• -Lutécium (177Lu) oxodotréotide.
• +Lutathera: Lutécium (177Lu) oxodotréotide 370 MBq/ml solution pour perfusion à la date et à l'heure de calibration. Le lutécium-177 est préparé à partir de l'ytterbium-176 et est sans porteur ajouté.
• +Lutathera CA: Lutécium (177Lu) oxodotréotide 370 MBq/ml solution pour perfusion à la date et à l'heure de calibration. Le lutécium-177 est préparé à partir du lutécium-176 et est avec porteur ajouté. La préparation contient l'impureté 177mLutécium.
• -Lutathera CA est indiqué chez l'adulte pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE GEP) au stade métastatique ou inopérables et progressives, bien différenciées (G1 et G2) et exprimant des récepteurs de la somatostatine.
• +Lutathera/Lutathera CA est indiqué chez l'adulte pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) au stade métastatique ou inopérables, progressives, bien différenciées (G1 et G2) et exprimant des récepteurs de la somatostatine.
• -Médicament réservé à l'usage hospitalier, qui ne peut être administré que par des personnes expérimentées titulaires du titre de formation postgraduée en médecine nucléaire.
• -Etant donné la quantité de radioactivité administrée, le patient doit être placé après le traitement dans une chambre isolée. Les mesures de précautions relatives à la radioprotection doivent être respectées, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection».
• -Avant le début du traitement par Lutathera CA, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs sur les tissus tumoraux avec une fixation par les foyers tumoraux au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale.
• +Le médicament est réservé à l'usage hospitalier et ne peut être administré que par des médecins spécialisés titulaires du titre de formation postgraduée en médecine nucléaire.
• +Étant donné la quantité de radioactivité administrée, le patient doit être placé dans une chambre isolée après le traitement. Les mesures de précautions relatives à la radioprotection doivent être respectées. Voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection».
• +Avant le début du traitement par Lutathera/Lutathera CA, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs sur les tissus tumoraux avec une fixation par les foyers tumoraux au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale.
• -En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines (± 1 semaine) doit être respecté entre chaque perfusion (voir également la rubrique «Adaptation de la dose»).
• +En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines (± 1 semaine) doit être respecté entre chaque perfusion (voir également la rubrique «Ajustement posologique»).
• -Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures (voir Tableau 1 et Tableau 2). La perfusion de la solution d'acides aminés doit être initiée 30 minutes avant le début de l'administration de Lutathera CA.
• -La perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera CA par des accès veineux distincts dans chacun des bras du patient est la procédure préférée. Si toutefois, en raison de veines difficiles ou des préférences de l'institution/l'hôpital, deux accès veineux ne sont pas possibles, la perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera CA peuvent être réalisées par le même accès via un robinet à trois voies; il convient dans ce cas de surveiller le débit et l'ouverture de l'accès. La dose de la solution d'acides aminés ne doit pas être réduite, même en cas d'administration d'une dose réduite de Lutathera CA.
• -Compte tenu de la grande quantité de solution d'acides aminés et des volumes considérables que les solutions commerciales disponibles nécessitent pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution en préparation magistrale est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolalité. La solution d'acides aminés peut être préparée à la demande, en tenant compte des bonnes pratiques de préparation de médicaments stériles de l'hôpital et de la composition donnée au Tableau 1.
• +Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la Larginine doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures (voir tableau 1 et tableau 2). La perfusion de la solution d'acides aminés doit être initiée 30 minutes avant le début de l'administration de Lutathera/Lutathera CA.
• +La perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera/Lutathera CA par des accès veineux distincts dans chacun des bras du patient est la procédure préférée. Si toutefois, en raison de veines difficiles ou des préférences de l'institution/l'hôpital, deux accès veineux ne sont pas possibles, la perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera/Lutathera CA peuvent être réalisées par le même accès via un robinet à trois voies; il convient dans ce cas de surveiller le débit et le maintien de l'ouverture de l'accès. La dose de la solution d'acides aminés ne doit pas être réduite, même en cas d'administration d'une dose réduite de Lutathera/Lutathera CA.
• +Compte tenu de la grande quantité de solution d'acides aminés et des volumes considérables que les solutions commerciales disponibles nécessitent pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution en préparation magistrale est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolalité. La solution d'acides aminés peut être préparée à la demande, en tenant compte des bonnes pratiques de préparation de médicaments stériles de l'hôpital et selon la composition spécifiée au tableau 1.
• -Le pH de la solution d'acides aminés en tant que préparation magistrale suivant la composition décrite dans le Tableau 1 doit être ajusté à 7,4 ± 0,2 en utilisant de l'hydroxyde de sodium (NaOH).
• -En variante, certaines solutions d'acides aminés du commerce peuvent être utilisées si elles sont compatibles avec les spécifications indiquées dans le Tableau 2.
• +Le pH de la solution d'acides aminés en tant que préparation magistrale suivant la composition décrite dans le tableau 1 doit être ajusté à 7,4 ± 0,2 en utilisant de l'hydroxyde de sodium (NaOH).
• +Alternativement, certaines solutions d'acides aminés disponibles dans le commerce peuvent être utilisées si elles sont compatibles avec les spécifications indiquées dans le tableau 2.
• -Osmolalité < 1 200 mOsmol/kg
• +Osmolalité < 1200 mOsmol/kg
• -·Hématologie (hémoglobine [Hb], numération des leucocytes avec formule sanguine, nombre de plaquettes)
• -·Fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault)
• -·Fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine sérique, rapport normalisé international (INR) et bilirubine).
• -Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l'administration et une fois juste avant l'administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera CA et tous les 6 mois par la suite afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voir la rubrique «Effets indésirables»). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.
• -Adaptation de la dose
• -La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables du médicament peut nécessiter une interruption temporaire de l'administration (allongement de l'intervalle entre les doses de 8 à 16 semaines maximum), une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Lutathera CA. (voir Tableau 3 et Figure 1).
• -Tableau 3: Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables (EI)
• -EI Sévérité des EI Modification posologique
• -Thrombocytopénie Première apparition de: Grade 2 (Plaquettes < 75 à 50 × 109/L) Grade 3 (Plaquettes < 50 à 25 × 109/L) Grade 4 (Plaquettes < 25 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 1). Reprendre Lutathera CA à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera CA à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera CA en cas de thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• -Grade 2, 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera CA
• -Anémie et neutropénie Première apparition d'une anémie: Grade 3 (Hb < 8,0 g/dl); transfusion indiquée Grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital) Première apparition d'une neutropénie: Grade 3 (numération absolue des neutrophiles (NAN) < 1,0 à 0,5 × 109/L) Grade 4 (NAN < 0,5 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera CA à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4, administrer Lutathera CA à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera CA en cas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4 nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• -Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera CA
• -Toxicité rénale Première apparition de: ·Clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, calculée en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel, ou ·augmentation de 40% de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale, ou ·diminution de 40% de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale, calculée en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera CA à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera CA à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera CA en cas de toxicité rénale nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• -Toxicité rénale récidivante Arrêter définitivement Lutathera CA
• -Hépatotoxicité Définie comme: ·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4), ou ·Albuminémie inférieure à 30 g/L avec INR > 1,5. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera CA à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite de Lutathera CA n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera CA à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera CA en cas d'hépatotoxicité nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• -Hépatotoxicité récidivante Arrêter définitivement Lutathera CA
• -Tout autre EI de Grade 3 ou de Grade 4 selon CTCAE* Première apparition d'un Grade 3 ou 4 Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 2). Reprendre Lutathera CA à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité de grade 3 ou 4, administrer Lutathera CA à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera CA en cas d'EI de grade 3 ou supérieur nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• -Toxicité de grade 3 ou 4 récidivante Arrêter définitivement Lutathera CA
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas de toxicités hématologiques de Grade 3 ou 4, qui sont exclusivement attribuées à une lymphopénie. *CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables), National Cancer Institute
• +·hématologie (hémoglobine [Hb], numération des globules blancs avec formule sanguine différentielle, nombre de plaquettes);
• +·fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault);
• +·fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine sérique, rapport normalisé international (INR) et bilirubine).
• +Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l'administration et une fois juste avant l'administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera/Lutathera CA et tous les 6 mois par la suite afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voir la rubrique «Effets indésirables»). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.
• +Ajustement posologique
• +La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables du médicament peut nécessiter une interruption temporaire de l'administration (allongement de l'intervalle entre les doses de 8 à 16 semaines maximum), une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Lutathera/Lutathera CA. (voir tableau 3 et figure 1).
• +Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables (EI)
• +EI Sévérité des EI Ajustement posologique
• +Thrombocytopénie Première apparition de: Grade 2 (nombre de plaquettes < 75 à 50 × 109/l) Grade 3 (nombre de plaquettes < 50 à 25 × 109/l) Grade 4 (nombre de plaquettes < 25 × 109/l) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou partielle (grade 0 à 1). Reprendre Lutathera/Lutathera CA à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera/Lutathera CA à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA en cas de thrombocytopénie de grade ≥2 nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• + Grade 2, 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement le traitement par Lutathera/Lutathera CA
• +Anémie et neutropénie Première apparition d'une anémie: Grade 3 (Hb < 8,0 g/dl); transfusion indiquée Grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital) Première apparition d'une neutropénie: Grade 3 (nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1,0 à 0,5 × 109/l) Grade 4 (NAN < 0,5 × 109/l) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou partielle (grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera/Lutathera CA à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4, administrer Lutathera/Lutathera CA à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA en cas d'anémie ou de neutropénie de grade ≥3 nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• + Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement le traitement par Lutathera/Lutathera CA.
• +Toxicité rénale Première apparition de: ·clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, calculée en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel, ou ·augmentation de 40% de la valeur initiale de la créatinine sérique, ou ·diminution de 40% de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale, calculée en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera/Lutathera CA à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera/Lutathera CA à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA en cas de toxicité rénale nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• + Toxicité rénale récidivante Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA.
• +Hépatotoxicité Définie comme: ·bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (grade 3 ou 4), ou ·albuminémie < 30 g/l avec INR > 1,5 Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera/Lutathera CA à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera/Lutathera CA à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA en cas d'hépatotoxicité nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• + Hépatotoxicité récidivante Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA
• +Tout autre EI de grade 3 ou de grade 4 selon CTCAE* Première apparition d'un grade 3 ou 4 Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou partielle (grade 0 à 2). Reprendre Lutathera/Lutathera CA à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité de grade 3 ou 4, administrer Lutathera/Lutathera CA à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA en cas d'EI de grade ≥3 nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines.
• + Toxicité de grade 3 ou 4 récidivante Arrêter définitivement Lutathera/Lutathera CA.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 qui sont uniquement dues à une lymphopénie. *CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables), National Cancer Institute
• -Figure 1: Schéma d'indications pour les modifications de doses
• +Figure 1: Schéma d'indications pour les ajustements posologiques
• -Parmi les autres raisons d'envisager une interruption temporaire de la dose de Lutathera CA, on relèvera l'apparition d'une maladie intercurrente (par exemple une infection des voies urinaires) qui, selon le médecin, pourrait accroître les risques associés à l'administration de Lutathera CA et qui doit être résolue ou stabilisée pour que le traitement puisse reprendre; et une intervention chirurgicale majeure, auquel cas le traitement par Lutathera CA devrait être suspendu pendant 12 semaines après la date de l'intervention.
• +Parmi les autres raisons d'envisager une interruption temporaire du traitement par Lutathera/Lutathera CA, on relèvera l'apparition d'une maladie intercurrente (par exemple une infection des voies urinaires) qui, selon le médecin, pourrait accroître les risques associés à l'administration de Lutathera/Lutathera CA et qui doit être résolue ou stabilisée pour que le traitement puisse reprendre; et une intervention chirurgicale majeure, auquel cas le traitement par Lutathera/Lutathera CA doit être suspendu pendant 12 semaines après la date de l'intervention.
• -Il n'a pas été observé de différence dans les résultats d'essais cliniques en termes de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, comme le risque de présenter une toxicité hématologique est plus élevé chez les patients âgés (≥70 ans), un suivi rapproché permettant une adaptation rapide de la dose est recommandé dans cette population.
• +Il n'a pas été observé de différence dans les résultats d'essais cliniques en termes de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, comme le risque de présenter une toxicité hématologique est plus élevé chez les patients âgés (≥70 ans), un suivi rapproché permettant un ajustement rapide de la dose est recommandé dans cette population.
• -L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale préexistantes n'ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera CA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir la rubrique «Contre-indications»). Le traitement par Lutathera CA des patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n'est pas recommandé. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥40 ml/min préexistante. Cependant, ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, la fonction rénale doit être surveillée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de toxicité.
• -Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d'une toxicité rénale, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» (Tableau 3) et «Mises en garde et précautions».
• +L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance rénale, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale en phase terminale préexistantes n'ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera/Lutathera CA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir la rubrique «Contre-indications»). Le traitement par Lutathera/Lutathera CA chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n'est pas recommandé. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥40 ml/min préexistante. Cependant, ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, la fonction rénale doit être surveillée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de toxicité.
• +Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d'une toxicité rénale, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» (tableau 3) et «Mises en garde et précautions».
• -L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant des troubles sévères préexistants de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale indépendamment des ASAT) n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera CA n'est pas recommandé chez ces patients. Les patients présentant un trouble de la fonction hépatique préexistant, chez lesquels la bilirubine totale est plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale ou dont l'albuminémie est < 30 g/L et l'INR > 1,5, ne doivent être traités par Lutathera CA qu'après une évaluation soignée du rapport bénéfice-risque.
• -Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une hépatotoxicité, voir le Tableau 3 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévères préexistante (bilirubine totale supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale, indépendamment du taux d'ASAT) n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera/Lutathera CA n'est pas recommandé chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante chez lesquels la bilirubine totale est plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale ou dont l'albuminémie est < 30 g/l et l'INR > 1,5 ne doivent être traités par Lutathera/Lutathera CA qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
• +Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une hépatotoxicité, voir le tableau 3 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera CA chez les enfants et les adolescents dans l'indication du traitement des TNE GEP (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome et le phéochromocytome). Lutathera CA n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• +Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera/Lutathera CA chez les enfants et les adolescents dans l'indication du traitement des TNE-GEP (à l'exception du neuroblastome,
• +du neuroganglioblastome et du phéochromocytome). Lutathera/Lutathera CA n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• -Une prémédication avec des antiémétiques doit être administrée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. Veuillez-vous reporter aux informations posologiques complètes des antiémétiques pour connaître les instructions relatives à l'administration.
• -Si pendant la perfusion de la solution d'acides aminés et malgré l'administration antérieure d'un antiémétique, de fortes nausées ou vomissements surviennent, un antiémétique d'une autre classe pharmacologique peut être administré.
• -Médication concomitante avec des analogues de la somatostatine:
• -Avant de débuter le traitement par Lutathera CA: interrompre l'administration d'analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l'octréotide à libération prolongée [LP]) au moins 4 à 6 semaines avant le début du traitement par Lutathera CA. Si nécessaire, administrer de l'octréotide à courte durée d'action, jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera CA (voir la rubrique «Interactions»).
• -Pendant le traitement par Lutathera CA: dans les 4 à 6 semaines précédant chaque perfusion de Lutathera CA, ne pas administrer d'octréotide LP. Afin de contrôler les symptômes de la maladie pendant le traitement par Lutathera CA, de l'octréotide à courte durée d'action peut-être administré au patient, mais doit être suspendu au moins 24 heures avant chaque perfusion de Lutathera CA.
• -Après le traitement par Lutathera CA: continuer l'administration d'octréotide LP 30 mg par voie intramusculaire toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera CA, si indiqué cliniquement.
• +Une prémédication avec des antiémétiques doit être administrée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. Veuillez-vous reporter à l'information professionnelle détaillée des antiémétiques pour connaître les instructions relatives à l'administration.
• +Si pendant la perfusion de la solution d'acides aminés et malgré l'administration antérieure d'un antiémétique de fortes nausées ou vomissements surviennent, un antiémétique d'une autre classe pharmacologique peut être administré.
• +Médication concomitante avec des analogues de la somatostatine
• +Avant de débuter le traitement par Lutathera/Lutathera CA: interrompre l'administration d'analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l'octréotide à libération prolongée [LP]) au moins 4 à 6 semaines avant le début du traitement par Lutathera/Lutathera CA. Si nécessaire, administrer de l'octréotide à courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Interactions»).
• +Pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA: dans les 4 à 6 semaines précédant chaque perfusion de Lutathera/Lutathera CA, ne pas administrer d'octréotide LP. Afin de contrôler les symptômes de la maladie pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA, de l'octréotide à courte durée d'action peut-être administré au patient, mais l'administration doit être interrompue au moins 24 heures avant chaque perfusion de Lutathera/Lutathera CA.
• +Après le traitement par Lutathera/Lutathera CA: continuer l'administration d'octréotide LP 30 mg par voie intramusculaire toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera/Lutathera CA, si indiqué cliniquement.
• -Lutathera CA est destiné à être administré par voie intraveineuse. C'est un médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi à usage unique seulement.
• +Lutathera/Lutathera CA est destiné à être administré par voie intraveineuse. C'est un médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi à usage unique seulement.
• -La méthode de perfusion pour l'administration de la dose recommandée peut être la méthode par gravité, la méthode par pompe péristaltique ou la méthode par pompe à seringue. Le personnel médical traitant peut utiliser d'autres méthodes connues pour être appropriées et sûres, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire.
• -En cas d'utilisation de la méthode par gravité ou de la méthode par pompe péristaltique, Lutathera CA doit être perfusé directement depuis le contenant original. La méthode par pompe péristaltique ou par pompe à seringue doit être utilisée lorsqu'une dose réduite de Lutathera CA est administrée après une modification de la dose en raison d'une réaction indésirable (voir le Tableau 3). L'utilisation de la méthode par gravité pour l'administration d'une dose réduite de Lutathera CA peut entrainer l'injection d'une quantité erronée de Lutathera CA lorsque la dose n'est pas ajustée avant l'administration. Au cours de l'administration, les mesures de précautions usuelles relatives à la radioprotection doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• -Lutathera CA ne doit pas être injecté en bolus.
• -Peu de temps après le début de la perfusion, le patient doit être surveillé quant à la radioactivité émise au moyen d'un système étalonné de mesure de la radioactivité, afin de s'assurer que la dose est délivrée. Pendant la perfusion, la radioactivité émise par le patient doit croitre régulièrement alors que la radioactivité émise par le flacon de Lutathera CA doit diminuer.
• +La méthode de perfusion pour l'administration de la dose recommandée peut être la méthode par gravité, la méthode par pompe péristaltique ou la méthode par pousse-seringue. Le personnel médical traitant peut utiliser d'autres méthodes connues pour être appropriées et sûres, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire.
• +En cas d'utilisation de la méthode par gravité ou de la méthode par pompe péristaltique, Lutathera/Lutathera CA doit être perfusé directement depuis le contenant original. La méthode par pompe péristaltique ou par pousse-seringue doit être utilisée lorsqu'une dose réduite de Lutathera/Lutathera CA est administrée après une modification de la dose en raison d'une réaction indésirable (voir le tableau 3). L'utilisation de la méthode par gravité pour l'administration d'une dose réduite de Lutathera/Lutathera CA peut entrainer l'injection d'une quantité erronée de Lutathera/Lutathera CA lorsque la dose n'est pas ajustée avant l'administration. Au cours de l'administration, les mesures de précautions usuelles relatives à la radioprotection doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• +Lutathera/Lutathera CA ne doit pas être injecté en bolus.
• +Peu de temps après le début de la perfusion, le patient doit être surveillé quant à la radioactivité émise au moyen d'un système étalonné de mesure de la radioactivité, afin de s'assurer que la dose est délivrée. Pendant la perfusion, la radioactivité émise par le patient doit croitre régulièrement alors que la radioactivité émise par le flacon de Lutathera/Lutathera CA doit diminuer.
• -Le Tableau 4 résume les procédures nécessaires au cours d'un cycle de traitement par Lutathera CA.
• -Tableau 4: Procédure d'administration des antiémétiques, de la solution d'acides aminés et de Lutathera CA
• +Le tableau 4 résume les procédures nécessaires au cours d'un cycle de traitement par Lutathera/Lutathera CA.
• +Tableau 4: Procédure d'administration des antiémétiques, de la solution d'acides aminés et de Lutathera/Lutathera CA
• -Antiémétiques délai de temps suffisant avant la solution d'acides aminés conformément aux informations posologiques conformément aux informations posologiques
• -Solution d'acides aminés: soit la préparation magistrale (1 L) soit la solution commerciale (1 à 2 L). 0 250–500 en fonction du volume 4 heures
• -Lutathera CA avec solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour préparation injectable 30 Jusqu'à 400 30 ± 10 minutes
• +Antiémétiques délai de temps suffisant avant la solution d'acides aminés selon les indications de l'information professionnelle selon les indications de l'information professionnelle
• +Solution d'acides aminés: soit la préparation magistrale (1 l) soit la solution commerciale (1 à 2 l). 0 250–500 en fonction du volume 4 heures
• +Lutathera/Lutathera CA avec solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour préparation injectable 30 Jusqu'à 400 30 ± 10 minutes
• -Pour la préparation du patient, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Pour les indications concernant la préparation du patient, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -1.Introduire une aiguille 20G, longue de 2,5 cm (aiguille courte) dans le flacon de Lutathera CA et relier par un cathéter à 500 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (qui est utilisée pour le transport de la solution de Lutathera CA pendant la perfusion). Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera CA dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient. La solution de chlorure de sodium ne doit pas s'écouler dans le flacon de Lutathera CA avant que la perfusion de Lutathera CA ne soit lancée. La solution de Lutathera CA ne doit pas être injectée directement dans la solution de chlorure de sodium.
• -2.Introduire une aiguille 18G, longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue repose sur le fond du flacon de Lutathera CA pendant l'entièreté de la perfusion. L'aiguille longue est reliée au patient par un cathéter intraveineux qui est relié à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et est utilisé pour la perfusion de Lutathera CA au patient.
• -3.Une pince à roulette ou une pompe de perfusion est utilisée pour réguler le débit de la solution de chlorure de sodium via l'aiguille courte dans le flacon de Lutathera CA. La solution de chlorure de sodium, qui arrive dans le flacon par l'aiguille courte, transporte la solution de Lutathera CA depuis le flacon par le cathéter intraveineux relié à l'aiguille longue vers le patient sur une période de 30 ± 10 minutes avec une vitesse de perfusion maximum de 400 ml/h. La perfusion doit commencer avec une vitesse de perfusion plus faible, < 100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes, la vitesse de perfusion étant ensuite augmentée en fonction de l'état de la veine du patient. La pression dans le flacon doit être maintenue constante tout au long de la perfusion.
• -4.Pendant la perfusion, s'assurer que le niveau de la solution dans le flacon de Lutathera CA reste constant. Il convient pour cela de procéder à un contrôle visuel direct à plusieurs reprises si l'on utilise un récipient blindé transparent, ou de manipuler le récipient avec une pince en cas d'utilisation d'un récipient de transport en plomb.
• -5.L'écoulement de Lutathera CA du flacon vers le patient doit être surveillé pendant l'entièreté de la perfusion.
• -6.La perfusion doit être interrompue (clamper le flacon au niveau de la tubulure avec l'aiguille longue et la conduite de solution saline) dès que la radioactivité reste stable pendant au moins cinq minutes.
• -7.A la suite de la perfusion, fournir au patient par voie intraveineuse, 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux.
• +1.Introduire une aiguille 20G longue de 2,5 cm (aiguille courte) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA et la relier par un cathéter à 500 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (qui est utilisée pour le transport de la solution de Lutathera/Lutathera CA pendant la perfusion). Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Lutathera/Lutathera CA contenue dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient. La solution de chlorure de sodium ne doit pas s'écouler dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA avant que la perfusion de Lutathera/Lutathera CA ne soit initiée. La solution de Lutathera/Lutathera CA ne doit pas être injectée directement dans la solution de chlorure de sodium.
• +2.Introduire une aiguille 18G longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue touche le fond du flacon de Lutathera/Lutathera CA et y soit fixée pendant toute la durée de la perfusion. Relier l'aiguille longue au patient par un cathéter intraveineux qui est relié à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et qui est utilisé pour la perfusion de Lutathera/Lutathera CA au patient.
• +3.Utiliser une pince à roulette ou une pompe à perfusion pour réguler le flux de la solution de chlorure de sodium via l'aiguille courte dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA. La solution de chlorure de sodium, qui arrive dans le flacon par l'aiguille courte, transporte la solution de Lutathera/Lutathera CA du flacon vers le patient par le cathéter intraveineux relié à l'aiguille longue sur une durée totale de 30 ± 10 minutes avec une vitesse de perfusion maximum de 400 ml/h. La perfusion doit commencer avec une vitesse de perfusion plus faible, < 100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes, la vitesse de perfusion étant ensuite augmentée en fonction de l'état de la veine du patient. La pression dans le flacon doit être maintenue constante tout au long de la perfusion.
• +4.Pendant la perfusion, s'assurer que le niveau de la solution dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA reste constant. Il convient pour cela de procéder à un contrôle visuel direct à plusieurs reprises lorsqu'un récipient blindé transparent est utilisé, ou de manipuler le flacon avec une pince en cas d'utilisation d'un récipient de transport en plomb.
• +5.L'écoulement de Lutathera/Lutathera CA du flacon vers le patient doit être surveillé pendant toute la durée de la perfusion.
• +6.La perfusion doit être arrêtée (déconnecter le flacon de la tubulure avec l'aiguille longue et clamper la conduite de solution saline) dès que la radioactivité reste stable pendant au moins cinq minutes.
• +7.À la suite de la perfusion, fournir au patient par voie intraveineuse 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux.
• -1.Introduire une aiguille 20G, longue de 2,5 cm et avec filtre (aiguille d'aération courte) dans le flacon de Lutathera CA. Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera CA dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient ni à la pompe péristaltique.
• -2.Introduire une aiguille 18G, longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue repose sur le fond du flacon de Lutathera CA pendant l'entièreté de la perfusion. Raccorder l'aiguille longue par une tubulure appropriée à un robinet à trois voies et une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
• +1.Introduire une aiguille 20G longue de 2,5 cm et avec filtre (aiguille d'aération courte) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA. Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Lutathera/Lutathera CA contenue dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient ni à la pompe péristaltique.
• +2.Introduire une aiguille 18G longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue touche le fond du flacon de Lutathera/Lutathera CA et y soit fixée pendant toute la durée de la perfusion. Raccorder l'aiguille longue par une tubulure appropriée à un robinet à trois voies et une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
• -4.Remplir préalablement la tubulure avec le robinet à trois voies ouvert pour pomper la solution de Luitathera dans la tubulure jusqu'à ce qu'elle atteigne la sortie de la vanne.
• -5.Remplir préalablement le cathéter intraveineux qui est raccordé au patient en ouvrant le robinet à trois voies pour que la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% puisse s'écouler. La solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% est pompée jusqu'à ce qu'elle atteigne l'extrémité du cathéter.
• -6.Raccorder le cathéter intraveineux prérempli au patient et régler le robinet à trois voies de sorte que la solution de Lutathera CA se trouve connectée à la pompe péristaltique.
• -7.Administrer en perfusion le volume approprié de la solution de Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
• -8.Une fois que la radioactivité de Lutathera CA souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe péristaltique, puis modifier la position du robinet à trois voies de sorte que la pompe péristaltique soit reliée à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe péristaltique et administrer au patient un rinçage intraveineux au moyen de 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% via le cathéter veineux.
• -Indications pour la perfusion par la pompe à seringue
• -1.Prélever le volume approprié de solution de Lutathera CA pour administrer la radioactivté souhaitée en utilisant une seringue jetable avec protection et une aiguille 18G stérile, longue de 9 cm (aiguille longue). Pour faciliter le prélèvement de la solution, une aiguille 20G, longue de 2,5 cm avec filtre (aiguille d'aération courte) peut être utilisée afin de réduire la résistance du flacon sous pression. Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera CA dans le flacon.
• -2.Introduire la seringue dans la pompe blindée et placer un robinet à trois voies entre la seringue et un cathéter intraveineux qui est rempli de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et est utilisé pour l'administration de Lutathera CA au patient.
• -3.Administrer en perfusion le volume approprié de solution de Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
• -4.Une fois que la radioactivité souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe à seringue puis modifier la position du robinet à trois voies pour rincer la seringue avec 25 ml de la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe à seringue.
• -5.Une fois le rinçage de la seringue terminé, effectuer un rinçage avec 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% du cathéter vers le patient.
• +4.Préremplir la tubulure en ouvrant le robinet à trois voies et en pompant la solution de Lutathera/Lutathera CA dans la tubulure jusqu'à ce qu'elle atteigne la sortie de la vanne.
• +5.Préremplir le cathéter intraveineux qui est raccordé au patient en ouvrant le robinet à trois voies pour que la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% puisse s'écouler. La solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% est pompée jusqu'à ce qu'elle atteigne l'extrémité du cathéter.
• +6.Raccorder le cathéter intraveineux prérempli au patient et régler le robinet à trois voies de sorte que la solution de Lutathera/Lutathera CA se trouve connectée à la pompe péristaltique.
• +7.Administrer en perfusion le volume approprié de la solution de Lutathera/Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
• +8.Une fois que la radioactivité de Lutathera/Lutathera CA souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe péristaltique, puis modifier la position du robinet à trois voies de sorte que la pompe péristaltique soit reliée à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe péristaltique et administrer au patient un rinçage intraveineux avec 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% via le cathéter veineux.
• +Indications pour la perfusion avec le pousse-seringue
• +1.Prélever le volume approprié de solution de Lutathera/Lutathera CA pour administrer la radioactivité souhaitée en utilisant une seringue jetable avec protection et une aiguille jetable 18G stérile, longue de 9 cm (aiguille longue). Pour faciliter le prélèvement de la solution, une aiguille 20G longue de 2,5 cm avec filtre (aiguille d'aération courte) peut être utilisée afin de réduire la résistance du flacon sous pression. Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Lutathera/Lutathera CA contenue dans le flacon.
• +2.Introduire la seringue dans la pompe blindée et placer un robinet à trois voies entre la seringue et un cathéter intraveineux qui est rempli de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et qui est utilisé pour l'administration de Lutathera/Lutathera CA au patient.
• +3.Administrer en perfusion le volume approprié de solution de Lutathera/Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
• +4.Une fois que la radioactivité de Lutathera/Lutathera CA souhaitée a été délivrée, arrêter le pousse-seringue puis modifier la position du robinet à trois voies de façon à rincer la seringue avec 25 ml de la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer le pousse-seringue.
• +5.Une fois le rinçage de la seringue terminé, effectuer un rinçage du cathéter du patient avec 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
• -Les analyses dosimétriques effectuées lors des études cliniques avec Lutathera CA ont conduit aux conclusions suivantes:
• -·L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera CA de 29 600 MBq (4 administrations de 7 400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.
• -·Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée appropriée d'acides aminés est effectuée.
• -Globalement, les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude NETTER-1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera CA (4 administrations de 7 400 MBq) est sans danger.
• +Les analyses dosimétriques effectuées lors des études cliniques avec Lutathera/Lutathera CA ont conduit aux conclusions suivantes:
• +·L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera CA de 29 600 MBq (4 administrations de 7400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.
• +·Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée d'une solution appropriée d'acides aminés est effectuée.
• +Globalement, les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude NETTER-1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II concordent et indiquent que le schéma posologique de Lutathera/Lutathera CA (4 administrations de 7400 MBq) est sans danger.
• -**n = 11 (patients uniquement)
• -***n = 9 (patientes uniquement)
• +**n = 11 (patients de sexe masculin uniquement)
• +***n = 9 (patients de sexe féminin uniquement)
• -Lutathera CA contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer.
• +Lutathera/Lutathera CA contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer.
• -Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera CA avec de l'octréotide LP que chez les patients recevant de l'octréotide LP à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention de la numération plaquettaire la plus faible (nadir des plaquettes) a été de 5,1 mois après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.
• -Les patients ayant une fonction médullaire réduite, ainsi que ceux ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera CA. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée au départ avant et pendant le traitement par Lutathera CA (par exemple Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dl, plaquettes < 75 G/L, ou leucocytes < 2 G/L), sauf si elle est exclusivement attribuée à une lymphopénie.
• -Surveiller la numération globulaire au départ et avant chaque administration de dose de Lutathera CA. Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
• +Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera/Lutathera CA avec de l'octréotide LP que chez les patients recevant de l'octréotide LP à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention de la numération plaquettaire la plus faible (nadir des plaquettes) a été de 5,1 mois après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels une récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un grade 1, 9 un grade 2, et 1 un grade 3.
• +Les patients ayant une fonction médullaire réduite, ainsi que ceux ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée avant et pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA (par exemple Hb < 4,9 mmol/l ou 8 g/dl, nombre de plaquettes < 75 G/l, ou leucocytes < 2 G/l), sauf si elle est exclusivement attribuée à une lymphopénie.
• +Une surveillance de la numération globulaire au début du traitement et avant chaque administration de dose de Lutathera/Lutathera CA est nécessaire. En fonction de la sévérité des effets indésirables, il faut suspendre temporairement le traitement, ajuster la posologie ou arrêter définitivement le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
• -Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 76 mois dans la partie principale de l'étude, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2 patients de la partie principale de l'étude et 1 patient de la partie de dosimétrie de l'étude; 2,3%) recevant Lutathera CA et de l'octréotide LP, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide LP à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue a été de 29 mois (9 à 45 mois) pour le SMD et de 55 mois (32 à 125 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/la LA.
• +Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 76 mois dans la partie principale de l'étude, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2 patients de la partie principale de l'étude et 1 patient de la partie de dosimétrie de l'étude; 2,3%) ayant reçu Lutathera/Lutathera CA et de l'octréotide LP, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide LP à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue a été de 29 mois (9 à 45 mois) pour le SMD et de 55 mois (32 à 125 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/la LA.
• -Dans l'étude Erasmus, 8 patients (< 1%) ont développé une insuffisance rénale 3 à 36 mois après l'administration de Lutathera CA. Deux de ces patients présentaient une insuffisance rénale sous-jacente ou des facteurs de risque d'insuffisance rénale (notamment diabète ou hypertension) et nécessitaient une dialyse.
• -Administrer la solution d'acides aminés recommandée avant, pendant et après l'administration de Lutathera CA (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: solution d'acides aminés») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, entraînant une diminution de l'irradiation au niveau des reins. Encourager le patient à bien s'hydrater et à vider sa vessie le plus fréquemment possible la veille, le jour et le lendemain de l'administration de Lutathera CA. Surveiller la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée.
• -Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
• +Dans l'étude Erasmus, 8 patients (< 1%) ont développé une insuffisance rénale 3 à 36 mois après l'administration de Lutathera/Lutathera CA. Deux de ces patients présentaient une insuffisance rénale sous-jacente ou des facteurs de risque d'insuffisance rénale (notamment diabète ou hypertension) et nécessitaient une dialyse.
• +La solution d'acides aminés doit être administrée avant, pendant et après l'administration de Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Solution d'acides aminés») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux et diminuer ainsi l'irradiation au niveau des reins. Le patient doit être encouragé à bien s'hydrater et à vider sa vessie le plus fréquemment possible la veille, le jour et le lendemain de l'administration de Lutathera/Lutathera CA. La créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée doivent être surveillées.
• +En fonction de la sévérité des effets indésirables, il faut suspendre temporairement le traitement, ajuster la posologie ou arrêter définitivement le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
• -Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12%) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera CA étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque d'hépatotoxicité due l'exposition aux rayonnements ionisants peut être observée chez ces patients.
• -Surveiller les concentrations en transaminases, bilirubine et albumine sérique pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
• +Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12%) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera/Lutathera CA étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque d'hépatotoxicité due à l'exposition aux rayonnements ionisants peut être observée chez ces patients.
• +Les concentrations en transaminases, bilirubine et albumine sérique doivent être surveillées pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En fonction de la sévérité des effets indésirables, il faut suspendre temporairement le traitement, ajuster la posologie ou arrêter définitivement le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
• -Des cas de réactions d'hypersensibilité (y compris d'angio-œdèmes isolés) ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients traités par Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions graves d'hypersensibilité, le traitement par Lutathera CA doit être immédiatement interrompu. Des médicaments adaptés et un équipement approprié pour le traitement de ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.
• +Des cas de réactions d'hypersensibilité (y compris d'angio-œdèmes isolés) ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients traités par Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions graves d'hypersensibilité, le traitement par Lutathera/Lutathera CA doit être immédiatement interrompu. Des médicaments adaptés et un équipement approprié pour le traitement de ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.
• -Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension, sont survenues chez 2 patients (0,25%) dans l'étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera CA ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25%). C'est pourquoi l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation d'une nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• -Surveiller les patients en cas de flush, diarrhée, hypotension, bronchoconstriction ou tout autre signe ou symptôme relié à la maladie tumorale neuroendocrine. Administrer de fortes doses d'analogues de la somatostatine, des corticoïdes et une solution de réhydratation par voie intraveineuse tel qu'indiqué.
• +Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par des bouffées de chaleur, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension sont survenues chez 2 patients (0,25%) dans l'étude Erasmus, typiquement pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25%). C'est pourquoi l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation d'une nuit dans certains cas (p.ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une observation en cas de survenue de bouffées de chaleur, de diarrhée, d'une hypotension, d'une bronchoconstriction ou de tout autre signe ou symptôme en rapport avec la maladie tumorale neuroendocrine. En fonction des besoins, de fortes doses d'analogues de la somatostatine, des corticoïdes et une solution de réhydratation par voie intraveineuse doivent être administrés.
• -Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté à la suite d'un traitement par des médicaments contenant du lutétium (177Lu). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale et une masse tumorale importante peuvent présenter un risque accru et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale ainsi que l'équilibre électrolytique doivent être évalués avant et pendant le traitement.
• +Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté à la suite d'un traitement par des médicaments contenant du lutécium (177Lu). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale et une masse tumorale importante peuvent présenter un risque accru et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale ainsi que l'équilibre électrolytique doivent être évalués avant et pendant le traitement.
• -En conformité avec les bonnes pratiques de radioprotection du service et avec la procédure de prise en charge du patient, l'exposition au rayonnement du patient et du personnel soignant doit être minimisée pendant et après le traitement par Lutathera CA, tout comme il convient de limiter le contact avec d'autres personnes.
• -Pendant l'administration de Lutathera CA, la personne traitée doit être placée dans une chambre séparée, spécifiquement équipée. L'hospitalisation et la sortie après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec l'Ordonnance sur la radioprotection, l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives ainsi que les directives du service fédéral de la santé.
• -Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (par exemple, au moins 1 verre d'eau par heure), la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination par les urines. Le patient doit également être encouragé à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées selon les réglementations nationales (ordonnances et directives).
• -Dans la mesure où la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite durant la perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standards ou les examens avec des dispositifs médicaux ou autres instruments en contact avec la peau (ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé de prendre des mesures de protection telles que le port de gants, l'installation du matériel et des électrodes avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel et de l'électrode après la mesure et éventuellement la mesure de la radioactivité des équipements après utilisation.
• -En accord avec les exigences de l'Ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste de médecine nucléaire est tenu d'expliquer au patient, lors d'un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter autant que possible l'exposition aux radiations des personnes de son entourage.
• +En conformité avec les bonnes pratiques de radioprotection du service et avec la procédure de prise en charge du patient, l'exposition au rayonnement du patient et du personnel soignant doit être minimisée pendant et après le traitement par Lutathera/Lutathera CA, tout comme il convient de limiter le contact avec d'autres personnes.
• +Pendant l'administration de Lutathera/Lutathera CA, la personne traitée doit être placée dans une chambre séparée, spécifiquement équipée. L'hospitalisation et la sortie après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec l'ordonnance sur la radioprotection, l'ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives ainsi que les directives du service fédéral de la santé.
• +Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (par exemple, au moins 1 verre d'eau par heure) la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination par les urines. Le patient doit également être encouragé à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées selon les réglementations nationales (ordonnances et directives).
• +Dans la mesure où la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite durant la perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standards ou lors des traitements avec des dispositifs médicaux ou autres instruments qui entrent en contact avec la peau (p.ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé de prendre des mesures de protection telles que le port de gants, l'installation du matériel et des électrodes avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel et de l'électrode après la mesure et éventuellement la mesure de la radioactivité des équipements après utilisation.
• +En accord avec les exigences de l'ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste en médecine nucléaire est tenu d'expliquer au patient, lors d'un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter autant que possible l'exposition aux radiations des personnes de son entourage.
• -·le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d'autres personnes doit être limité pendant 7 jours.
• -·Pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours.
• -·Les patients doivent dormir dans une chambre séparée d'autres personnes pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans des chambres séparées des enfants et/ou des femmes enceintes pendant 15 jours.
• -La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera CA.
• +·le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d'autres personnes doit être limité pendant 7 jours;
• +·pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours;
• +·les patients doivent dormir dans une chambre séparée d'autres personnes pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans des chambres séparées des enfants et/ou des femmes enceintes pendant 15 jours.
• +La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera/Lutathera CA.
• -Porter des gants jetables et étanches. La perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue et le dispositif d'administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste de médecine nucléaire et la personne responsable de la radioprotection doivent être informés.
• +Porter des gants jetables et étanches. La perfusion du médicament doit être immédiatement arrêtée et le dispositif d'administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire et la personne responsable de la radioprotection doivent être informés.
• -Pour continuer la perfusion de Lutathera CA, il est obligatoire d'utiliser un nouveau cathéter en le plaçant dans une veine opposée, et aucun autre médicament ne doit être administré du même côté que celui où l'extravasation est survenue.
• +Pour continuer la perfusion de Lutathera/Lutathera CA, il est obligatoire d'utiliser un nouveau cathéter en le plaçant dans une veine opposée, et aucun autre médicament ne doit être administré du même côté que celui où l'extravasation est survenue.
• -Les symptômes, notamment l'inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste de médecine nucléaire doit informer le patient à propos des risques liés à une extravasation et lui donner des conseils sur les traitements potentiels ainsi que sur la marche à suivre. La zone d'extravasation doit être surveillée jusqu'à ce que le patient sorte de l'hôpital. En fonction de sa gravité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.
• +Les symptômes, notamment l'inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste en médecine nucléaire doit informer le patient des risques liés à une extravasation et lui donner des conseils sur les traitements potentiels ainsi que sur la marche à suivre. La zone d'extravasation doit être surveillée jusqu'à ce que le patient sorte de l'hôpital. En fonction de sa gravité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.
• -Il est recommandé de suivre les patients souffrant d'incontinence urinaire plus fréquemment pendant le traitement. Il convient de prendre des précautions spéciales chez ces patients souffrant d'incontinence urinaire après l'administration de Lutathera CA pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l'urine.
• +Il est recommandé de suivre les patients souffrant d'incontinence urinaire plus fréquemment pendant le traitement. Chez Les patients souffrant d'incontinence urinaire, il convient de prendre des précautions spéciales après l'administration de Lutathera/Lutathera CA pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l'urine.
• -Aucune donnée relative à l'efficacité chez les patients présentant des métastases cérébrales n'est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice risque doit être évalué de manière individuelle pour ces patients.
• +Aucune donnée relative à l'efficacité chez les patients présentant des métastases cérébrales n'est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque doit être évalué de manière individuelle pour ces patients.
• -Précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Pour les précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir la rubrique «Remarques particulières».
• -Un patient présentant une ou plusieurs des conditions suivantes est plus enclin à développer des effets indésirables. Par conséquent, il est recommandé de suivre ces patients plus fréquemment pendant le traitement. Se référer au Tableau 3 en cas de toxicité modifiant la dose.
• -·Métastases osseuses;
• -·Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués au 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
• -·Antécédents d'autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.
• +Les patients présentant une des maladies suivantes ont un risque plus élevé de développer des effets indésirables. Par conséquent, ces patients doivent être suivis plus fréquemment pendant le traitement. En cas de toxicité dose-dépendante, se référer au tableau 3.
• +·métastases osseuses;
• +·précédentes thérapies radiométaboliques oncologiques avec des composés marqués au 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
• +·antécédents d'autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.
• -Avant chaque administration d'une solution d'acides aminés, le taux de potassium sérique du patient doit être testé. En cas d'hyperkaliémie, il convient de passer en revue les antécédents du patient en matière d'hyperkaliémie et de médicaments concomitants. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.
• +Avant chaque administration d'une solution d'acides aminés, le taux de potassium sérique du patient doit être mesuré. En cas d'hyperkaliémie, il convient de vérifier les antécédents du patient en matière d'hyperkaliémie et les médicaments concomitants. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.
• -Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion, quel que soit le taux de potassium sérique de départ. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (à savoir, au moins 1 verre par heure) la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le lendemain de la perfusion pour rester hydratés et faciliter l'excrétion de l'excès de potassium sérique.
• -Si des symptômes d'hyperkaliémie se développent pendant la perfusion de la solution d'acides aminés, des mesures correctives adéquates doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique grave, l'arrêt de la perfusion de la solution d'acides aminés doit être envisagé. Il conviendra de tenir compte du rapport risques/bénéfices entre la protection rénale et l'hyperkaliémie aiguë.
• +Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion, quel que soit le taux de potassium sérique de départ. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (à savoir au moins 1 verre par heure) la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le lendemain de la perfusion pour rester hydratés et faciliter l'excrétion de l'excès de potassium sérique.
• +Si des symptômes d'hyperkaliémie se développent pendant la perfusion de la solution d'acides aminés, des mesures correctives adéquates doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique grave, l'arrêt de la perfusion de la solution d'acides aminés doit être envisagé. Il conviendra de tenir compte du rapport bénéfice-risque entre la protection rénale et l'hyperkaliémie aiguë.
• -En raison du risque de complications cliniques liées à la surcharge volumique, l'utilisation de l'arginine et de la lysine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque grave définie comme étant de classe III ou classe IV dans la classification NYHA (New York Heart Association) doit être utilisée avec précaution. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère définie comme étant de classe III ou classe IV dans la classification NYHA ne doivent être traités qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques, en tenant compte du volume et de l'osmolalité de la solution d'acides aminés.
• +En raison du risque de complications cliniques liées à la surcharge volumique, l'utilisation de l'arginine et de la lysine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classe III ou classe IV dans la classification NYHA [New York Heart Association]) requiert une attention particulière. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classe III ou classe IV dans la classification NYHA) ne doivent être traités qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque, en tenant compte du volume et de l'osmolalité de la solution d'acides aminés.
• -Une acidose métabolique a été observée avec des solutions d'acides aminés complexes administrées dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les changements de l'équilibre acido-basique modifient l'équilibre du potassium extracellulaire-intracellulaire et le développement de l'acidose peut être associé à des augmentations rapides du potassium plasmatique.
• +Une acidose métabolique a été observée lors de l'administration de solutions d'acides aminés complexes dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les variations de l'équilibre acido-basique modifient l'équilibre entre le potassium extracellulaire et le potassium intracellulaire, et le développement de l'acidose peut être associé à des augmentations rapides du taux de potassium plasmatique.
• -Ce médicament contient 3,5 mmol (81,1 mg) de sodium par dose, soit 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS pour un adulte, qui est de 2 g.
• +Ce médicament contient 3,5 mmol (81,1 mg) de sodium par dose, soit 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS pour un adulte, qui est de 2 g de sodium.
• -La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité de Lutathera CA. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d'action doit être arrêté 4 à 6 semaines avant le traitement par Lutathera CA. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine de courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant la perfusion de Lutathera CA.
• -Il existe des indications selon lesquelles les glucocorticostéroïdes peuvent induire une régulation négative du récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Par conséquent, il convient d'éviter, à titre préventif, l'administration répétée de doses élevées de glucocorticostéroïdes pendant le traitement par Lutathera CA. Chez les patients ayant reçu des glucocorticostéroïdes de manière chronique, il convient d'évaluer soigneusement s'il existe une expression suffisante de la somatostatine. On ne sait pas si l'utilisation intermittente de glucocorticostéroïdes pour la prévention des nausées et des vomissements pendant l'administration de Lutathera CA peut entrainer une régulation négative de SSTR2. Par conséquent, par précaution, il convient d'éviter l'utilisation des glucocorticostéroïdes comme traitement antiémétique préventif. Dans le cas où les traitements administrés pour la prévention des nausées et des vomissements avant la perfusion de la solution d'acides aminés se révèlent insuffisants, une dose unique de glucocorticoïdes peut être utilisée, mais elle ne doit pas être administrée avant d'initier la perfusion de Lutathera CA ni dans l'heure qui suit la fin de la perfusion.
• +La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité de Lutathera/Lutathera CA. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d'action doit être arrêté 4 à 6 semaines avant le traitement par Lutathera/Lutathera CA. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine à courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant la perfusion de Lutathera/Lutathera CA.
• +Il existe des indications selon lesquelles les glucocorticoïdes peuvent induire une régulation négative de l'expression du récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Par conséquent, il convient de renoncer, par mesure de précaution, à l'administration répétée de doses élevées de glucocorticoïdes pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA. Chez les patients ayant été traités par des glucocorticoïdes sur une longue durée, il convient d'évaluer soigneusement s'il existe une expression suffisante du récepteur de la somatostatine. On ignore si l'utilisation intermittente de glucocorticoïdes pour la prévention des nausées et des vomissements pendant l'administration de Lutathera/Lutathera CA peut entrainer une régulation négative de l'expression des SSTR2. Par mesure de précaution, il convient donc d'éviter d'utiliser des glucocorticoïdes comme traitement antiémétique préventif. Dans le cas où le traitement administré en prévention des nausées et des vomissements avant la perfusion de la solution d'acides aminés s'avère insuffisant, une dose unique de glucocorticoïdes peut être utilisée, mais elle ne doit pas être administrée avant d'initier la perfusion de Lutathera/Lutathera CA ni dans l'heure qui suit la fin de la perfusion.
• -Il convient d'exclure toute grossesse avant d'utiliser Lutathera CA en utilisant une méthode de test valide/adéquate.
• +Il convient d'exclure toute grossesse avant d'utiliser Lutathera/Lutathera CA en utilisant une méthode de test valide/adéquate.
• -Lutathera CA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par Lutathera CA et au minimum au cours des 7 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse chez les patientes. Pendant le traitement par Lutathera CA et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement, des mesures appropriées doivent être prises pour éviter une grossesse chez la partenaire des patients de sexe masculin.
• +Lutathera/Lutathera CA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA et au minimum au cours des 7 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse chez les patientes. Pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement, des mesures appropriées doivent être prises pour éviter une grossesse chez les partenaires des patients de sexe masculin.
• -Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du fœtus. L'utilisation de Lutathera CA est contre-indiquée pendant une grossesse connue ou suspectée ou si une grossesse n'a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir la rubrique «Contre-indications»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.
• +Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du fœtus. L'utilisation de Lutathera/Lutathera CA est contre-indiquée pendant une grossesse confirmée ou suspectée ou si une grossesse n'a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir la rubrique «Contre-indications»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.
• -Un risque pour l'enfant allaité associé à des radiations ionisantes ne peut être exclu. L'allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera CA s'avère nécessaire pendant l'allaitement, l'enfant doit être sevré et l'allaitement doit être interrompu.
• +Un risque pour l'enfant allaité associé à des radiations ionisantes ne peut être exclu. L'allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera/Lutathera CA s'avère nécessaire pendant l'allaitement, l'enfant doit être sevré et l'allaitement doit être interrompu.
• -Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fertilité des deux sexes. Les radiations ionisantes du lutécium (177Lu) oxodotréotide peuvent avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles entraînant une infertilité temporaire ou définitive. Une consultation génétique est recommandée si le patient ou la patiente souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryoconservation de sperme ou d'ovules avant le traitement peut être proposée comme option pour les patients avant le traitement.
• +Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fertilité des deux sexes. Les radiations ionisantes du lutécium (177Lu) oxodotréotide peuvent avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles, et entraîner une infertilité temporaire ou définitive. Une consultation génétique est recommandée si le patient ou la patiente souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryoconservation de sperme ou d'ovules avant le traitement peut être proposée comme option pour les patients.
• -Lutathera CA n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Néanmoins, l'état général du patient et les éventuels effets indésirables liés au traitement doivent être pris en compte avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.
• +Lutathera/Lutathera CA n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Néanmoins, l'état de santé général du patient et les éventuels effets indésirables liés au traitement doivent être pris en compte avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.
• -Le profil de sécurité général de Lutathera CA a été établi sur des données groupées de patients ayant participé à des essais cliniques (NETTER-1 de phase III et les patients néerlandais de l'étude Erasmus de phase I/II) et à des programmes d'usage compassionnel.
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le traitement par Lutathera CA ont été les nausées et les vomissements qui se produisaient au début de la perfusion respectivement chez 58,9% et 45,5% des patients. La causalité des nausées et des vomissements est confondue avec les effets émétisant de la perfusion concomitante de solutions d'acides aminés administrée pour protéger les reins.
• -Compte tenu de la toxicité de Lutathera CA sur la moelle osseuse, les effets indésirables les plus attendus étaient liés à la toxicité hématologique: thrombopénie (25%), lymphopénie (22,3%), anémie (13,4%), pancytopénie (10,2%).
• -La fatigue (27,7%) et la perte d'appétit (13,4%) sont rapportées comme d'autres effets indésirables très fréquents.
• -Au moment de l'analyse finale de l'étude NETTER-1, après une durée de suivi médiane de 76 mois dans chaque groupe de l'étude, le profil de sécurité d'emploi est resté conforme au profil précédemment décrit.
• -Résumé tabulé des effets indésirables
• -Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 6 par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 6: Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• -Classe de système d'organes MedDRA Très fréquents Fréquents Occasionnels Fréquence inconnue
• +Le profil de sécurité général de Lutathera/Lutathera CA a été établi sur des données groupées de patients ayant participé à des essais cliniques (étude NETTER-1 de phase III et les patients néerlandais de l'étude Erasmus de phase I/II) et à des programmes d'usage compassionnel.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu le traitement par Lutathera/Lutathera CA ont été les nausées et les vomissements, qui sont survenus au début de la perfusion respectivement chez 58,9% et 45,5% des patients. Le lien de causalité entre les nausées et les vomissements est difficile à déterminer en raison des effets émétisants de la perfusion concomitante de solutions d'acides aminés administrée pour protéger les reins.
• +Compte tenu de la toxicité de Lutathera/Lutathera CA sur la moelle osseuse, les effets indésirables les plus attendus étaient liés à la toxicité hématologique: thrombocytopénie (25%), lymphopénie (22,3%), anémie (13,4%), pancytopénie (10,2%).
• +La fatigue (27,7%) et la perte d'appétit (13,4%) ont été rapportées comme d'autres effets indésirables très fréquents.
• +Au moment de l'analyse finale de l'étude NETTER-1, après une durée médiane de suivi de 76 mois dans chaque bras de l'étude, le profil de sécurité d'emploi est resté conforme au profil précédemment décrit.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 6 par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences ont été classées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 6: Fréquence des effets indésirables signalés dans les études cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• +Classe de système d'organes MedDRA Très fréquent Fréquent Occasionnel Fréquence inconnue
• -Affections du système nerveux Étourdissements Dysgueusie Céphalée10 Léthargie Syncope Fourmillements Encéphalopathie hépatique Paresthésie Parosmie Somnolence Compression de la moelle épinière
• -Affections oculaires Troubles de l'œil
• +Affections du système nerveux Étourdissements Dysgueusie Céphalées10 Léthargie Syncope Fourmillements Encéphalopathie hépatique Paresthésie Parosmie Somnolence Compression de la moelle épinière
• +Affections oculaires Affections oculaires
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Douleur oropharyngée Épanchement pleural Augmentation des expectorations Sensation de choc
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Douleur oropharyngée Épanchement pleural Augmentation des expectorations Sensation de pression
• -Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Hématurie Insuffisance rénale Protéinurie Leucocyturie Incontinence urinaire Diminution de la filtration glomérulaire Trouble rénal Insuffisance prérénale aiguë Atteinte rénale
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (27,7%)1 Réactions au site d'injection11 Œdème périphérique Douleur au site d'administration Frissons Symptômes grippaux Masse au site d'injection Inconfort dans la poitrine Douleur dans la poitrine Fièvre Malaise Douleur Décès Sensation anormale
• -Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation des GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ALP**** [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l'hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif] Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fracture de la clavicule
• +Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Hématurie Insuffisance rénale Protéinurie Leucocyturie Incontinence urinaire Diminution du débit de filtration glomérulaire Trouble rénal Insuffisance prérénale aiguë Atteinte rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (27,7%)1 Réaction au site d'injection11 Œdème périphérique Douleur au site d'administration Frissons Symptômes grippaux Masse au site d'injection Inconfort dans la poitrine Douleur dans la poitrine Fièvre Malaise Douleur Décès Sensation anormale
• +Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de la GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de la PAL**** [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l'hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif] Augmentation des concentrations sériques de lactate déshydrogénase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Fracture de la clavicule
• -Les effets indésirables suivants proviennent de rapports spontanés de cas signalés avec Lutathera CA après la mise sur le marché (voir Tableau 6). Ces réactions ayant été rapportées spontanément à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en évaluer la fréquence avec fiabilité. Pour cette raison, ces effets sont classés comme étant de fréquence inconnue. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon MedDRA. À l'intérieur de chacune des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de sévérité.
• +Les effets indésirables suivants proviennent de rapports spontanés de cas signalés avec Lutathera/Lutathera CA après la mise sur le marché (voir tableau 6). Ces réactions ayant été rapportées spontanément à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en évaluer la fréquence avec fiabilité. Pour cette raison, ces effets sont classés comme étant de fréquence inconnue. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon MedDRA. À l'intérieur de chacune des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de sévérité.
• -En cas de surexposition aux rayonnements lors de l'administration de Lutathera CA, la dose absorbée par le patient doit dans la mesure du possible être réduite en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes et par une hydratation renforcée pendant les 48 premières heures suivant la perfusion. Il convient d'estimer la dose efficace administrée.
• -Il convient d'effectuer, toutes les semaines pendant les 10 semaines qui suivent le surdosage, les analyses suivantes:
• -·Surveillance hématologique: globules blancs, plaquettes et hémoglobine;
• -·Surveillance biochimique: créatinine sérique et glycémie.
• +En cas de surexposition aux rayonnements lors de l'administration de Lutathera/Lutathera CA, la dose absorbée par le patient doit être réduite autant que possible en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes ainsi que par une hydratation renforcée pendant les 48 premières heures suivant la perfusion. Il convient d'estimer la dose efficace administrée.
• +Il est recommandé d'effectuer les analyses suivantes toutes les semaines pendant les 10 semaines qui suivent le surdosage:
• +·surveillance hématologique: numération des globules blancs, plaquettes et hémoglobine;
• +·surveillance biochimique: créatinine sérique et glycémie.
• -Le lutécium (177Lu) se désintègre en hafnium (177Hf) stable avec une demi-vie de 6,647 jours en émettant majoritairement des rayonnements β d'une énergie maximale de 0,498 MeV. L'énergie bêta moyenne est de 0,13 MeV. Des rayonnements photoniques (γ) de 0,113 MeV (6,2%) et 0,208 MeV (11%) sont également émis.
• -Le lutécium (177Lu) oxodotréotide est préparé en utilisant du 177Lu qui contient une petite quantité de l'isomère nucléaire lutécium métastable (177mLu). L'isomère 177mLu a une demi-vie de 160,44 jours. L'isomère 177mLu se désintègre partiellement (22,8%) par transition isomérique avec émission gamma et conversion électronique à l'état fondamental de Lu-177, et partiellement (77,2%) par émission bêta (40,8 keV) en hafnium-177 métastable (177mHf) qui se désintègre immédiatement par de multiples émissions gamma et conversion électronique en 177Hf stable. Tout déchet radioactif résultant de l'utilisation du lutécium (177Lu) oxodotréotide doit tenir compte de la présence et de la quantité de cet isomère particulier pour une élimination appropriée.
• +Lutathera/Lutathera CA avec lutécium (177Lu) se désintègre en hafnium (177Hf) stable avec une demi-vie de 6,647 jours en émettant majoritairement des rayonnements β d'une énergie maximale de 0,498 MeV. L'énergie bêta moyenne est de 0,13 MeV. Des rayonnements photoniques (γ) de 0,113 MeV (6,2%) et 0,208 MeV (11%) sont également émis.
• +Lutathera CA est préparé en utilisant du 176Lu qui contient une petite quantité de l'isomère nucléaire lutécium métastable (177mLu). L'isomère 177mLu a une demi-vie de 160,44 jours. L'isomère 177mLu se désintègre partiellement (22,8%) par transition isomérique avec émission gamma et conversion électronique à l'état fondamental de Lu-177, et partiellement (77,2%) par émission bêta (40,8 keV) en hafnium-177 métastable (177mHf) qui se désintègre immédiatement par de multiples émissions gamma et conversion électronique en 177Hf stable. Tout déchet radioactif résultant de l'utilisation du lutécium (177Lu) oxodotréotide doit tenir compte de la présence et de la quantité de cet isomère particulier pour une élimination appropriée.
• -Le lutécium (177Lu) oxodotréotide a une très forte affinité pour les récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (sst2). Il se fixe spécifiquement aux cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sst2.
• +Le lutécium (177Lu) oxodotréotide a une haute affinité pour les récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (sst2). Il se fixe spécifiquement aux cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sst2.
• -A la concentration utilisée (environ 10 μg/ml au total pour les formes libre et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce aucun effet pharmacodynamique cliniquement significatif.
• +À la concentration utilisée (environ 10 μg/ml au total pour les formes libre et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce aucun effet pharmacodynamique cliniquement significatif.
• -L'étude NETTER-1 de phase III était une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus comparateur, comparant le traitement par Lutathera CA (4 doses de 7 400 MBq, une dose toutes les 8 semaines [± 1 semaine]) administré en concomitance avec une solution d'acides aminés associés aux meilleurs soins de soutien (octréotide 30 mg à libération prolongée [LP] après chaque dose de Lutathera CA et toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera CA pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action durant les 4 à 6 semaines précédant l'administration de Lutathera CA) à une dose élevée d'octréotide LP (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, surexprimant des récepteurs de la somatostatine. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (SSP) évaluée par le critère d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (critères RECIST V1.1) basée sur une analyse indépendante à l'aveugle des images. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), le délai avant la progression de la tumeur (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).
• -Au moment de l'analyse principale, 229 patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera CA (n = 116) soit la dose élevée de 60 mg de l'octréotide LP (n = 113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d'octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies étaient bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1% de patients blancs par rapport à la population totale.
• -Les résultats de l'analyse finale per protocole (date limite le 24 juillet 2015) sont présentés dans le Tableau 7.
• -Tableau 7: SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER-1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde progressive de l'intestin moyen – (ensemble d'analyse complet (EAC), n = 229)
• +L'étude NETTER-1 de phase III était une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus comparateur, comparant le traitement par Lutathera CA (4 doses de 7400 MBq chacune, une dose toutes les 8 semaines [± 1 semaine]) administré en concomitance avec une solution d'acides aminés et avec les meilleurs soins de soutien possibles (octréotide 30 mg à libération prolongée [LP] après chaque dose de Lutathera CA et toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera CA pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action durant les 4 à 6 semaines précédant l'administration de Lutathera CA) à une dose élevée d'octréotide LP (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, surexprimant des récepteurs de la somatostatine. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (critères RECIST V1.1), basée sur une évaluation radiologique indépendante en aveugle. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), le temps avant la progression de la tumeur (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament ainsi que la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).
• +Au moment de l'analyse principale, 229 patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera CA (n = 116) soit la dose élevée de 60 mg de l'octréotide LP (n = 113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (grades 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d'octréotide reçue par le patient avant la randomisation (soit ≤6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies étaient bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1% de patients blancs par rapport à la population totale.
• +Les résultats de l'analyse finale per protocole (date limite le 24 juillet 2015) sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER-1 de phase III chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – (ensemble d'analyse complet (EAC), n = 229)
• -n 116 113
• +N 116 113
• -Médiane en mois (IC -95%) Non atteint 8,5 (5,8; 9,1)
• -Valeur p du Log-rank test < 0,0001
• -Hazard ratio (IC -95%) 0,177 (0,108; 0,289)
• +Médiane en mois (IC à 95%) Non atteint 8,5 (5,8; 9,1)
• +Valeur p du test du log-rank < 0,0001
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,177 (0,108; 0,289)
• -n = nombre de patients, IC = indice de confiance, LP: libération prolongée.
• -Le graphique de Kaplan-Meier de la SSP pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) est présenté à la Figure 3.
• +N = nombre de patients, IC = indice de confiance, LP: libération prolongée.
• +Le graphique de Kaplan-Meier de la SSP pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) est présenté à la figure 3.
• -Les résultats de SG de l'analyse intermédiaire (date limite du 24 juillet 2015) et de l'analyse finale (date limite du 18 janvier 2021) sont présentés dans le Tableau 8.
• -Au moment de l'analyse finale de la SG, qui a eu lieu 5 ans après la randomisation du dernier patient (n = 231, date limite du 24 juillet 2015), la durée de suivi médiane dans chaque groupe de l'étude était de 76 mois. Les résultats finaux pour la SG n'ont pas atteint le niveau de significativité statistique.
• -Dans le groupe avec dose élevée d'octréotide LP, 22,8% des patients avaient reçu un traitement subséquent par ligand radiomarqué (dont lutécium [177Lu]-oxodotréotide) dans les 24 mois suivant la randomisation et 36% avant la date limite finale pour la SG, ce qui, avec d'autres facteurs, a pu avoir une influence sur la SG dans ce sous-groupe de patients.
• -Tableau 8: Résultats de l'étude de phase III NETTER-1 pour la survie globale des patients présentant une tumeur carcinoïde progressive de l'intestin moyen (EAC)
• +Les résultats de SG de l'analyse intermédiaire (date limite le 24 juillet 2015) et de l'analyse finale (date limite le 18 janvier 2021) sont présentés dans le tableau 8.
• +Au moment de l'analyse finale de la SG, qui a eu lieu 5 ans après la randomisation du dernier patient (n = 231, date limite le 24 juillet 2015), la durée médiane de suivi dans chaque bras de l'étude était de 76 mois. Les résultats finaux pour la SG n'ont pas atteint le niveau de significativité statistique.
• +Dans le bras recevant la dose élevée d'octréotide LP, 22,8% des patients avaient reçu un traitement subséquent par ligand radiomarqué (dont lutécium (177Lu) oxodotréotide) dans les 24 mois suivant la randomisation et 36% avant la date limite finale pour la SG, ce qui, avec d'autres facteurs, a pu avoir une influence sur la SG dans ce sous-groupe de patients.
• +Tableau 8: Résultats de l'étude NETTER-1 de phase III pour la survie globale des patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen (EAC)
• -Analyse intermédiaire de la survie globale (24 juillet 2015) – n = 229*
• +Analyse intermédiaire de la survie globale (24 juillet 2015) – N = 229*
• -Médiane en mois (IC 95%) NA (NE, NE) 27,4 (20,1, NE)
• -Hazard Ratioa,b (IC 99,9915%) 0,46 (0,14, 1,51)
• -Analyse finale de la survie globale (18 janvier 2021) – n = 231**
• +Médiane en mois (IC à 95%) NA (NE; NE) 27,4 (20,1; NE)
• +Hazard ratioa,b (IC à 99,9915%) 0,46 (0,14; 1,51)
• +Analyse finale de la survie globale (18 janvier 2021) – N = 231**
• -Médiane en mois (IC 95%) 48,0 (37,4, 55,2) 36,3 (25,9, 51,7)
• -Hazard Ratioa,b,c (IC 95%) 0,84 (0,60, 1,17)
• -Analyse finale de la survie globale par temps de survie moyen restreint (RMST = Restricted Mean Survival Time) après 60 mois (18 janvier 2021) – n = 231**
• +Médiane en mois (IC à 95%) 48,0 (37,4; 55,2) 36,3 (25,9; 51,7)
• +Hazard ratioa,b,c (IC à 95%) 0,84 (0,60; 1,17)
• +Analyse finale de la survie globale par temps de survie moyen restreint (RMST = Restricted Mean Survival Time) après 60 mois (18 janvier 2021) – N = 231**
• -RMST (IC 95%) 41,2 (37,6, 44,9) 36,1 (31,9, 40,4)
• -Différence (IC 95%) 5,1 (-0,5, 10,7)
• -a:Hazard Ratio fondé sur un modèle de Cox non stratifié b: Statistiquement non significatif selon les critères de significativité prédéfinis c: HR fondé sur les risques non proportionnels *: L'analyse a été réalisée chez 116 patients du groupe Lutathera CA et 113 patients du groupe dose élevée d'octréotide LP (n = 229). **: L'analyse a été réalisée chez 117 patients du groupe Lutathera CA et 114 patients du groupe dose élevée d'octréotide LP (n = 231). NA = non atteint NE = non évaluable
• +RMST (IC à 95%) 41,2 (37,6; 44,9) 36,1 (31,9; 40,4)
• +Différence (IC à 95%) 5,1 (-0,5; 10,7)
• +a:Hazard ratio fondé sur un modèle de Cox non stratifié b: Statistiquement non significatif selon les critères de significativité prédéfinis c: HR fondé sur les risques non proportionnels *: L'analyse a été réalisée chez 116 patients du groupe Lutathera CA et 113 patients du groupe recevant la dose élevée d'octréotide LP (N = 229). **: L'analyse a été réalisée chez 117 patients du groupe Lutathera CA et 114 patients du groupe recevant la dose élevée d'octréotide LP (N = 231). NA = non atteint NE = non évaluable
• -La courbe de Kaplan-Meier de la SG pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) à la date limite du 18 janvier 2021 est représentée à la Figure 4.
• -Figure 4: Courbes de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints de tumeur carcinoïde progressive de l'intestin moyen - Date limite du 18 janvier 2021 (étude de phase III NETTER-1; EAC, n = 231)
• +La courbe de Kaplan-Meier de la SG pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) à la date limite du 18 janvier 2021 est représentée à la figure 4.
• +Figure 4: Courbes de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen - date limite du 18 janvier 2021 (étude NETTER-1 de phase III; EAC, n = 231)
• -En présence de risques non proportionnels, au moment de l'analyse finale de la SG, une analyse supplémentaire de la sensibilité (Restricted Mean Survival Time) a été réalisée pour estimer l'effet du traitement de manière plus approfondie (voir Tableau 8).
• +En présence de risques non proportionnels, au moment de l'analyse finale de la SG, une analyse supplémentaire de la sensibilité (Restricted Mean Survival Time) a été réalisée pour estimer l'effet du traitement de manière plus approfondie (voir tableau 8).
• -Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé jusqu'à la semaine 84, pour les patients du groupe de traitement par Lutathera CA par rapport aux patients du groupe de traitement par dose élevée d'octreotide LP.
• -Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques exprimant les récepteurs de la somatostatine (TNE-GEP)
• -L'efficacité de Lutathera CA chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques (GEP) et bronchiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l'étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera CA consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune, en association avec une solution d'acides aminés. Lutathera CA était initialement administré dans le cadre d'un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie à récepteur peptidique, mené dans un seul centre aux Pays-Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera CA a été rédigé huit ans après l'initiation de ce programme, permettant une collecte rétrospective des données même en l'absence de description spécifique de l'effectif total et de l'hypothèse testée. Au total, 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l'initiation, une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique et bronchique (de l'intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l'intestin postérieur 13, de l'intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d'âge était de 60 ans dont 51% d'hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l'Octreoscan ≥2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l'investigateur en tant que critère majeur d'efficacité, était de 45% (IC 95%: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (IC 95%: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, IC 95%: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (33%, IC 95%: 27, 41).
• +Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé jusqu'à la semaine 84 pour les patients du bras de traitement par Lutathera CA par rapport aux patients du bras de traitement par dose élevée d'octréotide LP.
• +Tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) exprimant les récepteurs de la somatostatine
• +L'efficacité de Lutathera CA chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) gastroentéropancréatiques (GEP) et bronchiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l'étude clinique Erasmus monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera CA consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune, en association avec une solution d'acides aminés. Lutathera CA était initialement administré dans le cadre d'un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie à récepteur peptidique, mené dans un seul centre aux Pays-Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera CA a été rédigé huit ans après l'initiation de ce programme, permettant une collecte rétrospective des données même en l'absence de description spécifique de l'effectif total et de l'hypothèse testée. Au total, 360 patients présentant à l'initiation du traitement une tumeur neuroendocrine gastroentéropancréatique et bronchique (de l'intestin moyen 183, du pancréas 133, des bronches 19, de l'intestin postérieur 13, de l'intestin antérieur autre que bronchique et pancréatique 12) ont été suivis à long terme. La moyenne d'âge était de 60 ans dont 51% d'hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale à l'Octreoscan ≥2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l'investigateur en tant que critère majeur d'efficacité, était de 45% (IC à 95%: 40; 50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (IC à 95%: 12,2; 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, IC à 95%: 52; 69) et le taux de réponse le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (33%, IC à 95%: 27; 41).
• -Il n'a pas été observé de trans-chélation du lutécium depuis le lutécium (175Lu) oxodotréotide vers les protéines sériques.
• +Il n'a pas été observé de transchélation du lutécium à partir du lutécium (175Lu) oxodotréotide sur les protéines sériques.
• -Dans les quatre heures suivant l'administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate et, chez certains patients, dans l'hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d'une solution d'acides aminés diminue la fixation rénale favorisant ainsi l'élimination du produit radioactif (voir la «Mises en garde et précautions»). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé de la circulation sanguine.
• +Dans les quatre heures suivant l'administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate et, chez certains patients, dans l'hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d'une solution d'acides aminés diminue la fixation rénale, favorisant ainsi l'élimination du produit radioactif (voir «Mises en garde et précautions»). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé de la circulation sanguine.
• -L'analyse d'échantillons d'urine de 20 patients inclus dans l'étude ancillaire de dosimétrie, pharmacocinétique et ECG de l'étude NETTER-1 de phase III, il est démontré que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est peu métabolisé et est excrété principalement sous forme inchangée par les reins.
• -L'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés jusqu'à 48 heures après la perfusion ont montré un lutécium (177Lu) oxodotréotide inchangé à presque 100% dans la plupart des échantillons analysés (la valeur la plus faible étant supérieure à 92%), indiquant que le produit est éliminé dans les urines sous forme inchangée majoritairement.
• -Ces résultats confirment ceux précédemment observés dans l'étude Erasmus de phase I/II, au cours de laquelle l'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés sur un patient 1 heure après l'administration de 1,85 MBq de lutécium (177Lu) oxodotréotide a mis en évidence que la majeure partie était excrétée (91%) sous forme inchangée.
• +L'analyse d'échantillons d'urine de 20 patients inclus dans l'étude ancillaire de dosimétrie, pharmacocinétique et ECG de l'étude NETTER-1 de phase III a démontré que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est peu métabolisé et est excrété principalement sous forme inchangée par les reins.
• +Les analyses HPLC des échantillons d'urine collectés jusqu'à 48 heures après la perfusion ont montré un lutécium (177Lu) oxodotréotide inchangé à presque 100% dans la plupart des échantillons analysés (la valeur la plus faible étant supérieure à 92%), indiquant que le produit est éliminé dans les urines sous forme inchangée majoritairement.
• +Ces résultats confirment ceux précédemment observés dans l'étude Erasmus de phase I/II, au cours de laquelle l'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés sur un patient 1 heure après l'administration de 1,85 MBq de lutécium (177Lu) oxodotréotide a mis en évidence que la majeure partie (91%) était excrétée sous forme inchangée.
• -Evaluation in vitro du potentiel d'interaction
• -L'absence d'inhibition ou d'induction significative des enzymes CYP450 humaines, l'absence d'interaction spécifique avec la glycoprotéine P (transporteur d'efflux) ainsi qu'avec les transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera CA présente une faible probabilité de causer d'autres interactions médicamenteuses significatives.
• +Évaluation in vitro du potentiel d'interaction
• +L'absence d'inhibition ou d'induction significative des enzymes CYP450 humaines, l'absence d'interaction spécifique avec la glycoprotéine P (transporteur d'efflux) ainsi qu'avec les transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera/Lutathera CA présente une faible probabilité de causer d'autres interactions médicamenteuses significatives.
• -Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une injection intraveineuse unique de jusqu'à 4 550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n'a été observé. Lorsqu'il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20 000 µg/kg (rats) et 3 200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité n'a été observée lors de l'administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1 250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• +Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une injection intraveineuse unique de jusqu'à 4550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n'a été observé. Lorsqu'il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20 000 µg/kg (rats) et 3200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité n'a été observée lors de l'administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• -Des données non cliniques obtenues avec le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Des données précliniques obtenues avec le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Lutathera CA doit être réceptionné, utilisé et administré uniquement par des personnes autorisées dans des services agréés. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination de Lutathera CA sont soumis aux réglementations en matière de radioprotection et autorisations appropriées des autorités compétentes.
• -Lutathera CA doit être utilisé avec les mesures de sécurité appropriées pour minimiser l'exposition au rayonnement. Les précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.
• -La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation pour vérifier l'absence de particules, coloration et impuretés. Seules les solutions limpides et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le flacon doit être éliminé si des particules/colorations/impuretés sont présentes Dans un but de radioprotection, l'inspection visuelle de la solution doit être effectuée derrière un écran blindé.
• -L'emballage doit être examiné quant aux dommages et la présence d'une contamination radioactive doit être établie au moyen d'un appareil de mesure de la radioactivité approprié. Si l'intégrité du flacon ou du récipient en plomb est compromise, le produit ne doit pas être utilisé. Lutathera CA ne doit pas être injecté directement dans une autre solution pour injection intraveineuse.
• +Lutathera/Lutathera CA doit être réceptionné, utilisé et administré uniquement par des personnes autorisées dans des services agréés. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination de Lutathera/Lutathera CA sont soumis aux réglementations en matière de radioprotection et autorisations appropriées des autorités compétentes.
• +Lutathera/Lutathera CA doit être utilisé avec les mesures de sécurité appropriées pour minimiser l'exposition au rayonnement. Les précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.
• +La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation pour vérifier l'absence de particules, de coloration et d'impuretés. Seules les solutions limpides et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le flacon doit être éliminé si des particules/colorations/impuretés sont présentes Dans un but de radioprotection, l'inspection visuelle de la solution doit être effectuée derrière un écran blindé.
• +L'emballage doit être examiné quant aux dommages et la présence d'une contamination radioactive doit être établie au moyen d'un appareil de mesure de la radioactivité approprié. Si l'intégrité du flacon ou du récipient en plomb est compromise, le produit ne doit pas être utilisé. Lutathera/Lutathera CA ne doit pas être injecté directement dans une autre solution pour injection intraveineuse.
• -Il est conseillé au personnel de santé de limiter le temps de contact rapproché avec les patients ayant reçu Lutathera CA. L'utilisation d'écran de surveillance pour suivre les patients est recommandée. Étant donné la longue demi-vie du 177Lu, il est d'autant plus important d'éviter les contaminations internes. Il est obligatoire d'utiliser des gants protecteurs de haute qualité (latex/nitrile) pour éviter tout contact direct avec le produit radiopharmaceutique (flacon/seringue). Afin de minimiser l'exposition aux radiations, les principes de temps, distance et protection doivent être toujours appliqués (en réduisant la manipulation du flacon et en utilisant le matériel fourni par le fabricant).
• +Il est conseillé au personnel de santé de limiter le temps de contact rapproché avec les patients ayant reçu Lutathera/Lutathera CA. L'utilisation d'écran de surveillance pour suivre les patients est recommandée. Étant donné la longue demi-vie du 177Lu, il est d'autant plus important d'éviter les contaminations internes. Il est obligatoire de porter des gants protecteurs de haute qualité (latex/nitrile) pour éviter tout contact direct avec le produit radiopharmaceutique (flacon/seringue). Afin de minimiser l'exposition aux radiations, les principes de temps, de distance et de protection doivent être toujours appliqués (en réduisant la manipulation du flacon et en utilisant le matériel fourni par le fabricant).
• -Lutathera CA peut contenir des traces de lutécium-177m (177mLu < 0,1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de 177mLu doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que l'activité de 177Lu et de possibles traces de 177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection.
• +Lutathera
• +Le lutécium-177 de Lutathera est préparé en utilisant l'isotope stable ytterbium-176 («sans porteur ajouté»).
• +Lutathera CA
• +Le lutécium-177 de Lutathera CA est préparé en utilisant l'isotope stable lutécium-176 («avec porteur ajouté») et nécessite une attention particulière pour l'élimination des déchets en raison de la présence de lutécium-177 métastable (177mLu).
• -66580 (Swissmedic)
• +66580, 69776 (Swissmedic)
• -Flacon en verre incolore de Type I, fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et scellé par une capsule en aluminium.
• -Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 ml de solution correspondant à une activité de 7 400 MBq à la date et à l'heure de perfusion.
• +Flacon en verre incolore et transparent de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et scellé par une capsule en aluminium.
• +Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 ml de solution correspondant à une activité de 7400 MBq à la date et à l'heure de perfusion.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 6343 Rotkreuz
• -Janvier 2024
• +Juin 2024