• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Methotrexat als Methotrexat Dinatrium.
• -Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur parenteralen Anwendung im Fertigpen:
• -Methotrexat-Konzentration 25 mg/ml
• -Fertigpen zu 7.5 mg/0.3 ml, 10.0 mg/0.4 ml, 12.5 mg/0.5 ml, 15.0 mg/0.6 ml, 17.5 mg/0.7 ml, 20.0 mg/0.8 ml, 22.5 mg/0.9 ml, 25.0 mg/1.0 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Nordimet wird angewendet bei
• -aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen.
• -polyarthritischen Formen einer schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) nicht ausreichend war.
• -schwerer therapieresistenter, beeinträchtigender Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Behandlungsformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwerer Psoriasis arthropatica bei Erwachsenen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat:
• -Zur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen oder Erkrankungen der Haut darf Methotrexat nur einmal wöchentlich angewendet werden. Eine falsche Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Fachinformation besonders aufmerksam.
• -Nordimet sollte nur von Ärzten verordnet werden, die mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Nordimet wird einmal wöchentlich injiziert.
• -Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass Nordimet nur einmal wöchentlich verabreicht bzw. genommen werden darf.
• -Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme der Verordnung vermerken.
• -Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis:
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten kann die Initialdosis erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte generell nicht überschritten werden. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Ein Ansprechen auf die Therapie ist nach etwa 4 – 8 Wochen zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis:
• -Die empfohlene Dosis beträgt 10 – 15 mg/m² Körperoberfläche wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m² Körperoberfläche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.
• -Die parenterale Verabreichung darf nur als subkutane Injektion erfolgen.
• -Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.
• -Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Dosierung bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis:
• -Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5 – 10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Die Dosis wird schrittweise erhöht, sollte aber generell eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2 – 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Die Dosis sollte bei Bedarf erhöht werden, aber generell die maximale empfohlene wöchentliche Dosis von 25 mg nicht überschreiten. In Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch gerechtfertigt sein, sollte aber eine maximale wöchentliche Dosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da die Toxizität beträchtlich zunimmt.
• -Nieren- und Lebererkrankungen
• -Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:
• -Kreatinin-Clearance (ml/Min.) % der Dosis zur Verabreichung
• +Composition
• +Principe actif : méthotrexate sous forme de méthotrexate disodique.
• +Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour équilibrer le pH), eau pour préparations injectables.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour administration parentérale conditionnée dans des stylos préremplis:
• +Concentration du méthotrexate 25 mg/ml
• +Stylos préremplis de 7,5 mg/0,3 ml, 10,0 mg/0,4 ml, 12,5 mg/0,5 ml, 15,0 mg/0,6 ml, 17,5 mg/0,7 ml, 20,0 mg/0,8 ml, 22,5 mg/0,9 ml, 25,0 mg/1,0 ml.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Nordimet est utilisé en cas de
• +- Polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte.
• +- Formes polyarthritiques de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) active et sévère en l’absence de réponse suffisante aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• +- Psoriasis vulgaire sévère, résistant au traitement qui altère la qualité de vie et qui ne répond pas suffisamment à d’autres formes thérapeutiques comme la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, ainsi que le psoriasis arthropathique sévère chez l’adulte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Importante mise en garde relative à la posologie du méthotrexate :
• +Le méthotrexate ne doit être administré qu’une fois par semaine pour le traitement des maladies rhumatismales ou des affections cutanées. Une posologie incorrecte de méthotrexate peut entraîner de graves effets secondaires, voire même le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette section de l’information professionnelle.
• +Nordimet ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d’action. Nordimet est injecté une fois par semaine.
• +Il faut explicitement informer les patients que Nordimet ne doit être administré ou pris qu’une fois par semaine.
• +Il est recommandé de convenir d’un jour de la semaine fixe et approprié pour l’injection.
• +Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde :
• +La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut s’attendre à un délai de réponse d’environ 4 à 8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• +Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique :
• +La posologie recommandée est de 10–15 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle.
• +L’administration par voie parentérale doit se limiter à l’injection sous-cutanée.
• +Les patients atteints d’AJI doivent dans tous les cas être adressés à un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.
• +L’administration chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et l’innocuité dans cette population (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie chez les patients adultes atteints de psoriasis vulgaire et de psoriasis arthropathique :
• +Il est recommandé d’administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets secondaires idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d’une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut en règle générale s’attendre à un délai de réponse d’environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• +La posologie doit si besoin être augmentée sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg de méthotrexate. Dans certains cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée. Elle ne doit toutefois pas dépasser la dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate car la toxicité augmenterait alors nettement.
• +Insuffisance rénale et hépatique
• +Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux. La posologie doit être ajustée comme suit :
• +Clairance de la créatinine (ml/min) % de la posologie à administrer
• -< 20 Methotrexat darf nicht angewendet werden
• +< 20 Méthotrexate ne doit pas être utilisé.
• -Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grösster Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen).
• -Anwendung bei älteren Patienten:
• -Bei älteren Patienten sollte wegen der altersbedingten reduzierten Leber- und Nierenfunktion sowie der geringeren Folat-Reserven eine Dosisreduzierung erwogen werden.
• -Anwendung bei Patienten mit Verteilung im transzellulären Raum (Pleuraergüsse, Aszites):
• -Da sich die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten mit Verteilung im transzellulären Raum bis auf das 4-fache der üblichen Dauer verlängern kann, kann eine Dosisreduzierung oder, in einigen Fällen, ein Aussetzen der Methotrexat-Verabreichung erforderlich sein (siehe Abschnitt Pharmakokinetik und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Dauer und Art der Anwendung:
• -Dieses Arzneimittel ist für den einmaligen Gebrauch vorgesehen.
• -Nordimet Pen wird subkutan verabreicht. Siehe auch Abschnitt Hinweise für die Handhabung.
• -Die Gesamtdauer der Therapie wird vom Arzt festgelegt.
• -Die Lösung muss vor der Anwendung optisch überprüft werden.
• -Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden, die praktisch frei von Partikeln sind.
• -Jeder Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden! Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden! Siehe Abschnitt Hinweise für die Handhabung.
• -Die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, schwerer Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis mit Methotrexat ist eine Langzeitbehandlung.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist ein Ansprechen auf die Therapie nach 4 – 8 Wochen zu erwarten. Nach dem Aussetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.
• -Schwere Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis
• -Im Allgemeinen ist nach 2 – 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. In Abhängigkeit von der Schwere der Symptome und der Laborwerte wird die Therapie entweder fortgesetzt oder beendet.
• -Hinweis:
• -Wenn von der oralen Einnahme zur parenteralen Anwendung gewechselt wird, kann wegen der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach der oralen Einnahme eine Verringerung der Dosis notwendig sein.
• -Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäss den aktuellen Therapierichtlinien erwogen werden.
• -Kontraindikationen
• -Nordimet ist kontraindiziert bei:
• --Ãœberempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile,
• --Leberinsuffizienz, wenn das Serumbilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) liegt (siehe auch Abschnitt Dosierung und Anwendung),
• --Alkoholmissbrauch,
• --Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter < 20 ml/Min oder Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl (siehe auch Abschnitt Dosierung und Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)),
• -vorbestehenden Blutdyskrasien wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie,
• --Immunschwäche,
• -schweren, akuten oder chronischen Infektionen wie Tuberkulose und HIV,
• --Stomatitis, Geschwüren in der Mundhöhle und bekannten aktiven gastrointestinalen Geschwürerkrankungen,
• --Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit),
• -gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf und nicht jeden Tag. Eine falsche Anwendung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Das medizinische Fachpersonal und die Patienten sind entsprechend anzuweisen.
• -Patienten müssen während einer Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen in geringstmöglicher Verzögerung erkannt und ausgewertet werden können. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten oder unter ihrer Aufsicht verabreicht werden, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschliesst.
• -Wegen der Möglichkeit schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen müssen die Patienten umfassend über die bestehenden Risiken (einschliesslich der frühen Zeichen und Symptome für Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es sehr wichtig ist, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten. Auch über die notwendige nachfolgende Ãœberwachung der Symptome einer Intoxikation (einschliesslich regelmässiger Laboruntersuchungen) müssen die Patienten informiert werden.
• -Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, verbunden sein.
• -Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Fertilitätsstörung, Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt. Darüber hinaus verursacht Methotrexat beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen. Die möglichen Risiken durch Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten deswegen mit zeugungsfähigen Patienten und gebärfähigen Patientinnen besprochen werden (siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit). Mit Methotrexat behandelte Männer sollten während der Therapie und mindestens sechs Monate nach Abschluss der Therapie keine Kinder zeugen. Da die Behandlung mit Methotrexat zu einer schweren und möglicherweise irreversiblen Spermatogenese führen kann, sollten Männer sich vor Beginn der Therapie über die Möglichkeit der Spermienkonservierung beraten lassen.
• -Der Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden. Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.
• -Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmassnahmen
• -Vor Therapiebeginn mit Methotrexat oder bei Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer Erholungsphase:
• -Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Wenn klinisch angezeigt, müssen Tuberkulose und Hepatitis ausgeschlossen werden.
• -Während der Therapie (in den ersten zwei Wochen wöchentlich, im nächsten Monat alle zwei Wochen, in den nächsten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat und dann mindestens alle drei Monate):
• -Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosis erwogen werden. Insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Zeichen für eine Toxizität untersucht werden.
• -1. Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.
• -2. Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.
• -Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem schwerwiegendem Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z. B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden. Bei einer längerfristigen Methotrexat-Therapie müssen auch Knochenmarkbiopsien durchgeführt werden.
• -3. Leberfunktionstests:
• -Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Auftreten von Lebertoxizität geschenkt werden. Wenn Anomalien in Leberfunktionstests oder nach einer Leberbiopsie auftreten bzw. sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen bzw. die Behandlung ausgesetzt werden. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren und die Behandlung kann dann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.
• -Ein vorübergehender Anstieg der Transaminase-Werte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde mit einer Häufigkeit von 13 – 20 % bei behandelten Patienten beobachtet. Anhaltende Anomalien der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Zeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.
• -Die Enzymdiagnostik erlaubt keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität, d. h., selbst bei unauffälligen Transaminase-Werten kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen, auch eine Leberzirrhose vorliegen.
• -Der Nutzen einer Leberbiopsie zur Ãœberwachung der Hepatotoxizität bei rheumatologischen Indikationen ist nicht belegt. Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um zu zeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte zwischen Patienten mit und ohne Risikofaktoren unterscheiden. Zu den Risikofaktoren gehören vorheriger exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie oder Kumulativdosen von 1,5 g oder mehr.
• -Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte ein Herabsetzen der Dosis oder das Aussetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
• -Wegen der potenziell toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder minimiert werden (siehe Abschnitt Interaktionen). Eine engmaschigere Ãœberwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel bekommen (z. B. Leflunomid). Dies gilt auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von hämotoxischen Arzneimitteln.
• -Generell ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus besondere Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Methotrexat- Therapie ohne vorherigen Anstieg der Transaminase- Werte eine Leberzirrhose entwickelt hat.
• -4. Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden.
• -Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis gesenkt werden. Bei Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl, sollte keine Methotrexat-Behandlung erfolgen.
• -Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.
• -Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z. B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Ãœberwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Wenn Risikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.
• -5. Atmungssystem:
• -Befragung der Patienten zu möglichen Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest.
• -Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Dyspnoe, Husten (besonders ein trockener, unproduktiver Husten), Schmerzen im Brustkorb und Fieber, auf welche Patienten bei jedem Nachuntersuchungstermin überprüft werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie einen persistenten Husten oder eine persistente Dyspnoe entwickeln.
• -Methotrexat darf Patienten mit pulmonalen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschliesslich Thorax-Röntgen) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschliessen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.
• -Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen waren nicht in allen Fällen vollständig reversibel.
• -Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7,5 mg/Woche) beobachtet.
• -Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystiscarinii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystiscarinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.
• -Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen wie Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.
• -6. Aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen.
• -Es darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen.
• -7. Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss Methotrexat abgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome eintreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.
• -Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (transzellulärer Raum) wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert sich die Halbwertszeit von Methotrexat im Plasma.
• -Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.
• -Erkrankungen, die zur Dehydrierung führen wie Emesis, Durchfall oder Stomatitis können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Substanzkonzentrationen erhöhen. In diesen Fällen muss die Methotrexat-Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgehen.
• -Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann.
• -Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern einen Therapieabbruch, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten.
• -Wenn Hämatemesis, schwarzer Stuhl oder Blut im Stuhl auftreten, muss die Therapie unterbrochen werden.
• -Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.
• -8. Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung).
• -Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten („Recall“-Reaktion). Psoriasis-Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Vor der Verabreichung von Nordimet ist eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• -Methotrexat verursacht beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen. Methotrexat beeinträchtigt während seiner Anwendung die Spermatogenese und Oogenese, was zu verminderter Fertilität führen kann. Diese Effekte scheinen nach Ende der Therapie zurückzugehen. Während der Therapie und mindestens sechs Monate nach Abschluss der Therapie sollten Männer und Frauen auf eine effektive Empfängnisverhütung achten. Die möglichen Risiken durch Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit gebärfähigen Patientinnen besprochen werden und ihre Partner sollten entsprechend beraten werden (siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit).
• -Interaktionen
• -Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Salicylsäure eine Verringerung der tubulären Methotrexat-Ausscheidung zur Folge hatte und dementsprechend dessen toxische Auswirkungen verstärkten. In klinischen Studien, bei denen NSAR und Salicylsäure als Begleitmedikation Patienten mit rheumatoider Arthritis verabreicht wurden, konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der Therapie mit Methotrexat in niedriger Dosierung fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Ãœberwachung gewährleistet ist.
• -Regelmässiger Alkoholkonsum und die Gabe von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöhen die Wahrscheinlichkeit hepatotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat.
• -Patienten, die während der Therapie mit Methotrexat potenziell hepatotoxische und hämotoxische Arzneimittel wie Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide einnehmen, sollten auf erhöhte Hepatotoxizität engmaschig überwacht werden. Während der Behandlung mit Methotrexat sollte der Konsum von Alkohol vermieden werden.
• -Die Verabreichung zusätzlicher hämotoxischer Arzneimittel wie Metamizol erhöht die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender hämotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (reduzierte Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluorouracil (erhöhte t½ von 5-Fluorouracil) müssen beachtet werden.
• -Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus seiner Bindung an Serumalbumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).
• -Auch Probenecid und milde organische Säuren können die tubuläre Sekretion von Methotrexat reduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.
• -Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was zu einer erhöhten Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität führen kann.
• -Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitband-Antibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der intestinalen Flora oder Unterdrückung des bakteriellen Metabolismus stören.
• -Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können wie Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin, muss das Risiko ausgeprägter Störungen der Hämatopoese während der Therapie mit Methotrexat beachtet werden.
• -Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen können wie Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Dementsprechend ist bei Patienten mit einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere Vorsicht angebracht.
• -Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder deren Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat und anderen Antirheumatika wie Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin ist generell keine erhöhte Toxizität von Methotrexat zu erwarten.
• -Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da Sulfasalazin eine Hemmung der Folsäure-Synthese auslöst. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen, was aber nur bei einzelnen Patienten innerhalb mehrerer Studien beobachtet wurde.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen:
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.
• -Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance verringern. Bei gleichzeitiger Methotrexat-Therapie sollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.
• -Der exzessive Genuss von koffein- oder theophyllinhaltigen Getränken (Kaffee, koffeinhaltige Getränke, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden, da die Wirkung von Methotrexat wegen der möglichen Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren verringert werden kann.
• -Die Kombinationstherapie von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen. Methotrexat führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurinen. Bei Kombination dieser beiden Wirkstoffe muss die Dosis dementsprechend angepasst werden.
• -Insbesondere bei orthopädischen Eingriffen, bei denen das Risiko einer Infektion sehr hoch ist, muss eine Kombination von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewandt werden.
• -Anästhetika auf Stickoxidbasis verstärken die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäurestoffwechsel und führen zu schwerer, unkalkulierbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch die Verabreichung von Kalziumfolinat gemildert werden.
• -Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.
• -Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden.
• -Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilen oder Knochen erhöhen.
• -In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Verfahren zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen (siehe Abschnitt Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Methotrexat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten schwangeren Frauen (42) ergaben eine erhöhte Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und an den Extremitäten). War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.
• -Bei gebärfähigen Frauen muss eine bestehende Schwangerschaft vor dem Beginn der Therapie durch geeignete Untersuchungen wie einem Schwangerschaftstest sicher ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Geschlechtsreife Patienten (Frauen und Männer) müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Sollte es in diesem Zeitraum dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sollte eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher Therapieauswirkungen auf das Kind erfolgen.
• -Fertilität
• -Da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, wird allen Frauen mit Kinderwunsch geraten, möglichst noch vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle zu konsultieren. Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen.
• -Stillzeit
• -Da Methotrexat in die Muttermilch übertritt und toxische Wirkungen beim gestillten Kind verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen). Sollte die Therapie während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Behandlung können Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems wie Müdigkeit oder Verwirrung auftreten. Darum kann Methotrexat in Einzelfällen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Frequenz der Therapie mit Methotrexat ab. Da jedoch schwere Nebenwirkungen sogar bei geringen Dosierungen auftreten können, ist es unabdingbar, dass der behandelnde Arzt die Patienten regelmässig und in kurzen Abständen überwacht.
• -Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmassnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt Ãœberdosierung). Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden.Die Häufigkeitsangaben sind folgendermassen definiert:
• -sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Weitere Einzelheiten sind der folgenden Tabelle zu entnehmen. Innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Sepsis, opportunistische Infektionen (mit Todesfolge in einigen Fällen), Infektionen durch Zytomegalie-Virus. Ausserdem wurde über Nokardiose, Histoplasma- und Cryptococcus-Mykose sowie disseminierten Herpes simplex berichtet.
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Hypotonie, Perikarditis, Perikardeffusion, Perikardtamponade
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, hämatopoetische Störungen
• -Selten: megaloblastische Anämie
• -Sehr selten: Schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, aplastische Anämie. Lymphadenopathie, lymphoproliferative Störungen (teilweise reversibel), Eosinophilie und Neutropenie. Erste Zeichen dieser lebensbedrohlichen Nebenwirkungen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeähnliche Beschwerden, starke Erschöpfung, Epistaxis und Dermatorrhagie. Wenn die Anzahl der Blutzellen signifikant zurückgeht, muss die Anwendung von Methotrexat sofort unterbrochen werden.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Schwere allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock
• -Sehr selten: Immunsuppression, Hypogammaglobulinämie, allergische Vaskulitis
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich:Diabetes mellitus
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Depression
• -Selten: Stimmungsschwankungen
• -Sehr selten: Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit
• -Gelegentlich: Vertigo, Verwirrtheit, Anfälle
• -Sehr selten: Schmerz, muskuläre Asthenie oder Parästhesie der Extremitäten, Störungen des Geschmackssinnes (metallischer Geschmack), akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmung, Erbrechen)
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Schwere Sehstörungen
• -Sehr selten: Konjunktivitis, Retinopathie
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Lymphom in Einzelfällen, das in einigen Fällen von selbst zurückging, nachdem die Methotrexat-Therapie ausgesetzt wurde. Eine neuere Studie konnte nicht nachweisen, dass Methotrexat die Lymphominzidenz erhöht
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Vaskulitis (als System schwerwiegender Toxizität)
• -Selten: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Beinvenenthrombose, retinale Venenthrombose, Lungenembolie)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Häufig: Lungenkomplikationen aufgrund von interstitieller Alveolitis/Pneumonitis und daraus resultierende Todesfälle (unabhängig von der Dosierung und der Dauer der Methotrexat-Therapie). Typische Symptome können sein: allgemeines Unwohlsein, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zu Atemnot im Ruhezustand, Schmerzen im Brustkorb, Fieber. Sollten sich derartige Komplikationen abzeichnen, muss die Behandlung mit Methotrexat sofort abgesetzt und Infektionen (einschliesslich Pneumonie) ausgeschlossen werden.
• -Gelegentlich: Lungenfibrose
• -Selten: Pharyngitis, Apnoe, asthmaähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischen Ergebnissen im Lungenfunktionstest
• -Sehr selten: Pneumocystiscarinii-Pneumonie und andere Lungenentzündungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen Pleuraerguss
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Appetitlosigkeit (60-70%), Ãœbelkeit (60-70%), Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24 – 48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat) Stomatitis (20-30%), Dyspepsie (bis 60%)
• -Häufig: Durchfall (besonders während der ersten 24 – 48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat)
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen
• -Selten: Enteritis, Meläna, Gingivitis, Malabsorption
• -Sehr selten: Hämatemesis, toxisches Megakolon
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr Häufig: Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase und Bilirubin) (bis 70%)
• -Gelegentlich: Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmässiger Ãœberwachung und normaler Leberenzyme oft auf), Absinken des Serumalbumins
• -Selten: Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Begleithepatitis durch Herpes simplex und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe auch die Anmerkungen zur Leberbiopsie in Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Sehr selten: Akute Hepatitis und Hepatotoxizität
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Exanthem, Erythem, Juckreiz
• -Gelegentlich: Nesselausschlag, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, verzögerte Wundheilung, vermehrte Rheumaknötchen, Herpes zoster, schmerzende Psoriasis-Läsionen (Psoriasis-Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung während der Methotrexat-Therapie verschlimmern, siehe auch Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
• -Selten: Vermehrte Pigmentveränderungen der Nägel, Onycholyse, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, erythematöser Hautausschlag
• -Sehr selten: Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose
• -Selten: Ermüdungsfraktur
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie
• -Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Azotämie
• -Sehr selten: Proteinurie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Nach intramuskulärer Verabreichung von Methotrexat können lokale Reaktionen (brennender Schmerz) oder Schäden (Bildung eines sterilen Abszesses, Zerstörung von Fettgewebe) an der Einstichstelle vorkommen
• -Sehr selten: Fieber. Die subkutane Verabreichung von Methotrexat zeigt gute Verträglichkeit an der Einstichstelle. Bisher wurden nur leichte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im Laufe der Behandlung zurückgeht.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Vagina
• -Selten: Oligospermie, Menstruationsstörungen
• -Sehr selten: Verlust der Libido, Impotenz, Vaginalausfluss, Unfruchtbarkeit, Gynäkomastie
• -Auftreten und Schweregrad von Nebenwirkungen sind von der Dosierung der Verabreichungshäufigkeit abhängig. Aber da auch bei niedrigen Dosen schwere Nebenwirkungen auftreten können, ist es ratsam, die Patienten regelmässig in kurzen Abständen ärztlich zu untersuchen.
• -Bei subkutaner Anwendung wurden nur leichte lokale Hautreaktionen (wie Brennen, Erythem, Schwellung, Verfärbung, Pruritus, starker Juckreiz, Schmerzen) beobachtet, die während der Therapie abnahmen.
• -Ãœberdosierung
• -a) Symptome einer Ãœberdosierung
• -Die Toxizität von Methotrexat hat vor allem Auswirkungen auf das hämatopoetische und das gastrointestinale System. Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale Ulzeration, Ãœbelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Geschwürbildung und gastrointestinale Blutungen. Einige Patienten wiesen keine Anzeichen einer Ãœberdosierung auf.
• -Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.
• -b) Behandlung einer Ãœberdosierung
• -Kalziumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat zu neutralisieren.
• -Im Fall einer unbeabsichtigten Ãœberdosierung muss Kalziumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10-7 mol/l gesunken ist.
• -Im Falle einer massiven Ãœberdosierung können Hydratation und Harnalkalisierung notwendig sein, um die Ablagerung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierenkanälchen zu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte Methotrexat-Ausscheidung. Eine effektive Methotrexat-Clearance wurde bei einer akuten intermittierenden Hämodialyse mit High-Flux-Dialysator festgestellt.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Fol- oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat reduzieren (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme), siehe Abschnitt Interaktionen. Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B12-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B12-Defizit verdecken kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Folsäure-Analoga.
• -ATC-Code: L04AX03
• -Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zur Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe, bekannt als Antimetaboliten, gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt dadurch die DNA-Synthese. Bislang konnte noch nicht geklärt werden, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Psoriasis, Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis auf einen entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist und in welchem Masse ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am Entzündungsort zu diesen Effekten beiträgt.
• -Pharmakokinetik
• -Nach oraler Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7,5 mg/m² – 80 mg/m² Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von etwa 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25 – 100 %) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1 – 2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit. Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in das Körpergewebe erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die über Wochen und Monate anhalten kann. Wenn Methotrexat in kleinen Dosen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über. Bei hohen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 μg/ml im Liquor gemessen. Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6 – 7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3 – 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit Flüssigkeit in transzellulären Räumen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit das 4-Fache der normalen Zeitspanne verlängert werden. Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats werden in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat. Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5 – 20 % des Methotrexats und 1 – 5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.
• -Im Falle einer Niereninsuffizienz verzögert sich die Ausscheidung beträchtlich. Eine Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• -Bei Ratten und Affen durchdringt Methotrexat die Plazentaschranke.
• -Präklinische Daten
• -Chronische Toxizität
• -Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.
• -Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
• -Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes Potenzial von Methotrexat. Methotrexat verursacht Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) beobachtet. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Missbildungen auf.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern. Den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Handhabung und Entsorgung müssen den nationalen Bestimmungen für zytotoxische Präparate entsprechen. Schwangere medizinische Fachkräfte sollten Methotrexat nicht handhaben und/oder es verabreichen.
• -Methotrexat darf nicht in Kontakt mit Haut oder Schleimhaut kommen. Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.
• -Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verbrauchte Lösung muss entsorgt werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Präparate zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• -66'568 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Nordimet 7.5 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Nordimet 10 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Nordimet 12.5 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Nordimet 15 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Nordimet 17.5 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Nordimet 20 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Nordimet 22.5 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Nordimet 25 mg, Fertigpen: 1, 4. [A]
• -Jede Packung enthält 1 Fertigpen und 1 Alkoholtupfer bzw. 4 Fertigpens und 4 Alkoholtupfer.
• -Zulassungsinhaberin
• -Nordic Pharma GmbH, Zürich.
• -Stand der Information
• -Juli 2017
• +Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l’alcool, le méthotrexate ne doit être administré qu’avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir section «Contre-indications»).
• +Utilisation chez les patients âgés :
• +Chez les patients âgés, une réduction posologique doit être envisagée en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves de folates réduites qui apparaissent avec l’âge.
• +Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution transcellulaire (épanchement pleural, ascite) :
• +Comme la demi-vie du méthotrexate peut être jusqu’à quatre fois plus longue chez les patients présentant un espace de distribution transcellulaire, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate, peut s’avérer nécessaire (voir sections «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Durée et mode d’administration :
• +Ce médicament est destiné à un usage unique.
• +Nordimet Pen est injecté par voie sous-cutanée. Voir aussi section «Remarques concernant la manipulation».
• +La durée totale du traitement est décidée par le médecin.
• +La solution doit faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration.
• +Seules les solutions limpides et pratiquement exemptes de particules peuvent être utilisées.
• +Il convient d'éviter tout contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses ! En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d’eau. Voir section «Remarques concernant la manipulation».
• +Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaire sévère et de l’arthrite psoriasique par le méthotrexate consiste en un traitement à long terme.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Il faut s’attendre à un délai de réponse d’environ 4 à 8 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les symptômes peuvent réapparaître après l’interruption du traitement.
• +Formes sévères de psoriasis vulgaire et d’arthrite psoriasique
• +Il faut en général s’attendre à un délai de réponse de 2 à 6 semaines. Le traitement est poursuivi ou interrompu en fonction de la sévérité des symptômes et des valeurs de laboratoire.
• +Remarque :
• +Lorsque l’on passe d’une administration orale à une utilisation parentérale, une réduction posologique peut s’avérer nécessaire en raison de la biodisponibilité fluctuante du méthotrexate après administration orale.
• +Selon les directives thérapeutiques actuelles, une supplémentation en acide folique ou folinique peut être envisagée.
• +Contre-indications
• +Nordimet est contre-indiqué en cas de :
• +-Hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients,
• +-Insuffisance hépatique si la bilirubine sérique > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir section «Posologie/mode d’emploi»),
• +-Abus d’alcool,
• +-Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min ou valeurs de créatinine sérique supérieures à 2 mg/dl (voir également sections «Posologie/mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»),
• +-Dyscrasie sanguine préexistante telle que hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie significative,
• +-Immunodéficience,
• +-Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH,
• +-Stomatite, ulcérations de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus,
• +-Grossesse, allaitement (voir également section «Grossesse/Allaitement»),
• +-Vaccination simultanée avec des vaccins vivants.
• +Mises en garde et précautions
• +Il faut explicitement informer les patients que le traitement ne doit être utilisé qu’une fois par semaine et non tous les jours. Une administration incorrecte de méthotrexate peut entraîner de graves effets secondaires, voire même le décès du patient. Il convient d’instruire le personnel médical et les patients en conséquence.
• +Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d’éventuels effets toxiques ou secondaires et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C’est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de certaines connaissances dans l’utilisation d’un traitement par antimétabolites.
• +Étant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, les patients doivent être complètement informés des risques existants (y compris des signes précoces et des symptômes de toxicité) et des mesures de protection recommandées. Il faut informer les patients de l’importance de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de symptômes d’intoxication. Les patients doivent aussi être informés de la nécessité du suivi ultérieur des symptômes d’intoxication (y compris examens de laboratoire réguliers).
• +Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier à des effets myélotoxiques.
• +Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l’homme provoquait des troubles de la fertilité, une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et peu de temps après son interruption. De plus, le méthotrexate peut déclencher chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fÅ“tales. Les risques possibles des conséquences sur la reproduction doivent donc être abordés avec les patients fertiles et les patientes en âge de procréer (voir section «Grossesse/Allaitement»). Les hommes traités par le méthotrexate ne doivent pas engendrer au cours du traitement et au moins six mois après l’interruption du traitement. Le traitement par méthotrexate pouvant entraîner une spermatogenèse grave et potentiellement irréversible, les hommes doivent se faire conseiller sur la possibilité de conserver du sperme avant le début du traitement.
• +Il convient d'éviter tout contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d’eau.
• +Examens recommandés et mesures de sécurité
• +Avant le début du traitement par le méthotrexate ou après la reprise du traitement par méthotrexate après une période de repos :
• +Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S’il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.
• +Pendant le traitement (une fois par semaine au cours des deux premières semaines, toutes les deux semaines au cours du mois suivant, une fois par mois au cours des six mois suivants en fonction du nombre de leucocytes et de la stabilité du patient, puis au moins une fois tous les trois mois):
• +Une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d'une augmentation posologique. Il est aussi nécessaire de procéder à intervalles rapprochés à une détection des signes précoces de toxicité notamment chez les personnes âgées.
• +1. Inspection de la cavité buccale et du pharynx afin de déceler des modifications de la muqueuse.
• +2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes.
• +Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute sévère des concentrations de leucocytes ou de thrombocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement de soutien adéquat. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d’infections. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés.Des biopsies de la moelle osseuse doivent aussi être réalisées en cas de traitement prolongé par le méthotrexate.
• +3. Paramètres hépatiques :
• +Une attention particulière doit être portée à la survenue d’atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu en cas d’anomalies des paramètres hépatiques ou apparaissant suite à une biopsie hépatique ou se développant au cours du traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l’espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l’appréciation du médecin.
• +Une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur supérieure de l’intervalle normal) a été rapportée chez les patients traités avec une fréquence de 13–20%. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute des concentrations d’albumine sérique peuvent être le signe d'une hépatotoxicité sévère.
• +Le diagnostic enzymatique ne permet aucune prédiction fiable de l’évolution d’une hépatotoxicité détectable d’un point de vue morphologique, c’est-à-dire qu’une fibrose hépatique uniquement détectable après examen histologique ou, dans les plus rares cas, une cirrhose hépatique peut exister, même si les valeurs des transaminases sont normales.
• +L’utilité d’une biopsie hépatique à des fins de surveillance de l’hépatotoxicité en cas d’indications rhumatologiques n’est pas démontrée. La nécessité d’une biopsie hépatique chez les patients atteints de psoriasis avant ou pendant le traitement est controversée. Des recherches complémentaires sont nécessaires afin de déterminer si des dosages chimiques des paramètres hépatiques en continu ou la mesure du propeptide du collagène de type III permettent d’évaluer l’hépatotoxicité de manière suffisante. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients présentant des facteurs de risque. Les facteurs de risque regroupent une consommation d’alcool excessive antérieure, une hausse persistante des valeurs enzymatiques, des antécédents personnels d'affections hépatiques, des antécédents familiaux d'affections hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l’obésité, une exposition antérieure à des médicaments ou substances chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé par le méthotrexate ou l’administration de doses cumulées de 1,5 mg ou plus.
• +En cas d’élévation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.
• +Étant donné l’effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, administrer de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate. Il faut éviter la consommation d’alcool ou réduire celle-ci fortement (voir section «Interactions»). Un contrôle plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d’utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques.
• +De manière générale, il est nécessaire de faire preuve d’une précaution particulière chez les patients atteints d’un diabète sucré insulinodépendant, une cirrhose hépatique étant apparue dans certains cas au cours du traitement par le méthotrexate sans augmentation préalable des valeurs des transaminases.
• +4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et des analyses d’urine.
• +Il convient de réduire la posologie en cas d'augmentation des concentrations de créatinine sérique. Si les concentrations de créatinine sérique dépassent 2 mg/dl, aucun traitement à base de méthotrexate ne doit être instauré.
• +Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s’attendre, en cas d’insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets secondaires sévères.
• +Une surveillance plus étroite des personnes susceptibles de présenter des troubles de la fonction rénale (p. ex. patients âgés) est indiquée. Cela s’applique notamment lors d'une administration simultanée de médicaments influençant l’excrétion du méthotrexate, provoquant des lésions rénales (p. ex. anti-rhumatismaux non stéroïdiens) ou pouvant potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. En présence de facteurs de risque rénal, tels qu’une altération de la fonction rénale (également en cas de résultats de laboratoire limites), il est déconseillé d’administrer simultanément des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
• +5. Examen du système respiratoire :
• +Interroger le patient à propos d’éventuels troubles de la fonction pulmonaire, le cas échéant, examen de la fonction pulmonaire.
• +Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique souvent associée à une éosinophilie sanguine peut se produire et il a été fait état de cas de décès. Les symptômes recouvrent généralement la dyspnée, la toux (notamment une toux sèche non productive), des douleurs thoraciques et la fièvre qu’il convient de détecter à chaque consultation de suivi ultérieur. Les patients doivent être informés des risques de pneumonie et doivent immédiatement contacter leur médecin en cas de toux persistante ou de dyspnée persistante.
• +Le méthotrexate ne doit plus être administré à des patients présentant des symptômes pulmonaires et des examens approfondis (y compris une radiographie thoracique) doivent être réalisés afin d’exclure la présence d’une infection et de tumeurs. En cas de suspicion de la présence d’une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, une corticothérapie doit être instaurée et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris.
• +Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate n’étaient pas entièrement réversibles dans tous les cas.
• +Les symptômes pulmonaires exigent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate comme la pneumonie peuvent apparaître de manière aiguë à tout moment au cours du traitement, elles n’étaient pas toujours entièrement réversibles et ont été observées à toutes les posologies (également à des doses faibles de 7,5 mg/semaine).
• +Des infections opportunistes potentiellement fatales, comme la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent se produire au cours d’un traitement par le méthotrexate. Lorsque des patients présentent des symptômes pulmonaires, il faut envisager la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii.
• +Il convient de faire preuve d’une prudence particulière chez les patients présentant des troubles de la fonction pulmonaire.
• +Une attention particulière est de rigueur en présence d'infections chroniques inactives comme le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C car elles peuvent éventuellement être réactivées.
• +6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques.
• +Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.
• +7. Les patients auxquels une posologie faible de méthotrexate est administrée peuvent présenter des lymphomes malins. Il convient dans ce cas d’interrompre l’administration de méthotrexate. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'un traitement cytotoxique.
• +Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans des cavités de l’organisme (espace transcellulaire) comme une ascite ou des épanchements pleuraux, la demi-vie plasmatique du méthotrexate est allongée.
• +Il convient de drainer tout épanchement pleural ou ascite avant le début du traitement par le méthotrexate.
• +Les pathologies générant une déshydratation comme les vomissements, la diarrhée ou la stomatite peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en raison de l'augmentation des concentrations de la substance. Il convient dans ces cas d’interrompre le traitement par le méthotrexate jusqu’à la régression des symptômes.
• +Il est important de détecter les patients présentant une augmentation potentielle des concentrations de méthotrexate dans les 48 heures qui suivent l’administration, étant donné les conséquences potentiellement irréversibles de la toxicité du méthotrexate.
• +Une diarrhée ou une stomatite ulcéreuse peuvent représenter des effets toxiques et ils imposent donc une interruption du traitement, sans quoi ces effets pourraient conduire à une entérite hémorragique ou à un décès suite à une perforation intestinale.
• +Le traitement doit être interrompu en cas d’hématémèse, de méléna ou de présence de sang dans les selles.
• +Des préparations vitaminées ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.
• +8. L’administration chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et l’innocuité dans cette population (voir section «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître lors d'un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver suite à l’exposition à des rayons UV et l’administration simultanée de méthotrexate.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc presque «exempt de sodium».
• +Il convient d’exclure toute grossesse avant d’administrer Nordimet.
• +Le méthotrexate déclenche chez l’être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fÅ“tales. Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l’ovogenèse au cours de son administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent régresser à la fin du traitement. Les hommes et les femmes doivent veiller à utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et au moins six mois après son interruption. Les risques possibles des conséquences sur la reproduction doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être conseillés en conséquence (voir section «Grossesse/Allaitement»).
• +Interactions
• +Des expérimentations animales ont démontré que l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide salicylique, a entraîné une diminution de l’élimination tubulaire du méthotrexate et donc un renforcement de ses effets toxiques. Aucune augmentation des effets secondaires n’a néanmoins été observée dans le cadre d’études cliniques comportant l’administration d’AINS et d’acide salicylique à titre de médication concomitante chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par des médicaments de ce type peut être poursuivi au cours du traitement par le méthotrexate à une posologie plus faible dans la mesure où une surveillance médicale étroite est garantie.
• +La consommation régulière d’alcool et l’administration de médicaments hépatotoxiques supplémentaires augmentent la probabilité d’effets secondaires hépatotoxiques du méthotrexate.
• +Il convient de surveiller attentivement une éventuelle augmentation de l'hépatotoxicité chez les patients prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques, comme le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes simultanément au traitement par le méthotrexate. Il convient d’éviter la consommation d’alcool au cours du traitement par méthotrexate.
• +L’administration de médicaments hémotoxiques supplémentaires comme le métamizole augmente la probabilité d’effets secondaires hémotoxiques graves du méthotrexate.
• +Il convient de tenir compte des interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les anti-épileptiques (diminution des concentrations sériques du méthotrexate) et le 5-fluorouracile (augmentation de la t½ du 5-fluorouracile).
• +Les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l’amidopyrine, les sulfonamides et les acides para-aminobenzoïques déplacent le méthotrexate de ses sites de liaison à l’albumine sérique et augmentent ainsi sa disponibilité biologique (augmentation indirecte de la dose).
• +Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent réduire la sécrétion tubulaire du méthotrexate et ainsi engendrer une hausse indirecte de la dose.
• +Les antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine, peuvent, dans des cas isolés, réduire la clairance rénale du méthotrexate à tel point qu’une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate s’accompagnant d’une toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée peut survenir.
• +Les antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent diminuer l’absorption intestinale de méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale ou la métabolisation bactérienne.
• +Il convient de tenir compte du risque de troubles prononcés de l’hématopoïèse au cours du traitement par le méthotrexate en cas de traitement (antérieur) par des médicaments susceptibles de provoquer des effets secondaires affectant la moelle osseuse, comme les sulfonamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, le chloramphénicol, la pyriméthamine.
• +L’administration simultanée de médicaments provoquant une carence en folate, comme les sulfonamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, peut engendrer une aggravation de la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est donc recommandée chez les patients présentant déjà une carence en acide folique.
• +L’administration simultanée de médicaments contenant de l’acide folinique ou de préparations vitaminées qui contiennent elles-mêmes ou dont les dérivés contiennent de l’acide folique peut toutefois altérer l’efficacité du méthotrexate.
• +Il ne faut de manière générale pas s’attendre à une augmentation de la toxicité du méthotrexate en cas d’administration simultanée de méthotrexate et d’autres antirhumatismaux, comme les sels d’or, la pénicillamine, l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine, l’azathioprine, la ciclosporine.
• +L'association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut augmenter l’effet du méthotrexate, la sulfasalazine exerçant une inhibition de la synthèse de l’acide folique. Cela peut engendrer une augmentation du risque d’effets secondaires qui n’a néanmoins été constatée que chez certains patients dans le cadre de plusieurs études.
• +L’administration simultanée d’inhibiteurs de la pompe à protons comme l’oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions :
• +L’administration simultanée de méthotrexate et d’oméprazole a retardé l’élimination rénale du méthotrexate. L’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate a été inhibée dans un cas lors de son association au pantoprazole et a provoqué une myalgie et des frissons.
• +Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Il est donc nécessaire de surveiller les concentrations sériques de théophylline en cas de traitement concomitant par le méthotrexate.
• +La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée au cours du traitement par le méthotrexate, l’effet du méthotrexate pouvant être diminué en raison de l’interaction possible entre le méthotrexate et les méthylxanthines au niveau des récepteurs de l’adénosine.
• +Un traitement associant le méthotrexate au léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des mercaptopurines. La posologie doit être adaptée en conséquence en cas d'association de ces deux principes actifs.
• +L'association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence, notamment en cas d’interventions orthopédiques au cours desquelles le risque d’infection est très élevé.
• +Les anesthésiques à base d’oxyde nitrique renforcent l’effet du méthotrexate sur le métabolisme de l’acide folique et provoquent une myélosuppression sévère non prévisible et une stomatite. Il est possible de réduire cet effet en administrant du folinate de calcium.
• +La cholestyramine peut augmenter l’excrétion non rénale du méthotrexate en altérant la circulation entéro-hépatique.
• +Il convient de tenir compte du retard d’élimination du méthotrexate en cas d'association avec d’autres cytostatiques.
• +Une radiothérapie pendant le traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d'ostéonécrose.
• +Étant donné ses effets possibles sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de vaccins ou d’analyses (procédures immunologiques évaluant la réaction immunitaire). Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants au cours du traitement par le méthotrexate (voir sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir section «Contre-indications»). Dans le cadre des expérimentations animales, le méthotrexate a présenté une toxicité de la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir section «Données précliniques»). On a montré que le méthotrexate a des effets tératogènes chez l’être humain ; des rapports signalent qu’il provoque des fausses couches et/ou des malformations fÅ“tales. L’exposition d’un nombre limité de femmes enceintes (42) a montré une incidence accrue (1:14) de malformations (crâniennes, cardiovasculaires et touchant les extrémités). Des grossesses normales ont été rapportées lorsque le méthotrexate a été arrêté avant la conception. La présence d’une grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés comme un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par le méthotrexate. Les patients en âge de procréer (femmes et hommes) doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Si une grossesse survient pendant le traitement, il convient d’organiser une consultation médicale pour évaluer le risque d’effets indésirables pour l’enfant, en rapport avec le traitement par le méthotrexate.
• +Fertilité
• +Le méthotrexate ayant des effets génotoxiques, il est recommandé à toutes les femmes qui envisagent une grossesse de consulter un centre de conseil génétique avant le début du traitement. Les hommes doivent se faire conseiller à propos de la possibilité de conserver du sperme avant de commencer le traitement.
• +Allaitement
• +Le méthotrexate passant dans le lait maternel et étant susceptible d’avoir des effets toxiques sur l’enfant allaité, le traitement au cours de l’allaitement est contre-indiqué (voir section «Contre-indications»). Si le traitement s'impose pendant la période d’allaitement, il faut interrompre l'allaitement avant le début du traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des troubles du système nerveux central comme la fatigue ou la confusion peuvent survenir au cours du traitement. Le méthotrexate peut donc dans certains cas avoir une influence faible ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La survenue et la sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence du traitement par le méthotrexate. Des effets secondaires sévères pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est indispensable que le médecin traitant surveille le patient de manière régulière et à intervalles rapprochés.
• +La plupart des effets secondaires sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas d’apparition de tels effets secondaires, il convient de réduire la posologie ou d’interrompre le traitement et des mesures de correction appropriées doivent être mises en Å“uvre (voir section «Surdosage»). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris qu’avec une prudence toute particulière après une évaluation soigneuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue vis-à-vis de la réapparition potentielle de la toxicité est requise.
• +Les indications relatives à la fréquence des effets indésirables sont définies de la manière suivante :
• +très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
• +De plus amples détails figurent dans le tableau suivant. Les effets secondaires sont indiqués par ordre décroissant de sévérité au sein de chaque groupe de fréquence.
• +Les effets secondaires suivants peuvent survenir :
• +Infections et infestations
• +Très rares : septicémie, infections opportunistes (pouvant entraîner le décès dans certains cas), infections à cytomégalovirus. En outre, des cas de nocardiose, d’histoplasmose et de mycose à cryptocoques ainsi que d’herpès simplex disséminé ont été signalés.
• +Affections cardiaques
• +Rares : hypotension, péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents : leucopénie, thrombocytopénie, anémie
• +Occasionnels : pancytopénie, agranulocytose, troubles de l’hématopoïèse
• +Rares : anémie mégaloblastique
• +Très rares : évolutions sévères de dépression médullaire, anémie aplasique. Lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie. Les premiers signes de ces effets secondaires mettant le pronostic vital en jeu peuvent être les suivants : fièvre, maux de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, symptômes pseudo-grippaux, épuisement, épistaxis et dermatorragie. Il convient d’interrompre immédiatement l’administration de méthotrexate si le nombre de globules rouges diminue de manière significative.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels : réactions allergiques sévères, choc anaphylactique
• +Très rares : immunodépression, hypogammaglobulinémie, vascularite allergique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels : diabète sucré
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels : dépression
• +Rares : sautes d’humeur
• +Très rares : insomnie
• +Affection du système nerveux
• +Fréquents : céphalées, fatigue, somnolence
• +Occasionnels : vertiges, confusion, crises d’épilepsie
• +Très rares : douleurs, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, troubles du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements)
• +Affections oculaires
• +Rares : graves troubles de la vue
• +Très rares : conjonctivite, rétinopathie
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Occasionnels : lymphome dans certains cas isolés qui régresse spontanément dans certains cas suite à l’interruption du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n’a pas permis d'établir si le méthotrexate augmentait l’incidence des lymphomes
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels : vascularite (comme symptôme toxique systémique sévère)
• +Rares : événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose d'une veine rétinienne, embolie pulmonaire)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents : complications pulmonaires d'une alvéolite/pneumonie interstitielle et décès qui en découlent (indépendamment de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate). Symptômes caractéristiques pouvant apparaître : malaise général, toux irritative sèche, essoufflement évoluant en dyspnée au repos, douleurs thoraciques, fièvre. En cas de suspicion de telles complications, interrompre immédiatement le traitement par le méthotrexate et exclure les infections (y compris la pneumonie).
• +Occasionnels : fibrose pulmonaire
• +Rares : pharyngite, apnée, réactions semblables à l’asthme accompagnées de toux, dyspnée et résultats pathologiques au test de la fonction pulmonaire
• +Très rares : pneumonie à Pneumocystis carinii et autres pneumonies, bronchopneumopathies chroniques obstructives, épanchement pleural
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents : perte d’appétit (60-70%), nausée (60-70%), vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcération de la muqueuse buccale et pharyngée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate), stomatite (20-30%), dyspepsie (jusqu’à 60%)
• +Fréquents : diarrhée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate)
• +Occasionnels : ulcères et saignements gastro-intestinaux
• +Rares : entérite, méléna, gingivite, malabsorption
• +Très rares : hématémèse, mégacôlon toxique
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents : élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine) (jusqu’à 70%)
• +Occasionnels : stéatose hépatique progressive, fibrose et cirrhose (survenant fréquemment malgré une surveillance régulière et des valeurs normales des enzymes hépatiques), chute de l’albumine sérique
• +Rares : réactivation d’une hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë, insuffisance hépatique. Une hépatite concomitante provoquée par le virus Herpès simplex et une insuffisance hépatique ont également été observées (voir aussi les remarques relatives à la biopsie hépatique dans la section «Mises en garde et précautions».)
• +Très rares : hépatite aiguë et hépatotoxicité
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents : exanthème, érythème, prurit
• +Occasionnels : urticaire, photosensibilité, pigmentation accrue de la peau, chute des cheveux, retard de cicatrisation, augmentation des nodules rhumatoïdes, zona, lésions psoriasiques douloureuses (les rayons UV peuvent aggraver les lésions psoriasiques au cours du traitement par le méthotrexate, voir section «Mises en garde et précautions»), réactions toxiques sévères : vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell)
• +Rares : modifications accrues de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymose, érythème multiforme, éruption érythémateuse
• +Très rares : paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels : arthralgie, myalgie, ostéoporose
• +Rares : fracture de fatigue
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels : inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement accompagnée d'hématurie), dysurie
• +Rares : insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie
• +Très rares : protéinurie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents : Des réactions locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent se produire au site d’injection après l’administration intramusculaire de méthotrexate
• +Très rares : fièvre. L’administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée au niveau du site d’injection. Seules des réactions cutanées locales légères dont le nombre diminue au cours du traitement ont jusqu’à présent été observées.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels : inflammation et ulcération au niveau du vagin
• +Rares : oligospermie, troubles menstruels
• +Très rares : perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, gynécomastie
• +L’apparition et le degré de sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence d’administration. De graves effets secondaires pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est conseillé de procéder à un examen médical des patients régulièrement et à intervalles rapprochés.
• +Seules de légères réactions cutanées locales (telles que sensation de brûlure, érythème, gonflement, coloration anormale, prurit, démangeaisons importantes, douleur) ont été observées après administration sous-cutanée et ces réactions diminuaient au cours du traitement.
• +Surdosage
• +a) Symptômes d’un surdosage
• +La toxicité du méthotrexate a avant tout des effets sur les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes comprennent la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie, la pancytopénie, la neutropénie, la dépression médullaire, l’inflammation des muqueuses, la stomatite, l’ulcération orale, la nausée, les vomissements, la formation d’ulcères gastro-intestinaux et les hémorragies gastro-intestinales. Certains patients n’ont présenté aucun signe de surdosage.
• +Il a été fait état de décès dus à une septicémie, un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique.
• +b) Traitement d’un surdosage
• +Le folinate de calcium est l'antidote spécifique permettant de neutraliser les effets secondaires toxiques du méthotrexate.
• +En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium (d’une posologie au moins égale ou supérieure au méthotrexate) doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire en l’espace d’une heure. Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que les concentrations sériques du méthotrexate soient inférieures à 10-7 mol/l.
• +En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu’une alcalinisation des urines peuvent s'avérer nécessaires afin d’empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n’améliorent l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant été observée par hémodialyse aiguë intermittente avec un appareil de dialyse à haut débit.
• +L’administration d’acide folique ou folinique est susceptible de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute de cheveux et élévation des enzymes hépatiques) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de formes polyarthritiques de l’arthrite juvénile idiopathique, de psoriasis arthropatique ou du psoriasis vulgaire, voir section «Interactions». Il est recommandé de surveiller les concentrations en vitamine B12 préalablement à l’administration de produits à base d’acide folique, ce dernier étant susceptible de dissimuler une carence existante en vitamine B12, notamment chez les adultes de plus de 50 ans.
• +Propriétés/Effets
• +Groupe pharmacothérapeutique: antinéoplasique, antimétabolites, analogues de l’acide folique.
• +Code ATC : L04AX03
• +Le méthotrexate est une antagoniste de l’acide folique faisant partie de la classe des substances cytotoxiques appelées antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. A ce jour, il n’a pas été possible de déterminer si l’efficacité du méthotrexate, dans le cadre du traitement du psoriasis, du psoriasis arthropathique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure une augmentation des concentrations extracellulaires d'adénosine induite par le méthotrexate sur le site de l’inflammation contribue à ces effets.
• +Pharmacocinétique
• +Après administration orale, le méthotrexate est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. En cas de traitement à faible dose (7,5 mg/m² – 80 mg/m² de surface corporelle), le méthotrexate présente une biodisponibilité moyenne d’environ 70%, bien que des divergences inter- et intra-individuelles significatives (25 à 100%) soient possibles. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l’espace de 1 à 2 heures. Les administrations sous-cutanées, intraveineuses et intramusculaires ont démontré une biodisponibilité similaire. Environ 50% du méthotrexate sont liés aux protéines sériques. Lors de la distribution dans les tissus organiques une accumulation se produit notamment dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates pouvant être retenus pendant des semaines ou des mois. Lorsqu'il est administré à de petites doses, le méthotrexate passe dans le liquide céphalo-rachidien en quantités minimes. Des concentrations allant de 4 à 7 μg/ml ont été mesurées dans le liquide céphalo-rachidien à des posologies élevées (300 mg/kg de poids corporel). La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures et présente des fluctuations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie peut être jusqu'à 4 fois plus élevée que sa durée normale chez les patients présentant du liquide dans les espaces transcellulaires (épanchement pleural, ascite). Environ 10% du méthotrexate administré est métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate. L'excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal. Environ 5 à 20% du méthotrexate et 1 à 5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. On observe un intense flux sanguin entérohépatique.
• +En cas d’insuffisance rénale, l’excrétion est fortement retardée. Une altération de l'excrétion n'est pas connue en cas d'insuffisance hépatique.
• +Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez les rats et les singes.
• +Données précliniques
• +Toxicité chronique
• +Des études de toxicité chronique menées sur des souris, des rats et des chiens ont révélé des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d’hépatotoxicité.
• +Potentiel mutagène et cancérogène
• +Des études de longue durée menées sur des rats, des souris et des hamsters n’ont pas révélé d'indice du potentiel tumorigène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations géniques et chromosomiques, aussi bien in vitro qu’in vivo. Un effet mutagène est supposé chez l’homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des effets tératogènes ont été observés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Aucune malformation comparable à celle observée chez l’homme ne s’est produite chez les singes rhésus.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le stylo dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le mode de manipulation et d’élimination doit correspondre à la manipulation et à l’élimination des préparations cytotoxiques. Pendant la grossesse, le personnel médical spécialisé féminin ne doit pas manipuler ni administrer le méthotrexate.
• +Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d’eau.
• +A usage unique exclusivement. Jeter toute solution non utilisée.
• +Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux dispositions nationales relatives aux préparations cytotoxiques.
• +Numéro d’autorisation
• +66568 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Stylo prérempli Nordimet 7,5 mg: 1, 4. [A]
• +Stylo prérempli Nordimet 10 mg: 1, 4. [A]
• +Stylo prérempli Nordimet 12,5 mg: 1, 4. [A]
• +Stylo prérempli Nordimet 15 mg: 1, 4. [A]
• +Stylo prérempli Nordimet 17,5 mg: 1, 4. [A]
• +Stylo prérempli Nordimet 20 mg: 1, 4. [A]
• +Stylo prérempli Nordimet 22,5 mg: 1, 4. [A]
• +Stylo prérempli Nordimet 25 mg: 1, 4. [A]
• +Chaque paquet contient 1 Stylo prérempli et 1 tampon alcoolisé resp. 4 Stylos préremplis et 4 tampons alcoolisés.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Nordic Pharma GmbH, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2017