendinites et ruptures tendineuses – principalement du tendon d'Achille – peuvent survenir sous traitement par fluoroquinolones, y compris par la lévofloxacine. Cet effet indésirable peut survenir de façon bilatérale dans les 48h suivant le début du traitement et jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est accru chez les patients âgés de plus de 60 ans et en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes. La dose journalière doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les patients âgés ≥65 ans atteints de mucoviscidose n'ont pas été établies.
• -Le bronchospasme est une complication associée aux traitements inhalés, dont Quinsair (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration du traitement, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»).
• +Le bronchospasme est une complication associée aux traitements inhalés, dont Quinsair (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de survenue d'un bronchospasme symptomatique aigu après administration du traitement, l'inhalation d'un bronchodilatateur à action rapide avant l'administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L’utilisation de médicaments inhalés peut entraîner un réflexe de toux. L’administration de Quinsair chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée uniquement si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.
• +L'utilisation de médicaments inhalés peut entraîner un réflexe de toux. L'administration de Quinsair chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée uniquement si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.
• -Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être prédisposés à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d’une hémolyse est à surveiller.
• +Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être prédisposés à des réactions hémolytiques lorsqu'ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d'une hémolyse est à surveiller.
• -Du fait d’une possible augmentation des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association à un antivitamine K (par ex. warfarine), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique «Interactions»).
• +Du fait d'une possible augmentation des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association à un antivitamine K (par ex. warfarine), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique «Interactions»).
• -Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être symptomatique d’une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudo-membraneuse. La prescription d'antipéristaltiques est formellement contre-indiquée dans cette situation clinique et le traitement avec Quinsair doit être interrompu immédiatement et un traitement antibiotique spécifique (par ex. métronidazole, vancomycine) doit être instauré.
• +Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être symptomatique d'une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudo-membraneuse. La prescription d'antipéristaltiques est formellement contre-indiquée dans cette situation clinique et le traitement avec Quinsair doit être interrompu immédiatement et un traitement antibiotique spécifique (par ex. métronidazole, vancomycine) doit être instauré.
• -Le développement de souches de P. aeruginosa résistantes aux fluoroquinolones et la surinfection par des micro-organismes non sensibles aux fluoroquinolones sont des risques potentiels associés à l’utilisation de Quinsair. Une réévaluation des conditions de santé du patient est essentielle. En cas de surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
• +Le développement de souches de P. aeruginosa résistantes aux fluoroquinolones et la surinfection par des micro-organismes non sensibles aux fluoroquinolones sont des risques potentiels associés à l'utilisation de Quinsair. Une réévaluation des conditions de santé du patient est essentielle. En cas de surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
• -De très rares cas d’uvéites ont été décrits (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines» et «Effets indésirables»).
• +De très rares cas d'uvéites ont été décrits (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines» et «Effets indésirables»).
• -Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par ex. lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter une photosensibilisation.
• +Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé aux patients de ne pas s'exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par ex. lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement afin d'éviter une photosensibilisation.
• -Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode de détection plus spécifique.
• +Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d'opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d'opiacés par une méthode de détection plus spécifique.
• -L’administration de Quinsair peut provoquer une exposition systémique importante à la lévofloxacine (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Ceci doit être pris en compte lorsque la lévofloxacine est administrée en même temps que des thérapies antibiotiques orales ou parentérales.
• +L'administration de Quinsair peut provoquer une exposition systémique importante à la lévofloxacine (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Ceci doit être pris en compte lorsque la lévofloxacine est administrée en même temps que des thérapies antibiotiques orales ou parentérales.
• -Du fait que la lévofloxacine est éliminée essentiellement par les reins, l’utilisation de Quinsair chez les patients en insuffisance rénale sévère n’est pas recommandée (clairance de la créatinine ˂ 20 ml/min) (voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Du fait que la lévofloxacine est éliminée essentiellement par les reins, l'utilisation de Quinsair chez les patients en insuffisance rénale sévère n'est pas recommandée (clairance de la créatinine <20 ml/min) (voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Anévrisme aortique et dissection aortique
• +Des études épidémiologiques ont rapporté un risque accru d'anévrisme aortique et de dissection aortique après l'utilisation de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées. Par conséquent, les fluoroquinolones ne devraient être utilisées qu'après une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices et après avoir pesé les autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux positifs d'anévrisme ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme de l'aorte ou de dissection aortique ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant à un anévrisme ou une dissection aortiques (par ex. anévrisme de l'aorte ou dissection aortique). B. Syndrome de Marfan, syndrome vasculaire d'Ehlers-Danlos, artérite de Takayasu, artérite à cellules géantes, maladie de Behçet, hypertension, athérosclérose connue). En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il faut aviser les patients de consulter immédiatement un médecin aux urgences.
• +
• -Effet d’autres médicaments sur la lévofloxacine
• -La lévofloxacine est principalement éliminée sous forme inchangée dans les urines, étant très peu métabolisée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Par conséquent, aucune interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs de CYP n’est attendue.
• +Effet d'autres médicaments sur la lévofloxacine
• +La lévofloxacine est principalement éliminée sous forme inchangée dans les urines, étant très peu métabolisée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Par conséquent, aucune interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs de CYP n'est attendue.
• -Une étude clinique n’a révélé aucune interaction pharmacocinétique entre la lévofloxacine et la théophylline. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène. Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13% supérieures en présence de fenbufène que lorsque la lévofloxacine était administrée seule.
• +Une étude clinique n'a révélé aucune interaction pharmacocinétique entre la lévofloxacine et la théophylline. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène. Les concentrations de lévofloxacine étaient d'environ 13% supérieures en présence de fenbufène que lorsque la lévofloxacine était administrée seule.
• -La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée par la cimétidine (24%) et le probénécide (34%), car ces deux substances actives sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Néanmoins, aux doses testées dans cette étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas de pertinence clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée avec des substances actives qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, comme le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
• +La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée par la cimétidine (24%) et le probénécide (34%), car ces deux substances actives sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Néanmoins, aux doses testées dans cette étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n'ont probablement pas de pertinence clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée avec des substances actives qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, comme le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
• -Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point de vue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que les substances suivantes: carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine et warfarine.
• -Effet de la lévofloxacine sur d’autres médicaments
• +Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n'était pas significativement affectée d'un point de vue clinique lorsqu'elle était administrée en même temps que les substances suivantes: carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine et warfarine.
• +Effet de la lévofloxacine sur d'autres médicaments
• -Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la lévofloxacine n’a pas affecté la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant ainsi que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.
• +Dans une étude d'interaction pharmacocinétique, la lévofloxacine n'a pas affecté la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant ainsi que la lévofloxacine n'est pas un inhibiteur du CYP1A2.
• -Une étude in vitro a montré un faible potentiel d’interaction entre la lévofloxacine et les substrats du CYP2C9.
• +Une étude in vitro a montré un faible potentiel d'interaction entre la lévofloxacine et les substrats du CYP2C9.
• -Des études in vitro ont montré un faible niveau d’inhibition des transporteurs clés associés à l’élimination du médicament dans le rein (polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, transporteur d’anions organiques 1 (OAT1), OAT3 et transporteur de cations organiques-2 (OCT2)) à des expositions après inhalation de 240 mg de lévofloxacine deux fois par jour.
• -De plus, les données cliniques ne suggèrent pas d’interaction avec les substrats de la glycoprotéine P (P-gp), tels que la digoxine.
• +Des études in vitro ont montré un faible niveau d'inhibition des transporteurs clés associés à l'élimination du médicament dans le rein (polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, transporteur d'anions organiques 1 (OAT1), OAT3 et transporteur de cations organiques-2 (OCT2)) à des expositions après inhalation de 240 mg de lévofloxacine deux fois par jour.
• +De plus, les données cliniques ne suggèrent pas d'interaction avec les substrats de la glycoprotéine P (P-gp), tels que la digoxine.
• -La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33% lorsqu’elle était co-administrée avec la lévofloxacine. Cette augmentation de la demi-vie n’a pas une pertinence clinique, par conséquence, aucune adaption de la posologie n’est nécessaire.
• +La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33% lorsqu'elle était co-administrée avec la lévofloxacine. Cette augmentation de la demi-vie n'a pas une pertinence clinique, par conséquence, aucune adaption de la posologie n'est nécessaire.
• -Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT
• -La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
• -Grossesse, allaitement
• +Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
• +La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
• +Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe aucune ou que des données très limitées sur l’utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Cependant, en l’absence de données chez l’Homme et en raison d’un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l’organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l’utilisation de Quinsair est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubriques «Contreindications» et «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune ou que des données très limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Cependant, en l'absence de données chez l'Homme et en raison d'un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l'organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l'utilisation de Quinsair est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubriques «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• -Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel; cependant, d’autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel.
• -En l’absence de données chez l’Homme et en raison d’un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l’organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l’utilisation de Quinsair est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques «Contreindications» et «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel; cependant, d'autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel.
• +En l'absence de données chez l'Homme et en raison d'un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l'organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l'utilisation de Quinsair est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• -Résumé du profil de sécurité d’emploi
• -La sécurité d’emploi de la posologie recommandée de Quinsair a été évaluée chez 472 patients atteints de mucoviscidose à partir de deux essais en double aveugle, à cycle unique, contrôlés contre placebo et d’une étude avec comparateur actif suivie d’une étude d’extension optionnelle non contrôlée.
• +Résumé du profil de sécurité d'emploi
• +La sécurité d'emploi de la posologie recommandée de Quinsair a été évaluée chez 472 patients atteints de mucoviscidose à partir de deux essais en double aveugle, à cycle unique, contrôlés contre placebo et d'une étude avec comparateur actif suivie d'une étude d'extension optionnelle non contrôlée.
• -Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec Quinsair sont présentés par système d’organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classe de systèmes d’organes Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100)
• -Infections et infestations Mycose vulvovaginale Infection fongique buccale
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie*, neutropénie*, augmentation du nombre d’éosinophiles*, baisse du nombre de plaquettes*
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité*
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie* (11%), perte de poids** (27.5%) Élévation et baisse de la glycémie*
• -Affections psychiatriques Insomnie* Anxiété*, dépression*
• +Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec Quinsair sont présentés par système d'organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de systèmes d'organes Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Occasionnel (≥1/1'000 à <1/100)
• +Infections et infestations Mycose vulvovaginale Infection fongique buccale
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie*, neutropénie*, augmentation du nombre d'éosinophiles*, baisse du nombre de plaquettes*
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité*
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie* (11%), perte de poids** (27.5%) Élévation et baisse de la glycémie*
• +Affections psychiatriques Insomnie* Anxiété*, dépression*
• -Affections oculaires Troubles visuels*
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe Acouphènes* Perte auditive*
• -Affections cardiaques Tachycardie*, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG* (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Affections oculaires Troubles visuels*
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphènes* Perte auditive*
• +Affections cardiaques Tachycardie*, prolongation de l'intervalle QT à l'ECG* (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, douleurs abdominales*, diarrhée*, constipation* Haut-le-coeur, dyspepsie*, flatulences*
• -Affections hépatobiliaires Augmentation des enzymes hépatiques (ALT, AST) Hépatite*, hyperbilirubinémie*, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang*
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée Urticaire*, prurit*
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie* Tendinite, costochondrite, raideur articulaire
• -Affections du rein et des voies urinaires Augmentation de la créatinine sanguine* Insuffisance rénale*
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue/asthénie (25%), baisse de la tolérance à l’effort (13.3%) Pyrexie
• -* Effets indésirables dont le lien avec Quinsair est incertain, mais qui sont connus pour être associés à l’administration par voie générale de la lévofloxacine et/ou sont associés de façon plausible à Quinsair et ont été rapportés plus fréquemment qu’avec le placebo dans les études cliniques. ** Voir le paragraphe ci-dessous pour plus de détails.
• +Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, douleurs abdominales*, diarrhée*, constipation* Haut-le-coeur, dyspepsie*, flatulences*
• +Affections hépatobiliaires Augmentation des enzymes hépatiques (ALT, AST) Hépatite*, hyperbilirubinémie*, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée Urticaire*, prurit*
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie* Tendinite, costochondrite, raideur articulaire
• +Affections du rein et des voies urinaires Augmentation de la créatinine sanguine* Insuffisance rénale*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue/asthénie (25%), baisse de la tolérance à l'effort (13.3%) Pyrexie
• +* Effets indésirables dont le lien avec Quinsair est incertain, mais qui sont connus pour être associés à l'administration par voie générale de la lévofloxacine et/ou sont associés de façon plausible à Quinsair et ont été rapportés plus fréquemment qu'avec le placebo dans les études cliniques. ** Voir le paragraphe ci-dessous pour plus de détails.
• -Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec la lévofloxacine sont présentés par système d’organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classe de systèmes d’organes Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) Très rare (< 1/10.000) ou fréquence inconnue**
• -Infections et infestations Surinfections mycosiques ou par micro-organismes résistants
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Pancytopénie*, agranulocytose*, anémie hémolytique*
• -Affections du système immunitaire Angioœdème Choc anaphylactique, choc anaphylactoïde. Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent se manifester dès la première prise.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie et hyperglycémie surtout chez les diabétiques Coma hypoglycémique
• -Affections psychiatriques État confusionnel, nervosité Réactions psychotiques (par ex. hallucinations, paranoïa), agitation, rêves anormaux, cauchemars Troubles psychotiques avec comportements d’auto-agression, notamment idées suicidaires ou tentatives de suicide
• -Affections du système nerveux Vertiges Tremblements Convulsions, paresthésies Neuropathie sensitive périphérique, neuropathie sensitivomotrice périphérique, dyskinésie, troubles extrapyramidaux, agueusie, parosmie, y compris anosmie, syncope, hypertension intracrânienne bénigne. Des symptômes d’autres troubles de la coordination musculaire sont connus pour les autres fluoroquinolones.
• -Affections oculaires Perte transitoire de la vision, uvéite
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertiges Perturbations de l'audition
• -Affections cardiaques Palpitations Tachycardie ventriculaire, arythmie ventriculaire et torsades de pointes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Affections vasculaires Hypotension Une vascularite allergique est connue des autres fluoroquinolones.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pneumopathie allergique
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée sanglante, pouvant dans de très rares cas refléter une entérocolite, y compris colite pseudomembraneuse (voir « Mises en garde et précautions»). Cas isolés de pancréatite.
• -Affections hépatobiliaires Ictère et atteinte hépatique sévère, y compris insuffisance hépatique aiguë d’évolution fatale, attaques de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, réactions de photosensibilité, vascularite leucocytoclastique, stomatite
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Faiblesse musculaire (prudence chez les patients souffrants de myasthénie grave, exacerbation d’une myasthénie grave). Rhabdomyolyse, rupture de tendon, rupture ligamentaires, déchirure musculaire, arthrites
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Douleurs (notamment au niveau du dos, de la poitrine et des extrémités)
• -Investigations Chez des patients traités simultanément par lévofloxacine et antagonistes de la vitamine K, des cas isolés de saignements et/ou d’allongements des paramètres de la coagulation (TP, INR) ont été rapportés, lesquels peuvent occasionnellement être sévères.
• -* Voir le paragraphe ci-dessous pour plus de détails. ** Les données disponibles ne permettent pas d’estimer leur fréquence.
• +Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec la lévofloxacine sont présentés par système d'organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de systèmes d'organes Fréquent (≥1/100 à <1/10) Occasionnel (≥1/1'000 à <1/100) Rare (≥1/10'000 à <1/1'000) Très rare (<1/10'000) ou fréquence inconnue**
• +Infections et infestations Surinfections mycosiques ou par micro-organismes résistants
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Pancytopénie*, agranulocytose*, anémie hémolytique*
• +Affections du système immunitaire Angioœdème Choc anaphylactique, choc anaphylactoïde. Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent se manifester dès la première prise.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie et hyperglycémie surtout chez les diabétiques Coma hypoglycémique
• +Affections psychiatriques État confusionnel, nervosité Réactions psychotiques (par ex. hallucinations, paranoïa), agitation, rêves anormaux, cauchemars Troubles psychotiques avec comportements d'auto-agression, notamment idées suicidaires ou tentatives de suicide
• +Affections du système nerveux Vertiges Tremblements Convulsions, paresthésies Neuropathie sensitive périphérique, neuropathie sensitivomotrice périphérique, dyskinésie, troubles extrapyramidaux, agueusie, parosmie, y compris anosmie, syncope, hypertension intracrânienne bénigne. Des symptômes d'autres troubles de la coordination musculaire sont connus pour les autres fluoroquinolones.
• +Affections oculaires Perte transitoire de la vision, uvéite
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges Perturbations de l'audition
• +Affections cardiaques Palpitations Tachycardie ventriculaire, arythmie ventriculaire et torsades de pointes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Affections vasculaires Hypotension Une vascularite allergique est connue des autres fluoroquinolones.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pneumopathie allergique
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée sanglante, pouvant dans de très rares cas refléter une entérocolite, y compris colite pseudomembraneuse (voir « Mises en garde et précautions»). Cas isolés de pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires Ictère et atteinte hépatique sévère, y compris insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale, attaques de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, réactions de photosensibilité, vascularite leucocytoclastique, stomatite
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Faiblesse musculaire (prudence chez les patients souffrants de myasthénie grave, exacerbation d'une myasthénie grave). Rhabdomyolyse, rupture de tendon, rupture ligamentaires, déchirure musculaire, arthrites
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleurs (notamment au niveau du dos, de la poitrine et des extrémités)
• +Investigations Chez des patients traités simultanément par lévofloxacine et antagonistes de la vitamine K, des cas isolés de saignements et/ou d'allongements des paramètres de la coagulation (TP, INR) ont été rapportés, lesquels peuvent occasionnellement être sévères.
• +* Voir le paragraphe ci-dessous pour plus de détails. ** Les données disponibles ne permettent pas d'estimer leur fréquence.
• -En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Posologie/mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Une perte de poids a été rapportée dans les effets indésirables pendant les études cliniques, mais était essentiellement attribuée à la maladie plutôt qu’au médicament.
• -Des effets indésirables hématologiques sévères, tels que pancytopénie, agranulocytose et anémie hémolytique, ont été rapportés suite à l’administration par voie générale de lévofloxacine.
• +En cas de survenue d'un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l'inhalation d'un bronchodilatateur à action rapide avant l'administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une perte de poids a été rapportée dans les effets indésirables pendant les études cliniques, mais était essentiellement attribuée à la maladie plutôt qu'au médicament.
• +Des effets indésirables hématologiques sévères, tels que pancytopénie, agranulocytose et anémie hémolytique, ont été rapportés suite à l'administration par voie générale de lévofloxacine.
• -Dans le cadre d’essais cliniques, 51 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 18 ans) ont reçu Quinsair 240 mg deux fois par jour et 6 adolescents atteints de mucoviscidose ont reçu Quinsair 120 mg (n = 3) ou 240 mg (n = 3) une fois par jour. De plus, 14 enfants atteints de mucoviscidose (≥ 6 à < 12 ans) et 13 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 17 ans) ont reçu Quinsair 180 mg ou 240 mg une fois par jour pendant 14 jours. Sur la base de ces données limitées, il ne semble pas y avoir de différence cliniquement significative dans le profil de sécurité d’emploi de Quinsair dans ces sous-groupes de la population pédiatrique par rapport à celui observé chez l’adulte.
• -Cependant, deux cas d’arthralgie ont été observés chez les enfants dans les études cliniques menées avec Quinsair. En particulier considérant les effets sur le cartilage observés dans les essais sur les animaux, des effets sur le cartilage ne doivent pas être exclus chez les enfants traités avec la lévofloxacine orale. Des données de sécurité à long terme manquent encore pour Quinsair (voir rubriques «Posologie/mode d’emploi» et «Données précliniques»).
• +Dans le cadre d'essais cliniques, 51 adolescents atteints de mucoviscidose (≥12 à <18 ans) ont reçu Quinsair 240 mg deux fois par jour et 6 adolescents atteints de mucoviscidose ont reçu Quinsair 120 mg (n = 3) ou 240 mg (n = 3) une fois par jour. De plus, 14 enfants atteints de mucoviscidose (≥6 à <12 ans) et 13 adolescents atteints de mucoviscidose (≥12 à <17 ans) ont reçu Quinsair 180 mg ou 240 mg une fois par jour pendant 14 jours. Sur la base de ces données limitées, il ne semble pas y avoir de différence cliniquement significative dans le profil de sécurité d'emploi de Quinsair dans ces sous-groupes de la population pédiatrique par rapport à celui observé chez l'adulte.
• +Cependant, deux cas d'arthralgie ont été observés chez les enfants dans les études cliniques menées avec Quinsair. En particulier considérant les effets sur le cartilage observés dans les essais sur les animaux, des effets sur le cartilage ne doivent pas être exclus chez les enfants traités avec la lévofloxacine orale. Des données de sécurité à long terme manquent encore pour Quinsair (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Données précliniques»).
• -En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre. Le patient doit être placé sous surveillance et être hydraté de manière adéquate. Une surveillance ECG doit être mise en place en raison d’un possible allongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.
• +En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre. Le patient doit être placé sous surveillance et être hydraté de manière adéquate. Une surveillance ECG doit être mise en place en raison d'un possible allongement de l'intervalle QT. L'hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l'organisme. Il n'existe pas d'antidote spécifique.
• -Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, fluoroquinolones
• -La lévofloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones. Il s’agit de l’énantiomère S de la substance active racémique ofloxacine.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• -Le mécanisme d’action de la lévofloxacine et des autres fluoroquinolones résulte de l’inhibition des enzymes bactériennes topo-isomérase IV et ADN gyrase.
• +Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, fluoroquinolones
• +La lévofloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones. Il s'agit de l'énantiomère S de la substance active racémique ofloxacine.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le mécanisme d'action de la lévofloxacine et des autres fluoroquinolones résulte de l'inhibition des enzymes bactériennes topo-isomérase IV et ADN gyrase.
• -Les paramètres les plus prédictifs associés aux effets antibactériens de la lévofloxacine sont les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI (Cmax = concentration maximale au site d’infection, AUC = aire sous la courbe et CMI = concentration minimale inhibitrice).
• +Les paramètres les plus prédictifs associés aux effets antibactériens de la lévofloxacine sont les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI (Cmax = concentration maximale au site d'infection, AUC = aire sous la courbe et CMI = concentration minimale inhibitrice).
• -La résistance à la lévofloxacine se développe souvent par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles sur l’ADN gyrase et la topo-isomérase IV. La sensibilité réduite à la lévofloxacine peut également résulter du développement de protéines codifiées par des plasmides qui protègent ces cibles de l’inhibition. La perméabilité membranaire réduite (fréquente pour P. aeruginosa) et les mécanismes d’efflux peuvent également contribuer à la résistance.
• +La résistance à la lévofloxacine se développe souvent par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles sur l'ADN gyrase et la topo-isomérase IV. La sensibilité réduite à la lévofloxacine peut également résulter du développement de protéines codifiées par des plasmides qui protègent ces cibles de l'inhibition. La perméabilité membranaire réduite (fréquente pour P. aeruginosa) et les mécanismes d'efflux peuvent également contribuer à la résistance.
• -Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l’administration par voie générale (orale ou intraveineuse) de la lévofloxacine ne sont pas applicables à l’administration par
• -inhalation.
• +Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration par voie générale (orale ou intraveineuse) de la lévofloxacine ne sont pas applicables à l'administration par inhalation.
• -L’efficacité clinique de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été démontrée lors de deux études contrôlées contre placebo (études 207 et 204) et une étude avec comparateur actif (étude 209) chez un total de 448 patients atteints de mucoviscidose et d’infection chronique par P. aeruginosa. La majorité des patients étaient adultes. Tous les patients présentaient un VEMS en pourcentage prédit compris entre 25% et 85% et avaient également reçu un traitement inhalé antimicrobien (mais aucun durant les 28 jours précédant immédiatement l’entrée dans l’étude). Outre le médicament à l’étude, les patients ont continué leur traitement standard pour l’infection pulmonaire chronique.
• -Le critère d’évaluation principal de l’étude 207 (menée chez 330 patients) était le temps médian jusqu’à l’exacerbation pulmonaire. Ce temps médian était de 51,5 jours chez les patients traités par Quinsair et 58 jours dans le groupe placebo (différence non-significative, voir tableau 1). Le traitement avec Quinsair était associé à une plus forte réduction (statistiquement significative) de la teneur en germes/nombres de bactéries de P. aeruginosa après 28 jours du traitement que le groupe placebo (critère d’évaluation secondaire de l’étude 207; critère d’évaluation principal de l’étude 204 justificative menée chez 76 patients). En outre, la valeur du VEMS en pourcentage prédit a montré une amélioration significativement plus grande chez les patients traités par Quinsair dans les deux essais contrôlés par placebo.
• -L’étude 209 (phase principale) était une étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, en groupes parallèles, contrôlée, comparant Quinsair 240 ml deux fois par jour à la solution de tobramycine pour inhalation (TIS) 300 mg deux fois par jour sur 3 cycles de traitement (chaque traitement incluait 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans antibiotiques inhalés). Tous les patients avaient reçu au moins 3 cures de solution de tobramycine pour inhalation dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude, mais aucune pendant les 28 jours précédant immédiatement l’entrée dans l’étude. Le critère d‘evaluation principale de l’étude 209 incluant un total de 282 patients (189 randomisé dans le groupe Quinsair) était la variation relative du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1. La limite inférieure de l’intervalle de confiance pour la difference entre les traitements en evaluation principale a confirmé la noninfériorité vis-à-vis de la solution de tobramycine pour inhalation (voir tableau 2). Une amélioration numérique plus forte du VEMS au Jour 28 des trois cycles a été constatée chez les patients traités avec Quinsair (non-significative). Le «domaine respiratoire du questionnaire de CFQ-R» au Jour 28 du premier cycle et le temps médian jusqu’à l’administration d’une thérapie antimicrobienne à Pseudomonas montraient une amélioration significative plus marquée dans le groupe Quinsair.
• -88 patients qui avaient terminé l’étude 209 (phase principale) pouvaient poursuivre par une phase d’extension optionnelle pour 3 cycles supplémentaires de Quinsair et ont reçu au moins 1 dose de Quinsair (32 d’entre eux sont passés de la solution de tobramycine pour inhalation durant la phase principale au Quinsair durant la phase d’extension). Une amélioration supplémentaire du VEMS a été obtenue au cours des trois autres cycles de traitement Quinsair (variation moyenne des moindres carrés en pourcentage prédit de 1,46 - 4,83%).
• -Tableau 1: Résultats des critères d’évaluation principaux ainsi que d'un critère d’évaluation secondaire important dans les études d’efficacité et de sécurité d’emploi contrôlées contre placebo menées avec Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose
• +L'efficacité clinique de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été démontrée lors de deux études contrôlées contre placebo (études 207 et 204) et une étude avec comparateur actif (étude 209) chez un total de 448 patients atteints de mucoviscidose et d'infection chronique par P. aeruginosa. La majorité des patients étaient adultes. Tous les patients présentaient un VEMS en pourcentage prédit compris entre 25% et 85% et avaient également reçu un traitement inhalé antimicrobien (mais aucun durant les 28 jours précédant immédiatement l'entrée dans l'étude). Outre le médicament à l'étude, les patients ont continué leur traitement standard pour l'infection pulmonaire chronique.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude 207 (menée chez 330 patients) était le temps médian jusqu'à l'exacerbation pulmonaire. Ce temps médian était de 51,5 jours chez les patients traités par Quinsair et 58 jours dans le groupe placebo (différence non-significative, voir tableau 1). Le traitement avec Quinsair était associé à une plus forte réduction (statistiquement significative) de la teneur en germes/nombres de bactéries de P. aeruginosa après 28 jours du traitement que le groupe placebo (critère d'évaluation secondaire de l'étude 207; critère d'évaluation principal de l'étude 204 justificative menée chez 76 patients). En outre, la valeur du VEMS en pourcentage prédit a montré une amélioration significativement plus grande chez les patients traités par Quinsair dans les deux essais contrôlés par placebo.
• +L'étude 209 (phase principale) était une étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, en groupes parallèles, contrôlée, comparant Quinsair 240 ml deux fois par jour à la solution de tobramycine pour inhalation (TIS) 300 mg deux fois par jour sur 3 cycles de traitement (chaque traitement incluait 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans antibiotiques inhalés). Tous les patients avaient reçu au moins 3 cures de solution de tobramycine pour inhalation dans les 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude, mais aucune pendant les 28 jours précédant immédiatement l'entrée dans l'étude. Le critère d'evaluation principale de l'étude 209 incluant un total de 282 patients (189 randomisé dans le groupe Quinsair) était la variation relative du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1. La limite inférieure de l'intervalle de confiance pour la difference entre les traitements en evaluation principale a confirmé la non-infériorité vis-à-vis de la solution de tobramycine pour inhalation (voir tableau 2). Une amélioration numérique plus forte du VEMS au Jour 28 des trois cycles a été constatée chez les patients traités avec Quinsair (non-significative). Le «domaine respiratoire du questionnaire de CFQ-R» au Jour 28 du premier cycle et le temps médian jusqu'à l'administration d'une thérapie antimicrobienne à Pseudomonas montraient une amélioration significative plus marquée dans le groupe Quinsair.
• +88 patients qui avaient terminé l'étude 209 (phase principale) pouvaient poursuivre par une phase d'extension optionnelle pour 3 cycles supplémentaires de Quinsair et ont reçu au moins 1 dose de Quinsair (32 d'entre eux sont passés de la solution de tobramycine pour inhalation durant la phase principale au Quinsair durant la phase d'extension). Une amélioration supplémentaire du VEMS a été obtenue au cours des trois autres cycles de traitement Quinsair (variation moyenne des moindres carrés en pourcentage prédit de 1,46 - 4,83%).
• +Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation principaux ainsi que d'un critère d'évaluation secondaire important dans les études d'efficacité et de sécurité d'emploi contrôlées contre placebo menées avec Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose
• -Étude 207 (ITT) Étude 204 (ITT)
• -Placebo Quinsair 240 mg 2x par jour Placebo Quinsair 240 mg 2x par joura
• +Étude 207 (ITT) Étude 204 (ITT)
• +Placebo Quinsair 240 mg 2× par jour Placebo Quinsair 240 mg 2× par joura
• -Critère d’évaluation principal de l‘étude 207:
• -Temps médian jusqu’à l’exacerbation pulmonaire 58 jours 51.5 jours - -
• -Rapport de risque [IC à 95%] b 1,33 [0,96; 1,84]; p = 0,0715 -
• -Critère d’évaluation principal de l‘étude 204, critère d’évaluation secondaire de l‘étude 207:
• -Variation du nombre de bactéries de P. aeruginosa dans l'expectoration par rapport à la situation initiale au Jour 28 Moyenne par la méthode des moindres carrés (x1010 UFC/g expectoration, [ET]) 0,04 (0,17) -0,59 (0,14) N = 32 c 0,39 (0,23) N = 34 c -0,80 (0,23)
• -Différence entre les traitements (x1010 UFC/g expectoration, [IC à 95%]) d -0,63 [-0,95; -0,30] p = 0,0002 -1.19 [-1,79; -0,58] p = 0,0002
• -Critère d’évaluation secondaire des études 204 et 207:
• +Critère d'évaluation principal de l'étude 207:
• +Temps médian jusqu'à l'exacerbation pulmonaire 58 jours 51.5 jours - -
• +Rapport de risque [IC à 95%] b 1,33 [0,96; 1,84]; p = 0,0715 -
• +Critère d'évaluation principal de l'étude 204, critère d'évaluation secondaire de l'étude 207:
• +Variation du nombre de bactéries de P. aeruginosa dans l'expectoration par rapport à la situation initiale au Jour 28 Moyenne par la méthode des moindres carrés (×1010 UFC/g expectoration, [ET]) 0,04 (0,17) -0,59 (0,14) N = 32 c 0,39 (0,23) N = 34 c -0,80 (0,23)
• +Différence entre les traitements (×1010 UFC/g expectoration, [IC à 95%]) d -0,63 [-0,95; -0,30] p = 0,0002 -1.19 [-1,79; -0,58] p = 0,0002
• +Critère d'évaluation secondaire des études 204 et 207:
• -IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde; ITT = intention de traiter (tous les patients randomisés); p = valeur de p; ET = erreur type; UFC = Unité formant colonie a Note: dans l’étude 204, 38 patients supplémentaires ont été randomisés dans le groupe Quinsair 120 mg une fois par jour et 37 autres patients ont été randomisés dans le groupe Quinsair 240 mg une fois par jour. b Rapport de risque dont les estimations ont été obtenues à partir d’un modèle de régression de Cox; valeur de p déterminée avec un test du logrank. c Le critère d’évaluation principal de l‘étude 204 concernait sur l’efficacité de la population évaluable (Efficacy Evaluable Population, c’est-à-dire tous les patients sans violation du protocole grave et recevant au moins 80% du médicament à l’étude pendant les 28 jours du traitement). d Différence moyenne par la méthode des moindres carrés pour Quinsair moins placebo. e ANCOVA (analyse de covariance) avec les conditions du traitement, la région, l’âge (16 à 18 ans, > 18 ans), et le VEMS en pourcentage prédit en situation initiale, en quartiles. f Testé avec un alpha de 0,05.
• +IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde; ITT = intention de traiter (tous les patients randomisés); p = valeur de p; ET = erreur type; UFC = Unité formant colonie a Note: dans l'étude 204, 38 patients supplémentaires ont été randomisés dans le groupe Quinsair 120 mg une fois par jour et 37 autres patients ont été randomisés dans le groupe Quinsair 240 mg une fois par jour. b Rapport de risque dont les estimations ont été obtenues à partir d'un modèle de régression de Cox; valeur de p déterminée avec un test du log-rank. c Le critère d'évaluation principal de l'étude 204 concernait sur l'efficacité de la population évaluable (Efficacy Evaluable Population, c'est-à-dire tous les patients sans violation du protocole grave et recevant au moins 80% du médicament à l'étude pendant les 28 jours du traitement). d Différence moyenne par la méthode des moindres carrés pour Quinsair moins placebo. e ANCOVA (analyse de covariance) avec les conditions du traitement, la région, l'âge (16 à 18 ans, >18 ans), et le VEMS en pourcentage prédit en situation initiale, en quartiles. f Testé avec un alpha de 0,05.
• -Tableau 2 : Résultats pour les critères d’évaluation principaux et secondaires de l’étude d’efficacité et de sécurité d’emploi contrôlée de Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose
• +Tableau 2: Résultats pour les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude d'efficacité et de sécurité d'emploi contrôlée de Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose
• -TIS 300 mg 2x par jour N = 93 Quinsair 240 mg 2x par jour N = 189 Différence entre les traitements a
• -≥ 18 ans, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9)
• -Critère d’évaluation principal:
• -Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1 N = 93 0,38 (1,262) b N = 189 2,24 (1,019) b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 1,86 [-0,66; 4,39] c
• -Critères d’évaluation secondaires:
• -Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 2 N = 84 -0,62 (1,352) b N = 170 2,35 (1,025) b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 2,96 [-0,03; 5,95]
• -Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 3 N = 83 -0,09 (1,385) b N = 166 1,98 (1,049) b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 2,07 [-1,01; 5,15]
• -IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde; ITT = intention de traiter (tous les patients randomisés); ET = erreur type; TIS = solution de tobramycine pour inhalation. a Différence entre les traitements pour Quinsair moins TIS, ou rapport de risque pour Quinsair/TIS. b Moyenne par la méthode des moindres carrés (ET) c La non-infériorité a été définie comme le dépassement de la limite inférieure prédéfinie de l'intervalle de confiance dans la différence entre les traitements du critère d’évaluation principal de 4%.
• +TIS 300 mg 2× par jour N = 93 Quinsair 240 mg 2× par jour N = 189 Différence entre les traitements a
• +≥18 ans, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9)
• +Critère d'évaluation principal:
• +Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1 N = 93 0,38 (1,262)b N = 189 2,24 (1,019)b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 1,86 [-0,66; 4,39] c
• +Critères d'évaluation secondaires:
• +Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 2 N = 84 -0,62 (1,352)b N = 170 2,35 (1,025)b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 2,96 [-0,03; 5,95]
• +Variation du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 3 N = 83 -0,09 (1,385)b N = 166 1,98 (1,049)b Moyenne par la méthode des moindres carrés [IC à 95%]: 2,07 [-1,01; 5,15]
• +IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde; ITT = intention de traiter (tous les patients randomisés); ET = erreur type; TIS = solution de tobramycine pour inhalation. a Différence entre les traitements pour Quinsair moins TIS, ou rapport de risque pour Quinsair/TIS. b Moyenne par la méthode des moindres carrés (ET) c La non-infériorité a été définie comme le dépassement de la limite inférieure prédéfinie de l'intervalle de confiance dans la différence entre les traitements du critère d'évaluation principal de 4%.
• -L’administration de plusieurs doses de Quinsair 240 mg deux fois par jour par inhalation conduit à une exposition systémique à la lévofloxacine approximativement 50% inférieure à celle observée après administration par voie générale de doses comparables (voir Tableau 3). Il y a cependant une variabilité dans les expositions systémiques observées, ce qui signifie que les taux sériques de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair peuvent parfois se situer dans la fourchette des taux observés après administration de doses comparables par voie générale.
• +L'administration de plusieurs doses de Quinsair 240 mg deux fois par jour par inhalation conduit à une exposition systémique à la lévofloxacine approximativement 50% inférieure à celle observée après administration par voie générale de doses comparables (voir Tableau 3). Il y a cependant une variabilité dans les expositions systémiques observées, ce qui signifie que les taux sériques de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair peuvent parfois se situer dans la fourchette des taux observés après administration de doses comparables par voie générale.
• -Inhalation 240 mg 2x par jour 500 mg par voie orale 1x par jour* 500 mg par voie IV 1x par jour*
• +Inhalation 240 mg 2× par jour 500 mg par voie orale 1× par jour* 500 mg par voie IV 1× par jour*
• -IV = intraveineuse; ET = écart-type * Valeur prédite d’après l’analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de mucoviscidose ** Patients en bonne santé de sexe masculin, âgés de 18 à 53 ans
• +IV = intraveineuse; ET = écart-type * Valeur prédite d'après l'analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de mucoviscidose ** Patients en bonne santé de sexe masculin, âgés de 18 à 53 ans
• -Les concentrations moyennes dans les expectorations après l’administration étaient approximativement de 500-1900 μg/ml et étaient approximativement 400-1700 fois supérieures à celles observées dans le sérum.
• -Il n’est pas connu si ces concentrations sont aussi atteintes à tous les endroits d'infection et s'il suffit d’éliminer efficacement le P. aeruginosa par exemple des plaques de mucus.
• +Les concentrations moyennes dans les expectorations après l'administration étaient approximativement de 500-1900 μg/ml et étaient approximativement 400-1700 fois supérieures à celles observées dans le sérum.
• +Il n'est pas connu si ces concentrations sont aussi atteintes à tous les endroits d'infection et s'il suffit d'éliminer efficacement le P. aeruginosa par exemple des plaques de mucus.
• -La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose après administration systémique et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversion chirale.
• +La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose après administration systémique et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
• -La lévofloxacine est absorbée au niveau systémique après inhalation de Quinsair et éliminée de manière comparable à la lévofloxacine administrée par voie générale. La demi-vie de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair est approximativement de 5 à 7 heures (t1/2: 6 à 8 heures, après administration orale ou intraveineuse de la lévofloxacine). Son élimination est essentiellement rénale (plus de 85% de la dose administrée par voie orale ou intraveineuse). La valeur moyenne de la clairance corporelle totale apparente de la lévofloxacine après administration par voie générale d’une dose unique de 500 mg était de 175 +/- 29,2 ml/min. La clairance apparente (CL/F) de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour est de 31,8 +/- 22,4 L/heure.
• +La lévofloxacine est absorbée au niveau systémique après inhalation de Quinsair et éliminée de manière comparable à la lévofloxacine administrée par voie générale. La demi-vie de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair est approximativement de 5 à 7 heures (t1/2: 6 à 8 heures, après administration orale ou intraveineuse de la lévofloxacine). Son élimination est essentiellement rénale (plus de 85% de la dose administrée par voie orale ou intraveineuse). La valeur moyenne de la clairance corporelle totale apparente de la lévofloxacine après administration par voie générale d'une dose unique de 500 mg était de 175 +/- 29,2 ml/min. La clairance apparente (CL/F) de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour est de 31,8 +/- 22,4 L/heure.
• -Les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’ont pas été étudiés. Cependant, aucun ajustement posologique n’a été proposé dans les études cliniques menées avec Quinsair, ce qui a permis l’inclusion de patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault chez les patients adultes et ≥ 20 ml/min/1,73 m2 selon la formule de Schwartz chez les patients < 18 ans). Des études utilisant l’administration par voie générale de la lévofloxacine montrent que la pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance rénale; la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min) s’accompagne d’une réduction de l’élimination rénale et de la clairance rénale, et d’une augmentation de la demi-vie d’élimination.
• -Par conséquent, aucun ajustement posologique de Quinsair n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min, voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»).
• +Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n'ont pas été étudiés. Cependant, aucun ajustement posologique n'a été proposé dans les études cliniques menées avec Quinsair, ce qui a permis l'inclusion de patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault chez les patients adultes et ≥20 ml/min/1,73 m2 selon la formule de Schwartz chez les patients <18 ans). Des études utilisant l'administration par voie générale de la lévofloxacine montrent que la pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l'insuffisance rénale; la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée <50 ml/min) s'accompagne d'une réduction de l'élimination rénale et de la clairance rénale, et d'une augmentation de la demi-vie d'élimination.
• +Par conséquent, aucun ajustement posologique de Quinsair n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il n’a pas été mené d’étude pharmacocinétique avec Quinsair chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique de la lévofloxacine, aucune modification de la pharmacocinétique de la lévofloxacine par insuffisance hépatique n’est attendue.
• +Il n'a pas été mené d'étude pharmacocinétique avec Quinsair chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique de la lévofloxacine, aucune modification de la pharmacocinétique de la lévofloxacine par insuffisance hépatique n'est attendue.
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de < 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»).
• -La pharmacocinétique de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus et pesants ≥ 30 kg. Un modèle pharmacocinétique de population basé sur un echantillonnage épars a déterminé que les concentrations sériques de lévofloxacine chez les patients pédiatriques et les patients adultes étaient comparables après 28 jours de traitement. Des concentrations supérieures dans les expectorations ont été observées chez les adultes par rapport aux patients pédiatriques dans l’étude 207; des concentrations comparables ont été observées dans les expectorations chez les adultes et les patients pédiatriques dans l’étude 209.
• -Patients âgés (≥ 65 ans)
• -La pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’a pas été étudiée chez les patients âgés. Après administration par voie générale, il n’existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l’exception des différences liées aux diminutions de la clairance de la créatinine liées à l’âge.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de <18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus et pesants ≥30 kg. Un modèle pharmacocinétique de population basé sur un echantillonnage épars a déterminé que les concentrations sériques de lévofloxacine chez les patients pédiatriques et les patients adultes étaient comparables après 28 jours de traitement. Des concentrations supérieures dans les expectorations ont été observées chez les adultes par rapport aux patients pédiatriques dans l'étude 207; des concentrations comparables ont été observées dans les expectorations chez les adultes et les patients pédiatriques dans l'étude 209.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +La pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n'a pas été étudiée chez les patients âgés. Après administration par voie générale, il n'existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées aux diminutions de la clairance de la créatinine liées à l'âge.
• -Les résultats de l’analyse de pharmacocinétique de population n’ont montré aucune différence dans l’exposition systémique de la lévofloxacine qui serait liée au sexe après administration de Quinsair.
• +Les résultats de l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune différence dans l'exposition systémique de la lévofloxacine qui serait liée au sexe après administration de Quinsair.
• -Les effets de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’ont pas été étudiés. Après administration par voie générale, les effets de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine ont été étudiés au travers d’une analyse de covariance réalisée sur les données provenant de 72 sujets: 48 sujets blancs et 24 non blancs. La clairance corporelle totale apparente et le volume apparent de distribution n’étaient pas affectés par l’origine ethnique des sujets.
• +Les effets de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n'ont pas été étudiés. Après administration par voie générale, les effets de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine ont été étudiés au travers d'une analyse de covariance réalisée sur les données provenant de 72 sujets: 48 sujets blancs et 24 non blancs. La clairance corporelle totale apparente et le volume apparent de distribution n'étaient pas affectés par l'origine ethnique des sujets.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique par voie orale, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique par voie orale, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
• -In vitro, la lévofloxacine n’a induit aucune mutation génétique des cellules bactériennes ou de mammifères, mais a induit des aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Ces effets peuvent être imputés à l’inhibition de la topo-isomérase II. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d’ADN, dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Des études sur la souris ont montré que la lévofloxacine a une activité phototoxique seulement à des doses très élevées. La lévofloxacine n’a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité et a réduit le développement de tumeurs dans un essai de photocarcinogénèse.
• -La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat, et son seul effet sur les fœtus était un retard de maturation dû à une toxicité maternelle.
• -Les données non cliniques menées sur la lévofloxacine administrée par voie inhalée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (respiratoire), de toxicologie en dose unique et de toxicologie en administration répétée.
• +In vitro, la lévofloxacine n'a induit aucune mutation génétique des cellules bactériennes ou de mammifères, mais a induit des aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Ces effets peuvent être imputés à l'inhibition de la topo-isomérase II. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d'ADN, dominant létal) n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Des études sur la souris ont montré que la lévofloxacine a une activité phototoxique seulement à des doses très élevées. La lévofloxacine n'a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité et a réduit le développement de tumeurs dans un essai de photocarcinogénèse.
• +La lévofloxacine n'a pas provoqué d'altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat, et son seul effet sur les fœtus était un retard de maturation dû à une toxicité maternelle.
• +Les données non cliniques menées sur la lévofloxacine administrée par voie inhalée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (respiratoire), de toxicologie en dose unique et de toxicologie en administration répétée.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «verwendbar bis» ou «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «verwendbar bis» ou «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
• -À usage unique exclusivement. Après ouverture, le contenu de l’ampoule doit être utilisé immédiatement. Tout produit nonutilisé doit être jeté.
• -Quinsair est administré par inhalation sur une période de 5 minutes en utilisant le nébuliseur spécifique Zirela équipé d’une tête d’aérosol Zirela et connecté à un générateur eBase ou à une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»). Quinsair ne doit être utilisé avec aucun autre type de nébuliseur ou de tête d’aérosol.
• -Des instructions basiques d’utilisation sont données ci-dessous. Des instructions plus détaillées sont disponibles dans la notice et dans le mode d’emploi de l’appareil fourni par le fabricant.
• -Vider tout le contenu d’une ampoule dans le réservoir à médicament du nébuliseur Zirela. Fermer le réservoir à médicament en alignant les fentes du couvercle et les encoches du réservoir. Appuyer sur le couvercle et le tourner jusqu’à la butée dans le sens des aiguilles d’une montre. Faire asseoir le patient dans une position droite et détendue. Tout en tenant le nébuliseur à l’horizontale, appuyer sur le bouton on/off du générateur pendant quelques secondes. Le générateur va émettre un seul «bip» et la diode indiquant l’état de marche s’allume en vert. Après quelques secondes, l’aérosol va commencer à entrer dans la chambre d’inhalation du nébuliseur Zirela. Garder le nébuliseur à l’horizontale, introduire l’embout dans la bouche du patient en s’assurant que ses lèvres s’appliquent bien tout autour. Demander au patient d’inspirer et d’expirer par l’embout jusqu’à la fin du traitement. Lorsque le traitement est terminé, le générateur émet un double «bip». Débrancher le générateur et démonter le nébuliseur Zirela pour le nettoyage et la désinfection.
• +À usage unique exclusivement. Après ouverture, le contenu de l'ampoule doit être utilisé immédiatement. Tout produit non-utilisé doit être jeté.
• +Quinsair est administré par inhalation sur une période de 5 minutes en utilisant le nébuliseur spécifique Zirela équipé d'une tête d'aérosol Zirela et connecté à un générateur eBase ou à une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Quinsair ne doit être utilisé avec aucun autre type de nébuliseur ou de tête d'aérosol.
• +Des instructions basiques d'utilisation sont données ci-dessous. Des instructions plus détaillées sont disponibles dans la notice et dans le mode d'emploi de l'appareil fourni par le fabricant.
• +Vider tout le contenu d'une ampoule dans le réservoir à médicament du nébuliseur Zirela. Fermer le réservoir à médicament en alignant les fentes du couvercle et les encoches du réservoir. Appuyer sur le couvercle et le tourner jusqu'à la butée dans le sens des aiguilles d'une montre. Faire asseoir le patient dans une position droite et détendue. Tout en tenant le nébuliseur à l'horizontale, appuyer sur le bouton on/off du générateur pendant quelques secondes. Le générateur va émettre un seul «bip» et la diode indiquant l'état de marche s'allume en vert. Après quelques secondes, l'aérosol va commencer à entrer dans la chambre d'inhalation du nébuliseur Zirela. Garder le nébuliseur à l'horizontale, introduire l'embout dans la bouche du patient en s'assurant que ses lèvres s'appliquent bien tout autour. Demander au patient d'inspirer et d'expirer par l'embout jusqu'à la fin du traitement. Lorsque le traitement est terminé, le générateur émet un double «bip». Débrancher le générateur et démonter le nébuliseur Zirela pour le nettoyage et la désinfection.
• -66555 (Swissmedic)
• +66555 (Swissmedic).
• -Une boîte pour 28 jours de 56 (14 sachets de 4) ampoules de 240 mg et une boîte contenant un nébuliseur Zirela accompagné du mode d’emploi du fabricant. (A)
• +Une boîte pour 28 jours de 56 (14 sachets de 4) ampoules de 240 mg et une boîte contenant un nébuliseur Zirela accompagné du mode d'emploi du fabricant. (A)
• -SFL Regulatory Affairs & Scientific Communication GmbH
• -Schillerstrasse 7
• -4053 Bâle
• -Suisse
• +Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
• +Distribution
• +Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
• -Avril 2018
• +Avril 2018.