• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff:
• -Stickstoffmonoxid (NO).
• -Hilfsstoff:
• -Stickstoff.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Medizinalgas, komprimiert. Farb- und geruchloses Gas.
• -VasoKINOX, 800 ppm mole/mole Stickstoffmonoxid: medizinisches Inhalationsgas, komprimiert, in Flaschen von 2 Liter bzw. 11 Liter.
• -Eine 2-Liter-Flasche mit 200 bar Fülldruck liefert 378 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur von 15 °C.
• -Eine 11-Liter-Flasche mit 200 bar Fülldruck liefert 2080 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur von 15 °C.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -VasoKINOX ist in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt für die Behandlung von Neugeborenen mit einem Gestationsalter von ≥ 34 Wochen und hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygenierung.
• -In den durchgeführten klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Neugeborenen mit Zwerchfellhernie nachgewiesen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Verordnung sollte auf Neugeborenenstationen beschränkt werden, die angemessen für die Anwendung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems geschult wurden.
• -VasoKINOX darf nur gemäss der Verordnung eines Neonatologen verabreicht werden.
• -VasoKINOX darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung gemäss den entsprechenden klinischen Methoden verabreicht werden. Dazu gehört auch die Optimierung des Atemzug-Volumens/-Drucks und des Lungen-Recruitments (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung und positiver endexspiratorischer Druck) unter Berücksichtigung der individuellen Patientenbedürfnisse.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Höchstdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 20 ppm und sollte nicht überschritten werden, zumal möglicherweise auch mit einer geringeren Höchstdosis die gleiche Wirkung erzielt werden kann. Bei den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Möglichst schnell, aber auf jeden Fall innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach Therapiebeginn muss die Dosis schrittweise auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat.
• -Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss mit einer Dosis von 5 ppm fortgesetzt werden, bis die Verbesserung der Oxygenierung des Neugeborenen eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) unter 60 % erlaubt.
• -Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden fortgeführt werden, bis die zugrundeliegende Sauerstoffuntersättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung bereit ist.
• -Die Dauer der Therapie variiert, in der Regel liegt sie jedoch unter vier Tagen und sollte nicht mehr als 14 Tage betragen.
• -Entwöhnung
• -Die Therapie mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, um das Risiko von Rebound-Effekten zu vermeiden (siehe hierzu «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss die Dosis unter ständiger Beobachtung der Oxygenierung alle 30 – 60 Minuten schrittweise um 1 ppm reduziert werden. Wenn sich während der Verabreichung von NO bei einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 10 % erhöht und die Verabreichung von NO muss abgebrochen werden. Sinkt die Oxygenierung um mehr als 20 %, wird die Behandlung mit inhaliertem NO mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen, und es wird ein erneuter Entwöhnungsversuch nach 12 bis 24 Stunden unternommen.
• -Säuglinge, die nach 4 Tagen noch immer nicht von inhaliertem NO entwöhnt werden können, müssen sorgfältig auf andere Krankheiten untersucht werden.
• -Anwendung
• -Endotracheopulmonale Anwendung
• -Stickstoffmonoxid wird nach Verdünnung mit einem Luft-Sauerstoff-Gemisch über ein künstliches Beatmungssystem verabreicht. Eine direkte intratracheale Verabreichung ist zu vermeiden, da durch den Kontakt mit der Schleimhaut lokale Läsionen entstehen können.
• -Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss des Systems) ist sicherzustellen, dass die Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät der Konzentration in der angeschlossenen Druckgasflasche entspricht.
• -Das System zur Verabreichung von VasoKINOX muss – unabhängig vom verwendeten Beatmungsgerät – eine konstante Stickstoffmonoxid-Konzentration ermöglichen. Des Weiteren sollte die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationskreislauf auf ein Minimum beschränkt werden, um die Bildung toxischer Oxidationsnebenprodukte im inhalierten Gas so weit wie möglich zu begrenzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Beatmungsgeräten mit konstantem Durchfluss (konventionell oder Hochfrequenzoszillation), wie sie für die Neonatologie empfohlen werden, kann VasoKINOX durch konstanten Fluss in den Atemschlauch verabreicht werden, und zwar in jedem Fall so nah wie möglich am Patienten.
• -Bei Beatmungsgeräten mit intermittierendem Fluss muss das Stickstoffmonoxid-Verabreichungssystem in der Lage sein, Spitzen in der Gaskonzentration zu verarbeiten. Eine synchronisierte intermittierende Verabreichung in der Inspirationsphase wird empfohlen, um Spitzen in der Stickstoffmonoxid-Konzentration und Boluseffekte zu vermeiden, wie sie durch eine kontinuierliche Verabreichung des Gases hervorgerufen werden.
• -Im Falle einer Unterbrechung der künstlichen Beatmung für bestimmte klinische Verfahren ist die Verabreichung von VasoKINOX durch spontane Atmung möglich. Dabei soll die Menge des inhalierten Stickstoffmonoxids die gleiche Wirkung wie bei der künstlichen Beatmung erzielen.
• -Beim Transport eines mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten zu einem anderen Behandlungsort empfiehlt es sich zu überprüfen, dass die kontinuierliche Verabreichung von Stickstoffmonoxid während der Verlegung sichergestellt ist.
• -Schulung des Pflegepersonals
• -Das Krankenhauspersonal muss vor der Verabreichung von VasoKINOX für die ordnungsgemässe Verwendung des Verabreichungssystems sowie die Behandlungsüberwachung geschult werden.
• -Ãœberwachung der Behandlung:
• -In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, kann sich schnell Stickstoffdioxid (NO2) bilden, das Entzündungsreaktionen und Läsionen in den Atemwegen verursachen kann. Die eingeatmeten Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen sowie die inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) müssen fortwährend mit geeigneten bzw. zugelassenen Geräten (Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung) im Atemkreislauf nahe am Patienten gemessen werden. Die NO2-Konzentration im eingeatmeten Gemisch muss so niedrig wie möglich gehalten werden.
• -Ãœberwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO2)
• -Unmittelbar vor Beginn jeder Patientenbehandlung muss das NO2 durch einen geeigneten Prozess aus dem System gespült werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich und zwingend unter 0,5 ppm gehalten werden. Ãœbersteigt sie diesen Wert, sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das NO2-Messgerät neu kalibriert werden. Die Dosierung von VasoKINOX und/oder der FiO2 sollten wenn möglich reduziert werden. Beim Auftreten einer unerwarteten Veränderung in der VasoKINOX-Konzentration sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das Analysegerät neu kalibriert werden.
• -Während der Behandlung:
• -Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen folgende Grenzwerte eingestellt werden:
• -- Stickstoffmonoxid: ± 2 ppm der verschriebenen Dosis
• +Composition
• +Principe actif :
• +Monoxyde d'azote (NO).
• +Excipient :
• +Azote.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gaz médicinal, comprimé. Gaz incolore et inodore.
• +VasoKINOX, 800 ppm mole/mole de monoxyde d’azote: gaz pour inhalation en bouteille de 2 litres et 11 litres de gaz médicinal, comprimé.
• +Une bouteille de 2 L remplie à 200 bar contient l'équivalent de 378 litres de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.
• +Une bouteille de 11 L remplie à 200 bar contient l'équivalent de 2080 litres de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +VasoKINOX est indiqué, en association à la ventilation assistée et aux autres substances actives appropriées, pour le traitement des nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 semaines souffrant d’insuffisance respiratoire hypoxique sévère associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d’hypertension pulmonaire, en vue d’améliorer l’oxygénation et de réduire la nécessité de recourir à une oxygénation par circulation extracorporelle.
• +Les études cliniques n’ont pas apporté la preuve de l’efficacité du monoxyde d’azote inhalé chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique.
• +Posologie / Mode d’emploi
• +Cette prescription doit être réservée aux services de néonatologie qui bénéficient d’une formation adéquate à l’utilisation d’un système de délivrance de monoxyde d’azote.
• +VasoKINOX doit être délivré exclusivement conformément à la prescription du médecin spécialiste en soins néonatals.
• +Le NO inhalé doit être utilisé uniquement après optimisation de l’assistance respiratoire selon les pratiques cliniques les plus appropriées. Ceci suppose l’optimisation du réglage pressions/volume courant optimal et du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation oscillatoire à haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration) selon les besoins du patient.
• +Posologie
• +La dose maximale recommandée de NO inhalé est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où un effet similaire est susceptible d’être obtenu avec une dose maximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement réduite par paliers à 5 ppm dans la mesure du possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si l’oxygénation artérielle se maintient à cette dose.
• +Le traitement par le NO inhalé doit être maintenu à 5 ppm jusqu’à ce que l’on constate une amélioration de l’oxygénation du nouveau-né telle que la FiO2 (fraction inspirée en oxygène) puisse être maintenue au-dessous de 60%.
• +Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures jusqu’à restauration de la saturation en oxygène et jusqu’à la possibilité d’envisager une épreuve de sevrage.
• +La durée du traitement est variable mais est habituellement inférieure à quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours.
• +Sevrage
• +L'administration de VasoKINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet rebond (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Lorsque la décision est prise d’arrêter le traitement par le NO inhalé, la dose doit être progressivement réduite au rythme de 1 ppm toutes les 30 minutes à une heure, en maintenant une surveillance permanente de l’oxygénation. Si l’on ne constate pas de modification de l’oxygénation au cours de l’administration de NO inhalé à 1 ppm, la FiO2 doit être augmentée de 10%, après quoi l’administration de NO inhalé doit être arrêtée. Si l’oxygénation diminue de plus de 20%, le traitement par NO inhalé doit être repris à la dose de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage doit être envisagée 12 à 24 heures plus tard.
• +Les nourrissons chez qui il n’est pas possible d’arrêter le traitement par le NO inhalé après 4 jours doivent faire l’objet d’un examen diagnostique approfondi pour rechercher d’autres pathologies.
• +Mode d'emploi
• +Utilisation endotrachéopulmonaire
• +Le monoxyde d’azote est administré par inhalation après dilution dans un mélange air/oxygène. L'administration intratrachéale directe doit être proscrite du fait du risque de lésions locales au contact de la muqueuse.
• +Avant le début de la thérapie, durant l’installation, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du système d’administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz.
• +Le système d'administration du VasoKINOX doit permettre l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le gaz inspiré (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »). Avec les ventilateurs en modes « débit continu » (conventionnels ou à haute fréquence oscillatoire) qui sont préconisés en néonatologie, VasoKINOX pourra être administré avec un débit continu au niveau de la branche inspiratoire , et dans tous les cas le plus près possible du patient.
• +Avec les ventilateurs en modes séquentiels à débit discontinu, le système d'administration du monoxyde d’azote devra prévoir la survenue des pics de concentration du monoxyde d'azote. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire du ventilateur est recommandée afin d'éviter les pics de concentrations de monoxyde d'azote et un effet bolus induit par une administration continue de monoxyde d'azote.
• +Dans certaines situations cliniques avec interruption de la ventilation mécanique, une administration de VasoKINOX en ventilation spontanée est possible, la quantité de monoxyde d’azote inhalée aura pour objectif l’obtention des mêmes effets qu’en ventilation artificielle.
• +En cas de transfert d’un patient traité par monoxyde d’azote vers un autre centre de soins, il est conseillé de veiller à poursuivre l’administration continue de monoxyde d’azote inhalé au cours du transport.
• +Formation des utilisateurs à l’administration
• +Le personnel hospitalier doit être formé avant l’administration de VasoKINOX au fonctionnement du système d’administration et aux modalités de contrôle du traitement.
• +Contrôle du traitement :
• +Du dioxyde d'azote (NO2) peut se former rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), pouvant provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. Les concentrations inspirées de monoxyde d'azote et de dioxyde d'azote ainsi que la FiO2 devront être mesurées de façon continue dans le circuit inspiratoire à proximité du patient à l'aide d'un équipement adapté et agréé (dispositif médical marqué CE). La concentration de NO2 dans le mélange ainsi inspiré devra rester aussi basse que possible.
• +Surveillance de la formation de dioxyde d'azote (NO2)
• +Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, le système d’administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l’analyseur de NO2 doit être recalibré et la dose de VasoKINOX et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S’il apparaît une modification inattendue de la concentration de VasoKINOX, le dispositif d’administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l’analyseur doit être recalibré.
• +Au cours du traitement:
• +Pour la sécurité du patient, les seuils d’alerte doivent être réglés comme suit:
• +- Monoxyde d’azote: ± 2 ppm de la dose prescrite
• -- FiO2 ± 0,05
• -Sollte die Stickstoffdioxid-Konzentration zu einem beliebigen Zeitpunkt den Grenzwert von 1 ppm übersteigen, muss die Stickstoffmonoxid-Dosis unverzüglich verringert werden.
• -Bei intermittierenden, volumengesteuerten Beatmungsgeräten kann durch spirometrische Ãœberwachung ein Anstieg des VasoKINOX-Flusses detektiert werden, wenn ein Unterschied zwischen dem eingeatmeten und dem ausgeatmeten Volumen festgestellt wird.
• -Der Druck in der VasoKINOX-Druckgasflasche muss angezeigt werden, um einen raschen Austausch der leeren Flasche ohne abrupte Unterbrechung der Behandlung zu ermöglichen. Ersatzflaschen müssen immer griffbereit sein.
• -Ãœberwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb):
• -Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine geringere MetHb-Reduktase-Aktivität als Erwachsene. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der VasoKINOX-Therapie mit einem Analysiergerät gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Wenn der MetHb-Wert über 2,5 % liegt, muss die VasoKINOX-Dosis verringert werden. Wenn der MetHb-Wert über 5 % liegt, muss die Verabreichung unterbrochen und die Anwendung reduzierender Arzneimittel wie Methylenblau erwogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn er am Anfang niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.
• -Expositionsgrenzwerte für das Pflegepersonal:
• -Die amerikanischen (NIOSH) und europäischen Arbeitsschutzbehörden empfehlen folgende beruflichen Expositionsgrenzwerte:
• -- NO: 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m3)
• -- NO2: 2 ppm (4 mg/m3)
• -Um diese Empfehlungen einhalten zu können, muss eine Analyse der Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen in der Umgebungsluft durchgeführt werden.
• -Kontraindikationen
• -- Ãœberempfindlichkeit gegen Stickstoffmonoxid
• -- Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von einem Rechts-Links-Shunt oder einem signifikanten Links-Rechts-Shunt des Blutes (persistierender Ductus arteriosus).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Entwöhnung
• -Die Behandlung mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, da dies zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) und/oder einer Rebound-Hypoxämie (PaO2-Reduktion) führen kann.
• -Auch bei Patienten, die scheinbar nicht auf VasoKINOX ansprechen, kann es zu einer Verschlechterung der Oxygenierung und einem Anstieg des PAP kommen.
• -Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die während ihrer Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid in ein anderes Behandlungszentrum verlegt werden, sind auch während des Transports ununterbrochen mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen.
• -Risikopopulationen
• -- Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem) besteht.
• -- Die Behandlung mit Stickstoffmonoxid kann bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts die Herzinsuffizienz verschlimmern. Dies resultiert aus der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Angesichts dessen empfiehlt es sich, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung durchzuführen.
• -- Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.
• -Unzureichendes Ansprechen bei refraktärer Hypoxämie
• -Wenn bei Neugeborenen, die wegen refraktärer Hypoxämie behandelt werden, nach 4–6 Stunden kein ausreichendes Ansprechen auf die Gabe von inhaliertem NO festgestellt werden kann, sollten alternative Behandlungsmethoden erwogen werden.
• -Methämoglobinbildung:
• -Die Endprodukte, die nach der Inhalation von Stickstoffmonoxid im Kreislauf des Patienten gefunden werden, sind hauptsächlich Methämoglobin (MetHb) und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut sollte bei allen Patienten überwacht werden.
• -Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht stark ansteigt, wenn die Anfangskonzentration niedrig ist, sollte dieser Wert vor der Behandlung und anschliessend regelmässig während der Verabreichung gemessen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bildung von NO2:
• -Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, schnell zur Bildung von Stickstoffdioxid (NO2) kommt, kann dies Entzündungen und Schädigungen der Atemwege bewirken. Die Stickstoffmonoxid-Dosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 die im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegebenen Grenzwerte übersteigt.
• -Ãœberwachung der Hämostase:
• -Es wird empfohlen, regelmässig die Hämostase zu überwachen und die Blutungszeit zu messen, wenn VasoKINOX an Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytenanomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder unter Antikoagulationstherapie über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden verabreicht wird. Tierversuche haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich und erlauben keine formalen Schlussfolgerungen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -In Gegenwart von Sauerstoff wird Stickstoffmonoxid schnell zu höheren Stickoxiden umgewandelt, die toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolokapillarmembran haben. Dabei wird hauptsächlich Stickstoffdioxid gebildet. Die Oxidationsrate verhält sich proportional zu den Anfangskonzentrationen von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff in der inhalierten Luft und zur Dauer des Kontakts zwischen NO und O2. Die NO2-Konzentration bleibt unter 0,5 ppm, wenn das Stickstoffmonoxid in Dosierungen von weniger als 20 ppm inhaliert wird, und wenn die Massnahmen zur Verkürzung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoffmonoxid korrekt umgesetzt werden. Ãœbersteigt die NO2-Konzentration während der Behandlung 1 ppm, müssen Stickstoffmonoxiddosis und/oder FiO2 verringert werden. Siehe Informationen zur Ãœberwachung von NO2 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -Das Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie kann durch andere Stickstoffmonoxid-Donatoren wie Nitroprussidnatrium oder Nitroglyzerin erhöht werden.
• -Stickstoffmonoxid wurde bislang mit Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactanten und Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt.
• -Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactanten und/oder oberflächenaktiven Proteinen reagieren können, ohne allerdings die klinischen Konsequenzen zu bestimmen.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit bekannter Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfamide, Prilocain) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden.
• -Diese Substanzen, die zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen könnten, sollten während der Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen im Falle von inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die sich auf die cGMP- oder cAMP-Spiegel (Phosphodiesterase-Hemmer, Prostacyclin (PGI2) usw.) auswirken und bei pulmonalen Gefässerweiterungen bzw. zur Steigerung der Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels eingesetzt werden, nahe.
• -Aus diesem Grund sollte die Verabreichung von Stickstoffmonoxid in Kombination mit diesen Arzneimitteln nur unter grösster Vorsicht erfolgen.
• -Eine mögliche Synergie zwischen der antiaggregierenden Wirkung von Stickstoffmonoxid, Prostazyklin und seinen Analoga auf Blutplättchen wurde zwar vermutet, konnte jedoch nie klinisch belegt oder nachgewiesen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -VasoKINOX ist nur zur Verwendung bei Neugeborenen angezeigt.
• -Schwangerschaft und Stillzeit:
• -Die risikofreie Anwendung von VasoKINOX bei Frauen in der Schwangerschaft und Stillzeit ist bisher nicht belegt. VasoKINOX ist nicht für Erwachsene bestimmt. Eine passive Stickstoffmonoxid-Exposition während der Schwangerschaft und in der Stillzeit ist zu vermeiden.
• -Fruchtbarkeit:
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nicht zutreffend.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
• -- Der abrupte Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen – Anstieg des Pulmonalarteriendrucks und Hypoxämie – bewirken; dies gilt auch für Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen.
• -- Methämoglobinämie
• -Tabelle der unerwünschten Wirkungen:
• -Eine Klassifizierung basierend auf der Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen ist schwierig, da diesbezüglich nur wenige klinische Studien durchgeführt wurden.
• -Die Häufigkeitsangaben bei den Nebenwirkungen werden entsprechend den MedDRA-Empfehlungen in folgender Weise angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems - - - - - Methämoglobinämieb Hemmung der Blutplättchenaggregationd
• -Erkrankungen des Nervensystems - - - - - Kopfschmerzenc Schwindelc
• -Herzerkrankungen - - - - - Bradykardiea
• -Gefässerkrankungen - - - - Hypotoniea
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums - - - - - Hypoxiea Pulmonale Hypertoniea Atemnotc Hustenc Entzündungen und Läsionen der Atemwege (Bildung von NO2)b,c.
• +- FiO2 ± 0.05
• +Si, à n’importe quel moment, la concentration en NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d’azote doit être immédiatement réduite.
• +Dans le cas de ventilateurs volumétriques à débit discontinu, la surveillance par spirométrie permet de détecter une augmentation du débit de VasoKINOX si l’on observe une différence entre le volume inspiré et le volume expiré.
• +La pression dans la bouteille de VasoKINOX doit être affichée de manière à permettre le remplacement rapide d’une bouteille vide afin de ne pas interrompre brutalement le traitement. Des bouteilles de rechange doivent être disponibles à proximité.
• +Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
• +Il est établi que les nouveau-nés et les nourrissons présentent une activité réduite de la MetHb-réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l’heure suivant le début du traitement par VasoKINOX. La méthode de dosage utilisée devra permettre de distinguer avec fiabilité l’hémoglobine foetale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5 %, la dose de VasoKINOX doit être réduite. S'il dépasse 5% l'administration devra être arrêtée et l’administration d’un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu’une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
• +Limite d'exposition du personnel soignant:
• +Les organismes référents américain (NIOSH) et européen en charge de la sécurité et de la santé professionnelle préconisent les valeurs limites d’exposition professionnelles suivantes :
• +- NO : 25 ppm pour 8 heures (30 mg/m3)
• +- NO2 : 2 ppm (4 mg/m3)
• +Pour être en conformité avec les recommandations ci-dessus, une analyse de la teneur atmosphérique en monoxyde d’azote et dioxyde d’azote doit être mise en place.
• +Contre-indications
• +- Hypersensibilité au monoxyde d’azote
• +- Nouveaunés dépendants d'un shunt droitgauche ou chez qui il a été mis en évidence un shunt gauchedroit (persistance du canal artériel).
• +Mises en garde et précautions
• +Sevrage
• +L'administration de VasoKINOX ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire et/ou d’induire une hypoxémie par effet rebond (diminution de l'oxygénation artérielle (PaO2)).
• +Une dégradation de l’oxygénation et une élévation de la pression artérielle pulmonaire peuvent également survenir chez les patients qui ne répondent pas à l’administration de VasoKINOX.
• +Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être progressif et effectué avec précaution (voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi »). En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il convient de s'assurer de l'administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant tout le transport.
• +Populations spécifiques
• +- Le monoxyde d’azote inhalé doit également être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche est compromise et qui présentent initialement une pression capillaire pulmonaire élevée car ces patients sont susceptibles de présenter un risque accru de développement d’une insuffisance cardiaque (par exemple Å“dème pulmonaire).
• +- Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut aggraver une insuffisance cardiaque en cas de shunt gauche-droit. Ceci est dû à l’effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote inhalé entraînant une augmentation du shunt gauche-droit et en conséquence un risque de décompensation cardiaque globale. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l’artère pulmonaire ou une échographie cardiaque avant l’administration de monoxyde d'azote.
• +- Le monoxyde d’azote inhalé doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation cardiaque complexe chez qui une pression élevée au niveau de l’artère pulmonaire est importante pour le maintien de la circulation.
• +Réponse insuffisante lors d’administration en cas d’hypoxémie réfractaire
• +Chez les nouveau-nés traités pour hypoxémie réfractaire, si la réponse clinique est jugée insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement par le NO inhalé, d’autres traitements doivent être envisagés.
• +Formation de méthémoglobine :
• +Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. La concentration de méthémoglobine dans le sang doit être surveillée chez tous les patients.
• +Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si son taux initial est faible, un dosage de la méthémoglobinémie devra être effectué avant le traitement, puis régulièrement au cours de l’administration (voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• +Formation de NO2 :
• +Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d’azote administrée devra être réduite si la concentration de NO2 dépasse les limites décrites à la rubrique « Posologie / Mode d’emploi ».
• +Surveillance de l'hémostase :
• +Une surveillance régulière de l'hémostase est recommandée au cours de l'administration de VasoKINOX pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteur de la coagulation ou un traitement anticoagulant. Les modèles animaux ont montré que le monoxyde d’azote inhalé pourrait interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation du temps de saignement. Les données disponibles chez les sujets humains adultes sont contradictoires et ne permettent pas de conclusions formelles.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés de degré d’oxydation supérieur toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote est le principal composé formé. La vitesse d'oxydation du NO en NO2 est proportionnelle aux concentrations initiales de monoxyde d'azote et d'oxygène dans l'air inhalé, ainsi qu'à la durée de contact entre NO et O2. Sa concentration reste inférieure à 0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote à des doses inférieures à 20 ppm et si les modalités visant à diminuer le temps de contact de l'oxygène et du monoxyde d'azote sont respectées. Si la concentration de NO2 excède 1 ppm durant le traitement, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduites. Voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi » pour les recommandations concernant la surveillance de NO2.
• +Il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie.
• +Le monoxyde d’azote a été administré en toute sécurité avec la dopamine, la dobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilation haute fréquence.
• +Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant sans conséquence clinique déterminée.
• +Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex. : nitrates alkylés et sulfamides, prilocaïne).
• +Ces produits, susceptibles d’entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé.
• +Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs du monoxyde d’azote inhalé et d’autres vasodilatateurs agissant sur les systèmes GMPc ou AMPc (inhibiteurs de la phosphodiesterases, prostacycline (PGI2),…), sur les effets vasodilatateurs pulmonaires et la performance du ventricule droit.
• +Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration simultanée de monoxyde d’azote avec ces médicaments.
• +Une possible synergie entre les effets anti-aggrégants plaquettaires du monoxyde d’azote et de la prostacycline et ses analogues est suggérée par les données expérimentales mais n’a jamais été démontrée ni retrouvée cliniquement.
• +Grossesse, allaitement
• +VasoKINOX est indiqué seulement pour les nouveau-nés.
• +Grossesse et allaitement :
• +La sécurité d’emploi pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie chez la femme. VasoKINOX n’est pas destiné à être utilisé chez l’adulte. Il convient d’éviter l’exposition au monoxyde d’azote durant la grossesse et l’allaitement.
• +Fertilité :
• +Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sans objet.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité :
• +- Effet rebond en cas d’interruption brutale de l’administration de monoxyde d’azote inhalé, qui peut causer une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et une hypoxémie, même chez les patients non-répondeurs.
• +- Methémoglobinémie
• +Tableau des effets indésirables :
• +Une classification basée sur la fréquence des effets indésirables est difficilement possible en raison du nombre limité d’essais cliniques réalisés dans l’indication revendiquée.
• +Les catégories de fréquence affichées reposent sur la convention MedDRA suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe des systèmes organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
• +Troubles hématologi-ques et du système lymphatique - - - - - Methémoglobiné-mieb Inhibition de l’agrégation plaquettaire d
• +Troubles du système nerveux - - - - - Céphaléesc Vertigesc
• +Troubles cardiaques - - - - - Bradycardiea
• +Troubles vasculaires - - - - - Hypotensiona
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales - - - - - Hypoxiea Hypertension artérielle pulmonaire a Dyspnéec Toux c Réaction inflammatoire et atteintes lésionnelles des voies respiratoires (formation de NO2) b,c.
• -a: Rebound-Effekt
• -b: in Veröffentlichungen bzw. der Fachliteratur angegeben und/oder seit der Zulassung festgestellt
• -c: in entsprechenden Veröffentlichungen angegeben, bei unfallbedingter Exposition des Pflegepersonals
• -d: klinisch unbedeutend gemäss aktuellen Veröffentlichungen
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung von VasoKINOX führt zu einem Anstieg der Methämoglobin- und NO2-Konzentrationen. Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen. In einigen Fällen wurde von Lungenödemen nach der Inhalation hoher Konzentrationen von Stickstoffmonoxid berichtet.
• -Vorgehensweise bei versehentlicher Ãœberdosierung:
• -- Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid,
• -- Symptomatische Behandlung von Atemstörungen,
• -- Standardbehandlung bei Methämoglobinämie.
• -Vorgehensweise im Fall einer starken Inhalation aufgrund einer unbeabsichtigten Verabreichung (bspw. Leck): ärztliche Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R07AX01.
• -Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es entspannt die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von cyclischem Guanosinmonophosphat. Letzteres führt in der Folge zur Vasodilatation. Das Einatmen von Stickstoffmonoxid bewirkt eine selektive pulmonale Vasodilatation.
• -Stickstoffmonoxid scheint den arteriellen Sauerstoff-Partialdruck (PaO2) durch Dilatation der Lungengefässe in den besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von den Lungenbereichen mit niedrigem Ventilations-Perfusions-Verhältnis zu Bereichen mit normalem Quotienten.
• -Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder als sekundäre Erkrankung in Folge anderer Krankheiten wie Mekoniumaspirationssyndrom (MAS), Lungenentzündung, Sepsis, hyaliner Membrankrankheit, angeborener Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonaler Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale vaskuläre Gefässwiderstand (PVR) erhöht, was zu Hypoxämie und als Folge sekundär zu einem Rechts-Links-Shunt des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt.
• -Bei Neugeborenen mit PPHN verbessert Stickstoffmonoxid die arterielle Oxygenierung (erkennbar durch eine signifikante Erhöhung des PaO2).
• -Die Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid wurde bei termingerechten und fast termingerechten Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz aufgrund verschiedener Ursachen untersucht.
• -In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (im Alter von ≤ 14 Tagen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert. Sie erhielten 100 % O2 mit (n = 114) oder ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid, meistens mit einer Anfangskonzentration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf niedrigere Dosen mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. Anhand dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxid die Sterberate und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Inzidenz von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Für die kleine Anzahl von ECMO-Patienten war der Vorteil bedeutend höher. Bezüglich der Sterberate (und auch der Morbidität) wurden keine bedeutenden Auswirkungen festgestellt. Die Daten weisen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxid-Dosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen traten in beiden Gruppen mit ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18–24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
• -In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerechte und fast termingerechte Neugeborene (≤ 4 Tage) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert, wobei eine Gruppe Stickstoffmonoxid (n = 97) und die andere Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm erhielt. Dabei wurde die Dosis innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 5 ppm verringert. Die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand des PaO2, des Oxygenierungsindexes (OI) und der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz (p < 0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst. Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde die Behandlung bei 2 Patienten (2 %) wegen Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Wirkungen waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
• -Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxid ein.
• -Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen zu Gewebeschäden führen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Lungenwirkungen zur Folge hat.
• -Pharmakokinetik
• -Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen systemisch absorbiert. Der grösste Teil durchquert das pulmonale Kapillarbett, wo es sich an Hämoglobin bindet, welches zu 60%-100% sauerstoffgesättigt ist. Bei einer solchen Sauerstoffsättigung bindet sich Stickstoffmonoxid vorwiegend an Oxyhämoglobin und bildet so Methämoglobin und Nitrate. Bei niedriger Sauerstoffsättigung kann sich Stickstoffmonoxid an Deoxyhämoglobin binden und bildet so das Zwischenprodukt Nitrosylhämoglobin, welches anschliessend in Gegenwart von Sauerstoff in Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Stickstoffmonoxid reagiert mit Sauerstoff und Wasser und bildet Stickstoffdioxid und Nitrite, die mit Oxyhämoglobin reagieren und Methämoglobin und Nitrate bilden. Daher sind die wichtigsten Metabolite von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, Methämoglobin und Nitrate.
• -Nitrate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, während Methämoglobin in wenigen Stunden von endogenen Reduktasen zu Hämoglobin umgewandelt wird. Die mit dem Urin ausgeschiedenen Nitrate machen über 70 % des eingeatmeten Stickstoffmonoxids aus.
• -Die Methämoglobin-Disposition wurde an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz unter Berücksichtigung der Dauer und der Stickstoffmonoxid-Expositionskonzentration untersucht. Die Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmonoxid-Exposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den 5-ppm- und 20-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppen unter 1 %. In der 80-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppe erreichen sie allerdings etwa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der 80-ppm-Gruppe auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (im Durchschnitt 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.
• -Präklinische Daten
• -Die in präklinischen Studien festgestellte akute Toxizität steht im Zusammenhang mit funktionalen Lungenfunktionsstörungen in Kombination mit Methämoglobinämie, die als biologischer Toxizitätsmarker für Stickstoffmonoxid gilt.
• -Die Verabreichung einer Dosis von 100 ppm Stickstoffmonoxid an neugeborene und junge Ratten ab Tag 2 bis Tag 29 nach der Geburt zeigte keinerlei Toxizität im Hinblick auf die postnatale Entwicklung und ihre Fortpflanzungsfähigkeit.
• -Es liegen keine Studien zur Toxizität für die Reproduktion vor. In einigen Studien bezüglich des mutagenen Potenzials von Stickstoffmonoxid wurden mutagene Wirkungen bei In-vitro-Prüfungen festgestellt. Diese Wirkungen scheinen teilweise durch Peroxynitrit-Verbindungen und durch Oxidation des NO gebildete reaktive Sauerstoffspezies zu entstehen.
• -Bei In-vivo-Untersuchungen wurde keine klastogenen Wirkungen festgestellt.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Inkompatibilitäten
• -In Gegenwart von Sauerstoff wandelt sich Stickstoffmonoxid schnell in NO2 um (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Alle Anweisungen zur Handhabung von Druckgefässen müssen zwingend befolgt werden.
• -Die Druckgasflaschen sind bei Temperaturen zwischen -10°C und + 50°C an Orten, wo sie vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind, zu lagern.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Lagerung in der Apotheke:
• -Die Druckgasflaschen sind in einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, zu lagern. In diesem Aufbewahrungsort sollte ein spezieller Platz für die Lagerung von VasoKINOX-Flaschen vorgesehen sein.
• -Diese sollten trocken und so gelagert werden, dass sie weder beschädigt werden noch umfallen können. Darüber hinaus müssen sie fern von brandfördernden und/oder brennbaren Substanzen aufbewahrt werden.
• -Lagerung in der medizinischen Abteilung:
• -Die Flasche ist an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um sie aufrecht stehend zu befestigen. Die Flasche muss vor Beschädigung und Umfallen sowie Feuchtigkeit geschützt und von Wärme- oder Zündquellen sowie brandfördernden und/oder entflammbaren Materialien ferngehalten werden.
• -Transport der Flaschen:
• -Die Flaschen sind mit den entsprechenden Vorrichtungen (mit Ketten, Absperrungen oder Ringen ausgestatteter Rollwagen) zu transportieren, um sie vor Beschädigung oder Umfallen zu schützen.
• -Bei der Ãœberführung von mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten in ein anderes Krankenhaus oder eine andere Abteilung sind die Flaschen so zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und nicht umfallen können. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Befestigung des Druckreglers geschenkt werden, um das Risiko einer versehentlichen Beschädigung zu vermeiden.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• -Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt eingehalten werden:
• -- Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch gründlich überprüft werden.
• -- Die Flaschen müssen mittels Ketten oder Haken im Ständer befestigt werden, damit sie nicht umfallen können.
• -- Das Ventil nicht abrupt öffnen: langsam und vollständig entgegen dem Uhrzeigersinn öffnen, dann eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn drehen.
• -- Eine Druckgasflasche, deren Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht transportiert werden.
• -- Es sollte ein spezieller Ventilanschluss gemäss ISO 5145 verwendet werden: Nr. 29, spezifisch für NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR.
• -- Es sollte ein Druckregler benutzt werden, der einen Druck zulässt, der mindestens das 1,5-fache des maximalen Betriebsdruckes (200 bar) der Druckgasflasche beträgt.
• -- Der Druckregler/Durchflussmesser sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoffmonoxid-Stickstoff-Mischung gespült werden, um die Inhalation von NO2 zu verhindern.
• -- Ein defektes Ventil darf nicht selbst repariert werden, sondern muss an den Hersteller und/oder Händler zurückgeschickt werden.
• -- Der Druckregler/Durchflussmesser darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört und das Verabreichungsgerät beschädigt werden kann.
• -- Ausgeatmete Gase sind ins Freie abzuleiten (dabei sind Orte zu vermeiden, an denen sie sich akkumulieren könnten). Vor Gebrauch ist sicherzustellen, dass der Raum ein geeignetes Lüftungssystem hat, damit die Gase im Fall eines Unfalls oder Lecks abgeführt werden können.
• -- Da Stickstoffmonoxid farb- und geruchlos ist, wird empfohlen, in allen Räumen, in denen es verwendet oder gelagert wird, ein Detektionssystem zu benutzen.
• -- Expositionsgrenzen für das Personal (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Alle Geräte, einschliesslich Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Verabreichung von Stickstoffmonoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen. Hinsichtlich des Korrosionsaspekts kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden:
• -1. von der Druckgasflasche zum Befeuchter (Trockengas) und
• -2. vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann).
• -Studien haben ergeben, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickstoffmonoxid-Verabreichungssysteme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden. Polytrifluorchlorethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem Stickstoffmonoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.
• -Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit zentral gelagerten Druckgasflaschen, ortsfesten Leitungen und Anschlüssen neben dem Patientenbett ist verboten.
• -Anweisung zur Entsorgung der Druckgasflasche:
• -Leere Druckgasflaschen nicht wegwerfen. Diese werden vom Lieferanten zurückgenommen.
• -Zulassungsnummer
• +a : effet rebond
• +b : rapportés dans la littérature et/ou depuis la commercialisation
• +c : rapportés dans la littérature, au cours d’exposition accidentelle du personnel soignant
• +d : non cliniquement significatif à partir de publications récentes
• +Surdosage
• +Le surdosage en VasoKINOX entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës et des cas d’œdème pulmonaire ont été décrits après l’administration de concentrations élevées de monoxyde d’azote par voie inhalée.
• +Traitement en cas de surdosage du patient:
• +sevrage du NO inhalé,
• +traitement symptomatique des troubles respiratoires,
• +traitement standard d'une méthémoglobinémie.
• +La conduite à tenir en cas d'inhalation massive à la suite de fuites accidentelles est une surveillance médicale du patient pendant au moins 24 heures.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC : R07AX01.
• +Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
• +Le monoxyde d'azote semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les régions présentant un rapport normal.
• +Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale.
• +Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, le monoxyde d'azote améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
• +L'efficacité du monoxyde d'azote a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
• +Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤ 14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100% de O2 avec (N=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46% contre 64%, p=0.006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
• +Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤ 4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant du monoxyde d'azote (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe monoxyde d'azote a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31% contre 57%, p <0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe monoxyde d'azote (p <0,001 pour tous les paramètres analysés). Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative. Sur les 97 patients traités par le monoxyde d'azote, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2%) en raison de taux de méthémoglobine >4%. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
• +Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
• +Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.
• +Pharmacocinétique
• +Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolocapillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60% et 100%. A ce niveau de saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
• +Les nitrates sont éliminés en majorité par voie urinaire et la méthémoglobine est métabolisée en plusieurs heures en hémoglobine par les réductases endogènes. Les nitrates excrétés dans l'urine, représentent plus de 70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée.
• +Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d’exposition au monoxyde d’azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d’exposition au monoxyde d’azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes NO 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignent environ 5 % dans le groupe NO 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine > 7 % ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10±9 (DS) heures (médiane: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n’a pas excédé 7 % en 40 heures.
• +Données précliniques
• +Les toxicités majeures retrouvées dans les études précliniques sont liées à des anomalies fonctionnelles pulmonaires associées à une méthémoglobinémie qui constitue un marqueur biologique de toxicité pour le monoxyde d’azote.
• +Chez des rats nouveau-nés/juvéniles traités du 2ème au 29ème jour de leur vie avec 100 ppm, le monoxyde d’azote n’a pas démontré de toxicité à l’égard du développement postnatal, ni sur leur fertilité.
• +Aucune autre étude de toxicité n’a été menée sur la reproduction. Différentes études du potentiel mutagène du monoxyde d’azote ont démontré un effet mutagène lors de certains tests in vitro. Cet effet semblerait lié en partie aux peroxynitrites et à des espèces réactives de l’oxygène générées par l’oxydation du NO.
• +Aucun effet clastogénique n’a été observé in vivo.
• +Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Incompatibilités
• +En présence d’oxygène, le NO forme rapidement du NO2 (voir la rubrique « Interactions »).
• +Remarques concernant le stockage
• +Toutes les régles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
• +Les bouteilles de gaz doivent être conservées à une température comprise entre -10°C et +50°C, et à l’abri du rayonnement direct du soleil.
• +Conserver hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Stockage dans le service de la pharmacie :
• +Les bouteilles devront être stockées dans un local aéré, propre, réservé au stockage des gaz à usage médical et fermant à clef. A l'intérieur de ce local, un lieu distinct sera réservé au stockage des bouteilles de VasoKINOX.
• +Elles devront être protégées des risques de chocs et de chute, des matières comburantes et/ou combustibles, de l'humidité.
• +Stockage dans le service utilisateur :
• +La bouteille sera installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour la maintenir en position verticale. La bouteille devra être protégée des risques de chocs et de chute, des sources de chaleur ou d'ignition, des matières comburantes et/ou combustibles et de l'humidité.
• +Transport des bouteilles :
• +Les bouteilles devront être transportées à l'aide de matériel approprié (type chariot muni de chaînes, de barrières ou d'anneaux) pour les protéger des risques de chocs et de chute.
• +Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par le monoxyde d'azote, les bouteilles devront être arrimées fixement en position verticale et de manière à éviter le risque de chute. Une attention toute particulière devra également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
• +Remarques concernant la manipulation et l’élimination
• +Pour éviter tout incident, respecter impérativement les consignes suivantes:
• +vérifier le bon état du matériel avant utilisation,
• +arrimer fixement les bouteilles au moyen de chaînes, crochets, dans le râtelier prévu à cet effet afin d'éviter toute chute intempestive,
• +ne jamais ouvrir brutalement le robinet : l’ouvrir dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, lentement et complètement, puis tourner ce robinet d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre,
• +ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau et une enveloppe protectrice,
• +utiliser un raccord spécifique de type ISO 5145: n°29 spécifique NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR,
• +utiliser un régulateur de pression acceptant une pression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de fonctionnement de la bouteille de gaz (200 bar),
• +à chaque nouvelle utilisation purger le manodétendeurdébitmètre par le mélange monoxyde d'azoteazote, afin d’empêcher l’inhalation de NO2,
• +ne pas tenter de réparer un robinet défectueux, le retourner à votre fabricant et / ou distributeur,
• +ne pas serrer à la pince le manodétendeurdébitmètre sous peine de risque d'écrasement du joint et de détérioration du fonctionnement du matériel d’administration,
• +évacuer les gaz expirés à l'extérieur (en évitant les lieux où ils pourraient s'accumuler). Il conviendra, avant toute utilisation, de s'assurer de la possibilité d'une ventilation suffisante de l'unité de soins pour l'évacuation des gaz en cas d'accident ou de fuites intempestives,
• +le monoxyde d'azote étant incolore et inodore, la présence d'un système permettant de détecter sa présence dans l'air ambiant est préconisé dans tous les lieux d'utilisation et de stockage,
• +limite du taux d'exposition du personnel (voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• +Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Du point de vue de la corrosion, le système d'administration peut être divisé en deux zones:
• +1. du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et
• +2. de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir NO2).
• +Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été extensivement utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que des études ne soient pas requises.
• +L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par une centrale de bouteilles, de canalisations fixes et de prises murales au lit du patient est interdite.
• +Instruction pour l'élimination de la bouteille :
• +Une fois la bouteille vide, ne pas la jeter, les bouteilles vides seront collectées par le fournisseur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -2-Liter-Flasche VasoKINOX 800 ppm (A).
• -11-Liter-Flasche VasoKINOX 800 ppm (A).
• -Die Druckgasflaschen bestehen aus einer Aluminiumlegierung und haben einen weissen Körper und eine türkisblaue Schulter. Sie sind mit einem Restdruckventil aus Edelstahl und einem spezifischen Anschluss ausgestattet.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Bouteille à 2 L VasoKINOX 800 ppm (A).
• +Bouteille à 11 L VasoKINOX 800 ppm (A).
• +Les bouteilles en alliage aluminium ont un corps peint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Elles sont munies d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.