• -Lutécium (177Lu) oxodotréotide
• +Lutécium (177Lu) oxodotréotide.
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• -En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines doit être respecté entre 2 perfusions successives (voir également la rubrique «Adaptation du traitement»).
• +En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines doit être respecté entre chaque perfusion (voir également la rubrique «Adaptation du traitement»).
• -Tableau 1 Composition de la solution d'acides aminés extemporanée
• +Tableau 1: Composition de la solution d'acides aminés extemporanée
• -Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de l'eau pour préparations injectables 1 L
• +Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) solution pour injection ou de l'eau pour préparations injectables 1 L
• -Tableau 2 Spécification pour les solutions commerciales d'acides aminés
• +Tableau 2: Spécification pour les solutions commerciales d'acides aminés
• -•Hématologie (hémoglobine [Hb], numération différenciée des leucocytes, nombre de plaquettes)
• -•Fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine)
• -•Fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine, bilirubine)
• -Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l'administration et une fois juste avant l'administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera et tous les 6 mois par la suite afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voir la rubrique «Effets indésirables»). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.
• +·Hématologie (hémoglobine [Hb], numération différenciée des leucocytes, nombre de plaquettes)
• +·Fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine)
• +·Fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine, bilirubine)
• +Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l'administration et une fois juste avant l'administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera et tous les 6 mois par la suite afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voirA la rubrique «Effets indésirables»). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.
• -Tableau 3 Modifications posologiques recommandées concernant les effets indésirables
• +Tableau 3: Modifications posologiques recommandées concernant les effets indésirables
• -Thrombocytopénie Grade 2 (Plaquettes <75 à 50 x 109/L)1 Grade 3 (Plaquettes <50 à 25 x 109/L) Grade 4 (Plaquettes <25 x 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 1). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• -Grade 2, 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• -Anémie et neutropénie Grade 3 (Hb <8,0 g/dl)1; transfusion indiquée Grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital) Grade 3 (numération absolue des neutrophiles (NAN) <1,0 à 0,5 x 109/L) Grade 4 (NAN <0,5 x 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4 nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• -Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• -Toxicité rénale Définie comme: • Clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min1; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel, ou • augmentation de 40 % de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale, ou • diminution de 40 % de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de toxicité rénale nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• -Toxicité rénale récidivante Arrêter définitivement Lutathera
• -Hépatotoxicité Définie comme: • Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4)2, ou • Hypoalbuminémie2 inférieure à 30 g/L avec une diminution du taux de prothrombine inférieure à 70 %. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Si une dose réduite de Lutathera n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'hépatotoxicité nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• -Hépatotoxicité récidivante Arrêter définitivement Lutathera
• +Thrombocytopénie Grade 2 (Plaquettes < 75 à 50 × 109/L)1 Grade 3 (Plaquettes < 50 à 25 × 109/L) Grade 4 (Plaquettes < 25 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 1). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• + Grade 2, 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• +Anémie et neutropénie Grade 3 (Hb < 8,0 g/dl)1; transfusion indiquée Grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital) Grade 3 (numération absolue des neutrophiles (NAN) < 1,0 à 0,5 × 109/L) Grade 4 (NAN < 0,5 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4 nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• + Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• +Toxicité rénale Définie comme: ·Clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min1; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel, ou ·augmentation de 40% de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale, ou ·diminution de 40% de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de toxicité rénale nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• + Toxicité rénale récidivante Arrêter définitivement Lutathera
• +Hépatotoxicité Définie comme: ·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4)2, ou ·Hypoalbuminémie2 inférieure à 30 g/L avec une diminution du taux de prothrombine inférieure à 70%. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Si une dose réduite de Lutathera n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'hépatotoxicité nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• + Hépatotoxicité récidivante Arrêter définitivement Lutathera
• -Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• -1 Les mêmes seuils sont également applicables aux valeurs initiales au moment du début du traitement (voir la rubrique «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»). 2 Si les mêmes seuils sont observés au départ, le début du traitement doit être envisagé après l'évaluation du rapport bénéfices/risques (voir la rubrique «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»).
• + Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• +1 Les mêmes seuils sont également applicables aux valeurs initiales au moment du début du traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). 2 Si les mêmes seuils sont observés au départ, le début du traitement doit être envisagé après l'évaluation du rapport bénéfices/risques (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Figure 1 Schéma d'indications pour les modifications de doses
• +Figure 1: Schéma d'indications pour les modifications de doses
• -Personnes âgées
• +Patients âgés
• -Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera dans la population pédiatrique dans l'indication du traitement des TNE GEPs (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome et le phéochromocytome). La sécurité et l'efficacité pour les enfants âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
• +Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera chez les enfants et les adolescents dans l'indication du traitement des TNE GEPs (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome et le phéochromocytome). La sécurité et l'efficacité pour les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Antiémétiques
• +
• -La méthode de perfusion recommandée pour l'administration de Lutathera est la méthode par gravité. Les médecins traitants peuvent utiliser d'autres méthodes jugées appropriées et sûres, y compris l'utilisation de pompes à perfusion, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire (voir le tableau 3 Modifications posologiques recommandées concernant les réactions médicamenteuses indésirables). Au cours de l'administration, les mesures de précautions recommandées doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• +La méthode de perfusion recommandée pour l'administration de Lutathera est la méthode par gravité. Les médecins traitants peuvent utiliser d'autres méthodes jugées appropriées et sûres, y compris l'utilisation de pompes à perfusion, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire (voir le Tableau 3 Modifications posologiques recommandées concernant les réactions médicamenteuses indésirables). Au cours de l'administration, les mesures de précautions recommandées doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• -•Soit dans un récipient en polyméthacrylate de méthyle (PMMA), récipient transparent de radioprotection qui permet une inspection visuelle directe du flacon,
• -•Ou dans le blindage en plomb dans lequel Lutathera est fourni.
• +·Soit dans un récipient en polyméthacrylate de méthyle (PMMA), récipient transparent de radioprotection qui permet une inspection visuelle directe du flacon,
• +·Ou dans le blindage en plomb dans lequel Lutathera est fourni.
• -•Salle d'administration:
• --Le sol et le mobilier doivent être recouverts de papier absorbant pour prévenir toute contamination accidentelle.
• -•Médicaments à administrer:
• --Un flacon de Lutathera
• --Une poche de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour injection (500 ml)
• --Poche(s) de solution d'acides aminés
• --Antiémétiques
• -•Soins et équipement:
• --Deux potences de perfusion
• --Une aiguille longue (longueur recommandée 90 à 100 mm, 18G)
• --Une aiguille courte (longueur recommandée: 25 mm, 20G)
• --Deux kits de perfusion intraveineuse par gravité avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit (un pour l'administration de Lutathera, un pour l'administration de la solution d'acides aminés)
• --Deux cathéters en plastique de perfusion intraveineuse périphérique
• --Une tubulure stérile avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit
• --Une longue pince (pour manipuler le flacon de Lutathera, l'aiguille courte et l'aiguille longue afin de minimiser l'exposition aux radiations de l'opérateur)
• --Un système calibré de mesure de la radioactivité (activimètre) et un compteur Geiger pour contrôler la radioactivité de Lutathera.
• +·Salle d'administration:
• +·Le sol et le mobilier doivent être recouverts de papier absorbant pour prévenir toute contamination accidentelle.
• +·Médicaments à administrer:
• +·Un flacon de Lutathera
• +·Une poche de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour injection (500 ml)
• +·Poche(s) de solution d'acides aminés
• +·Antiémétiques
• +·Soins et équipement:
• +·Deux potences de perfusion
• +·Une aiguille longue (longueur recommandée 90 à 100 mm, 18G)
• +·Une aiguille courte (longueur recommandée: 25 mm, 20G)
• +·Deux kits de perfusion intraveineuse par gravité avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit (un pour l'administration de Lutathera, un pour l'administration de la solution d'acides aminés)
• +·Deux cathéters en plastique de perfusion intraveineuse périphérique
• +·Une tubulure stérile avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit
• +·Une longue pince (pour manipuler le flacon de Lutathera, l'aiguille courte et l'aiguille longue afin de minimiser l'exposition aux radiations de l'opérateur)
• +·Un système calibré de mesure de la radioactivité (activimètre) et un compteur Geiger pour contrôler la radioactivité de Lutathera.
• -•La ligne de tubulure doit être préremplie d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), puis connectée avec un cathéter veineux inséré préalablement dans le bras du patient.
• -•Le kit de perfusion doit être raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et prérempli en ouvrant le clamp.
• -•A l'aide de la longue pince, l'aiguille courte doit être insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ne pas toucher la solution radiopharmaceutique. Ceci permet d'équilibrer la pression, ce qui réduit ainsi tout risque de fuite.
• -•L'aiguille courte doit ensuite être raccordée au kit de perfusion prérempli.
• -•A l'aide de la longue pince, la longue aiguille doit être connectée à la tubulure préremplie, puis insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ce qu'elle touche le fond du flacon. Ceci permettra l'extraction complète de la solution radiopharmaceutique.
• -•Le flux de la solution radiopharmaceutique doit être régulé à l'aide des clamps.
• -Figure 2 Méthode de perfusion par gravité - schéma de raccord de tubulure
• +·La ligne de tubulure doit être préremplie d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), puis connectée avec un cathéter veineux inséré préalablement dans le bras du patient.
• +·Le kit de perfusion doit être raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et prérempli en ouvrant le clamp.
• +·A l'aide de la longue pince, l'aiguille courte doit être insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ne pas toucher la solution radiopharmaceutique. Ceci permet d'équilibrer la pression, ce qui réduit ainsi tout risque de fuite.
• +·L'aiguille courte doit ensuite être raccordée au kit de perfusion prérempli.
• +·A l'aide de la longue pince, la longue aiguille doit être connectée à la tubulure préremplie, puis insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ce qu'elle touche le fond du flacon. Ceci permettra l'extraction complète de la solution radiopharmaceutique.
• +·Le flux de la solution radiopharmaceutique doit être régulé à l'aide des clamps.
• +Figure 2: Méthode de perfusion par gravité - schéma de raccord de tubulure
• -6.La perfusion de Lutathera doit débuter 30 minutes après le début de la perfusion de solution d'acides aminés, à un débit d'environ 400 ml/h (ce débit est le débit de référence; il est recommendé de commencer la perfusion à un débit plus faible <100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes. Celui-ci doit ensuite être augmenté en fonction de l'état veineux du patient). Lutathera doit être administré durant une période de 30 ± 10 minutes. La pression dans le flacon doit être maintenue constante pendant toute la perfusion.
• -L'administration de Lutathera doit démarrer en ouvrant la première tubulure raccordée à la veine périphérique du patient, puis en ouvrant le kit de perfusion raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). La hauteur de la potence doit être réglée de façon à compenser toute augmentation ou réduction de pression interne du flacon. Il convient, dans la mesure du possible, d'éviter de bouger le bras du patient (une flexion ou une extension extrême peut engendrer une compression veineuse).
• +6.La perfusion de Lutathera doit débuter 30 minutes après le début de la perfusion de solution d'acides aminés, à un débit d'environ 400 ml/h (ce débit est le débit de référence; il est recommendé de commencer la perfusion à un débit plus faible < 100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes. Celui-ci doit ensuite être augmenté en fonction de l'état veineux du patient). Lutathera doit être administré durant une période de 30 ± 10 minutes. La pression dans le flacon doit être maintenue constante pendant toute la perfusion.L'administration de Lutathera doit démarrer en ouvrant la première tubulure raccordée à la veine périphérique du patient, puis en ouvrant le kit de perfusion raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). La hauteur de la potence doit être réglée de façon à compenser toute augmentation ou réduction de pression interne du flacon. Il convient, dans la mesure du possible, d'éviter de bouger le bras du patient (une flexion ou une extension extrême peut engendrer une compression veineuse).
• -8.Pour assurer une administration complète, le flacon de Lutathera doit être maintenu à pression constante. Le niveau de la solution dans le flacon doit rester constant pendant toute la perfusion.
• -Des contrôles visuels du niveau de solution doivent être répétés pendant l'administration. Ceux-ci doivent être effectués directement (lorsqu'un récipient en PMMA est utilisé) ou à l'aide de la longue pince pour manipuler le flacon lorsque l'emballage en plomb dans lequel Lutathera est fourni est utilisé.
• +8.Pour assurer une administration complète, le flacon de Lutathera doit être maintenu à pression constante. Le niveau de la solution dans le flacon doit rester constant pendant toute la perfusion.Des contrôles visuels du niveau de solution doivent être répétés pendant l'administration. Ceux-ci doivent être effectués directement (lorsqu'un récipient en PMMA est utilisé) ou à l'aide de la longue pince pour manipuler le flacon lorsque l'emballage en plomb dans lequel Lutathera est fourni est utilisé.
• -Tableau 4 Procédure d'administration des antiémétiques, de la solution d'acides aminés et de Lutathera
• +Tableau 4: Procédure d'administration des antiémétiques, de la solution d'acides aminés et de Lutathera
• -Solution d'acides aminés: soit la préparation extemporanée (1 L) soit la solution commerciale (1 à 2 L). 0 250 – 500 en fonction du volume 4 heures
• -Lutathera avec chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection 30 Jusqu'à 400 30 ± 10 minutes
• +Solution d'acides aminés: soit la préparation extemporanée (1 L) soit la solution commerciale (1 à 2 L). 0 250–500 en fonction du volume 4 heures
• +Lutathera avec chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) solution pour injection 30 Jusqu'à 400 30 ± 10 minutes
• -•L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera de 29600 MBq (4 administrations de 7400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.
• -•Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée appropriée d'acides aminés est effectuée.
• -Globalement les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude de NETTER 1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera (4 administrations de 7400 MBq) est sans danger.
• -Tableau 5 Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l'étude NETTER-1 de phase III (Olinda)
• +·L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera de 29 600 MBq (4 administrations de 7400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.
• +·Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée appropriée d'acides aminés est effectuée.
• +Globalement les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude de NETTER-1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera (4 administrations de 7400 MBq) est sans danger.
• +Tableau 5: Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l'étude NETTER-1 de phase III (Olinda)
• -*n=11 (patients masculins uniquement)
• -**n=9 (patients féminins uniquement)
• +*n = 11 (patients masculins uniquement)
• +**n = 9 (patients féminins uniquement)
• -•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «composition».
• -•Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n'a pas été exclue (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
• -•Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «composition».
• +·Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n'a pas été exclue (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
• +·Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min.
• -Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera avec de l'octréotide à libération prolongée que chez les patients recevant de l'octréotide à libération prolongée à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention du nadir des plaquettes était de 5,1 semaines après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dixneuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.
• -Les patients ayant une fonction hématologique réduite, ainsi que ceux qui ont déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera. Le traitement n'est pas recommendé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée au départ avant le traitement par Lutathera (par exemple Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dl, plaquettes < 75 G/L ou 75 x 103/mm3, ou leucocytes < 2 G/L ou 2000/mm3) (à l'exception de la lymphopénie).
• +Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera avec de l'octréotide à libération prolongée que chez les patients recevant de l'octréotide à libération prolongée à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention du nadir des plaquettes était de 5,1 semaines après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.
• +Les patients ayant une fonction hématologique réduite, ainsi que ceux qui ont déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera. Le traitement n'est pas recommendé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée au départ avant le traitement par Lutathera (par exemple Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dl, plaquettes < 75 G/L ou 75 × 103/mm3, ou leucocytes < 2 G/L ou 2000/mm3) (à l'exception de la lymphopénie).
• -Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 24 mois, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2,7%)recevant Lutathera avec de l'octréotide à libération prolongée, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide à libération prolongée à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue d'un SMD était de 28 mois (9 à 41 mois) et de 55 mois (32 à 155 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/LA.
• +Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 24 mois, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2,7%) recevant Lutathera avec de l'octréotide à libération prolongée, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide à libération prolongée à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue d'un SMD était de 28 mois (9 à 41 mois) et de 55 mois (32 à 155 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/LA.
• -Dans l'étude Erasmus, 8 patients (<1%) ont développé une insuffisance rénale 3 à 36 mois après l'administration de Lutathera. Deux de ces patients présentaient une insuffisance rénale sous-jacente ou des facteurs de risque d'insuffisance rénale (notamment diabète ou hypertension) et nécessitaient une dialyse.
• +Dans l'étude Erasmus, 8 patients (< 1%) ont développé une insuffisance rénale 3 à 36 mois après l'administration de Lutathera. Deux de ces patients présentaient une insuffisance rénale sous-jacente ou des facteurs de risque d'insuffisance rénale (notamment diabète ou hypertension) et nécessitaient une dialyse.
• -Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25 %) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12 %) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients, ainsi que les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque de toxicité hépatique due l'exposition aux rayonnements ionisants peut-être observée chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique au départ avec une bilirubinémie totale > 3 fois la limite supérieure de la normale ou une albuminémie < 30 g/L et taux de prothrombine < 70 % doivent être traités uniquement avec Lutathera après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques.
• +Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12%) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients, ainsi que les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque de toxicité hépatique due l'exposition aux rayonnements ionisants peut-être observée chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique au départ avec une bilirubinémie totale > 3 fois la limite supérieure de la normale ou une albuminémie < 30 g/L et taux de prothrombine < 70% doivent être traités uniquement avec Lutathera après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques.
• +Hypersensibilité
• +Des cas de réactions d'hypersensibilité (y compris d'angio-œdèmes isolés) ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients traités par Lutathera (voir la rubrique 7 «Effets indésirables»). En cas de réactions graves d'hypersensibilité, le traitement par Lutathera doit être immédiatement interrompu. Des médicaments adaptés et un équipement approprié pour le traitement de ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.
• +
• -Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension, sont survenues chez 2 patients (0,25 %) dans l'étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25 %). C'est pourquoi, l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation de nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• +Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension, sont survenues chez 2 patients (0,25%) dans l'étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25%). C'est pourquoi, l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation de nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• -En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d'une autorisation en vue de l'utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées. Le patient traité doit être isolé des autres patients, placé dans une chambre séparée et maintenu à l'écart de son entourage pendant l'administration de Lutathera et ce, jusqu'au moment où ils ne dépassent pas les limites d'exposition aux rayonnements indiquées dans la législation en vigueur (l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives), ce qui demande habituellement 4-5 heures après l'administration du médicament. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter la zone contrôlée de l'hôpital, c.-à-d. quand l'exposition de tiers aux rayonnements n'excède pas les seuils réglementaires. L'hospitalisation et la sortie du patient après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec les recommandations de l'Ordonnance sur la radioprotection et de l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives.
• +En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d'une autorisation en vue de l'utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées. Le patient traité doit être isolé des autres patients, placé dans une chambre séparée et maintenu à l'écart de son entourage pendant l'administration de Lutathera et ce, jusqu'au moment où ils ne dépassent pas les limites d'exposition aux rayonnements indiquées dans la législation en vigueur (l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives), ce qui demande habituellement 4–5 heures après l'administration du médicament. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter la zone contrôlée de l'hôpital, c.-à-d. quand l'exposition de tiers aux rayonnements n'excède pas les seuils réglementaires. L'hospitalisation et la sortie du patient après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec les recommandations de l'Ordonnance sur la radioprotection et de l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives.
• -• Métastases osseuses;
• -• Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués à 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
• -• Antécédents d'autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.
• +·Métastases osseuses;
• +·Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués à 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
• +·Antécédents d'autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.
• -Compte tenu de la toxicité de Lutathera sur la moelle osseuse, les effets indésirables les plus attendus étaient liés à la toxicité hématologique: thrombopénie (25 %), lymphopénie (22,3 %), anémie (13,4 %), pancytopénie (10,2 %).
• -La fatigue (27,7 %) et la perte d'appétit (13,4 %) sont rapportées comme d'autres effets indésirables très fréquents.
• +Compte tenu de la toxicité de Lutathera sur la moelle osseuse, les effets indésirables les plus attendus étaient liés à la toxicité hématologique: thrombopénie (25%), lymphopénie (22,3%), anémie (13,4%), pancytopénie (10,2%).
• +La fatigue (27,7%) et la perte d'appétit (13,4%) sont rapportées comme d'autres effets indésirables très fréquents.
• -Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 6 selon la fréquence et la classification des systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 6 Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• -MedDRA Classe de système d'organes Très fréquents Fréquents Occasionnels
• -Infections et infestations Conjonctivite Infection des voies respiratoires Cystite Pneumonie Zona herpétique Zona herpétique ophtalmique Grippe Infections staphylococciques Bactériémies streptococciques
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (syndrome myélodysplasique) Leucémie myéloïde aiguë Leucémie aiguë Leucémie myélomonocytique chronique
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie (25%)2 Lymphopénie (22,3%)3 Anémie (13,4%)4 Pancytopénie (10,2%) Leucopénie5 Neutropénie6 Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée Anémie néphrogénique Insuffisance de la moelle osseuse Purpura thrombocytopénique
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité
• -Affections endocriniennes Hypothyroïdisme secondaire Hypothyroïdie Diabète sucré Crise carcinoïde Hyperparathyroïdie
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit (13,4%) Hyperglycémie Déshydratation Hypomagnésémie Hyponatrémie Hypoglycémie Hypernatrémie Hypophosphatémie Syndrome de lyse tumorale Hypercalcémie Hypocalcémie Hypoalbuminémie Acidose métabolique
• -Affections psychiatriques Troubles du sommeil Anxiété Hallucination Désorientation
• -Affections du système nerveux Étourdissements Dysgueusie Céphalée10 Léthargie Syncope Formication Encéphalopathie hépatique Paresthésie Parosmie Somnolence Compression de la moelle épinière
• -Affections oculaires Troubles de l'œil
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges
• -Affections cardiaques Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Fibrillation auriculaire Palpitation Infarctus du myocarde Angine de poitrine Choc cardiogénique
• -Affections vasculaires Hypertension7 Rougissement Bouffées de chaleur Hypotension Vasodilatation Extrémités froides Pâleur Hypotension orthostatique Phlébite
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Douleur oropharyngée Épanchement pleural Augmentation des expectorations Sensation de choc
• -Affections gastro-intestinales Nausées (58,9%) Vomissements (45,5%) Distension abdominale Diarrhée Douleur abdominale Constipation Douleur abdominale haute Dyspepsie Gastrite Bouche sèche Flatulence Ascite Douleur gastro-intestinale Stomatite Hématochézie Gêne intestinale Obstruction intestinale Colite Pancréatite aiguë Rectorragie Méléna Douleur abdominale basse Hématémèse Ascite hémorragique Iléus
• -Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémie9 Baisse des enzymes pancréatiques Atteinte hépatocellulaire Cholestase Congestion hépatique Insuffisance hépatique
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Éruption cutanée Sécheresse cutanée Gonflement du visage Hyperhidrose Prurit généralisé
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleur musculosquelettique8 Spasmes musculaires
• -Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Hématurie Insuffisance rénale Protéinurie Leucocyturie Incontinence urinaire Diminution de la filtration glomérulaire Trouble rénal Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle Atteinte rénale
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (27,7%)1 Réactions au site d'injection11 Œdème périphérique Douleur au site d'administration Frissons Symptômes grippaux Masse au site d'injection Inconfort dans la poitrine Douleur dans la poitrine Fièvre Malaise Douleur Décès Sensation anormale
• -Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALP**** sanguine [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l'hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fracture de la clavicule
• -Actes médicaux et chirurgicaux Transfusion Drainage de la cavité abdominale Dialyse Pose d'une sonde gastrique Pose de stent Drainage d'abcès Prélèvement de moelle osseuse Polypectomie
• -Caractéristiques socio-environnementales Handicap physique
• +Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 6 selon la fréquence et la classification des systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 6: Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• +MedDRA Classe de système d'organes Très fréquents Fréquents Occasionnels Fréquence inconnue
• +Infections et infestations Conjonctivite Infection des voies respiratoires Cystite Pneumonie Zona herpétique Zona herpétique ophtalmique Grippe Infections staphylococciques Bactériémies streptococciques
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (syndrome myélodysplasique) Leucémie myéloïde aiguë Leucémie aiguë Leucémie myélomonocytique chronique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie (25%)2 Lymphopénie (22,3%)3 Anémie (13,4%)4 Pancytopénie (10,2%) Leucopénie5 Neutropénie6 Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée Anémie néphrogénique Insuffisance de la moelle osseuse Purpura thrombocytopénique
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Angio-œdème12
• +Affections endocriniennes Hypothyroïdisme secondaire Hypothyroïdie Diabète sucré Crise carcinoïde Hyperparathyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit (13,4%) Hyperglycémie Déshydratation Hypomagnésémie Hyponatrémie Hypoglycémie Hypernatrémie Hypophosphatémie Syndrome de lyse tumorale Hypercalcémie Hypocalcémie Hypoalbuminémie Acidose métabolique
• +Affections psychiatriques Troubles du sommeil Anxiété Hallucination Désorientation
• +Affections du système nerveux Étourdissements Dysgueusie Céphalée10 Léthargie Syncope Formication Encéphalopathie hépatique Paresthésie Parosmie Somnolence Compression de la moelle épinière
• +Affections oculaires Troubles de l'œil
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges
• +Affections cardiaques Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Fibrillation auriculaire Palpitation Infarctus du myocarde Angine de poitrine Choc cardiogénique
• +Affections vasculaires Hypertension7 Rougissement Bouffées de chaleur Hypotension Vasodilatation Extrémités froides Pâleur Hypotension orthostatique Phlébite
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Douleur oropharyngée Épanchement pleural Augmentation des expectorations Sensation de choc
• +Affections gastro-intestinales Nausées (58,9%) Vomissements (45,5%) Distension abdominale Diarrhée Douleur abdominale Constipation Douleur abdominale haute Dyspepsie Gastrite Bouche sèche Flatulence Ascite Douleur gastro-intestinale Stomatite Hématochézie Gêne intestinale Obstruction intestinale Colite Pancréatite aiguë Rectorragie Méléna Douleur abdominale basse Hématémèse Ascite hémorragique Iléus
• +Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémie9 Baisse des enzymes pancréatiques Atteinte hépatocellulaire Cholestase Congestion hépatique Insuffisance hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Éruption cutanée Sécheresse cutanée Gonflement du visage Hyperhidrose Prurit généralisé
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Douleur musculosquelettique8 Spasmes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Hématurie Insuffisance rénale Protéinurie Leucocyturie Incontinence urinaire Diminution de la filtration glomérulaire Trouble rénal Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle Atteinte rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (27,7%)1 Réactions au site d'injection11 Œdème périphérique Douleur au site d'administration Frissons Symptômes grippaux Masse au site d'injection Inconfort dans la poitrine Douleur dans la poitrine Fièvre Malaise Douleur Décès Sensation anormale
• +Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALP**** sanguine [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l'hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fracture de la clavicule
• +Actes médicaux et chirurgicaux Transfusion Drainage de la cavité abdominale Dialyse Pose d'une sonde gastrique Pose de stent Drainage d'abcès Prélèvement de moelle osseuse Polypectomie
• +Caractéristiques socio-environnementales Handicap physique
• +12 Rapporté dans la période suivant la mise sur le marché
• -**** Phosphatase alcaline.
• +****Phosphatase alcaline.
• +Effets indésirables rapportés spontanément (fréquence inconnue)
• +Les effets indésirables suivants proviennent de rapports spontanés de cas signalés avec Lutathera après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées spontanément à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en évaluer la fréquence avec fiabilité. Pour cette raison, ces effets sont classés comme étant de fréquence inconnue. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon MedDRA. À l'intérieur de chacune des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de sévérité.
• +Affections du système immunitaire
• +Angio-œdème
• +
• -•Surveillance hématologique: globules blancs, plaquettes et hémoglobine;
• -•Surveillance biochimique: créatinine sérique et glycémie.
• +·Surveillance hématologique: globules blancs, plaquettes et hémoglobine;
• +·Surveillance biochimique: créatinine sérique et glycémie.
• -L'étude NETTER 1 de phase III était une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus comparateur, comparant le traitement par Lutathera (4 doses de 7 400 MBq toutes les 8 semaines) administré en concomitance avec une solution d'acides aminés associés aux meilleurs soins de soutien (octréotide 30 mg à libération prolongée (LP) toutes les 4 semaines pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action durant les 4 à 6 semaines précédant l'administration de Lutathera) à une dose élevée d'octréotide LP (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, surexprimant des récepteurs de la somatostatine. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (SSP) évaluée par le critère d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1) basée sur une analyse indépendante des images. Les objectifs secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), le délai avant la progression de la tumeur (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie (QoL).
• -Deux-cent-vingt-neuf (229) patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n=116) soit la dose élevée de 60 mg de l'octréotide LP (n=113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d'octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies sont bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de caucasiens par rapport à la population totale
• +L'étude NETTER 1 de phase III était une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus comparateur, comparant le traitement par Lutathera (4 doses de 7400 MBq toutes les 8 semaines) administré en concomitance avec une solution d'acides aminés associés aux meilleurs soins de soutien (octréotide 30 mg à libération prolongée (LP) toutes les 4 semaines pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action durant les 4 à 6 semaines précédant l'administration de Lutathera) à une dose élevée d'octréotide LP (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, surexprimant des récepteurs de la somatostatine. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (SSP) évaluée par le critère d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1) basée sur une analyse indépendante des images. Les objectifs secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), le délai avant la progression de la tumeur (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie (QoL).
• +Deux-cent-vingt-neuf (229) patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n = 116) soit la dose élevée de 60 mg de l'octréotide LP (n = 113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d'octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies sont bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de caucasiens par rapport à la population totale
• -Tableau 7 SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER 1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde de l'intestin moyen – (jeu d'analyse complet (JAC), N=229)
• +Tableau 7: SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER 1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde de l'intestin moyen – (jeu d'analyse complet (JAC), N = 229)
• -Médiane en mois (IC -95 %) Non atteint 8,5 (5,8; 9,1)
• -Valeur p du Log-rank test <0,0001
• -Hazard ratio (IC -95 %) 0,177 (0,108; 0,289)
• +Médiane en mois (IC -95%) Non atteint 8,5 (5,8; 9,1)
• +Valeur p du Log-rank test < 0,0001
• +Hazard ratio (IC -95%) 0,177 (0,108; 0,289)
• -Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la SSP des patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – (étude NETTER 1 de phase III; JAC, N=229)
• +Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier de la SSP des patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – (étude NETTER 1 de phase III; JAC, N = 229)
• -L'efficacité de Lutathera chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l'étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune, en association avec une solution d'acides aminés. Lutathera était initialement administré dans le cadre d'un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie interne vectorisée mené dans un seul centre aux Pays Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera a été rédigé huit ans après l'initiation de ce programme, permettant une collection rétrospective des données même en l'absence de description spécifique de l'effectif total et de l'hypothèse testée. Au total 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l'initiation une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (de l'intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l'intestin postérieur 13, de l'intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d'âge était de 60 ans dont 51% d'hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l'Octreoscan≥2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l'investigateur, critère majeur d'efficacité, était de 45% (95% CI: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (95% CI: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, 95% CI: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (33%, 95% CI: 27, 41).
• +L'efficacité de Lutathera chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l'étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune, en association avec une solution d'acides aminés. Lutathera était initialement administré dans le cadre d'un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie interne vectorisée mené dans un seul centre aux Pays Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera a été rédigé huit ans après l'initiation de ce programme, permettant une collection rétrospective des données même en l'absence de description spécifique de l'effectif total et de l'hypothèse testée. Au total 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l'initiation une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (de l'intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l'intestin postérieur 13, de l'intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d'âge était de 60 ans dont 51% d'hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l'Octreoscan≥2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l'investigateur, critère majeur d'efficacité, était de 45% (95% CI: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (95% CI: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, 95% CI: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (33%, 95% CI: 27, 41).
• -L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lutathera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication pour le traitement de TNE GEPs (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome, le phéochromocytome) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lutathera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication pour le traitement de TNE GEPs (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome, le phéochromocytome) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une injection intraveineuse unique de 4550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n'a été observé. Lorsqu'il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20000 µg/kg (rats) et 3200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité n'a été observée lors de l'administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• +Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une injection intraveineuse unique de 4550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n'a été observé. Lorsqu'il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20 000 µg/kg (rats) et 3200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité n'a été observée lors de l'administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• -Des données non cliniques obtenues avec le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) ne révèlent aucun risque spécifique chez l'humain sur la base des études conventionelles de sécurité pharmacologique, de toxicité des doses répétées, de génotoxicité.
• +Des données non cliniques obtenues avec le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) issues des études conventionelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Lutathera peut contenir des traces de lutécium-177m (177mLu < 0.1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de 177mLu doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de 177Lu et de possibles traces de 177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Les déchets peuvent ensuite être jetés en respectant les exigences légales suisses.
• +Lutathera peut contenir des traces de lutécium-177m (177mLu < 0,1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de 177mLu doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de 177Lu et de possibles traces de 177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Les déchets peuvent ensuite être jetés en respectant les exigences légales suisses.
• -Advanced Accelerator Applications International SA, 4 rue de la Tour-de-l’Ile, 1204 - Genève, Suisse
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• -Juin 2021
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• +Août 2022