• -Médicament réservé à l'usage hospitalier.
• -Etant donné la nature du médicament et la quantité de radioactivité administrée lors de la perfusion, le patient doit être placé après le traitement dans une chambre isolée pendant au moins 48 heures (Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives). Lutathera ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans des services agréés et après une évaluation du patient par un médecin qualifié. Les mesures de précautions de l'Ordonnance sur la radioprotection doivent être respectées, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection».
• +Médicament réservé à l'usage hospitalier, qui ne peut être administré que par des personnes expérimentées titulaires du titre de formation postgraduée en médecine nucléaire.
• +Etant donné la quantité de radioactivité administrée, le patient doit être placé après le traitement dans une chambre isolée. Les mesures de précautions relatives à la radioprotection doivent être respectées, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection».
• -En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines doit être respecté entre chaque perfusion (voir également la rubrique «Adaptation du traitement»).
• -Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures. La perfusion de la solution d'acides aminés devrait être débutée 30 minutes avant l'administration de Lutathera.
• +En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines (± 1 semaine) doit être respecté entre chaque perfusion (voir également la rubrique «Adaptation de la dose»).
• -La solution d'acides aminés peut être préparée à la demande en conformité avec les bonnes pratiques de fabrication des produits stériles de l'hôpital et en accord avec la composition spécifiée dans le Tableau 1.
• +Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures (voir Tableau 1 et Tableau 2). La perfusion de la solution d'acides aminés doit être débutée 30 minutes avant l'administration de Lutathera.
• +La perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera par des accès veineux distincts dans chacun des bras du patient est la procédure préférée. Si toutefois, en raison de veines difficiles ou des préférences de l'institution/l'hôpital, deux accès veineux ne sont pas possibles, la perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera peuvent être réalisées par le même accès via un robinet à trois voies; il convient dans ce cas de surveiller le débit et l'ouverture de l'accès. La dose de la solution d'acides aminés ne doit pas être réduite, même en cas d'administration d'une dose réduite de Lutathera.
• +Compte tenu de la grande quantité de solution d'acides aminés et des volumes considérables que les solutions commerciales disponibles nécessitent pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution en préparation magistrale est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolalité. La solution d'acides aminés peut être préparée à la demande, en tenant compte des bonnes pratiques de préparation de médicaments stériles de l'hôpital et de la composition donnée au Tableau 1.
• -L-Lysine HCl 25 g (équivalent à 20 g de lysine)
• -L-Arginine HCl 25 g (équivalent à 20,7 g d'arginine)
• -Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables ou eau pour préparations injectables 1 L
• +L-Lysine.HCl 25 g (équivalent à 20 g de lysine)
• +L-Arginine.HCl 25 g (équivalent à 20,7 g d'arginine)
• +Solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables ou eau pour préparations injectables 1 l
• -En variante, certaines solutions d'acides aminés commerciales peuvent être utilisées si elles sont compatibles avec les spécifications indiquées dans le Tableau 2.
• -Tableau 2: Spécification pour les solutions d'acides aminés commerciales
• +En variante, certaines solutions d'acides aminés du commerce peuvent être utilisées si elles sont compatibles avec les spécifications indiquées dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Spécification pour les solutions d'acides aminés du commerce
• -Teneur en L-lysine HCl Entre 18 et 25 g (équivalent à 14,4 à 20 g de lysine)
• -Teneur en L-arginine HCI Entre 18 et 25 g (équivalent à 14,9 à 20,7 g d'arginine)
• -Volume 1 L à 2 L
• -Osmolalité < 1200 mOsmol/kg
• +L-Lysine.HCl Entre 18 et 25 g (équivalent à 14,4 à 20 g de L-lysine)
• +L-Arginine.HCI Entre 18 et 25 g (équivalent à 14,9 à 20,7 g de L-arginine)
• +Volume 1 l à 2 l
• +Osmolalité < 1 200 mOsmol/kg
• -Compte tenu de la grande quantité de solution d'acides aminés et des volumes significatifs que les solutions commerciales disponibles peuvent nécessiter pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution en préparation magistrale est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolalité.
• -·Hématologie (hémoglobine [Hb], numération des leucocytes, nombre de plaquettes)
• -·Fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine)
• -·Fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], albumine sérique, bilirubine)
• +·Hématologie (hémoglobine [Hb], numération des leucocytes avec formule sanguine, nombre de plaquettes)
• +·Fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault)
• +·Fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], albumine sérique, rapport normalisé international (INR) et bilirubine).
• -Adaptation du traitement
• -La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables du médicament peut nécessiter une interruption temporaire de l'administration, un allongement de l'intervalle entre les doses de 8 à 16 semaines maximum, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Lutathera. (voir Tableau 3 et Figure 1).
• +Adaptation de la dose
• +La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables du médicament peut nécessiter une interruption temporaire de l'administration (allongement de l'intervalle entre les doses de 8 à 16 semaines maximum), une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Lutathera. (voir Tableau 3 et Figure 1).
• -Thrombocytopénie Grade 2 (Plaquettes < 75 à 50 × 109/L)1 Grade 3 (Plaquettes < 50 à 25 × 109/L) Grade 4 (Plaquettes < 25 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 1). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Thrombocytopénie Première apparition de: Grade 2 (Plaquettes < 75 à 50 × 109/L) Grade 3 (Plaquettes < 50 à 25 × 109/L) Grade 4 (Plaquettes < 25 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 1). Reprendre Lutathera à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines .
• -Anémie et neutropénie Grade 3 (Hb < 8,0 g/dl)1; transfusion indiquée Grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital) Grade 3 (numération absolue des neutrophiles (NAN) < 1,0 à 0,5 × 109/L) Grade 4 (NAN < 0,5 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4 nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Anémie et neutropénie Première apparition d'une anémie: Grade 3 (Hb < 8,0 g/dl); transfusion indiquée Grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital) Première apparition d'une neutropénie: Grade 3 (numération absolue des neutrophiles (NAN) < 1,0 à 0,5 × 109/L) Grade 4 (NAN < 0,5 × 109/L) Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4 nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines .
• -Toxicité rénale Définie comme: ·Clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min1; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel, ou ·augmentation de 40% de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale, ou ·diminution de 40% de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de toxicité rénale nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Toxicité rénale Première apparition de: ·Clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel, ou ·augmentation de 40% de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale, ou ·diminution de 40% de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de toxicité rénale nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines .
• -Hépatotoxicité Définie comme: ·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4)2, ou ·Albuminémie2 inférieure à 30 g/L avec INR (International Normalized Ratio) > 1,5. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution complète ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite de Lutathera n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'hépatotoxicité nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Hépatotoxicité Définie comme: ·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4)2, ou ·Albuminémie inférieure à 30 g/L avec INR > 1,5. Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou un retour aux valeurs initiales. Si une dose réduite de Lutathera n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'hépatotoxicité nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines .
• -Autre toxicité non hématologique Grade 3 ou 4 Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de toxicité de grade 3 ou supérieur nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Tout autre EIG de Grade 3 ou de Grade 4 selon CTCAE* Première apparition d'un Grade 3 ou 4 Suspendre la dose jusqu'à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3 700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7 400 MBq (200 mCi) lors de l'administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d'EIG de grade 3 ou supérieur nécessitant un intervalle entre les doses de plus de 16 semaines .
• -1 Les mêmes seuils sont également applicables aux valeurs initiales au moment du début du traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). 2 Si les mêmes seuils sont observés au départ, le début du traitement doit être envisagé après l'évaluation du rapport bénéfices/risques (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas de toxicités hématologiques de Grade 3 ou 4, qui sont exclusivement attribuées à une lymphopénie. *CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables), National Cancer Institute
• +TMO: toxicité modifiant la dose
• -L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez ces patients, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale n'ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir la rubrique «Contre-indications»). Le traitement par Lutathera des patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n'est pas recommandé. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥40 ml/min. Cependant, ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, la fonction rénale doit être surveillée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de toxicité.
• -Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d'insuffisance rénale, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» (Tableau 3) et «Mises en garde et précautions».
• +L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale préexistantes n'ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir la rubrique «Contre-indications»). Le traitement par Lutathera des patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n'est pas recommandé. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥40 ml/min préexistante. Cependant, ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, la fonction rénale doit être surveillée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de toxicité.
• +Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d'une toxicité rénale, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» (Tableau 3) et «Mises en garde et précautions».
• -L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale indépendamment des AST) n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera n'est pas recommandé chez ces patients.
• -Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, voir le Tableau 3 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant des troubles sévères préexistants de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale indépendamment des AST) n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera n'est pas recommandé chez ces patients. Les patients présentant un trouble de la fonction hépatique préexistant, chez lesquels la bilirubine totale est plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale ou dont l'albuminémie est < 30 g/l et l'INR > 1,5, ne doivent être traités par Lutathera qu'après une évaluation soignée du rapport bénéfice-risque.
• +Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une hépatotoxicité, voir le Tableau 3 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera chez les enfants et les adolescents dans l'indication du traitement des TNE GEP (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome et le phéochromocytome). La sécurité et l'efficacité pour les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera chez les enfants et les adolescents dans l'indication du traitement des TNE GEP (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome et le phéochromocytome). L'utilisation de Lutathera n'est pas autorisée au sein de la population pédiatrique.
• +Si pendant la perfusion de la solution d'acides aminés et malgré l'administration antérieure d'un antiémétique, de fortes nausées ou vomissements surviennent, un antiémétique d'une autre classe pharmacologique peut être administré.
• -Avant de débuter le traitement par Lutathera: interrompre l'administration d'analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l'octréotide à libération prolongée (LP)) au moins 4 à 6 semaines avant le début du traitement par Lutathera. Si nécessaire, administrer de l'octréotide à courte durée d'action, jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera (voir la rubrique «Interactions»).
• +Avant de débuter le traitement par Lutathera: interrompre l'administration d'analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l'octréotide à libération prolongée [LP]) au moins 4 à 6 semaines avant le début du traitement par Lutathera. Si nécessaire, administrer de l'octréotide à courte durée d'action, jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera (voir la rubrique «Interactions»).
• -Lutathera doit être administré en perfusion intraveineuse lente, pendant environ 30 minutes, en concomitance avec une solution d'acides aminés administrée en perfusion intraveineuse controlatérale. Ce médicament ne doit pas être injecté en bolus.
• -La méthode de perfusion recommandée pour l'administration de Lutathera est la méthode par gravité. Les médecins traitants peuvent utiliser d'autres méthodes jugées appropriées et sûres, y compris l'utilisation de pompes à perfusion, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire (voir le Tableau 3 Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables). Au cours de l'administration, les mesures de précautions recommandées doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• -Lutathera doit être perfusé directement à partir de son conditionnement d'origine (flacon) qui doit être maintenu dans son blindage en plomb durant la perfusion afin de protéger le patient et l'opérateur des radiations ionisantes. Le flacon ne doit pas être ouvert, la solution ne doit pas être transférée dans un autre récipient. Au cours de l'administration, seul du matériel jetable doit être utilisé.
• -Le médicament doit être perfusé à l'aide d'un cathéter intraveineux placé dans la veine exclusivement pour cette perfusion.
• -Exigences
• -Conservation du flacon (avant, pendant et après la perfusion)
• -·Soit dans un récipient en polyméthacrylate de méthyle (PMMA), récipient transparent de radioprotection, qui permet une inspection visuelle directe du flacon,
• -·Ou dans le blindage en plomb, dans lequel Lutathera est fourni.
• -Préparation de la salle et de l'équipement
• -·Salle d'administration:
• -·Le sol et le mobilier doivent être recouverts de papier absorbant pour prévenir toute contamination accidentelle.
• -·Médicaments à administrer:
• -·Un flacon de Lutathera
• -·Une poche de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour injection (500 ml)
• -·Poche(s) de solution d'acides aminés
• -·Antiémétiques
• -·Matériel et équipement de soin:
• -·Deux potences de perfusion
• -·Une aiguille longue (longueur recommandée 90 à 100 mm, 18G)
• -·Une aiguille courte (longueur recommandée: 25 mm, 20G)
• -·Deux kits de perfusion intraveineuse par gravité avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit (un pour l'administration de Lutathera, un pour l'administration de la solution d'acides aminés)
• -·Deux cathéters en plastique de perfusion intraveineuse périphérique
• -·Une tubulure stérile avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit
• -·Une longue pince (pour manipuler le flacon de Lutathera, l'aiguille courte et l'aiguille longue afin de minimiser l'exposition aux radiations de l'opérateur)
• -·Un système calibré de mesure de la radioactivité (activimètre) et un compteur Geiger pour contrôler la radioactivité de Lutathera.
• -Procédure de raccord de la tubulure au flacon de Lutathera (voir la Figure 2)
• -·La ligne de tubulure doit être préremplie d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), puis connectée avec un cathéter veineux inséré préalablement dans le bras du patient.
• -·Le kit de perfusion doit être raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) et prérempli en ouvrant le clamp.
• -·A l'aide de la longue pince, l'aiguille courte doit être insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ne pas toucher la solution radiopharmaceutique. Ceci permet d'équilibrer la pression, ce qui réduit ainsi tout risque de fuite.
• -·L'aiguille courte doit ensuite être raccordée au kit de perfusion prérempli.
• -·A l'aide de la longue pince, la longue aiguille doit être connectée à la tubulure préremplie, puis insérée dans le flacon de Lutathera de façon à ce qu'elle touche le fond du flacon. Ceci permettra l'extraction complète de la solution radiopharmaceutique.
• -·Le débit de la solution radiopharmaceutique doit être régulé à l'aide des clamps.
• -Figure 2: Méthode de perfusion par gravité - schéma de raccord de tubulure
• -(image)
• -Procédure d'administration (méthode par gravité)
• -Pendant la perfusion, le débit de la solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) augmente la pression dans le flacon de Lutathera, ce qui facilite l'écoulement de Lutathera dans le cathéter inséré dans la veine périphérique du patient.
• -Une surveillance étroite des signes vitaux est recommandée pendant la perfusion.
• -1.Deux cathéters intraveineux en plastique doivent être insérés dans les veines périphériques du patient, un dans chaque bras.
• -2.Les cathéters doivent être connectés aux kits de perfusion (un pour Lutathera et un pour la solution d'acides aminés).
• -3.Une prémédication avec des antiémétiques doit être injectée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion de la solution d'acides aminés.
• -4.L'administration de la solution d'acides aminés doit débuter 30 minutes avant le début de la perfusion de Lutathera, à un débit de 250 à 500 ml/h (selon le volume). La solution d'acides aminés doit être administrée pendant une durée de 4 heures. En cas de nausées ou de vomissements importants pendant la perfusion de la solution d'acides aminés, il convient d'administrer un antiémétique de classe différente.
• -5.La radioactivité dans le flacon de Lutathera doit être mesurée immédiatement avant la perfusion à l'aide d'un activimètre.
• -6.La perfusion de Lutathera doit débuter 30 minutes après le début de la perfusion de la solution d'acides aminés, à un débit d'environ 400 ml/h (ce débit est le débit de référence; il est recommendé de commencer la perfusion à un débit plus faible < 100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes. Celui-ci doit ensuite être augmenté en fonction de l'état veineux du patient). Lutathera doit être administré durant une période de 30 ± 10 minutes. La pression dans le flacon doit être maintenue constante pendant toute la perfusion.L'administration de Lutathera doit démarrer en ouvrant la première tubulure raccordée à la veine périphérique du patient, puis en ouvrant le kit de perfusion raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%). La hauteur de la potence doit être réglée de façon à compenser toute augmentation ou réduction de pression interne du flacon. Il convient, dans la mesure du possible, d'éviter de bouger le bras du patient (une flexion ou une extension extrême peut engendrer une compression veineuse).
• -7.Le débit de Lutathera du flacon au patient doit être surveillé pendant toute la perfusion. Peu de temps après le début de la perfusion, l'émission de radioactivité doit être mesurée au-dessus du thorax du patient à l'aide d'un compteur Geiger afin de vérifier la présence de Lutathera dans le flux sanguin. Des contrôles ultérieurs de l'émission de radioactivité doivent être réalisés toutes les 5 minutes environ au niveau du thorax du patient et du flacon. Pendant la perfusion, l'émission de radioactivité au niveau du thorax du patient doit augmenter graduellement alors que celle du flacon de Lutathera doit diminuer.
• -8.Pour assurer une administration complète, le flacon de Lutathera doit être maintenu à pression constante. Le niveau de la solution dans le flacon doit rester constant pendant toute la perfusion.Des contrôles visuels du niveau de solution doivent être répétés pendant l'administration. Ceux-ci doivent être effectués directement (lorsqu'un récipient en PMMA est utilisé) ou à l'aide de la longue pince pour manipuler le flacon lorsque le blindage en plomb dans lequel Lutathera est fourni est utilisé.
• -9.La perfusion doit être arrêtée dès que l'émission de radioactivité provenant du flacon devient stable pendant plusieurs minutes (ou au cours de deux prises de mesures consécutives). C'est le seul paramètre permettant d'établir l'achèvement de la procédure. Le volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) nécessaire pour terminer la perfusion peut varier.
• -10.L'activité totale administrée est égale à l'activité mesurée dans le flacon avant perfusion moins l'activité persistant dans le flacon après la perfusion. Ces mesures doivent être réalisées à l'aide d'un activimètre.
• -Le Tableau 4 résume les procédures nécessaires au cours d'un cycle de traitement par Lutathera en utilisant la méthode par gravité.
• +Instructions d'administration
• +La méthode de perfusion pour l'administration de la dose recommandée peut être la méthode par gravité, la méthode par pompe péristaltique ou la méthode par pompe à seringue. Le personnel médical traitant peut utiliser d'autres méthodes connues pour être appropriées et sûres, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire.
• +En cas d'utilisation de la méthode par gravité ou de la méthode par pompe péristaltique, Lutathera doit être perfusé directement depuis le contenant original. La méthode par pompe péristaltique ou par pompe à seringue doit être utilisée lorsqu'une dose réduite de Lutathera est administrée après une modification de la dose en raison d'une réaction indésirable (voir le Tableau 3). L'utilisation de la méthode par gravité pour l'administration d'une dose réduite de Lutathera peut entrainer l'injection d'une quantité erronée de Lutathera lorsque la dose n'est pas ajustée avant l'administration. Au cours de l'administration, les mesures de précautions usuelles relatives à la radioprotection doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• +Lutathera ne doit pas être injecté en bolus.
• +Peu de temps après le début de la perfusion, le patient doit être surveillé quant à la radioactivité émise au moyen d'un système étalonné de mesure de la radioactivité, afin de s'assurer que la dose est délivrée. Pendant la perfusion, la radioactivité émise par le patient doit croitre régulièrement alors que la radioactivité émise par le flacon de Lutathera doit diminuer.
• +Il est recommandé de surveiller étroitement les signes vitaux du patient pendant la perfusion.
• +Le Tableau 4 résume les procédures nécessaires au cours d'un cycle de traitement par Lutathera.
• +Procédure d'administration intraveineuse
• +Indications pour la perfusion par gravité (avec une pince ou une pompe à perfusion)
• +1.Introduire une aiguille 20G, longue de 2,5 cm (aiguille courte) dans le flacon de Lutathera et relier par un cathéter à 500 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (qui est utilisée pour le transport de la solution de Lutathera pendant la perfusion). Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient. La solution de chlorure de sodium ne doit pas s'écouler dans le flacon de Lutathera avant que la perfusion de Lutathera ne soit lancée. La solution de Lutathera ne doit pas être injectée directement dans la solution de chlorure de sodium.
• +2.Introduire une aiguille 18G, longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera et veiller à ce que cette aiguille longue repose sur le fond du flacon de Lutathera pendant l'entièreté de la perfusion. L'aiguille longue est reliée au patient par un cathéter intraveineux qui est relié à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et est utilisé pour la perfusion de Lutathera au patient.
• +3.Une pince à roulette ou une pompe de perfusion est utilisée pour réguler le débit de la solution de chlorure de sodium via l'aiguille courte dans le flacon de Lutathera. La solution de chlorure de sodium, qui arrive dans le flacon par l'aiguille courte, transporte la solution de Lutathera depuis le flacon par le cathéter intraveineux relié à l'aiguille longue vers le patient sur une période de 30 ± 10 minutes avec une vitesse de perfusion maximum de 400 ml/h. La perfusion doit commencer avec une vitesse de perfusion plus faible, < 100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes, la vitesse de perfusion étant ensuite augmentée en fonction de l'état de la veine du patient. La pression dans le flacon doit être maintenue constante tout au long de la perfusion.
• +4.Pendant la perfusion, s'assurer que le niveau de la solution dans le flacon de Lutathera reste constant. Il convient pour cela de procéder à un contrôle visuel direct à plusieurs reprises si l'on utilise un récipient blindé transparent, ou de manipuler le récipient avec une pince en cas d'utilisation d'un récipient de transport en plomb.
• +5.L'écoulement de Lutathera du flacon vers le patient doit être surveillé pendant l'entièreté de la perfusion.
• +6.La perfusion doit être interrompue (clamper le flacon au niveau de la tubulure avec l'aiguille longue et la conduite de solution saline) dès que la radioactivité reste stable pendant au moins cinq minutes.
• +7.A la suite de la perfusion, fournir au patient par voie intraveineuse, 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux.
• +Indications pour la perfusion réalisée à l'aide d'une pompe péristaltique
• +1.Introduire une aiguille 20G, longue de 2,5 cm et avec filtre (aiguille d'aération courte) dans le flacon de Lutathera. Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient ni à la pompe péristaltique.
• +2.Introduire une aiguille 18G, longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera et veiller à ce que cette aiguille longue repose sur le fond du flacon de Lutathera pendant l'entièreté de la perfusion. Raccorder l'aiguille longue par une tubulure appropriée à un robinet à trois voies et une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
• +3.Relier la sortie du robinet à trois voies à la tubulure qui est raccordée à l'entrée de la pompe péristaltique. Suivre pour cela les instructions du fabricant de la pompe.
• +4.Remplir préalablement la tubulure avec le robinet à trois voies ouvert pour pomper la solution de Luitathera dans la tubulure jusqu'à ce qu'elle atteigne la sortie de la vanne.
• +5.Remplir préalablement le cathéter intraveineux qui est raccordé au patient en ouvrant le robinet à trois voies pour que la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% puisse s'écouler. La solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% est pompée jusqu'à ce qu'elle atteigne l'extrémité du cathéter.
• +6.Raccorder le cathéter intraveineux prérempli au patient et régler le robinet à trois voies de sorte que la solution de Lutathera se trouve connectée à la pompe péristaltique.
• +7.Administrer en perfusion le volume approprié de la solution de Lutathera sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
• +8.Une fois que la radioactivité de Lutathera souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe péristaltique, puis modifier la position du robinet à trois voies de sorte que la pompe péristaltique soit reliée à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe péristaltique et administrer au patient un rinçage intraveineux au moyen de 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% via le cathéter veineux.
• +Indications pour la perfusion par la pompe à seringue
• +1.Prélever le volume approprié de solution de Lutathera pour administrer la radioactivté souhaitée en utilisant une seringue jetable avec protection et une aiguille 18G stérile, longue de 9 cm (aiguille longue). Pour faciliter le prélèvement de la solution, une aiguille 20G, longue de 2,5 cm avec filtre (aiguille d'aération courte) peut être utilisée afin de réduire la résistance du flacon sous pression. Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera dans le flacon.
• +2.Introduire la seringue dans la pompe blindée et placer un robinet à trois voies entre la seringue et un cathéter intraveineux qui est rempli de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et est utilisé pour l'administration de Lutathera au patient.
• +3.Administrer en perfusion le volume approprié de solution de Lutathera sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
• +4.Une fois que la radioactivité souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe à seringue puis modifier la position du robinet à trois voies pour rincer la seringue avec 25 ml de la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe à seringue.
• +5.Une fois le rinçage de la seringue terminé, effectuer un rinçage avec 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% du cathéter vers le patient.
• +Figure 2: Aperçu des méthodes d'administration
• +(image)
• -·L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera de 29 600 MBq (4 administrations de 7400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.
• +·L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera de 29 600 MBq (4 administrations de 7 400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.
• -Globalement les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude de NETTER-1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera (4 administrations de 7400 MBq) est sans danger.
• -Tableau 5: Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l'étude NETTER-1 de phase III (Olinda)
• +Globalement, les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude NETTER-1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera (4 administrations de 7 400 MBq) est sans danger.
• +Tableau 5: Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l'étude NETTER-1 de phase III (Olinda-Output)
• -Glandes surrénales 0,04 0,02
• -Cerveau 0,03 0,02
• -Seins** 0,03 0,01
• -Paroi de la vésicule biliaire 0,04 0,02
• -Paroi du gros intestin inférieur 0,03 0,02
• -Intestin grêle 0,03 0,02
• -Paroi de l'estomac 0,03 0,02
• -Paroi du gros intestin supérieur 0,03 0,02
• -Paroi du cœur 0,03 0,02
• -Reins 0,65 0,29
• -Foie 0,49 0,62
• -Poumons 0,03 0,01
• -Muscle 0,03 0,02
• -Ovaires** 0,03 0,01
• -Pancréas 0,04 0,02
• -Moelle osseuse rouge 0,03 0,03
• -Cellules ostéogéniques 0,15 0,27
• -Peau 0,03 0,01
• -Rate 0,85 0,80
• -Testicules* 0,03 0,02
• -Thymus 0,03 0,02
• -Thyroïde 0,03 0,02
• -Paroi de la vessie 0,45 0,18
• -Utérus** 0,03 0,01
• -Organisme entier 0,05 0,03
• +Glandes surrénales 0,037 0,016
• +Cerveau 0,027 0,016
• +Seins** 0,027 0,015
• +Paroi de la vésicule biliaire 0,042 0,019
• +Paroi du gros intestin inférieur 0,029 0,016
• +Intestin grêle 0,031 0,015
• +Paroi de l'estomac 0,031 0,015
• +Paroi du gros intestin supérieur 0,032 0,015
• +Paroi du cœur 0,032 0,015
• +Reins 0,54 0,295
• +Foie* 0,199 0,226
• +Poumons 0,031 0,015
• +Muscle 0,029 0,015
• +Ovaires*** 0,031 0,013
• +Pancréas 0,038 0,016
• +Moelle osseuse rouge 0,035 0,029
• +Cellules ostéogéniques 0,151 0,268
• +Peau 0,027 0,015
• +Rate 0,846 0,804
• +Testicules** 0,026 0,018
• +Thymus 0,028 0,015
• +Thyroïde 0,027 0,016
• +Paroi de la vessie 0,437 0,176
• +Utérus*** 0,032 0,013
• +Organisme entier 0,052 0,027
• -*n = 11 (patients masculins uniquement)
• -**n = 9 (patientes féminines uniquement)
• +*n = 18 (deux patients ont été exclus car la dose absorbée par le foie était erronée en raison de l'absorption par des métastases hépatiques)
• +**n = 11 (patients uniquement)
• +***n = 9 (patientes uniquement)
• -La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera. Minimiser l'exposition aux rayonnements des patients, du personnel de santé, et limiter les contacts avec l'entourage pendant et après le traitement par Lutathera conformément aux bonnes pratiques de radioprotection de l'établissement et des procédures de prise en charge des patients (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• -Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera avec de l'octréotide LP que chez les patients recevant de l'octréotide LP à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention de la numération plaquettaire la plus faible (nadir des plaquettes) était de 5,1 semaines après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.
• -Les patients ayant une fonction hématologique réduite, ainsi que ceux qui ont déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera. Le traitement n'est pas recommendé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée au départ avant le traitement par Lutathera (par exemple Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dl, plaquettes < 75 G/L ou 75 × 103/mm3, ou leucocytes < 2 G/L ou 2000/mm3) (à l'exception de la lymphopénie).
• +Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera avec de l'octréotide LP que chez les patients recevant de l'octréotide LP à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention de la numération plaquettaire la plus faible (nadir des plaquettes) a été de 5,1 mois après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.
• +Les patients ayant une fonction médullaire réduite, ainsi que ceux ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée au départ avant et pendant le traitement par Lutathera (par exemple Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dl, plaquettes < 75 G/L, ou leucocytes < 2 G/L), sauf si elle est exclusivement attribuée à une lymphopénie.
• -Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 76 mois dans la partie principale de l'étude, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2 patients de la partie principale de l'étude et 1 patient de la partie de dosimétrie de l'étude; 2,7%) recevant Lutathera et de l'octréotide LP, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide LP à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue a été de 29 mois (9 à 45 mois) pour le SMD et de 55 mois (32 à 125 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/LA.
• +Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 76 mois dans la partie principale de l'étude, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2 patients de la partie principale de l'étude et 1 patient de la partie de dosimétrie de l'étude; 2,3%) recevant Lutathera et de l'octréotide LP, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide LP à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue a été de 29 mois (9 à 45 mois) pour le SMD et de 55 mois (32 à 125 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/la LA.
• -Administrer la solution d'acides aminés recommandée avant, pendant et après l'administration de Lutathera (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: solution d'acides aminés») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, entraînant une diminution de l'irradiation au niveau des reins. Ne pas réduire le volume de la solution d'acides aminés à administrer en cas d'ajustement de la dose de Lutathera. Encourager le patient à vider sa vessie le plus fréquemment possible pendant et après l'administration de Lutathera. Surveiller la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée.
• +Administrer la solution d'acides aminés recommandée avant, pendant et après l'administration de Lutathera (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: solution d'acides aminés») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, entraînant une diminution de l'irradiation au niveau des reins. Encourager le patient à bien s'hydrater et à vider sa vessie le plus fréquemment possible la veille, le jour et le lendemain de l'administration de Lutathera. Surveiller la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée.
• -Le risque de toxicité peut être accru chez les patients présentant une insuffisance rénale au départ ou des anomalies morphologiques des voies rénales ou urinaires. Le traitement par Lutathera des patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n'est pas recommandé. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥40 ml/min.
• +Le risque de toxicité peut être accru chez les patients présentant une insuffisance rénale au départ ou des anomalies des voies rénales ou urinaires.
• -Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12%) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients, une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque d'hépatotoxicité due l'exposition aux rayonnements ionisants peut être observée chez ces patients.
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique au départ avec une bilirubine totale supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale ou une albuminémie < 30 g/L et INR > 1,5 doivent être traités par Lutathera uniquement après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques.
• -
• +Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12%) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque d'hépatotoxicité due l'exposition aux rayonnements ionisants peut être observée chez ces patients.
• -Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension, sont survenues chez 2 patients (0,25%) dans l'étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25%). C'est pourquoi, l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation de nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• +Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension, sont survenues chez 2 patients (0,25%) dans l'étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25%). C'est pourquoi l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation de nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• -Lutathera doit toujours être administré à l'aide d'un cathéter intraveineux placé exclusivement pour son administration.
• -La position adéquate du cathéter doit être contrôlée avant et pendant la perfusion afin de prévenir d'une extravasation.
• -En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d'une autorisation en vue de l'utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées. Le patient traité doit être isolé des autres patients, placé dans une chambre séparée et maintenu à l'écart de son entourage pendant l'administration de Lutathera et ce, jusqu'au moment où ils ne dépassent pas les limites d'exposition aux rayonnements indiquées dans la législation en vigueur (l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives), ce qui demande habituellement 4–5 heures après l'administration du médicament. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter la zone contrôlée de l'hôpital, c.-à-d. quand l'exposition de tiers aux rayonnements n'excède pas les seuils réglementaires. L'hospitalisation et la sortie du patient après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec les recommandations de l'Ordonnance sur la radioprotection et de l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives.
• -Le patient doit être encouragé à uriner le plus souvent possible après l'administration de Lutathera. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (1 verre par heure) le jour de la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination. Le patient doit également être encouragé à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées selon les réglementations nationales.
• -Tant que la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite durant la perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standards ou les examens avec des dispositifs médicaux ou autres instruments en contact avec la peau (ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé de prendre des mesures de protection telles que le port de gants, l'installation du matériel et des électrodes avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel et de l'électrode après la mesure et éventuellement la mesure de la radioactivité des équipements après utilisation.
• -En accord avec les recommandations de l'Ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste de médecine nucléaire est tenu d'expliquer au patient, lors d'un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter l'exposition aux radiations des personnes de son entourage.
• -En règle générale, le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d'autres personnes doit être limité pendant les 7 jours suivant l'administration de Lutathera. Pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans une chambre séparée d'autres personnes pendant 7 jours suite à une administration de Lutathera. Les patients doivent dormir dans des chambres séparées des enfants et/ou des femmes enceintes pendant 15 jours.
• +Le traitement doit avoir lieu dans un service bénéficiant d'une autorisation de l'OFSP en vue de l'utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées.
• +En conformité avec les bonnes pratiques de radioprotection du service et avec la procédure de prise en charge du patient, l'exposition au rayonnement du patient et du personnel soignant doit être minimisée pendant et après le traitement par Lutathera, tout comme il convient de limiter le contact avec d'autres personnes.
• +Pendant l'administration de Lutathera, la personne traitée doit être placée dans une chambre séparée, spécifiquement équipée. L'hospitalisation et la sortie après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec l'Ordonnance sur la radioprotection, l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives ainsi que les directives du service fédéral de la santé.
• +Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (par exemple, au moins 1 verre d'eau par heure), la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination par les urines. Le patient doit également être encouragé à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées selon les réglementations nationales (ordonnances et directives).
• +Dans la mesure où la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite durant la perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standards ou les examens avec des dispositifs médicaux ou autres instruments en contact avec la peau (ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé de prendre des mesures de protection telles que le port de gants, l'installation du matériel et des électrodes avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel et de l'électrode après la mesure et éventuellement la mesure de la radioactivité des équipements après utilisation.
• +En accord avec les exigences de l'Ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste de médecine nucléaire est tenu d'expliquer au patient, lors d'un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter autant que possible l'exposition aux radiations des personnes de son entourage.
• +Après chaque administration, les recommandations générales suivantes ainsi que les procédures et dispositions nationales, locales et institutionnelles doivent être prises en compte:
• +·le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d'autres personnes doit être limité pendant 7 jours.
• +·Pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours.
• +·Les patients doivent dormir dans une chambre séparée d'autres personnes pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans des chambres séparées des enfants et/ou des femmes enceintes pendant 15 jours.
• +La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera.
• +
• -Porter des gants jetables et étanches. La perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue et le dispositif d'administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste de médecine nucléaire et le radio-pharmacien doivent être informés.
• -Le matériel d'administration doit être conservé afin de mesurer la radioactivité résiduelle et déterminer l'activité réellement administrée, et éventuellement la dose absorbée. La zone d'extravasion doit être délimitée à l'aide d'un stylo indélébile et une photo doit être prise dans la mesure du possible. Il est également recommandé d'enregistrer le moment de l'extravasation ainsi que l'estimation du volume extravasé.
• +Porter des gants jetables et étanches. La perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue et le dispositif d'administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste de médecine nucléaire et la personne responsable de la radioprotection doivent être informés.
• +Le matériel d'administration doit être conservé afin de mesurer la radioactivité résiduelle et de déterminer l'activité réellement administrée, et éventuellement la dose absorbée. La zone d'extravasion doit être délimitée à l'aide d'un stylo indélébile et une photo doit être prise dans la mesure du possible. Il est également recommandé d'enregistrer le moment de l'extravasation ainsi que l'estimation du volume extravasé.
• -Les symptômes, notamment l'inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste de médecine nucléaire doit informer le patient à propos des risques liés à une extravasation et lui donner des conseils sur les traitements potentiels ainsi que la marche à suivre. La zone d'extravasation doit être surveillée jusqu'à ce que le patient sorte de l'hôpital. En fonction de sa gravité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.
• +Les symptômes, notamment l'inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste de médecine nucléaire doit informer le patient à propos des risques liés à une extravasation et lui donner des conseils sur les traitements potentiels ainsi que sur la marche à suivre. La zone d'extravasation doit être surveillée jusqu'à ce que le patient sorte de l'hôpital. En fonction de sa gravité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.
• -Il est recommandé de suivre les patients souffrant d'incontinence urinaire plus fréquemment pendant le traitement. Il convient de prendre des précautions spéciales chez ces patients souffrant d'incontinence urinaire pendant les deux premiers jours suivants l'administration de Lutathera pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l'urine.
• +Il est recommandé de suivre les patients souffrant d'incontinence urinaire plus fréquemment pendant le traitement. Il convient de prendre des précautions spéciales chez ces patients souffrant d'incontinence urinaire après l'administration de Lutathera pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l'urine.
• -L'exposition aux radiations ionisantes peut induire le développement de cancers et d'anomalies héréditaires. L'irradiation résultante d'une exposition thérapeutique peut conduire à une augmentation de l'incidence des cancers et des mutations génétiques. Dans tous les cas, il est nécessaire de s'assurer que les risques liés à une exposition aux rayonnements sont inférieurs aux risques résultants de la maladie elle-même.
• +L'exposition aux radiations ionisantes peut induire le développement de cancers et d'anomalies héréditaires. L'irradiation résultant d'une exposition thérapeutique peut conduire à une augmentation de l'incidence des cancers et des mutations génétiques. Dans tous les cas, il est nécessaire de s'assurer que les risques liés à une exposition aux rayonnements sont inférieurs aux risques résultant de la maladie elle-même.
• -·Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués à 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
• +·Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués au 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
• -Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique peut se produire chez les patients recevant de l'arginine et de la lysine. Ces taux reviennent généralement à la normale dans les 24 heures qui suivent le début de la perfusion d'acides aminés.
• -Avant chaque traitement avec des solutions d'acides aminés, le taux de potassium sérique du patient doit être testé. En cas d'hyperkaliémie, il convient de passer en revue les antécédents du patient en matière d'hyperkaliémie et de médicaments concomitants. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.
• -En cas d'hyperkaliémie préexistante cliniquement significative, un deuxième contrôle avant la perfusion d'acides aminés doit confirmer que l'hyperkaliémie a été bien corrigée. Le patient doit être surveillé de près pour détecter les signes et symptômes d'hyperkaliémie, par exemple dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleurs thoraciques et manifestations cardiaques (troubles de la conduction et arythmies cardiaques). Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant la sortie du patient.
• -Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion, quel que soit le taux de potassium sérique de départ. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (au moins 1 verre par heure) le jour de la perfusion pour rester hydratés et faciliter l'excrétion de l'excès de potassium sérique.
• -Si des symptômes d'hyperkaliémie se développent pendant la perfusion d'acides aminés, des mesures correctives doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique grave, l'arrêt de la perfusion de la solution d'acides aminés doit être envisagé. Il conviendra de tenir compte du rapport risques/bénéfices entre la protection rénale et l'hyperkaliémie aiguë.
• +Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique peut se produire chez les patients recevant de l'arginine et de la lysine. Ces taux reviennent généralement à la normale dans les 24 heures qui suivent le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. Chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine, le risque d'hyperkaliémie transitoire peut être augmenté (voir rubrique «Toxicité rénale»).
• +Avant chaque administration d'une solution d'acides aminés, le taux de potassium sérique du patient doit être testé. En cas d'hyperkaliémie, il convient de passer en revue les antécédents du patient en matière d'hyperkaliémie et de médicaments concomitants. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.
• +En cas d'hyperkaliémie préexistante cliniquement significative, un deuxième contrôle avant la perfusion de la solution d'acides aminés doit confirmer que l'hyperkaliémie a été bien corrigée. Le patient doit être surveillé de près pour détecter les signes et symptômes d'hyperkaliémie, par exemple dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleurs thoraciques et manifestations cardiaques (troubles de la conduction et arythmies cardiaques). Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant la sortie du patient.
• +Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion, quel que soit le taux de potassium sérique de départ. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (à savoir, au moins 1 verre par heure) la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le lendemain de la perfusion pour rester hydratés et faciliter l'excrétion de l'excès de potassium sérique.
• +Si des symptômes d'hyperkaliémie se développent pendant la perfusion de la solution d'acides aminés, des mesures correctives adéquates doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique grave, l'arrêt de la perfusion de la solution d'acides aminés doit être envisagé. Il conviendra de tenir compte du rapport risques/bénéfices entre la protection rénale et l'hyperkaliémie aiguë.
• -La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité de Lutathera. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d'action doit être arrêté au 4 à 6 semaines avant le traitement par Lutathera. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine de courte durée d'action au moins jusqu'à 24 heures avant la perfusion de Lutathera.
• -Il a été démontré que les glucocorticostéroïdes peuvent induire une diminution de l'expression du récepteur de la somatostatine sst2. Par conséquent, il convient d'éviter, à titre préventif, l'administration de doses élevées de glucocorticostéroïdes pendant le traitement par Lutathera. L'expression des récepteurs de la somatostatine doit être particulièrement contrôlée chez les patients ayant reçu des glucocorticostéroïdes de manière chronique. Il n'est pas établi s'il existe des interactions médicamenteuses entre les glucocorticostéroïdes utilisés par intermittence pour la prévention des nausées et des vomissements pendant l'administration de Lutathera. Par conséquent, il convient d'éviter l'utilisation des glucocorticostéroïdes comme traitement antiémétique préventif. Dans le cas où les traitements précédemment administrés contre les nausées et les vomissements sont insuffisants, une dose unique de corticostéroïdes peut être utilisée, mais elle ne doit pas être administrée avant d'initier la perfusion de Lutathera ni dans l'heure qui suit la fin de la perfusion.
• -L'absence d'inhibition ou d'induction significative sur les enzymes CYP450 humaines, l'absence d'interaction spécifique avec la p glycoprotéine (transporteur d'efflux) ainsi que les transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera présente une faible probabilité de causer d'autres interactions médicamenteuses significative.
• -
• +La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité de Lutathera. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d'action doit être arrêté au 4 à 6 semaines avant le traitement par Lutathera. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine de courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant la perfusion de Lutathera.
• +Il existe des indications selon lesquelles les glucocorticostéroïdes peuvent induire une régulation négative du récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Par conséquent, il convient d'éviter, à titre préventif, l'administration de doses élevées de glucocorticostéroïdes pendant le traitement par Lutathera. Chez les patients ayant reçu des glucocorticostéroïdes de manière chronique, il convient d'évaluer soigneusement s'il existe une expression suffisante de la somatostatine. On ne sait pas si l'utilisation intermittente de glucocorticostéroïdes pour la prévention des nausées et des vomissements pendant l'administration de Lutathera peut entrainer une régulation négative de SSTR2. Par conséquent, par précaution, il convient d'éviter l'utilisation des glucocorticostéroïdes comme traitement antiémétique préventif. Dans le cas où les traitements administrés pour la prévention des nausées et des vomissements avant la perfusion de la solution d'acides aminés se révèlent insuffisants, une dose unique de glucocorticoïdes peut être utilisée, mais elle ne doit pas être administrée avant d'initier la perfusion de Lutathera ni dans l'heure qui suit la fin de la perfusion.
• -Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmaceutiques chez une femme en âge de procréer, il est important de s'informer sur une éventuelle grossesse. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas d'incertitude quant à une éventuelle grossesse (absence de règles, règles irrégulières, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être envisagées. Il convient d'exclure toute grossesse avant d'utiliser Lutathera en utilisant une méthode de test valide/adéquate.
• -Contraception chez les sujets masculins et féminins
• -Lutathera peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par Lutathera et au minimum au cours des 6 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse; cela s'applique aux patients des deux sexes.
• +Il convient d'exclure toute grossesse avant d'utiliser Lutathera en utilisant une méthode de test valide/adéquate.
• +Contraception chez les hommes et les femmes
• +Lutathera peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par Lutathera et au minimum au cours des 7 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse chez les patientes. Pendant le traitement par Lutathera et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement, des mesures appropriées doivent être prises pour éviter une grossesse chez la partenaire des patients de sexe masculin.
• -Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fonction de reproduction et le développement embryo-fœtal.
• +Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fonction de reproduction chez la femme et le développement embryo-fœtal.
• -Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fertilité des deux sexes. Les radiations ionisantes du lutécium (177Lu) oxodotréotide peuvent avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles entraînant une infertilité temporaire ou définitive. Une consultation génétique est recommandée si le patient souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryoconservation de sperme ou des ovules avant le traitement peut être proposée comme option pour les patients avant le traitement.
• +Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fertilité des deux sexes. Les radiations ionisantes du lutécium (177Lu) oxodotréotide peuvent avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles entraînant une infertilité temporaire ou définitive. Une consultation génétique est recommandée si le patient ou la patiente souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryoconservation de sperme ou d'ovules avant le traitement peut être proposée comme option pour les patients avant le traitement.
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le traitement par Lutathera étaient les nausées et les vomissements qui se produisaient au début de la perfusion respectivement chez 58,9% et 45,5% des patients. La causalité des nausées et des vomissements est confondue avec les effets émétisant de la perfusion concomitante d'acides aminés administrée pour protéger les reins.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le traitement par Lutathera ont été les nausées et les vomissements qui se produisaient au début de la perfusion respectivement chez 58,9% et 45,5% des patients. La causalité des nausées et des vomissements est confondue avec les effets émétisant de la perfusion concomitante de solutions d'acides aminés administrée pour protéger les reins.
• -Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 6 par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 6 Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• -MedDRA Classe de système d'organes Très fréquents Fréquents Occasionnels Fréquence inconnue
• +Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 6 par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 6: Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• +Classe de système d'organes MedDRA Très fréquents Fréquents Occasionnels Fréquence inconnue
• -Affections psychiatriques Troubles du sommeil Anxiété Hallucination Désorientation
• -Affections du système nerveux Étourdissements Dysgueusie Céphalée10 Léthargie Syncope Formication Encéphalopathie hépatique Paresthésie Parosmie Somnolence Compression de la moelle épinière
• +Affections psychiatriques Troubles du sommeil Anxiété Hallucinations Désorientation
• +Affections du système nerveux Étourdissements Dysgueusie Céphalée10 Léthargie Syncope Fourmillements Encéphalopathie hépatique Paresthésie Parosmie Somnolence Compression de la moelle épinière
• -Affections cardiaques Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Fibrillation auriculaire Palpitation Infarctus du myocarde Angine de poitrine Choc cardiogénique
• +Affections cardiaques Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Fibrillation auriculaire Palpitations Infarctus du myocarde Angine de poitrine Choc cardiogénique
• -Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Hématurie Insuffisance rénale Protéinurie Leucocyturie Incontinence urinaire Diminution de la filtration glomérulaire Trouble rénal Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle Atteinte rénale
• +Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Hématurie Insuffisance rénale Protéinurie Leucocyturie Incontinence urinaire Diminution de la filtration glomérulaire Trouble rénal Insuffisance prérénale aiguë Atteinte rénale
• -Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALP**** [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l'hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• +Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation des GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de l'ALP**** [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l'hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l'hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d'administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif] Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• -Il existe peu de probabilité d'observer un surdosage avec Lutathera dans la mesure où ce médicament est fourni sous forme de produit «à dose unique» et «prêt à l'emploi», contenant une quantité de radioactivité bien déterminée et ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans des environnements cliniques désignés. En cas de surdosage, une augmentation de la fréquence des effets indésirables liés à la radiotoxicité est attendue.
• -En cas de surexposition aux rayonnements lors de l'administration de Lutathera, la dose absorbée par le patient doit dans la mesure du possible être réduite en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes et par une hydratation renforcée pendant les 48 premières heures suivant la perfusion. Il peut s'avérer utile d'estimer la dose efficace administrée.
• -Il convient d'effectuer, toutes les semaines pendant les 10 semaines qui suivent le surdosage, les vérifications suivantes:
• +En cas de surdosage, une augmentation de la fréquence des effets indésirables liés à la radiotoxicité est attendue.
• +En cas de surexposition aux rayonnements lors de l'administration de Lutathera, la dose absorbée par le patient doit dans la mesure du possible être réduite en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes et par une hydratation renforcée pendant les 48 premières heures suivant la perfusion. Il convient d'estimer la dose efficace administrée.
• +Il convient d'effectuer, toutes les semaines pendant les 10 semaines qui suivent le surdosage, les analyses suivantes:
• -Classe pharmacothérapeutique: autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques
• -Mécanisme d'action
• -Le lutécium (177Lu) se désintègre en hafnium (177Hf) stable avec une demi-vie de 6,647 jours en émettant majoritairement des rayonnements β d'une énergie maximale de 0,497 MeV. L'énergie bêta moyenne est de 0,13 MeV. Des rayonnements photoniques (γ) de 0,113 MeV (6,2%) et 0,208 MeV (11%) sont également émis.
• +Le lutécium (177Lu) se désintègre en hafnium (177Hf) stable avec une demi-vie de 6,647 jours en émettant majoritairement des rayonnements β d'une énergie maximale de 0,498 MeV. L'énergie bêta moyenne est de 0,13 MeV. Des rayonnements photoniques (γ) de 0,113 MeV (6,2%) et 0,208 MeV (11%) sont également émis.
• -Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• -Le lutécium-177 (177Lu) est un radionucléide émetteur β dont la distance maximum de pénétration dans les tissus est d'environ 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), ce qui est suffisant pour tuer les cellules tumorales cibles, et pour avoir un effet limité sur les cellules voisines saines.
• -A la concentration utilisée (environ 10 μg/ml au total pour les formes libres et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce aucun effet pharmacodynamique cliniquement significatif.
• +Le lutécium-177 est un radionucléide émetteur β moins dont la distance maximum de pénétration dans les tissus est d'environ 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), ce qui est provoque la mort des cellules tumorales ciblées tout en ayant un effet limité sur les cellules voisines saines.
• +Pharmacodynamique
• +A la concentration utilisée (environ 10 μg/ml au total pour les formes libre et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce aucun effet pharmacodynamique cliniquement significatif.
• -L'étude NETTER-1 de phase III était une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus comparateur, comparant le traitement par Lutathera (4 doses de 7400 MBq toutes les 8 semaines) administré en concomitance avec une solution d'acides aminés associés aux meilleurs soins de soutien (octréotide 30 mg à libération prolongée [LP] toutes les 4 semaines pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action durant les 4 à 6 semaines précédant l'administration de Lutathera) à une dose élevée d'octréotide LP (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, surexprimant des récepteurs de la somatostatine. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (SSP) évaluée par le critère d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1) basée sur une analyse indépendante des images. Les objectifs secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), le délai avant la progression de la tumeur (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie (QdV) liée à la santé.
• -Au moment de l'analyse principale, deux-cent-vingt-neuf (229) patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n = 116) soit la dose élevée de 60 mg de l'octréotide LP (n = 113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d'octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies sont bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1% de caucasiens par rapport à la population totale
• +Étude NETTER-1
• +L'étude NETTER-1 de phase III était une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus comparateur, comparant le traitement par Lutathera (4 doses de 7 400 MBq, une dose toutes les 8 semaines [± 1 semaine]) administré en concomitance avec une solution d'acides aminés associés aux meilleurs soins de soutien (octréotide 30 mg à libération prolongée [LP] après chaque dose de Lutathera et toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action durant les 4 à 6 semaines précédant l'administration de Lutathera) à une dose élevée d'octréotide LP (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, surexprimant des récepteurs de la somatostatine. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (SSP) évaluée par le critère d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (critères RECIST V1.1) basée sur une analyse indépendante à l'aveugle des images. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), le délai avant la progression de la tumeur (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).
• +Au moment de l'analyse principale, 229 patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n = 116) soit la dose élevée de 60 mg de l'octréotide LP (n = 113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d'octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies étaient bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1% de patients blancs par rapport à la population totale.
• -Tableau 7: SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER-1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde de l'intestin moyen – (ensemble d'analyse complet (EAC), n = 229)
• +Tableau 7: SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER-1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde progressive de l'intestin moyen – (ensemble d'analyse complet (EAC), n = 229)
• -Le graphique de Kaplan Meier de SSP pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) est présenté à la Figure 3.
• +Le graphique de Kaplan Meier de la SSP pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) est présenté à la Figure 3.
• -Au moment de l'analyse finale de la SG, qui a eu lieu 5 ans après le dernier patient randomisé (n = 231, date limite du 18 janvier 2021), la durée de suivi médiane dans chaque groupe de l'étude était de 76 mois. Les résultats finaux pour la SG n'ont pas atteint le niveau de significativité statistique.
• +Au moment de l'analyse finale de la SG, qui a eu lieu 5 ans après la randomisation du dernier patient (n = 231, date limite du 24 juillet 2015), la durée de suivi médiane dans chaque groupe de l'étude était de 76 mois. Les résultats finaux pour la SG n'ont pas atteint le niveau de significativité statistique.
• -En présence de risques non proportionnels, une analyse de sensibilité pré-spécifiée supplémentaire (Restricted Mean Survival Time) a été réalisée au moment de l'analyse finale de la SG afin d'évaluer plus précisément l'effet du traitement (voir Tableau 8).
• -La courbe de Kaplan-Meier pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) à la date limite du 18 janvier 2021 est présentée sur la Figure 4.
• -Analyse finale de la survie globale par temps de survie moyen restreint (RMST = estricted Mean Survival Time) après 60 mois (18 janvier 2021) – n = 231**
• +Analyse finale de la survie globale par temps de survie moyen restreint (RMST = Restricted Mean Survival Time) après 60 mois (18 janvier 2021) – n = 231**
• -a: Hazard Ratio fondé sur un modèle de Cox non stratifié b: Statistiquement non significatif selon les critères de significativité prédéfinis c: HR fondé sur les risques non proportionnels *: L'analyse a été réalisée chez 116 patients du groupe Lutathera et 113 patients du groupe dose élevée d'octréotide LP (n = 229). **: L'analyse a été réalisée chez 117 patients du groupe Lutathera et 114 patients du groupe dose élevée d'octréotide LP (n = 231). NA = non atteint NE = non évaluable
• +a:Hazard Ratio fondé sur un modèle de Cox non stratifié b: Statistiquement non significatif selon les critères de significativité prédéfinis c: HR fondé sur les risques non proportionnels *: L'analyse a été réalisée chez 116 patients du groupe Lutathera et 113 patients du groupe dose élevée d'octréotide LP (n = 229). **: L'analyse a été réalisée chez 117 patients du groupe Lutathera et 114 patients du groupe dose élevée d'octréotide LP (n = 231). NA = non atteint NE = non évaluable
• +La courbe de Kaplan-Meier pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) à la date limite du 18 janvier 2021 est représentée à la Figure 4.
• +
• -La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide du questionnaire de la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) (instrument générique) et de son module tumeur neuroendocrine (EORTC QLQ-GI.NET-21).
• -Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé globale jusqu'à la semaine 84, pour les patients du groupe de traitement par Lutathera par rapport aux patients du groupe de traitement par dose élevée d'octreotide LP.
• +En présence de risques non proportionnels, au moment de l'analyse finale de la SG, une analyse supplémentaire de la sensibilité (Restricted Mean Survival Time) a été réalisée pour estimer l'effet du traitement de manière plus approfondie (voir Tableau 8).
• +La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) (instrument générique) et de son module tumeur neuroendocrine (EORTC QLQ-GI.NET-21).
• +Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé jusqu'à la semaine 84, pour les patients du groupe de traitement par Lutathera par rapport aux patients du groupe de traitement par dose élevée d'octreotide LP.
• -L'efficacité de Lutathera chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l'étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune, en association avec une solution d'acides aminés. Lutathera était initialement administré dans le cadre d'un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie interne vectorisée mené dans un seul centre aux Pays Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera a été rédigé huit ans après l'initiation de ce programme, permettant une collecte rétrospective des données même en l'absence de description spécifique de l'effectif total et de l'hypothèse testée. Au total 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l'initiation une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (de l'intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l'intestin postérieur 13, de l'intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d'âge était de 60 ans dont 51% d'hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l'Octreoscan ≥2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l'investigateur en tant que critère majeur d'efficacité, était de 45% (95% CI: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (95% CI: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, 95% CI: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (33%, 95% CI: 27, 41).
• -Population pédiatrique
• -L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lutathera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication pour le traitement de TNE GEPs (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome, le phéochromocytome) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +L'efficacité de Lutathera chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques (GEP) et bronchiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l'étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune, en association avec une solution d'acides aminés. Lutathera était initialement administré dans le cadre d'un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie interne vectorisée mené dans un seul centre aux Pays Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera a été rédigé huit ans après l'initiation de ce programme, permettant une collecte rétrospective des données même en l'absence de description spécifique de l'effectif total et de l'hypothèse testée. Au total 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l'initiation une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique et bronchique (de l'intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l'intestin postérieur 13, de l'intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d'âge était de 60 ans dont 51% d'hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l'Octreoscan ≥2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l'investigateur en tant que critère majeur d'efficacité, était de 45% (95% CI: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (95% CI: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, 95% CI: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (33%, 95% CI: 27, 41).
• -Fixation aux organes
• -Quatre heures après l'administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate et chez certains patients, dans l'hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d'une solution d'acides aminés diminue la fixation rénale favorisant ainsi l'élimination du produit radioactif (voir la «Mises en garde et précautions»). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé de la circulation sanguine.
• +Fixation aux organes
• +Dans les quatre heures suivant l'administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate et, chez certains patients, dans l'hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d'une solution d'acides aminés diminue la fixation rénale favorisant ainsi l'élimination du produit radioactif (voir la «Mises en garde et précautions»). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé de la circulation sanguine.
• -L'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés jusqu'à 48 heures après la perfusion ont montré une pureté radiochimique du lutécium (177Lu) oxodotréotide était proche de 100% dans la plupart des échantillons analysés (la valeur de pureté radiochimique la plus faible étant supérieure à 92%), indiquant que le produit est éliminé dans les urines sous forme inchangée majoritairement.
• -Ces résultats confirment ceux précédemment observés dans l'étude de Erasmus de phase I/II, au cours de laquelle l'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés 1 heure après l'administration d'un patient avec 1,85 MBq de lutécium (177Lu) oxodotréotide a mis en évidence que la majeure partie était excrétée (91%) sous forme inchangée.
• -Ces résultats sont corroborés par des données in vitro du métabolisme dans les hépatocytes de l'Homme, à l'intérieur desquels aucune dégradation métabolique du lutécium (175Lu) oxodotréotide n'a été observée.
• +L'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés jusqu'à 48 heures après la perfusion ont montré un lutécium (177Lu) oxodotréotide inchangé à presque 100% dans la plupart des échantillons analysés (la valeur la plus faible étant supérieure à 92%), indiquant que le produit est éliminé dans les urines sous forme inchangée majoritairement.
• +Ces résultats confirment ceux précédemment observés dans l'étude Erasmus de phase I/II, au cours de laquelle l'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés sur un patient 1 heure après l'administration de 1,85 MBq de lutécium (177Lu) oxodotréotide a mis en évidence que la majeure partie était excrétée (91%) sous forme inchangée.
• +Ces résultats sont corroborés par des données in vitro du métabolisme dans les hépatocytes humains, dans lesquels aucune dégradation métabolique du lutécium (175Lu) oxodotréotide n'a été observée.
• -Sur la base des données collectées lors des études Erasmus de phase I/II et NETTER-1 de phase III, l'élimination du lutécium (177Lu) oxodotréotide est principalement rénale: environ 60% du médicament sont éliminés dans les urines dans les 24 heures et environ 65% dans les 48 heures qui suivent l'administration.
• +Sur la base des données collectées lors des études Erasmus de phase I/II et NETTER-1 de phase III, l'élimination du lutécium (177Lu) oxodotréotide est principalement rénale: environ 60% du médicament sont éliminés dans les urines dans les 24 premières heures et environ 65% dans les 48 premières heures qui suivent l'administration.
• +Evaluation in vitro du potentiel d'interaction
• +L'absence d'inhibition ou d'induction significative des enzymes CYP450 humaines, l'absence d'interaction spécifique avec la p glycoprotéine (transporteur d'efflux) ainsi qu'avec les transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera présente une faible probabilité de causer d'autres interactions médicamenteuses significatives.
• +
• -Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une injection intraveineuse unique de 4550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n'a été observé. Lorsqu'il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20 000 µg/kg (rats) et 3200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité n'a été observée lors de l'administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• +Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une injection intraveineuse unique de jusqu'à 4 550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n'a été observé. Lorsqu'il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20 000 µg/kg (rats) et 3 200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité n'a été observée lors de l'administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1 250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• -L'utilisation de substances radioactives chez l'Homme est réglementée par l'Ordonnance sur la radioprotection. Une autorisation spéciale délivrée par l'Office fédéral de la santé publique est nécessaire au préalable pour pouvoir utiliser des substances radioactives.
• +L'utilisation de substances radioactives chez l'Homme est réglementée par l'Ordonnance sur la radioprotection. Une autorisation délivrée par l'Office fédéral de la santé publique est nécessaire pour pouvoir utiliser des substances radioactives.
• -Lutathera doit être manipulé de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.
• -La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation pour vérifier l'absence de dommage ou de contamination. Seules les solutions limpides et exemptes de particules peuvent être utilisées. Dans un but de radioprotection, l'inspection visuelle de la solution doit être effectuée derrière un écran blindé. Le flacon ne doit pas être ouvert.
• -Si à tout moment de la préparation du médicament, l'intégrité de ce récipient et du flacon est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.
• -La quantité de radioactivité dans le flacon doit être mesurée à l'aide d'un activimètre étalonné avant la perfusion afin de confirmer que la quantité réelle de radioactivité qui sera administrée est identique à la quantité prévue au moment de la perfusion.
• -Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à minimiser le risque de contamination du médicament et l'irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.
• -Il est nécessaire de porter des gants imperméables et d'utiliser les techniques aseptiques adaptées lors de la manipulation du médicament.
• -L'administration des produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les liquides corporels comme les urines, les selles, les vomissements, etc. Des mesures de protection contre les radiations doivent par conséquent être prises, conformément aux réglementations nationales.
• -La dose totale en surface et les doses accumulées dépendent de nombreux facteurs. Les mesures sur le lieu et au cours du travail sont critiques et doivent être pratiquées pour déterminer de façon plus précise et instructive la dose de rayonnement globale reçue par le personnel. Il est conseillé au personnel de santé de limiter le temps de contact rapproché avec les patients ayant reçu Lutathera. L'utilisation d'écran de surveillance pour suivre les patients est recommandée. Étant donné la longue demi-vie du 177Lu, il est d'autant plus important d'éviter les contaminations internes. Il est obligatoire d'utiliser des gants protecteurs de haute qualité (latex/nitrile) pour éviter tout contact direct avec le produit radiopharmaceutique (flacon/seringue). Afin de minimiser l'exposition aux radiations, les principes de temps, distance et protection doivent être toujours appliqués (en réduisant la manipulation du flacon et en utilisant le matériel fourni par le fabricant).
• -Il est probable que cette préparation induise une dose de rayonnement relativement élevée chez la plupart des patients. L'administration de 7400 MBq peut induire un risque environnemental significatif.
• -Ceci pourrait concerner la famille proche des individus subissant le traitement ou la population générale selon le niveau d'activité administré. Par conséquent, les règles de radioprotection doivent être respectées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Afin d'éviter toute contamination, des précautions adaptées concernant l'activité éliminée par les patients doivent être prises en conformité avec les réglementations nationales.
• +Lutathera doit être utilisé avec les mesures de sécurité appropriées pour minimiser l'exposition au rayonnement. Les précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.
• +La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation pour vérifier l'absence de particules, coloration et impuretés. Seules les solutions limpides et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le flacon doit être éliminé si des particules/colorations/impuretés sont présentes Dans un but de radioprotection, l'inspection visuelle de la solution doit être effectuée derrière un écran blindé.
• +L'emballage doit être examiné quant aux dommages et la présence d'une contamination radioactive doit être établie au moyen d'un appareil de mesure de la radioactivité approprié. Si l'intégrité du flacon ou du récipient en plomb est compromise, le produit ne doit pas être utilisé. Lutathera ne doit pas être injecté directement dans une autre solution pour injection intraveineuse.
• +La quantité de radioactivité dans le flacon doit être mesurée à l'aide d'un activimètre étalonné avant et après chaque perfusion afin de confirmer que la quantité réelle de radioactivité qui sera administrée est identique à la quantité prévue au moment de la perfusion.
• +Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à minimiser le risque de contamination du médicament et l'irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire et il est nécessaire de porter des gants imperméables lors de la manipulation du médicament.
• +L'administration des produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les liquides corporels comme les urines, les selles, les vomissements, etc. Des mesures de protection adaptées contre les radiations doivent par conséquent être prises.
• +Il est conseillé au personnel de santé de limiter le temps de contact rapproché avec les patients ayant reçu Lutathera. L'utilisation d'écran de surveillance pour suivre les patients est recommandée. Étant donné la longue demi-vie du 177Lu, il est d'autant plus important d'éviter les contaminations internes. Il est obligatoire d'utiliser des gants protecteurs de haute qualité (latex/nitrile) pour éviter tout contact direct avec le produit radiopharmaceutique (flacon/seringue). Afin de minimiser l'exposition aux radiations, les principes de temps, distance et protection doivent être toujours appliqués (en réduisant la manipulation du flacon et en utilisant le matériel fourni par le fabricant).
• +L'administration peut induire une exposition environnementale significative aux rayonnements.
• +Ceci pourrait concerner la famille proche des individus subissant le traitement ou la population générale. Par conséquent, les exigences de radioprotection doivent être respectées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Afin d'éviter toute contamination, des précautions adaptées concernant l'activité éliminée par les patients doivent être prises en conformité avec les réglementations nationales.
• -Ce médicament ne contenant pas d'agent conservateur, tout reste de médicament ou de matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Lutathera doit être traité comme un déchet radioactif et doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• -Lutathera peut contenir des traces de lutécium-177m (177mLu < 0,1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de 177mLu doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de 177Lu et de possibles traces de 177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Les déchets peuvent ensuite être jetés en respectant les exigences légales suisses.
• +Le produit radioactif non utilisé ou les déchets ne doivent être éliminés que conformément aux prescriptions suisses de radioprotection en vigueur.
• +Lutathera peut contenir des traces de lutécium-177m (177mLu < 0,1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de 177mLu doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que l'activité de 177Lu et de possibles traces de 177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection.
• -Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 ml de solution correspondant à une activité de 7400 MBq à la date et à l'heure de perfusion.
• +Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 ml de solution correspondant à une activité de 7 400 MBq à la date et à l'heure de perfusion.
• -Septembre 2022
• +Janvier 2023