• -Principes actifs : Lutécium (177Lu) oxodotréotide.
• -Excipients: Acide acétique, acétate sodique, acide gentisique, acide ascorbique, acide pentétique, chlorure de sodium 9 mg/mL, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lutathera est administré par voie intraveineuse uniquement.
• -Lutathera se présente sous la forme d’une solution pour perfusion stérile, limipide, incolore ou légèrement jaune, pH 4.5 – 6.0.
• -Spécifications à expiration:
• -Pureté radiochimique: lutécium (177Lu) oxodotréotide ≥ 95 %
• -Pureté radionucléidique: lutécium (177Lu) oxodotréotide > 99.9 %
• -Pureté radionucléidique: lutécium-177m (177mLu) < 0.1 %
• -Un mL de solution contient 370 MBq de lutécium (177Lu) oxodotréotide à la date et à l’heure de calibration.
• -L’activité totale par flacon est de 7 400 MBq à la date et à l’heure de la perfusion.
• -Etant donné l’activité volumique fixe de 370 MBq/mL à la date et à l’heure de calibration, l’ajustement de l’activité totale par rapport à la date et l’heure de la perfusion est effectué en remplissant le flacon avec un volume ajusté entre 20,5 mL et 25 mL par flacon afin de fournir la quantité de radioactivité requise à la date et à l’heure de la perfusion.
• -Indications/possibilités d’emploi
• +Principes actifs
• +Lutécium (177Lu) oxodotréotide
• +Excipients
• +Acide acétique, acétate sodique, acide gentisique, acide ascorbique, acide pentétique, chlorure de sodium 9 mg/ml, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Posologie/mode d’emploi
• +Posologie/Mode d’emploi
• -Etant donné la nature du médicament et la quantité de radioactivité administrée lors de la perfusion, le patient doit être placé après le traitement dans une chambre isolée pendant au moins 48 heures (Ordonnance du DFI sur l’utilisation des matières radioactives). Lutathera ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans des services agréés et après une évaluation du patient par un médecin qualifié. Les mesures de précautions de l’Ordonnance sur la radioprotection doivent être respectées, voir les rubriques « Mises en garde et précautions » ainsi que « Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection ».
• -Avant le début du traitement par Lutathera, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs sur les tissus tumoraux avec une fixation tumorale au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale (fixation tumorale ≥ 2).
• +Etant donné la nature du médicament et la quantité de radioactivité administrée lors de la perfusion, le patient doit être placé après le traitement dans une chambre isolée pendant au moins 48 heures (Ordonnance du DFI sur l’utilisation des matières radioactives). Lutathera ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans des services agréés et après une évaluation du patient par un médecin qualifié. Les mesures de précautions de l’Ordonnance sur la radioprotection doivent être respectées, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection».
• +Avant le début du traitement par Lutathera, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs sur les tissus tumoraux avec une fixation tumorale au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale.
• -Le protocole thérapeutique recommandé chez l’adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines doit être respecté entre 2 perfusions successives. Cet intervalle peut-être augmenté à 16 semaines en cas de toxicité modifiant la dose (TMD) (voir Tableau 5).
• +En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l’adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines doit être respecté entre 2 perfusions successives (voir également la rubrique «Adaptation du traitement»).
• -Tableau 1 Composition de la solution d’acides aminés pour les solutions extemporanées
• +Tableau 1 Composition de la solution d’acides aminés extemporanée
• -Chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection 1 L
• +Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de l’eau pour préparations injectables 1 L
• -Le pH de la solution d’acides aminés préparée extemporanément suivant la composition décrite dans le Tableau 1 doit être ajusté à 7,4 ± 0,2 en utilisant de l’hydroxide de sodium (NaOH).
• +Le pH de la solution d’acides aminés préparée extemporanément suivant la composition décrite dans le Tableau 1 doit être ajusté à 7,4 ± 0,2 en utilisant de l’hydroxyde de sodium (NaOH).
• -Teneur en lysine Entre 18 et 24 g
• -Teneur en arginine Entre 18 et 24 g
• -Volume 1,5 L à 2,2 L
• -Osmolarité < 1 050 mOsmol
• +Teneur en Llysine HCl Entre 18 et 25 g (équivalent à 14,4 à 20 g de lysine)
• +Teneur en Larginine HCI Entre 18 et 25 g (équivalent à 14,9 à 20,7 g d’arginine)
• +Volume 1 L à 2 L
• +Osmolarité < 1200 mOsmol/kg
• -Compte tenu de la grande quantité de solution d’acides aminés et des volumes significatifs que les solutions commerciales disponibles peuvent nécessiter pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution extemporanée est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolarité.
• +Compte tenu de la grande quantité de solution d’acides aminés et des volumes significatifs que les solutions commerciales disponibles peuvent nécessiter pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution extemporanée est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolalité.
• -·Fonction hépatique (alanine aminotranférase [ALAT], aspartate aminotranférase [ASAT], albumine, bilirubine)
• -·Fonction rénale (créatinine et estimation de la clairance de la créatinine)
• -·Hématologie (hémoglobine [Hb], numération différenciée des leucocytes, nombre de plaquettes).
• -Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l’administration et une fois juste avant l’administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera puis tous les 6 mois afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voir la rubrique « Effets indésirables »). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.
• +·Hématologie (hémoglobine [Hb], numération différenciée des leucocytes, nombre de plaquettes)
• +·Fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine)
• +·Fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine, bilirubine)
• +Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l’administration et une fois juste avant l’administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera et tous les 6 mois par la suite afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voir la rubrique «Effets indésirables»). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.
• -Dans certaines circonstances, il peut être nécessaire de suspendre temporairement le traitement par Lutathera, d’adapter la posologie après la première administration ou même d’arrêter définitivement le traitement (voir Tableau 3, Tableau 4, Tableau 5 et Figure 1).
• -Tableau 3 Critères d’interruption définitive du traitement par Lutathera
• -Arrêter définitivement les administrations de Lutathera chez les patients qui ont présenté ou sont à risque de présenter les complications suivantes en cours de traitement :
• -Insuffisance cardiaque sévère (définie comme de classe III ou IV selon la classification NYHA)
• -Grossesse
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de ce médicament
• -Persistance ou récidive de certains effets indésirables à ce médicament, comme les toxicités hématologiques retardées de grade 3 et 4 (G3-G4) (voir Tableau 5).
• -
• -Tableau 4 Critères de suspension temporaire du traitement par Lutathera
• -Suspendre temporairement le traitement par Lutathera dans les conditions suivantes :
• -Critère Action
• -Survenue d’une pathologie intercurrente (ex. infection urinaire) qui, selon le médecin, pourrait augmenter les risques associés à l’administration de Lutathera. Suspendre le traitement jusqu’à résolution ou stabilisation de la pathologie. Le traitement peut être repris dès résolution ou stabilisation.
• -Opération chirurgicale majeure. Attendre 12 semaines après la date de la chirurgie pour administrer Lutathera
• -Survenue d’effets indésirables majeures ou spécifiques au traitement par Lutathera. Voir Tableau 5.
• +La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables du médicament peut nécessiter une interruption temporaire de la dose, un allongement de l’intervalle entre les doses de 8 à 16 semaines maximum, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par Lutathera. (voir Tableau 3 et Figure 1).
• +Tableau 3 Modifications posologiques recommandées concernant les effets indésirables
• +EI Sévérité des EI Modification posologique
• +Thrombocytopénie Grade 2 (Plaquettes <75 à 50 x 109/L)1 Grade 3 (Plaquettes <50 à 25 x 109/L) Grade 4 (Plaquettes <25 x 109/L) Suspendre la dose jusqu’à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 1). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n’entraîne pas de thrombocytopénie de grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l’administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Grade 2, 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• +Anémie et neutropénie Grade 3 (Hb <8,0 g/dl)1; transfusion indiquée Grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital) Grade 3 (numération absolue des neutrophiles (NAN) <1,0 à 0,5 x 109/L) Grade 4 (NAN <0,5 x 109/L) Suspendre la dose jusqu’à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n’entraîne pas d’anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l’administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d’anémie ou de neutropénie de grade 3 ou 4 nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• +Toxicité rénale Définie comme: • Clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min1; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel, ou • augmentation de 40 % de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale, ou • diminution de 40 % de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale; calculer en utilisant la formule de Cockcroft Gault et le poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu’à obtenir une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Si une dose réduite n’entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l’administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de toxicité rénale nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Toxicité rénale récidivante Arrêter définitivement Lutathera
• +Hépatotoxicité Définie comme: • Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4)2, ou • Hypoalbuminémie2 inférieure à 30 g/L avec une diminution du taux de prothrombine inférieure à 70 %. Suspendre la dose jusqu’à obtenir une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou rétablir les valeurs initiales. Si une dose réduite de Lutathera n’entraîne pas d’hépatotoxicité, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l’administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas d’hépatotoxicité nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Hépatotoxicité récidivante Arrêter définitivement Lutathera
• +Autre toxicité non hématologique Grade 3 ou 4 Suspendre la dose jusqu’à obtenir une résolution totale ou partielle (Grade 0 à 2). Reprendre Lutathera à la dose de 3700 MBq (100 mCi) pour les patients ayant obtenu une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n’entraîne pas de toxicité de grade 3 ou 4, administrer Lutathera à la dose de 7400 MBq (200 mCi) lors de l’administration suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de toxicité de grade 3 ou supérieur nécessitant un délai de traitement de 16 semaines ou plus.
• +Grade 3 ou 4 récidivant Arrêter définitivement Lutathera
• +1 Les mêmes seuils sont également applicables aux valeurs initiales au moment du début du traitement (voir la rubrique «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»). 2 Si les mêmes seuils sont observés au départ, le début du traitement doit être envisagé après l’évaluation du rapport bénéfices/risques (voir la rubrique «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»).
• -Tableau 5 Indications des modifications de traitement
• -Adapter la posologie de Lutathera chez les patients présentant les effets indésirables graves suivants:
• -Effets indésirables graves Critère de toxicité modifiant la dose (TMD) Action
• -Thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur (CTCAE)**. 1.Suspendre le traitement. 2.Surveiller les paramètres biologiques toutes les 2 semaines et éventuellement traiter de manière appropriée si nécessaire ; dans le cas d’une insuffisance rénale, une bonne hydratation est recommandée si non- contre-indiquée. a.Si la toxicité observée persiste au-delà de 16 semaines après la dernière perfusion, le traitement par Lutathera doit être arrêté définitivement. b.Si la toxicité observée est résolue dans les 16 semaines après la dernière perfusion, le traitement par Lutathera peut-être repris en administrant une activité réduite de moitié (3 700 MBq)*. 3.Si la demi-dose est bien tolérée (c.-à-d. que la TMD ne réapparaît pas), la ou les perfusions suivantes peuvent être poursuivies avec la dose complète (c.-à-d. 7 400 MBq). Mais, si suite à l’administration d’une demi-dose une nouvelle toxicité est observée, le traitement par Lutathera doit être définitivement arrêté.
• -Toute toxicité hématologique de grade 3 ou supérieure (CTCAE)**, à l’exception de la lymphopénie.
• -Toxicité rénale définie par une estimation de la clairance de la créatinine < 40 mL/min, ou une augmentation de 40 % de la concentration sérique de créatinine par rapport à la valeur initiale avec diminution d’environ 40 % de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale.
• -Toxicité hépatique avec soit : ·bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale, ·ou hypoalbuminémie < 30 g/L avec une diminution du taux de prothrombine < 70 %.
• -Toute autre toxicité** de grades 3 ou 4 selon les critères CTCAE potentiellement liée au traitement par Lutathera.
• -
• -*La perfusion concomitante d’acides aminés est toujours administrée à la dose complète (voir la rubrique « Mises en garde et précautions).
• -**CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute
• +Parmi les autres raisons d’envisager une interruption temporaire de la dose de Lutathera, on relèvera l’apparition d’une maladie intercurrente (par exemple une infection des voies urinaires) qui, selon le médecin, pourrait accroître les risques associés à l’administration de Lutathera et qui doit être résolue ou stabilisée pour que le traitement puisse reprendre; et une intervention chirurgicale majeure, auquel cas le traitement par Lutathera devrait être suspendu pendant 12 semaines après la date de l’intervention.
• -Il n’a pas été observé de différence dans les résultats d’essais cliniques en termes de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, comme le risque de présenter une toxicité hématologique a été décrite chez les patients âgés (>70 ans), un suivi rapproché permettant une adaptation rapide de la dose (TMD) est recommandé dans cette population.
• +Il n’a pas été observé de différence dans les résultats d’essais cliniques en termes de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, comme le risque de présenter une toxicité hématologique a été décrite chez les patients âgés (≥ 70 ans), un suivi rapproché permettant une adaptation rapide de la dose (TMD) est recommandé dans cette population.
• -L’activité à administrer doit être considérée avec attention chez ces patients, une augmentation de l’exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n’a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera est contre-indiqué chez ces patients (voir la rubrique « Contre-indications »). Ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée doivent être surveillés plus fréquemment pendant le traitement.
• -Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d’insuffisance rénale, voir les rubriques « Posologie/Mode d’emploi » (Tableau 5) et « Mises en garde et précautions ».
• +L’activité à administrer doit être considérée avec attention chez ces patients, une augmentation de l’exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale n’ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir la rubrique «Contre-indications»). Le traitement par Lutathera des patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n’est pas recommandé. Aucune adaptation posologique n’est recommandée pour les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min. Cependant, ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, une insuffisance rénale doit être surveillée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de toxicité.
• +Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d’insuffisance rénale, voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» (Tableau 3) et «Mises en garde et précautions».
• -L’activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l’exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique n’a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera n’est pas recommandé chez ces patients.
• -Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, voir le Tableau 5 de la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » et la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +L’activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l’exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale et élévation des ASAT) n’a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera n’est pas recommandé chez ces patients.
• +Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, voir le Tableau 3 de la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une prémédication avec des antiémétiques doit être administrée 30 minutes avant le début de la perfusion de la solution d’acides aminés.
• -Médication concomittante avec des analogues de la somatostatine:
• -Avant de débuter le traitement par Lutathera : Interrompre l’administration d’analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l’octréotide à libération prolongée (LP)) au moins 4 à 6 semaine avant le début du traitement par Lutathera. Si nécessaire, administrer de l’octréotide à courte durée d’action, jusqu’à 24 heures avant l’administration de Lutathera (voir la rubrique « Interactions »).
• -Pendant le traitement par Lutathera : Administrer de l’octréotide à libération prolongée 30 mg par voie intramusculaire dans les 4 à 24 heures suivant chaque perfusion de Lutathera. Ne pas administrer d’octréotide à libération prolongée dans les 4 à 6 semaines précédant chaque perfusion de Lutathera. Afin de contrôler les symptômes de la maladie pendant le traitement par Lutathera, de l’octréotide à courte durée d’action peut-être administré au patient, mais doit être suspendu au moins 24 heures avant chaque perfusion de Lutathera.
• -Après le traitement par Lutathera: Continuer l’administration d’octréotide à libération prolongée 30 mg par voie intramusculaire toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera tel qu’indiqué cliniquement.
• +Une prémédication avec des antiémétiques doit être administrée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion de la solution d’acides aminés. Veuillezvous reporter aux informations posologiques complètes des antiémétiques pour connaître les instructions relatives à l’administration.
• +Médication concomitante avec des analogues de la somatostatine:
• +Avant de débuter le traitement par Lutathera: Interrompre l’administration d’analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l’octréotide à libération prolongée (LP)) au moins 4 à 6 semaines avant le début du traitement par Lutathera. Si nécessaire, administrer de l’octréotide à courte durée d’action, jusqu’à 24 heures avant l’administration de Lutathera (voir la rubrique «Interactions»).
• +Pendant le traitement par Lutathera: Ne pas administrer d’octréotide à libération prolongée dans les 4 à 6 semaines précédant chaque perfusion de Lutathera. Afin de contrôler les symptômes de la maladie pendant le traitement par Lutathera, de l’octréotide à courte durée d’action peut-être administré au patient, mais doit être suspendu au moins 24 heures avant chaque perfusion de Lutathera.Après le traitement par Lutathera: Continuer l’administration d’octréotide à libération prolongée 30 mg par voie intramusculaire toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera tel qu’indiqué cliniquement.
• -La méthode de perfusion recommandée pour l’administration de Lutathera est la méthode par gravité. Au cours de l’administration, les mesures de précautions recommandées doivent être mises en œuvre (voir la rubrique « Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection »).
• -Lutathera doit être perfusé directement à partir de son conditionnement d’origine (flacon) qui doit être mainenu dans son blindage en plomb durant la perfusion afin de protéger le patient et l’opérateur des radiations ionisantes. Le flacon ne doit pas être ouvert, la solution ne doit pas être transférée dans un autre récipient. Au cours de l’administration, seul du matériel jetable doit être utilisé.
• +La méthode de perfusion recommandée pour l’administration de Lutathera est la méthode par gravité. Les médecins traitants peuvent utiliser d’autres méthodes jugées appropriées et sûres, y compris l’utilisation de pompes à perfusion, en particulier lorsqu’une réduction de la dose est nécessaire (voir le tableau 3 Modifications posologiques recommandées concernant les réactions médicamenteuses indésirables). Au cours de l’administration, les mesures de précautions recommandées doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• +Lutathera doit être perfusé directement à partir de son conditionnement d’origine (flacon) qui doit être maintenu dans son blindage en plomb durant la perfusion afin de protéger le patient et l’opérateur des radiations ionisantes. Le flacon ne doit pas être ouvert, la solution ne doit pas être transférée dans un autre récipient. Au cours de l’administration, seul du matériel jetable doit être utilisé.
• -·Salle d’administration :
• +·Salle d’administration:
• -·Médicaments à administrer :
• +·Médicaments à administrer:
• --Une poche de solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour injection (500 mL)
• +-Une poche de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour injection (500 ml)
• -·Soins et équipement :
• --Deux (2) potences de perfusion
• --Une (1) aiguille longue (90 à 100 mm)
• --Une (1) aiguille courte
• --Deux (2) kits de perfusion intraveineuse par gravité avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit (un pour l’administration de Lutathera, un pour l’administration de la solution d’acides aminés)
• --Deux (2) cathéters en plastique de perfusion intraveineuse périphérique
• --Une (1) tubulure stérile avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit
• +·Soins et équipement:
• +-Deux potences de perfusion
• +-Une aiguille longue (longueur recommandée 90 à 100 mm, 18G)
• +-Une aiguille courte (longueur recommandée: 25 mm, 20G)
• +-Deux kits de perfusion intraveineuse par gravité avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit (un pour l’administration de Lutathera, un pour l’administration de la solution d’acides aminés)
• +-Deux cathéters en plastique de perfusion intraveineuse périphérique
• +-Une tubulure stérile avec un clamp pour réguler ou arrêter le débit
• -·La ligne de tubulure doit être préremplie d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %), puis connectée avec un cathéter veineux inséré préalablement dans le bras du patient.
• -·Le kit de perfusion doit être raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) et prérempli en ouvrant le clamp.
• +·La ligne de tubulure doit être préremplie d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), puis connectée avec un cathéter veineux inséré préalablement dans le bras du patient.
• +·Le kit de perfusion doit être raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et prérempli en ouvrant le clamp.
• -Pendant la perfusion, le flux de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) augmente la pression dans le flacon de Lutathera, ce qui facilite l’écoulement de Lutathera dans le cathéter inséré dans la veine périphérique du patient.
• +Pendant la perfusion, le flux de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) augmente la pression dans le flacon de Lutathera, ce qui facilite l’écoulement de Lutathera dans le cathéter inséré dans la veine périphérique du patient.
• -3.Une prémédication avec des antiémétiques doit être injectée 30 minutes avant le début de la perfusion de la solution d’acides aminés.
• -4.L’administration de la solution d’acides aminés doit débuter 30 minutes avant le début de la perfusion de Lutathera, à un débit de 250 à 550 mL/h (selon le type de solution). La solution d’acides aminés doit être administrée pendant une durée de 4 heures. Un débit de perfusion inférieur à 320 mL/h n’est pas recommandé pour les solutions commerciales. En cas de nausées ou de vomissements importants pendant la perfusion de la solution d’acides aminés, il convient d’administrer un antiémétique de classe différente.
• +3.Une prémédication avec des antiémétiques doit être injectée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion de la solution d’acides aminés.
• +4.L’administration de la solution d’acides aminés doit débuter 30 minutes avant le début de la perfusion de Lutathera, à un débit de 250 à 500 ml/h (selon le volume). La solution d’acides aminés doit être administrée pendant une durée de 4 heures. En cas de nausées ou de vomissements importants pendant la perfusion de la solution d’acides aminés, il convient d’administrer un antiémétique de classe différente.
• -6.La perfusion de Lutathera doit débuter 30 minutes après le début de la perfusion de solution d’acides aminés, à un débit d’environ 400 mL/h (ce débit est le débit de référence et peut être ajusté en fonction de l’état veineux du patient). Lutathera doit être administré durant une période de 20 à 30 minutes. La pression dans le flacon doit être maintenue constante pour assurer une perfusion complète.
• -L’administration de Lutathera doit démarrer en ouvrant la première tubulure raccordée à la veine périphérique du patient, puis en ouvrant le kit de perfusion raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %). La hauteur de la potence doit être réglée de façon à compenser toute augmentation ou réduction de pression interne du flacon. Il convient, dans la mesure du possible, d’éviter de bouger le bras du patient (une flexion ou une extension extrême peut engendrer une compression veineuse).
• +6.La perfusion de Lutathera doit débuter 30 minutes après le début de la perfusion de solution d’acides aminés, à un débit d’environ 400 ml/h (ce débit est le débit de référence; il est recommendé de commencer la perfusion à un débit plus faible <100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes. Celui-ci doit ensuite être augmenté en fonction de l’état veineux du patient). Lutathera doit être administré durant une période de 30 ± 10 minutes. La pression dans le flacon doit être maintenue constante pendant toute la perfusion.
• +L’administration de Lutathera doit démarrer en ouvrant la première tubulure raccordée à la veine périphérique du patient, puis en ouvrant le kit de perfusion raccordé à la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). La hauteur de la potence doit être réglée de façon à compenser toute augmentation ou réduction de pression interne du flacon. Il convient, dans la mesure du possible, d’éviter de bouger le bras du patient (une flexion ou une extension extrême peut engendrer une compression veineuse).
• -9.La perfusion doit être arrêtée dès que l’émission de radioactivité provenant du flacon devient stable pendant plusieurs minutes (ou au cours de deux prises de mesures consécutives). C’est le seul paramètre permettant d’établir l’achèvement de la procédure. Le volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) nécessaire pour terminer la perfusion peut varier.
• +9.La perfusion doit être arrêtée dès que l’émission de radioactivité provenant du flacon devient stable pendant plusieurs minutes (ou au cours de deux prises de mesures consécutives). C’est le seul paramètre permettant d’établir l’achèvement de la procédure. Le volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) nécessaire pour terminer la perfusion peut varier.
• -Le Tableau 6 résume les procédures nécessaires au cours d’un cycle de traitement par Lutathera en utilisant la méthode par gravité.
• -Tableau 6 Procédure d’administration des antiémétiques, de la solution d’acides aminés et de Lutathera
• -Agents administrés Heure de début (min) Débit de perfusion (mL/h) Durée
• -Antiémétiques 0 - embole
• -Solution d’acides aminés : soit la préparation extemporanée (1 L) soit la solution commerciale (1,5 à 2,2 L). 30 250 – 550 (pas < 320 mL/h pour les solutions commerciales) 4 heures
• -Lutathera avec chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection 60 400 20 à 30 minutes
• +Le Tableau 4 résume les procédures nécessaires au cours d’un cycle de traitement par Lutathera en utilisant la méthode par gravité.
• +Tableau 4 Procédure d’administration des antiémétiques, de la solution d’acides aminés et de Lutathera
• +Agents administrés Heure de début (min) Débit de perfusion (ml/h) Durée
• +Antiémétiques délai de temps suffisant avant la solution d’acides aminés conformément aux informations posologiques conformément aux informations posologiques
• +Solution d’acides aminés: soit la préparation extemporanée (1 L) soit la solution commerciale (1 à 2 L). 0 250 – 500 en fonction du volume 4 heures
• +Lutathera avec chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection 30 Jusqu’à 400 30 ± 10 minutes
• -Pour les instructions concernant le médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques particulières ».
• -Pour la préparation du patient, voir la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• -Pour les recommandations en cas d’extravasation, voir la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Pour les instructions concernant le médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Pour la préparation du patient, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Pour les recommandations en cas d’extravasation, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -·L’organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera de 29 600 MBq (4 administrations de 7 400 MBq), il n’a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l’étude Erasmus de phase I/II, ni dans l’étude NETTER-1 de phase III.
• +·L’organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera de 29600 MBq (4 administrations de 7400 MBq), il n’a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l’étude Erasmus de phase I/II, ni dans l’étude NETTER-1 de phase III.
• -Globalement les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l’étude de NETTER 1 de phase III et au cours de l’étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera (4 administrations de 7 400 MBq) est sans danger.
• -Tableau 7 Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l’étude NETTER-1 de phase III (Olinda)
• +Globalement les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l’étude de NETTER 1 de phase III et au cours de l’étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera (4 administrations de 7400 MBq) est sans danger.
• +Tableau 5 Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l’étude NETTER-1 de phase III (Olinda)
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « composition ».
• -·Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n’a pas été exclue (voir la rubrique « Grossesse, allaitement »).
• -·Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 mL/min.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «composition».
• +·Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n’a pas été exclue (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
• +·Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min.
• -Patients présentant des facteurs de risque
• -Un patient présentant une ou plusieurs des conditions suivantes est plus enclin à développer des effets indésirables. Par conséquent, il est recommandé de suivre ces patients plus fréquemment pendant le traitement. Se référer au Tableau 5 en cas de toxicité modifiant la dose.
• -·Anomalies morphologiques rénales ou des voies d’excrétion urinaire;
• -·Incontinence urinaire ;
• -·Insuffisance rénale légère à modérée avec une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ;
• -·Chimiothérapie antérieure ;
• -·Toxicité hématologique de grade 2 ou supérieur (CTCAE) avant le traitement, autre qu’une lymphopénie ;
• -·Métastases osseuses ;
• -·Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués à 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées ;
• -·Antécédents d’autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.
• -Il n’est pas recommandé de débuter un traitement dans les cas suivants compte-tenu du mécanisme d’action et du profil de tolérance de Lutathera (voir la rubrique « Effets indésirables ») :
• -·Précédente radiothérapie externe impliquant plus de 25 % de la moelle osseuse ;
• -·Insuffisance cardiaque sévère définie comme étant de classe III ou IV dans la classification NYHA ;
• -·Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 50 mL/min ;
• -·Fonction hématologique réduite avec soit : hémoglobine < 4,9 mmol/L (8 g/dL), plaquettes < 75 g/L (75x103/mm3), ou leucocytes < 2 G/L (2 000/mm3) (à l’exception de la lymphopénie) ;
• -·Insuffisance hépatique avec soit : bilirubinémie totale > 3 fois la limite supérieure de la normale ou albuminémie < 30 g/L et taux de prothrombine < 70% ;
• -·Patients qui ne présentent pas de récepteurs de la somatostatine négative ou avec lésions viscérales mixtes (fixation tumorale <2) d’après l’imagerie des récepteurs de la somatostatine.
• -Toutefois, si le médecin décide d’initier le traitement, il devra donner une information précise et adaptée au patient sur les risques encourus avec l’administration de Lutathera. La posologie peut être adaptée selon l’état du patient à l’appréciation du médecin selon l’état du patient.
• -La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera. Minimiser l'exposition aux rayonnements des patients, du personnel de santé, et limiter les contacts avec l'entourage pendant et après le traitement par Lutathera conformément aux bonnes pratiques de radioprotection de l'établissement et des procédures de prise en charge des patients (voir la rubrique « Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection »).
• +La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera. Minimiser l'exposition aux rayonnements des patients, du personnel de santé, et limiter les contacts avec l'entourage pendant et après le traitement par Lutathera conformément aux bonnes pratiques de radioprotection de l'établissement et des procédures de prise en charge des patients (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
• -Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera avec de l’octréotide à libération prolongée que chez les patients recevant de l’octréotide à libération prolongée à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4) : anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0) ; et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l’étude NETTER-1, le délai médian d’obtention du nadir des plaquettes était de 5,1 semaines après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d’entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n’a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.
• -Surveiller la numération globulaire. Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi : Adaptation du traitement »).
• +Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera avec de l’octréotide à libération prolongée que chez les patients recevant de l’octréotide à libération prolongée à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l’étude NETTER-1, le délai médian d’obtention du nadir des plaquettes était de 5,1 semaines après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d’entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n’a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.
• +Les patients ayant une fonction hématologique réduite, ainsi que ceux qui ont déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera. Le traitement n’est pas recommendé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée au départ avant le traitement par Lutathera (par exemple Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dl, plaquettes < 75 G/L ou 75 x 103/mm3, ou leucocytes < 2 G/L ou 2000/mm3) (à l’exception de la lymphopénie).
• +Surveiller la numération globulaire au départ et avant chaque administration de dose de Lutathera. Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi: Adaptation du traitement»).
• -Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera (voir la rubrique « Effets indésirables »). Dans l’étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 24 mois, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 2,7% des patients recevant Lutathera avec de l'octréotide à liberation prolongée, mais aucun cas n’a été rapporté chez des patients ayant reçu de l’octréotide à libération prolongée à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 15 patients (1,8%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue d'un SMD était de 28 mois (9 à 41 mois) et de 55 mois (32 à 155 mois) pour la LA. L’étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n’est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/LA.
• +Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l’étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 24 mois, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2,7%)recevant Lutathera avec de l'octréotide à libération prolongée, mais aucun cas n’a été rapporté chez des patients ayant reçu de l’octréotide à libération prolongée à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue d'un SMD était de 28 mois (9 à 41 mois) et de 55 mois (32 à 155 mois) pour la LA. L’étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n’est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/LA.
• -Administrer la solution d'acides aminés recommandée avant, pendant et après l'administration de Lutathera (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi : solution d’acides aminés ») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux et ainsi diminuer l’irradiation au niveau des reins. Ne pas réduire le volume de la solution d’acides aminés à administrer en cas d’ajustement de la dose de Lutathera. Encourager le patient à vider sa vessie le plus fréquemment possible pendant et après l’administration de Lutathera. Surveiller la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée.
• -Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi : Adaptation du traitement »).
• -Insuffisance hépatique
• -Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (<1%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l’un d’entre eux a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d’observer chez ces patients une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque de toxicité hépatique due l’exposition aux rayonnements ionisants peut-être observée chez ces patients. Surveiller les concentrations en transaminases, la bilirubine et l’albumine sérique pendant le traitement (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi : Adaptation du traitement »).
• +Administrer la solution d'acides aminés recommandée avant, pendant et après l'administration de Lutathera (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi: solution d’acides aminés») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, entraînant une diminution de l’irradiation au niveau des reins. Ne pas réduire le volume de la solution d’acides aminés à administrer en cas d’ajustement de la dose de Lutathera. Encourager le patient à vider sa vessie le plus fréquemment possible pendant et après l’administration de Lutathera. Surveiller la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée.
• +Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi: Adaptation du traitement»).
• +Le risque de toxicité peut être accru chez les patients présentant une insuffisance rénale au départ ou des anomalies morphologiques des voies rénales ou urinaires. Le traitement par Lutathera des patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n’est pas recommandé. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min.
• +Pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, un risque accru d’hyperkaliémie transitoire due à la solution d’acides aminés doit également être pris en considération (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» concernant la solution d’acides aminés coadministrée pour la protection rénale).
• +Toxicité hépatique
• +Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25 %) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l’un d’entre eux (0,12 %) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d’observer chez ces patients, ainsi que les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque de toxicité hépatique due l’exposition aux rayonnements ionisants peut-être observée chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique au départ avec une bilirubinémie totale > 3 fois la limite supérieure de la normale ou une albuminémie < 30 g/L et taux de prothrombine < 70 % doivent être traités uniquement avec Lutathera après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques.
• +Surveiller les concentrations en transaminases, la bilirubine et l’albumine sérique pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi: Adaptation du traitement»).
• -Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d’hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l’hypotension, sont survenues chez 1% des patients dans l’étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera ou dans les 24 heures suivant son administration. Des cas d’hypercalcémie ont été rapportés chez deux patients (<1%). C’est pourquoi, l’observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation de nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• +Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d’hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l’hypotension, sont survenues chez 2 patients (0,25 %) dans l’étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d’hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25 %). C’est pourquoi, l’observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation de nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
• -Afin de prévenir des nausées et vomissements liés au traitement, une injection intraveineuse d’antiémétiques en bolus doit être réalisée 30 minutes avant le début de la perfusion d’acides aminés (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Afin de prévenir des nausées et vomissements liés au traitement, une injection intraveineuse d’antiémétiques en bolus doit être réalisée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion d’acides aminés (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Une utilisation concomitante d’analogues froids de la somatostatine peut être nécessaire pour le contrôle des symptômes de la maladie (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Une utilisation concomitante d’analogues froids de la somatostatine peut être nécessaire pour le contrôle des symptômes de la maladie (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté à la suite d'un traitement par des médicaments contenant du lutétium (177Lu). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale et une masse tumorale importante peuvent présenter un risque accru et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale ainsi que l'équilibre électrolytique doivent être évalués avant et pendant le traitement.
• +
• -En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d’une autorisation en vue de l’utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées. Le patient traité doit être isolé des autres patients, placé dans une chambre séparée et maintenu à l’écart de son entourage pendant l’administration de Lutathera et ce, jusqu’à atteindre les limites d’exposition aux rayonnements indiquées dans la législation en vigueur (l’Ordonnance du DFI sur l’utilisation des matières radioactives), ce qui demande habituellement 4-5 heures après l’administration du médicament. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter la zone contrôlée de l’hôpital, c.-à-d. quand l’exposition de tiers aux rayonnements n’excède pas les seuils réglementaires. L’hospitalisation et la sortie du patient après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec les recommandations de l’Ordonnance sur la radioprotection et de l’Ordonnance du DFI sur l’utilisation des matières radioactives.
• +En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d’une autorisation en vue de l’utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées. Le patient traité doit être isolé des autres patients, placé dans une chambre séparée et maintenu à l’écart de son entourage pendant l’administration de Lutathera et ce, jusqu’au moment où ils ne dépassent pas les limites d’exposition aux rayonnements indiquées dans la législation en vigueur (l’Ordonnance du DFI sur l’utilisation des matières radioactives), ce qui demande habituellement 4-5 heures après l’administration du médicament. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter la zone contrôlée de l’hôpital, c.-à-d. quand l’exposition de tiers aux rayonnements n’excède pas les seuils réglementaires. L’hospitalisation et la sortie du patient après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec les recommandations de l’Ordonnance sur la radioprotection et de l’Ordonnance du DFI sur l’utilisation des matières radioactives.
• -En accord avec les recommandations de l’Ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste de médecine nucléaire est tenu d’expliquer au patient, lors d’un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter l’exposition aux radiations des personnes de son entourage.
• -Le contact rapproché avec d’autres personnes doit être évité au cours des 7 jours suivant l’administration de Lutathera. Pour les enfants et les femmes enceintes, il doit être limité à moins de 15 minutes par jour tout en gardant une distance d’au moins 1 mètre. Les patients doivent dormir dans une chambre séparée pendant 7 jours, ce délai devant être prolongé jusqu’à 15 jours en cas de partenaire enceinte ou d’enfant.
• +En accord avec les recommandations de l’Ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste de médecine nucléaire est tenu d’expliquer au patient, lors d’un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter l’exposition aux radiations des personnes de son entourage.
• +En règle générale, le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d’autres personnes doit être limité aux 7 jours suivant l’administration de Lutathera. Pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans une chambre séparée d’autres personnes pendant 7 jours suite à une administration de Lutathera. Les patients doivent dormir dans des chambres séparées des enfants et/ou des femmes enceintes pendant 15 jours.
• -Pour continuer la perfusion de Lutathera, il est obligatoire d’utiliser un nouveau cathéter en le plaçant dans une veine opposée.
• -Aucun autre médicament ne doit être administré du même côté que celui où l’extravasation est survenue.
• -Afin d’accélérer la dispersion du produit et de prévenir sa stagnation au niveau des tissus, il est recommandé d’augmenter le flux sanguin en élevant le bras concerné. Selon le cas, une aspiration du liquide extravasé, une injection de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou l’application de compresses chaudes ou de coussins chauffants sur le site de perfusion afin d’accélérer la vasodilatation peuvent être envisagées.
• +Pour continuer la perfusion de Lutathera, il est obligatoire d’utiliser un nouveau cathéter en le plaçant dans une veine opposée, et aucun autre médicament ne doit être administré du même côté que celui où l’extravasation est survenue.
• +Afin d’accélérer la dispersion du produit et de prévenir sa stagnation au niveau des tissus, il est recommandé d’augmenter le flux sanguin en élevant le bras concerné. Selon le cas, une aspiration du liquide extravasé, une injection de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou l’application de compresses chaudes ou de coussins chauffants sur le site de perfusion afin d’accélérer la vasodilatation peuvent être envisagées.
• -Il convient de prendre des précautions spéciales chez les patients souffrant d’incontinence urinaire pendant les deux premiers jours suivants l’administration de Lutathera pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l’urine.
• +Il est recommandé de suivre patients souffrant d’incontinence urinaire plus fréquemment pendant le traitement. Il convient de prendre des précautions spéciales chez ces patients urinaire pendant les deux premiers jours suivants l’administration de Lutathera pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l’urine.
• -Précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir la rubrique « Remarques particulières ».
• -
• +Précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Autres patients présentant des facteurs de risque
• +Un patient présentant une ou plusieurs des conditions suivantes est plus enclin à développer des effets indésirables. Par conséquent, il est recommandé de suivre ces patients plus fréquemment pendant le traitement. Se référer au Tableau 3 en cas de toxicité modifiant la dose.
• +• Métastases osseuses;
• +• Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués à 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
• +• Antécédents d’autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.
• +Mises en garde et précautions concernant la solution d’acides aminés pour la protection rénale
• +Hyperkaliémie associée à la solution d’acides aminés
• +Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique peut se produire chez les patients recevant de l’arginine et de la lysine. Ces taux reviennent généralement à la normale dans les 24 heures qui suivent le début de la perfusion d’acides aminés.
• +Avant chaque traitement avec des solutions d’acides aminés, le taux de potassium sérique du patient doit être testé. En cas d’hyperkaliémie, il convient de passer en revue les antécédents du patient en matière d’hyperkaliémie et de médicaments concomitants. L’hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.
• +En cas d’hyperkaliémie préexistante cliniquement significative, un deuxième contrôle avant la perfusion d’acides aminés doit confirmer que l’hyperkaliémie a été bien corrigée. Le patient doit être surveillé de près pour détecter les signes et symptômes d’hyperkaliémie, par exemple dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleurs thoraciques et manifestations cardiaques (troubles de la conduction et arythmies cardiaques). Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant la sortie du patient.
• +Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion, quel que soit le taux de potassium sérique de départ. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d’eau (1 verre par heure) le jour de la perfusion pour rester hydratés et faciliter l’excrétion de l’excès de potassium sérique.
• +Si des symptômes d’hyperkaliémie se développent pendant la perfusion d’acides aminés, des mesures correctives doivent être prises. En cas d’hyperkaliémie symptomatique grave, L’arrêt de la perfusion de la solution d’acides aminés doit être envisagé. Il conviendra de tenir compte du rapport risques/bénéfices entre la protection rénale et l’hyperkaliémie aiguë.
• +Insuffisance cardiaque
• +En raison du risque de complications cliniques liées à la surcharge volumique, l’utilisation de l’arginine et de la lysine chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave définie comme étant de classe III ou classe IV dans la classification NYHA (New York Heart Association) doit être utilisée avec précaution. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère définie comme étant de classe III ou classe IV dans la classification NYHA ne doivent être traités qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques, en tenant compte du volume et de l’osmolalité de la solution d’acides aminés.
• +Acidose métabolique
• +Une acidose métabolique a été observée avec des solutions d’acides aminés complexes administrées dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les changements de l’équilibre acido-basique modifient l’équilibre du potassium extracellulaire-intracellulaire et le développement de l’acidose peut être associé à des augmentations rapides du potassium plasmatique.
• +
• -La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d’action doit être arrêté au 4 à 6 semaines avant le traitement par Lutathera. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine de courte durée d’action au cours des 4 semaines qui précèdent la perfusions de Lutathera et jusqu’à 24 heures avant.
• +La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent t interférer avec l’efficacité de Lutathera. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d’action doit être arrêté au 4 à 6 semaines avant le traitement par Lutathera. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine de courte durée d’action au moins jusqu’à 24 heures avant la perfusion de Lutathera.
• -L’absence d’inhibition ou d’induction significative sur les enzymes CYP450 humaines, l’absence d’interaction spécifique avec la p glycoprotéine (transporteur d’efflux) ainsi que les transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera présente une faible probabilité de causer d’autres interactions médicamenteuses significative.
• -Grossesse, allaitement
• +L’absence d’inhibition ou d’induction significative sur les enzymes CYP450 humaines, l’absence d’interaction spécifique avec la p glycoprotéine (transporteur d’efflux) ainsi que les transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera présente une faible probabilité de causer d’autres interactions médicamenteuses significative.
• +Grossesse, Allaitement
• -Pendant le traitement par Lutathera et au cours des 6 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse ; cela s’applique aux patients des deux sexes.
• +Lutathera peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par Lutathera et au minimum au cours des 6 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse; cela s’applique aux patients des deux sexes.
• -Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l’irradiation du fœtus. L’utilisation de Lutathera est contre-indiquée pendant une grossesse connue ou suspectée ou si une grossesse n’a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir la rubrique « Contre-indications »).
• +Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l’irradiation du fœtus. L’utilisation de Lutathera est contre-indiquée pendant une grossesse connue ou suspectée ou si une grossesse n’a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir la rubrique «Contre-indications»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.
• -Un risque pour l’enfant allaité associé à des radiations ionisantes ne peut être exclu. L’allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera s’avère nécessaire pendant l’allaitement, l’enfant doit être sevré.
• +Un risque pour l’enfant allaité associé à des radiations ionisantes ne peut être exclu. L’allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera s’avère nécessaire pendant l’allaitement, l’enfant doit être sevré et l’allaitement doit être interrompu.
• -Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 8 selon la fréquence et la classification des systèmes d’organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 8 Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• +Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 6 selon la fréquence et la classification des systèmes d’organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 6 Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
• -Affections oculaires Troubles de l’oeil
• +Affections oculaires Troubles de l’œil
• -Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALP*** sanguine [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l’urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l’hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l’hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d’administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase [Troubles généraux et anomalies au site d’administration] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• +Investigations Augmentation de la créatinine sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de GGT* [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALAT** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ASAT*** [Affections hépatobiliaires] Augmentation de ALP**** sanguine [Affections hépatobiliaires] Baisse du potassium sérique [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l’urée sanguine [Affections du rein et des voies urinaires] Augmentation de l’hémoglobine glycosylée [Troubles du métabolisme et de la nutrition] Baisse de l’hématocrite [Affections hématologiques et du système lymphatique] Protéinurie [Affections du rein et des voies urinaires] Perte de poids [Troubles généraux et anomalies au site d’administration] Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase [Affections musculo-squelettiques et systémiques] Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase [Troubles généraux et anomalies au site d’administration] Augmentation des catécholamines dans le sang [Affections endocriniennes] Augmentation de la protéine C-réactive [Infections et infestations]
• -*Augmentation de la gamma-glutamyltransférase
• +*Augmentation de la gammaglutamyltransférase
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Il existe peu de probabilité d’observer un surdosage avec Lutathera dans la mesure où ce médicament est fourni sous forme de produit « à dose unique » et « prêt à l’emploi », contenant une quantité de radioactivité bien déterminée. En cas de surdosage, une augmentation de la fréquence des effets indésirables liés à la radiotoxicité est attendue.
• +Il existe peu de probabilité d’observer un surdosage avec Lutathera dans la mesure où ce médicament est fourni sous forme de produit «à dose unique» et «prêt à l’emploi», contenant une quantité de radioactivité bien déterminée et ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans des environnements cliniques désignés. En cas de surdosage, une augmentation de la fréquence des effets indésirables liés à la radiotoxicité est attendue.
• -Code ATC: V10XX04
• +Code ATC
• +V10XX04
• +Mécanisme d’action
• +
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique:
• +Pharmacodynamique
• -Le lutécium 177 (177Lu) est un radionucléide émetteur β- dont la distance maximum de pénétration dans les tissus est d’environ 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), ce qui est suffisant pour tuer les cellules tumorales cibles, et pour avoir un effet limité sur les cellules voisines saines.
• -A la concentration utilisée (environ 10 μg/mL au total pour les formes libres et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n’exerce aucun effet pharmacodynamique cliniquement significatif.
• -Efficacité clinique:
• +Le lutécium-177 (177Lu) est un radionucléide émetteur β- dont la distance maximum de pénétration dans les tissus est d’environ 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), ce qui est suffisant pour tuer les cellules tumorales cibles, et pour avoir un effet limité sur les cellules voisines saines.
• +A la concentration utilisée (environ 10 μg/ml au total pour les formes libres et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n’exerce aucun effet pharmacodynamique cliniquement significatif.
• +Efficacité clinique
• -Deux-cent-trente-et-un (231) patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n=117) soit de l’octréotide LP (n=114). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d’octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤ 6 ou >6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies sont bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de caucasiens par rapport à la population totale
• -Les résultats de l’analyse finale per protocole (date limite le 24 juillet 2015) sont présentés dans le Tableau 9.
• -Tableau 9 SSP observée dans le cadre de l’étude NETTER 1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde de l’intestin moyen – (jeu d’analyse complet (JAC), N=229)
• +Deux-centvingt-neuf (229) patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n=116) soit la dose élevée de 60 mg de l’octréotide LP (n=113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d’octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤ 6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies sont bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de caucasiens par rapport à la population totale
• +Les résultats de l’analyse finale per protocole (date limite le 24 juillet 2015) sont présentés dans le Tableau 7.
• +Tableau 7 SSP observée dans le cadre de l’étude NETTER 1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde de l’intestin moyen – (jeu d’analyse complet (JAC), N=229)
• -Médiane en mois (IC -95 %) Non atteint 8,5 (5,8 ; 9,1)
• -Valeur p du Log-rank test <0,0001
• -Hazard ratio (IC -95 %) 0,177 (0,108 ; 0,289)
• +Médiane en mois (IC -95 %) Non atteint 8,5 (5,8; 9,1)
• +Valeur p du Logrank test <0,0001
• +Hazard ratio (IC -95 %) 0,177 (0,108; 0,289)
• -Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la SSP des patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen – (étude NETTER 1 de phase III ; JAC, N=229)
• +Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la SSP des patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen – (étude NETTER 1 de phase III; JAC, N=229)
• -En ce qui concerne la survie globale SG, au moment de l’analyse intermédiaire (à la date limite du 24 juillet 2015), il y avait 17 décès dans le bras Lutathera et 31 dans le bras octréotide LP 60 mg, et le rapport de risque était de 0,459 en faveur de Lutathera, mais n’atteignait pas le niveau de pertinence pour l’analyse intermédiaire (RR 99,9915 % IC : 0,140, 1,506). La SG médiane était de 27,4 mois dans le bras octréotide LP et n’était pas encore atteinte dans le bras Lutathera. Une mise à jour réalisée environ un an plus tard (à la date limite du 30 juin 2016) a présenté une tendance similaire avec 28 décès dans le bras Lutathera et 43 dans le bras octréotide LP 60 mg, un RR de 0,536 et une SG médiane de 27,4 mois dans le bras octréotide LP mais qui n’était toujours pas atteinte dans le bras Lutathera. L’analyse finale de la SG est prévue dès que le nombre de décès cumulés atteindra 158.
• +En ce qui concerne la survie globale SG, au moment de l’analyse intermédiaire (à la date limite du 24 juillet 2015), il y avait 17 décès dans le bras Lutathera et 31 dans le bras octréotide LP 60 mg, et le rapport de risque était de 0,459 en faveur de Lutathera, mais n’atteignait pas le niveau de pertinence pour l’analyse intermédiaire (RR 99,9915 % IC: 0,140, 1,506). La SG médiane était de 27,4 mois dans le bras octréotide LP et n’était pas encore atteinte dans le bras Lutathera. Une mise à jour réalisée environ un an plus tard (à la date limite du 30 juin 2016) a présenté une tendance similaire avec 28 décès dans le bras Lutathera et 43 dans le bras octréotide LP 60 mg, un RR de 0,536 et une SG médiane de 27,4 mois dans le bras octréotide LP mais qui n’était toujours pas atteinte dans le bras Lutathera. L’analyse finale de la SG est prévue dès que le nombre de décès cumulés atteindra 158.
• -Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé dans le monde jusqu'à la semaine 84, pour les patients sous traitement par Lutathera par rapport aux patients sous bras Octreotide LAR.
• +Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé dans le monde jusqu'à la semaine 84, pour les patients sous traitement par Lutathera par rapport aux patients sous Octreotide LAR.
• -L’efficacité de Lutathera chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l’étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune, en association avec une solution d’acides aminés. Lutathera était initialement administré dans le cadre d’un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie interne vectorisée mené dans un seul centre aux Pays Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera a été rédigé huit ans après l’initiation de ce programme, permettant une collection rétrospective des données même en l’absence de description spécifique de l’effectif total et de l’hypothèse testée. Au total 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l’initiation une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (de l’intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l’intestin postérieur 13, de l’intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d’âge était de 58,9 ans dont 50,8% d’hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l’Octreoscan&#xF020;&#xF0B3; 2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥ 90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l’investigateur, critère majeur d’efficacité, était de 45% (95% CI: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (95% CI: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, 95% CI: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen (33%, 95% CI: 27, 41).
• +L’efficacité de Lutathera chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l’étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune, en association avec une solution d’acides aminés. Lutathera était initialement administré dans le cadre d’un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie interne vectorisée mené dans un seul centre aux Pays Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera a été rédigé huit ans après l’initiation de ce programme, permettant une collection rétrospective des données même en l’absence de description spécifique de l’effectif total et de l’hypothèse testée. Au total 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l’initiation une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (de l’intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l’intestin postérieur 13, de l’intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d’âge était de 60 ans dont 51% d’hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l’Octreoscan≥ 2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥ 90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l’investigateur, critère majeur d’efficacité, était de 45% (95% CI: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (95% CI: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, 95% CI: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen (33%, 95% CI: 27, 41).
• -L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lutathera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication pour le traitement de TNE GEPs (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome, le phéochromocytome) (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lutathera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication pour le traitement de TNE GEPs (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome, le phéochromocytome) (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Distribution
• +
• -Quatre heures après l’administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate et chez certains patients, dans l’hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d’une solution d’acides aminés diminue la fixation rénale favorisant ainsi l’élimination du produit radioactif (voir la « Mises en garde et précautions »). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé de la circulation sanguine.
• +Quatre heures après l’administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate et chez certains patients, dans l’hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d’une solution d’acides aminés diminue la fixation rénale favorisant ainsi l’élimination du produit radioactif (voir la «Mises en garde et précautions»). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé de la circulation sanguine.
• +Métabolisme
• +
• -Personnes âgées
• -Le profil pharmacocinétique chez les patients âgés (≥ 75 ans) n’a pas été établi. Aucune donnée n’est disponible.
• -Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu’une injection intraveineuse unique de 4 550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n’a été observé. Lorsqu’il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20 000 µg/kg (rats) et 3 200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n’a été observé. Aucune toxicité n’a été observée lors de l’administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1 250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n’est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• +Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu’une injection intraveineuse unique de 4550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n’a été observé. Lorsqu’il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20000 µg/kg (rats) et 3200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (175Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n’a été observé. Aucune toxicité n’a été observée lors de l’administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n’est pas destiné à une administration régulière ou continue.
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
• -Remarque concernant le stockage
• -Ne pas conserver au dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver audessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Il est probable que cette préparation induise une dose de rayonnement relativement élevée chez la plupart des patients. L’administration de 7 400 MBq peut induire un risque environnemental significatif.
• -Ceci pourrait concerner la famille proche des individus subissant le traitement ou la population générale selon le niveau d’activité administré. Par conséquent, les règles de radioprotection doivent être respectées (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »). Afin d’éviter toute contamination, des précautions adaptées concernant l’activité éliminée par les patients doivent être prises en conformité avec les réglementations nationales.
• -Elimination des déchets :
• -Ce médicament ne contenant pas d’agent conservateur, tout reste de médicament ou de matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Lutathera doit être traité comme un déchet radioactif et doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• -Lutathera peut contenir des traces de lutécium-177m (177mLu < 0.1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de 177mLu doit être prise en compte lors de l’élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de 177Lu et de possibles traces de 177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Les déchets peuvent ensuite être éliminés en respectant les exigences légales suisses.
• +Il est probable que cette préparation induise une dose de rayonnement relativement élevée chez la plupart des patients. L’administration de 7400 MBq peut induire un risque environnemental significatif.
• +Ceci pourrait concerner la famille proche des individus subissant le traitement ou la population générale selon le niveau d’activité administré. Par conséquent, les règles de radioprotection doivent être respectées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Afin d’éviter toute contamination, des précautions adaptées concernant l’activité éliminée par les patients doivent être prises en conformité avec les réglementations nationales.
• +Elimination des déchets:
• +Ce médicament ne contenant pas d’agent conservateur, tout reste de médicament ou de matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Lutathera doit être traité comme un déchet radioactif et doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +Lutathera peut contenir des traces de lutécium-177m (177mLu < 0.1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de 177mLu doit être prise en compte lors de l’élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de 177Lu et de possibles traces de 177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Les déchets peuvent ensuite être jetés en respectant les exigences légales suisses.
• -66580
• +66580 (Swissmedic)
• -Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 mL de solution correspondant à une activité de 7 400 MBq à la date et à l’heure de perfusion.
• +Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 ml de solution correspondant à une activité de 7400 MBq à la date et à l’heure de perfusion.
• -Janvier 2019
• +Juin 2021