• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Benralizumab.
• -Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Hydrochloridmonohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Klare bis opaleszente, farblos bis gelbe Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung.
• -1 ml Lösung enthält 30 mg Benralizumab (humanisierter, afukosylierter, monoklonaler Interleukin-5Rα-selektiver Antikörper).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Fasenra ist als Zusatz zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma indiziert, welches durch folgende Kriterien gekennzeichent ist:
• -·mindestens zwei Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten unter aktueller Standardtherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus langwirksame Bronchodilatatoren) und/oder Notwendigkeit zur Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
• -·Eosinophilenzahl im Blut von ≥0,3 G/Liter (entspricht ≥300 Zellen/μl).
• -Für genauere Angaben zu den in Studien untersuchten Patientenpopulationen siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Dosierung/Anwendung
• -Fasenra soll von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem Asthma hat.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg und wird für die ersten drei Dosen einmal alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen subkutan verabreicht.
• -Nach spätestens 5 Gaben Fasenra sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatztherapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Fasenra für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Allerdings liegen bis anhin nur limitierte Angaben zur Langzeit-Wirksamkeit und Verträglichkeit für eine Therapiedauer von über 56 Wochen vor. Eine Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie sollte jeweils mindestens jährlich, basierend auf dem Schweregrad der Erkrankung und dem Grad der Kontrolle der Exazerbation getroffen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Jugendlichen unter 18 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma liegen beschränkte Daten vor. Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosissanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Art der Anwendung
• -Fasenra wird als subkutane Injektion von einem Arzt oder einer medizinischen Fachperson verabreicht. Die Injektion erfolgt in den Oberarm, Oberschenkel oder das Abdomen. Fasenra soll nicht in Bereichen verabreicht werden, in denen die Haut empfindlich oder verhärtet ist oder sich ein Erythem oder Hämatom befindet (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Gemäss gängiger klinischer Praxis wird nach der Verabreichung eines biologischen Wirkstoffs eine Überwachung der Patienten empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Fasenra sollte nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen eingesetzt werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Beginn der Behandlung weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.
• -Das abrupte Absetzen von Kortikosteroiden nach Beginn der Behandlung mit Fasenra wird nicht empfohlen. Die Dosisverringerung der Kortikosteroide sollte unter Aufsicht eines Arztes und stufenweise erfolgen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Nach der Verabreichung von Fasenra sind Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, papulöse Urtikaria, Hautausschlag) aufgetreten. Diese Reaktionen können in der Regel innerhalb der ersten Stunden nach der Verabreichung auftreten, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach mehreren Tagen).
• -Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Behandlung mit Fasenra abgebrochen werden.
• -Parasitäre Infektionen (Helminthen)
• -Eosinophile können an der Immunantwort auf einen Befall mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten mit einer bekannten Helmintheninfektion wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob Fasenra die Reaktion des Patienten auf Helmintheninfektionen beeinflusst.
• -Patienten, bei denen ein Helminthenbefall vorliegt, sollten vor der Verabreichung von Fasenra entsprechend behandelt werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Fasenra ein Helminthenbefall eintritt, und die nicht auf eine Behandlung gegen Helminthen ansprechen, soll die Behandlung mit Fasenra unterbrochen werden, bis die Helmintheninfektion ausgeheilt ist.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit Benralizumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Parallelgruppenstudie mit 103 Patienten im Alter zwischen 12 und 21 Jahren mit schwerem Asthma, variierte die nach einer saisonalen Grippeimpfung gemessene humorale Antikörperreaktion abhängig vom Impfstamm und Messendpunkt. Bei hoher Variabilit��t zeigten sich keine konsistenten Unterschiede zwischen Placebo und Benralizumab.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine aussagekräftigen Daten zur Anwendung von Benralizumab während der Schwangerschaft vor.
• -Tierexperimentelle Studien geben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Monoklonale Antikörper, wie z.B. Benralizumab, werden im Verlauf der Schwangerschaft linear über die Plazenta transportiert. Aus diesem Grund ist eine potentielle Exposition des ungeborenen Kindes im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft wahrscheinlich grösser.
• -Während der Schwangerschaft darf Fasenra nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Benralizumab in die menschliche oder tierische Milch übergeht, daher kann ein Risiko für einen Säugling nicht ausgeschlossen werden.
• -Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder das Stillen unterbrochen werden oder auf die Behandlung mit Benralizumab verzichtet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien mit Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen und Pharyngitis.
• -Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Insgesamt erhielten 1'663 Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma Benralizumab in klinischen Studien von 48- bis 56-wöchiger Dauer. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in 2 Placebo-kontrollierten Studien mit Patienten, die für die ersten 3 Dosen alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen 30 mg Benralizumab erhielten, festgestellt.
• -Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• -Erkrankung des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pharyngitis*.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion**.
• -* Pharyngitis schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pharyngitis, bakterielle Pharyngitis, virale Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken.
• -** Überempfindlichkeitsreaktion schliesst folgende Standardbegriffe ein: Urtikaria, papulöse Urtikaria und Hautausschlag. Für Beispiele von berichteten assoziierten Manifestationen und der möglichen Zeit bis zum Einsetzen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In Placebo-kontrollierten Studien traten bei 2,2% der mit Benralizumab behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Erythem, Juckreiz, Papeln) auf, im Gegensatz zu 1,9% der mit Placebo behandelten Patienten.
• -Überdosierung
• -Im Rahmen von klinischen Studien wurden Patienten mit eosinophilem Asthma Einzeldosen bis zu 200 mg subkutan verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Benralizumab. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R03DX10
• -Wirkmechanismus
• -Bei Benralizumab handelt es sich um einen humanisierten, afukosylierten, monoklonalen Antikörper (IgG1, Kappa). Benralizumab bindet mit hoher Affinität (16 pM) und Spezifität an die Alpha-Untereinheit des humanen Interleukin-5-Rezeptors (IL-5Rα). Der IL-5-Rezeptor wird besonders auf den Oberflächen von eosinophilen und basophilen Granulozyten exprimiert. Das Fehlen von Fukose im Fc-Teil von Benralizumab führt zu einer Bindung mit hoher Affinit��t (45,5 nM) an FcγRIII-Rezeptoren auf Immuneffektorzellen wie beispielsweise den natürlichen Killerzellen (NK). Diese Bindung führt zu einer verstärkten, antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) und folglich zur Apoptose von Eosinophilen und Basophilen.
• -Die eosinophile Entzündung trägt bei eosinophilen Asthmaformen wesentlich zur Pathogenese der Erkrankung bei.
• -Pharmakodynamische Wirkung
• -Wirkung auf Eosinophile im Blut
• -Die Behandlung mit Benralizumab führt innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis zu einer beinahe kompletten Depletion der Eosinophilen im Blut, welche während der gesamten Behandlungsperiode erhalten bleibt. Die Depletion der Eosinophilen im Blut wird begleitet von einer Reduktion von eosinophilen Granula-Proteinen im Serum, Eosinophil-derived Neurotoxin (EDN), und dem eosinophilen kationischen Protein (ECP) sowie einer Reduktion der Basophilen im Blut.
• -In den klinischen Studien 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) verminderte sich nach der subkutanen Verabreichung der empfohlenen Benralizumab-Dosis die Eosinophilenanzahl im Blut auf einen medianen Absolutwert von 0 Zellen/μl, was einer medianen Verringerung von 100% entspricht (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Dieses Ausmass der Verminderung wurde beim ersten Beobachtungszeitpunkt sowie nach 4 Wochen Behandlung festgestellt und blieb während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.
• -Wirkung auf Eosinophile in der Atemwegsschleimhaut
• -Die Wirkung von Benralizumab auf Eosinophile der Atemwegsschleimhaut von Asthmapatienten mit erhöhter Anzahl Eosinophiler im Sputum (≥2,5%) wurde in einer 12wöchigen, Phase-1, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie mit Benralizumab 100 oder 200 mg subkutan evaluiert. In dieser Studie gab es eine mediane Verminderung der Eosinophilen in der Atemwegsschleimhaut gegenüber der Baseline um insgesamt 96% in der mit Benralizumab behandelten Gruppe im Vergleich zur Verringerung um 47% in der Placebo-Gruppe (p=0,039).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Fasenra wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien von 28- bis 56-wöchiger Dauer an Patienten ab 12 Jahren untersucht.
• -In diesen Studien wurde Fasenra mit einer Dosis von 30 mg einmal alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und anschliessend alle 4 oder 8 Wochen als Zusatztherapeutikum zur Standardbehandlung verabreicht und vergleichend zur Standardbehandlung mit Placebo untersucht.
• -Die beiden Placebo-kontrollierten Exazerbationsstudien Studie 1 (SIROCCO) und Studie 2 (CALIMA) hatten eine Dauer von 48 bzw. 56 Wochen und es nahmen insgesamt 2'510 Patienten (Erwachsene oder Jugendliche ab 12 Jahren) mit unkontrolliertem Asthma teil. Davon wurden 822 Patienten mit der beantragten Dosis behandelt. In der Krankengeschichte der Patienten mussten in den vergangenen 12 Monaten mindestens 2 Asthma-Exazerbationen aufgetreten sein, die eine orale oder systemische Kortikosteroidbehandlung erforderten. Zudem musste eine ACQ-6 Auswertung von 1,5 oder höher beim Screening, sowie eine verringerte Lungenfunktion bei Baseline (vor Bronchodilatation forciertes Expirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) <80% bei Erwachsenen und <90% bei Jugendlichen) vorliegen. Patienten der Studie 1 hatten eine reguläre Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden ICS, Patienten in Studie 2 eine ICS-Behandlung mit mittlerer oder hoher Dosis in Kombination mit lang wirksamen Beta-Agonisten (LABA). Die mittlere Anzahl von Exazerbationen im vorausgegangenen Jahr war 3 und die durchschnittliche vorhergesagte «vor Bronchodilatation» FEV1 war 57,5%. Die Patienten wurden nach geographischer Lage, Alter und Eosinophilenanzahl im peripheren Blut stratifiziert (≥300 Zellen/μl oder <300 Zellen/μl).
• -An der Placebo-kontrollierten Studie 3 (ZONDA) zur Reduktion oraler Kortikosteroide (OCS) nahmen insgesamt 220 Asthmapatienten (61 Frauen; Durchschnittsalter 51 Jahre) teil, 73 davon wurden mit der beantragten Dosis behandelt. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die täglich mit OCS (7,5–40 mg pro Tag) behandelt wurden und zusätzlich regelmässig hochdosierte ICS und LABA mit oder ohne zusätzliche Bedarfsmedikamente einnahmen, um die Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten. Die Studie umfasste einen 8-wöchigen Run-in-Zeitraum, in dem die OCS auf die minimal wirksame Dosis titriert wurden, ohne die Asthmakontrolle zu verlieren. Die mittlere OCS-Dosis bei Baseline lag bei allen Behandlungsgruppen auf ähnlichem Niveau. Die Patienten mussten eine Eosinophilenanzahl im peripheren Blut von mindestens 150 Zellen/μl sowie mindestens eine Exazerbation in den vergangenen 12 Monaten aufweisen. Die mittlere OCS-Dosis bei Baseline lag bei 10 mg (Bereich 8-40 mg) bei allen 3 Behandlungsgruppen.
• -Während zwei Dosisschemata in den Studien 1, 2 und 3 untersucht wurden, ist das empfohlene Dosisschema von Fasenra alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und danach alle 8 Wochen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Exazerbationen
• -Den primären Endpunkt für Studie 1 (SIROCCO) und Studie 2 (CALIMA) stellte die jährliche Häufigkeit klinisch signifikanter Asthma-Exazerbationen bei solchen Patienten dar, die bei Baseline einen Eosinophilenwert im Blut von mindestens 300 Zellen/μl aufwiesen und die hochdosierte ICS und LABA inhalierten. Eine klinisch signifikante Asthma-Exazerbation wurde als eine Verschlechterung des Asthmas definiert, bei der aufgrund des Asthmas mindestens 3 Tage lang orale/systemische Kortikosteroide verwendet werden mussten, und/oder eine stationäre Aufnahme erfolgte, bei der eine Behandlung mit oralen/systemischen Kortikosteroiden notwendig war und/oder die Notaufnahme aufgesucht werden musste. Für Patienten, die orale Kortikosteroide als Erhaltungstherapie einnahmen, wurde eine klinisch signifikante Asthma-Exazerbation wie folgt definiert: Kurzzeitige Erhöhung der vorher stabilen oralen/systemischen Kortikosteroide über mindestens 3 Tage oder Gabe einer einzelnen Depot-Injektion eines Kortikosteroids.
• -In beiden Studien 1 und 2 zeigten Patienten mit mindestens 300 Zellen/μl Eosinophile im Blut unter Fasenra eine signifikante Verringerung der jährlichen Exazerbationsrate verglichen mit Placebo (Tabelle 1). Änderung der durchschnittlichen FEV1 gegenüber der Baseline wurde in beiden Studien gemessen und hat zumindest numerische Vorteile zu jedem Zeitpunkt ab 4 Wochen gezeigt (siehe Abbildung 1). Die Wirkung wurde bis zum Ende der gesamten Behandlung, wie in Tabelle 1 gezeigt, erhalten.
• -Tabelle 1. Ergebnisse für die jährliche Exazerbationsrate und Lungenfunktion am Ende der Behandlung von Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) gegen die Anzahl der Eosinophilen.
• - Studie 1 Studie 2
• +Composition
• +Principe actif: benralizumab.
• +Excipients: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable limpide à opalescente, transparente à jaune pour administration sous-cutanée.
• +1 ml de solution contient 30 mg de benralizumab (anticorps monoclonal humanisé, non fucosylé, sélectif pour le récepteur interleukine-5Rα).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Fasenra est indiqué chez l'adulte à partir de 18 ans en complément d'un traitement d'entretien dans l'asthme sévère à éosinophiles caractérisé par les critères suivants:
• +·au moins 2 exacerbations au cours des 12 derniers mois sous traitement standard actuel (corticostéroïdes à inhaler à haute dose et bronchodilatateurs à longue durée d'action) et/ou nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques.
• +·Taux sanguin d'éosinophiles ≥0,3 G/litre (soit ≥300 cellules/μl).
• +Pour des informations plus détaillées sur les populations de patients ayant pris part aux études, voir «Efficacité clinique».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Fasenra doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 30 mg par voie sous-cutanée à administrer toutes les 4 semaines pour les trois premières doses, puis toutes les 8 semaines.
• +Le succès thérapeutique doit être évalué au plus tard après 5 administrations de Fasenra afin de décider si le traitement doit être poursuivi ou non. L'évaluation de la réponse au traitement additionnel inclut une évaluation soigneuse du contrôle de l'asthme, du besoin de corticostéroïdes systémiques et de la fréquence des exacerbations avant et pendant le traitement. Si la réponse est satisfaisante, Fasenra est destiné à un traitement à long terme. Les données disponibles concernant l'efficacité à long terme et la tolérance au-delà de 56 semaines de traitement sont toutefois encore limitées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an sur la base de la sévérité de la maladie et du degré de contrôle des exacerbations.
• +Enfants et adolescents
• +Les données disponibles concernant les adolescents de moins de 18 ans atteints d'asthme sévère à éosinophiles sont limitées. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament dans cette catégorie d'âge n'est pas recommandée.
• +Groupe de patients particuliers
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Fasenra est administré en injection sous-cutanée par un médecin ou un professionnel de santé. L'injection est administrée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l'abdomen. Fasenra ne doit pas être administré dans des zones où la peau est sensible ou indurée ou en présence d'un érythème ou d'un hématome (voir «Remarques particulières»).
• +Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé de surveiller les patients après l'administration d'un principe actif d'origine biologique.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Fasenra ne doit pas être utilisé pour traiter les exacerbations aiguës de l'asthme.
• +Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent mal contrôlés ou s'aggravent après le début du traitement.
• +Il est déconseillé d'arrêter brutalement les corticostéroïdes après l'instauration du traitement par Fasenra. Les doses de corticoïdes doivent être réduites progressivement sous surveillance médicale.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité (p.ex. urticaire, urticaire papuleuse, éruption cutanée) ont été observées après l'administration de Fasenra. Ces réactions se produisent généralement dans les premières heures suivant l'administration, mais parfois aussi plus tardivement (après plusieurs jours).
• +En présence d'une réaction d'hypersensibilité, le traitement par Fasenra doit être arrêté.
• +Infections parasitaires (helminthes)
• +Les éosinophiles peuvent être impliqués dans la réponse immunitaire à certaines helminthiases. Les patients présentant une helminthiase connue ont été exclus des études cliniques. On ignore si Fasenra influence la réaction du patient aux helminthiases.
• +Les patients présentant une helminthiase doivent être traités avant de commencer le traitement par Fasenra. Si une helminthiase survient pendant le traitement par Fasenra et qu'elle ne répond pas à un traitement antihelminthique, il faut envisager une interruption temporaire du traitement par Fasenra jusqu'à la guérison de l'infestation parasitaire.
• +Interactions
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour examiner les interactions du benralizumab avec d'autres médicaments.
• +Dans une étude randomisée en groupes parallèles et en double aveugle réalisée auprès de 103 patients atteints d'asthme sévère, âgés de 12 à 21 ans, la réaction humorale aux anticorps mesurée suite à la vaccination contre la grippe saisonnière variait en fonction de la souche vaccinale et du critère d'évaluation de la mesure. En présence d'une grande variabilit�� de réaction, aucune différence cohérente entre le placebo et le benralizumab n'a pu être mise en évidence.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données pertinentes concernant l'utilisation du benralizumab pendant la grossesse.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont fourni aucun indice de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Au cours de la grossesse, les anticorps monoclonaux, comme p.ex. le benralizumab, traversent le placenta. Ce transport se fait de façon linéaire. C'est pourquoi une exposition potentielle de l'enfant à naître est probablement plus importante lors du deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
• +Fasenra ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne dispose pas de données concernant le passage du benralizumab dans le lait maternel humain ou animal. Par conséquent, un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.
• +Il faut donc cesser soit l'allaitement, soit le traitement par benralizumab après avoir évalué les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études cliniques réalisées auprès de patients atteints d'asthme sévère non contrôlé à éosinophiles, les effets indésirables le plus souvent rapportés au cours du traitement étaient des céphalées et une pharyngite.
• +Liste des effets indésirables médicamenteux
• +Un nombre total de 1'663 patients atteints d'asthme sévère non contrôlé à éosinophiles ont reçu le benralizumab dans le cadre d'études cliniques d'une durée de 48 à 56 semaines. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés dans 2 études contrôlées versus placebo réalisées auprès de patients ayant reçu les 3 premières doses de 30 mg de benralizumab toutes les 4 semaines, puis 30 mg de benralizumab toutes les 8 semaines.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées.
• +Infections et infestations
• +Fréquent: pharyngite*.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: fièvre, réactions au site d'injection.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: réaction d'hypersensibilité**.
• +* pharyngite inclut les termes normalisés suivants: pharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngite virale, pharyngite due à des streptocoques
• +** réaction d'hypersensibilité inclut les termes normalisés suivants: urticaire, urticaire papuleuse et éruption cutanée. Voir rubrique «Mises en garde et précautions», exemples des manifestations associées ayant été rapportées et leur délai de survenue.
• +Description de certains effets indésirables médicamenteux
• +Réactions au site d'injection
• +Dans les études contrôlées versus placebo, des réactions au site d'injection (p.ex. douleurs, érythème, prurit, papules) sont apparues chez 2,2% des patients traités par benralizumab contre 1,9% des patients traités par placebo.
• +Surdosage
• +Lors des études cliniques, des patients atteints d'asthme à éosinophiles ont reçu des doses unitaires allant jusqu'à 200 mg par voie sous-cutanée sans aucun indice de toxicité dose-dépendante.
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de benralizumab. En cas de surdosage, le patient doit recevoir le traitement symptomatique approprié à son cas et être surveillé en conséquence.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R03DX10
• +Mécanisme d'action
• +Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) non fucosylé qui se lie à la sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine-5 (IL-5Rα) humaine avec une haute affinité (16 pM) et spécificité. Le récepteur d'IL-5 s'exprime en particulier à la surface des granulocytes éosinophiles et basophiles. L'absence de fucose dans la partie Fc du benralizumab entraîne une liaison d'une forte affinit�� (45,5 nM) aux récepteurs FcγRIII sur les cellules immunitaires effectrices, comme p.ex. les cellules tueuses naturelles (NK). Ce lien conduit à un renforcement de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et ainsi à l'apoptose des éosinophiles et des basophiles.
• +L'inflammation éosinophilique contribue de manière essentielle à la pathogénèse de la maladie dans les formes d'asthme à éosinophiles.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Effet sur les éosinophiles dans le sang
• +Le traitement par benralizumab conduit dans les 24 heures après la première dose à une déplétion presque totale des éosinophiles dans le sang qui se maintient pendant toute la durée du traitement. La déplétion des éosinophiles dans le sang s'accompagne d'une réduction des protéines granulaires éosinophiles dans le sérum, d'une réduction de la neurotoxine dérivée de l'éosinophile (EDN) et de la protéine cationique éosinophile (ECP), ainsi que d'une réduction des basophiles dans le sang.
• +Dans les études cliniques 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA), le nombre d'éosinophiles dans le sang a baissé jusqu'à une valeur absolue médiane de 0 cellules/μl, ce qui correspond à une baisse médiane de 100%, après l'administration sous-cutanée de la dose recommandée de benralizumab (voir «Efficacité clinique»). L'ampleur de la baisse a été constatée au premier moment de l'observation ainsi qu'après 4 semaines de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
• +Effet sur les éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires
• +L'effet du benralizumab sur les éosinophiles de la muqueuse des voies respiratoires a été évalué chez des patients asthmatiques avec un nombre accru d'éosinophiles dans les expectorations (≥2,5%) dans une étude clinique de phase 1 de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo avec l'administration sous-cutanée de 100 ou 200 mg de benralizumab. Cette étude a révélé une diminution médiane des éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires de 96% au total par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par benralizumab, en comparaison à 47% dans le groupe placebo (p=0,039).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Fasenra a été examinée dans 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, d'une durée de 28 à 56 semaines chez des patients dès l'âge de 12 ans.
• +Dans ces études, Fasenra a été administré en complément du traitement standard à la dose de 30 mg une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis toutes les 4 ou 8 semaines et examiné par comparaison au traitement standard plus placebo.
• +Les deux études contrôlées versus placebo ayant évalué l'effet sur les exacerbations, étude 1 (SIROCCO) et étude 2 (CALIMA), d'une durée de resp. 48 et 56 semaines, ont inclus un total de 2'510 patients (adultes ou adolescents à partir de 12 ans) atteints d'asthme non contrôlé; 822 d'entre eux ont été traités à la dose proposée. Au moins 2 épisodes d'exacerbation de l'asthme ayant exigé un traitement corticoïde par voie orale ou systémique devaient figurer dans l'anamnèse des patients au cours des 12 mois précédents. De plus, le résultat du test de contrôle de l'asthme ACQ-6 devait être de 1,5 ou plus au dépistage, et la fonction pulmonaire altérée au départ (volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) avant bronchodilatation <80% chez les adultes et <90% chez les adolescents). Les patients de l'étude 1 recevaient un traitement régulier par des corticostéroïdes inhalés (CSI) à hautes doses et les patients de l'étude 2 recevaient un traitement par CSI à moyennes ou hautes doses en association à des bêta-agonistes à longue durée d'action (LABA). Le nombre moyen d'exacerbations rapportées au cours de l'année précédente était de 3 et le VEMS moyen prédit «avant bronchodilatation» de 57,5%. La stratification des patients a été effectuée selon leur lieu de résidence géographique, leur âge et le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique (≥300 cellules/μl ou <300 cellules/μl).
• +Au total 220 patients asthmatiques (61 femmes; âge moyen de 51 ans) ont participé à l'étude 3 contrôlée versus placebo (ZONDA) ayant examiné la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO); 73 d'entre eux ont été traités par la dose proposée. Les patients inclus dans l'étude étaient traités quotidiennement par des CSO (7,5–40 mg par jour) et en plus, régulièrement, par des CSI à hautes doses et des LABA, avec ou sans autres médicaments complémentaires nécessaires au maintien du contrôle de l'asthme. L'étude comprenait une phase de préinclusion de 8 semaines permettant de réduire la dose de CSO par titration à la dose efficace minimale sans perte du contrôle de l'asthme. La dose moyenne de CSO au stade initial était à un niveau similaire dans tous les groupes de traitement. Le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique devait être d'au moins 150 cellules/μl et les patients devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents. La dose moyenne de CSO était de 10 mg (intervalle 8-40 mg) au stade initial dans les 3 groupes de traitement.
• +Alors que les études 1, 2 et 3 examinaient deux schémas posologiques, le schéma posologique recommandé de Fasenra prévoit d'administrer une dose toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une dose toutes les 8 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Exacerbations
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude 1 (SIROCCO) et de l'étude 2 (CALIMA) était la fréquence annuelle d'exacerbations cliniquement significatives de l'asthme chez des patients présentant au stade initial un taux d'éosinophiles dans le sang d'au moins 300 cellules/μl et utilisant des CSI à hautes doses et des LABA. Conformément à la définition utilisée, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était une péjoration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale ou systémique pendant au moins 3 jours et/ou une hospitalisation dans le cadre de laquelle le traitement requis comprenait des corticostéroïdes par voie orale/systémique et/ou une admission dans un service d'urgence. Chez les patients prenant des corticostéroïdes par voie orale en traitement d'entretien, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était définie comme suit: augmentation à court terme pendant au moins 3 jours des corticostéroïdes oraux ou systémiques utilisés jusque-là à une dose stable ou administration d'une injection unique de corticostéroïde à effet retard.
• +Dans les études 1 et 2, les patients avec au moins 300 cellules/μl d'éosinophiles dans le sang ont bénéficié sous Fasenra d'une diminution significative du taux annuel d'exacerbations par rapport au placebo (tableau 1). La variation du VEMS moyen par rapport à la valeur initiale a été mesurée dans les deux études et a au moins montré des avantages numériques à tout moment à partir de la semaine 4 (voir Figure 1). L'effet s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement, comme le montre le tableau 1.
• +Tableau 1. Résultats concernant le taux annuel d'exacerbations et la fonction pulmonaire au terme du traitement dans les études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) selon le nombre d'éosinophiles
• + Etude 1 Etude 2
• -Anzahl der Eosinophile im Blut ≥300 Zellen/μla n=267 n=267 n=239 n=248
• -Klinisch signifikante Exazerbationen
• -Rate 0,74 1,52 0,73 1,01
• -Differenz -0,78 -0,29
• -Rate ratio (95% KI) 0,49 (0,37; 0,64) 0,72 (0,54; 0,95)
• -p-Wert <0,001 0,019
• -FEV1 vor Bronchodilatation (Liter)
• -Durchschnitt Baseline 1,660 1,654 1,758 1,815
• -Verbesserung gegenüber der Baseline 0,398 0,239 0,330 0,215
• -Differenz (95% KI) 0,159 (0,068; 0,249) 0,116 (0,028; 0,204)
• -p-Wert 0,001 0,010
• +Taux d'éosinophiles dans le sang ≥300 cellules/μla n=267 n=267 n=239 n=248
• +Exacerbations cliniquement significatives
• +Taux 0,74 1,52 0,73 1,01
• +Différence -0,78 -0,29
• +Ratio des taux (IC à 95%) 0,49 (0,37; 0,64) 0,72 (0,54; 0,95)
• +Valeur de p <0,001 0,019
• +VEMS avant bronchodilatation (litre)
• +Valeur initiale moyenne 1,660 1,654 1,758 1,815
• +Amélioration versus valeur initiale 0,398 0,239 0,330 0,215
• +Différence (IC à 95%) 0,159 (0,068; 0,249) 0,116 (0,028; 0,204)
• +Valeur de p 0,001 0,010
• -a Intent-to-Treat (ITT)-Population (Patienten unter Behandlung von hochdosierten ICS und Eosinophilen im Blut ≥300 Zellen/μl).
• -Eine kombinierte Analyse der Studien 1 und 2 zeigte eine stärkere Verminderung der Exazerbationsrate mit zunehmender Anzahl Eosinophilen im Blut bei Baseline. Ebenfalls ergab eine kombinierte Analyse eine grössere Verbesserung von FEV1 Patienten mit zunehmender Anzahl Eosinophiler im Blut gezeigt.
• -Für Studie 1 (SIROCCO) war die Rate der Exazerbationen, die eine stationäre Aufnahmen und/oder einen Besuch der Notaufnahme erforderte, für Patienten unter Fasenra im Vergleich zu Placebo 0,09 versus 0,25 (Rate ratio 0,37, 95% KI: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Diese Rate war für Studie 2 (CALIMA) 0,12 versus 0,10 (Rate ratio 1,23; 95% KI: 0,64; 2,35; p=0,538). Studie 2 zeigte diesbezüglich numerisch keine Vorteile für Fasenra. Allerdings war die Ereignisrate zu gering, um Schlussfolgerungen zur Wirkung von Fasenra auf schwere Exazerbationen ziehen zu können, die stationäre Aufnahmen und/oder Besuche der Notaufnahme erforderten.
• -Abbildung 1. Mittlere Änderung gegenüber der Baseline FEV1 vor Bronchodilatation (Liter), Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA)
• -Studie 1
• +a population en intention de traiter (ITT) (patients traités par des CSI à haute dose et avec un taux d'éosinophiles dans le sang ≥300 cellules/μl).
• +Une analyse combinée des études 1 et 2 a mis en évidence une plus forte diminution du taux d'exacerbations en présence d'un taux plus élevé d'éosinophiles dans le sang au stade initial. De même, une analyse combinée a montré une amélioration plus importante du VEMS chez les patients avec un taux croissant d'éosinophiles dans le sang.
• +Dans l'étude 1 (SIROCCO), le taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences était de 0,09 chez les patients sous Fasenra versus 0,25 sous placebo (ratio des taux 0,37, IC à 95%: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Dans l'étude 2 (CALIMA), ce taux était de 0,12 versus 0,10 (ratio des taux 1,23; IC à 95%: 0,64; 2,35; p=0,538). L'étude 2 n'a pas révélé d'avantages numériques pour Fasenra dans ce domaine. Toutefois, le taux d'événements était trop bas pour pouvoir tirer des conclusions sur l'effet de Fasenra sur les exacerbations sévères exigeant une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences.
• +Figure 1. Variation moyenne versus valeur initiale du VEMS avant bronchodilatation (litre), études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA)
• +Etude 1
• -Studie 2
• +Etude 2
• -Die Anzahl an Patienten, bei denen mindestens eine Exazerbation auftrat, war unter Fasenra niedriger im Vergleich zu Placebo (35% vs 51% in Studie 1 und 40% vs 51% in Studie 2), und die Zeit bis zur 1. Exazerbation war länger für Fasenra in beiden Studien (Hazard ratio 0,60; 95% KI: 0,46; 0,78 und Hazard ratio 0,73; 95% KI: 0,55; 0,95 entsprechend in Studie 1 und 2).
• -Zusätzlich wurde am Ende der Behandlung eine Verbesserung der mittleren Änderung des morgendlichen und abendlichen Peak Expiratory Flow (PEF) gegenüber der Baseline bei Patienten unter Fasenra im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -In beiden Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die Fasenra erhalten hatten, eine statistisch signifikante Reduktion an Asthmasymptomen auf (Gesamt Asthma-Score) in Vergleich zu Patienten, die Placebo erhalten hatten. Eine konsistente Verbesserung in Bezug auf Fasenra wurde im Zuge des Asthmakontrollfragebogens (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) und des standardisierten Asthmafragebogens zur Lebensqualit��t für Personen ab 12 Jahren (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) erhalten (Tabelle 2).
• -Tabelle 2. Behandlungsunterschied als mittlere Änderung gegenüber der Baseline des Asthmasymptom-Score, ACQ-6 und AQLQ(s)+12 am Ende der Behandlunga
• -Wirksamkeitsvariable Studie 1 (SIROCCO) Studie 2 (CALIMA)
• +Le nombre de patients ayant souffert d'au moins une exacerbation était plus bas sous Fasenra que sous placebo (35% vs 51% dans l'étude 1 et 40% vs 51% dans l'étude 2), et le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation était plus long sous Fasenra dans les deux études (Hazard ratio 0,60; IC à 95%: 0,46; 0,78 et Hazard ratio 0,73; IC à 95%: 0,55; 0,95, resp. dans les études 1 et 2).
• +De plus, au terme du traitement, on a observé une amélioration de la variation moyenne du débit expiratoire de pointe (PEF) matinal et vespéral par rapport au stade initial chez les patients sous Fasenra par rapport au placebo.
• +Dans les études 1 et 2, les patients ayant reçu Fasenra ont bénéficié d'une réduction statistiquement significative des symptômes d'asthme (score total de l'asthme) par rapport aux patients ayant reçu un placebo. Une amélioration cohérente en lien avec Fasenra a été observée au moyen du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) et du questionnaire standardisé portant sur la qualit�� de vie des personnes asthmatiques âgées de plus de 12 ans (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) (Tableau 2).
• +Tableau 2. Différence thérapeutique à la fin du traitement exprimée par la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du score des symptômes d'asthme, de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(s)+12a
• +Variables d'efficacité Etude 1 (SIROCCO) Etude 2 (CALIMA)
• -Gesamter Asthmasymptom-Scoreb
• -Durchschnittliche Baseline 2,68 2,74 2,76 2,71
• -Verbesserung gegenüber Baselineb -1,30 -1,04 -1,40 -1,16
• -Differenz (95% KI) -0,25 (-0,45; -0,06) -0,23 (-0,43; -0,04)
• -p-Wert 0,012 0,019
• +Score total des symptômes d'asthmeb
• +Valeur initiale moyenne 2,68 2,74 2,76 2,71
• +Amélioration par rapport à la valeur initialeb -1,30 -1,04 -1,40 -1,16
• +Différence (IC à 95%) -0,25 (-0,45; -0,06) -0,23 (-0,43; -0,04)
• +Valeur de p 0,012 0,019
• -Durchschnittliche Baseline 2,81 2,90 2,80 2,75
• -Verbesserung gegenüber Baseline -1,46 -1,17 -1,44 -1,19
• -Differenz (95% KI) -0,29 (-0,48; -0,10) -0,25 (-0,44; -0,07)
• +Valeur initiale moyenne 2,81 2,90 2,80 2,75
• +Amélioration par rapport à la valeur initiale -1,46 -1,17 -1,44 -1,19
• +Différence (IC à 95%) -0,29 (-0,48; -0,10) -0,25 (-0,44; -0,07)
• -Durchschnittliche Baseline 3,93 3,87 3,87 3,93
• -Verbesserung gegenüber Baseline 1,56 1,26 1,56 1,31
• -Differenz (95% KI) 0,30 (0,10, 0,50) 0,24 (0,04; 0,45)
• +Valeur initiale moyenne 3,93 3,87 3,87 3,93
• +Amélioration par rapport à la valeur initiale 1,56 1,26 1,56 1,31
• +Différence (IC à 95%) 0,30 (0,10, 0,50) 0,24 (0,04; 0,45)
• -a Patientenanzahl (n) variiert leicht auf Grund der Patientenanzahl, für welche Daten für die jeweilige Variable vorhanden waren. Die angegebenen Resultate basieren auf den letzten verfügbaren Daten für jede Variable.
• -b Asthmasymptom-Score: Gesamt-Score von 0 (niedrigste) bis 6 (höchste); Tag- und Nacht-Zeit Asthmasymptom-Score von 0 (niedrigste) bis 3 (höchste) Symptome. Individuelle Tag- und Nacht-Zeit Scores waren ähnlich.
• -Untergruppen Analysen nach Exazerbationsvorgeschichte
• -Eine Analyse der Subgruppen aus Studie 1 und 2 identifizierte eine höhere Exazerbationsrate in der Vorgeschichte als potentiellen Prädiktor für ein verbessertes Ansprechen auf die Behandlung mit Benralizumab. Die Exazerbationsrate kann alleine oder kombiniert mit einer höheren Baseline-Anzahl von Eosinophilen im Blut zur Identifikation von Patienten herangezogen werden, welche ein besseres Ansprechen auf die Benralizumab Behandlung erreichen könnten.
• -In beiden Studien zeigten die Patienten mit 3 oder mehr Exazerbationen innerhalb der 12 Monate vor der Fasenra-Randomisierung einen besseren Nutzen hinsichtlich der Senkung der Exazerbationsrate, als Patienten mit weniger als 3 vorherigen Exazerbationen (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Exazerbationsrate und Lungenfunktion (FEV1) am Behandlungsende nach Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr, Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) (Intent-to-Treat Population)
• - Studie 1 Studie 2
• +a Le nombre de patients (n) varie légèrement en raison de la disponibilité des données relatives aux différentes variables. Les résultats indiqués font référence aux dernières données disponibles pour la variable en question.
• +b Score des symptômes d'asthme: score total allant de 0 (le plus bas) à 6 (le plus élevé); score des symptômes d'asthme diurne et nocturne allant de 0 (le plus bas) à 3 (le plus élevé) symptômes. Pris individuellement, les scores diurnes et nocturnes étaient similaires.
• +Analyses en sous-groupes selon les antécédents d'exacerbations
• +Une analyse en sous-groupes à partir des études 1 et 2 a identifié un taux accru d'exacerbations dans les antécédents comme un prédicteur potentiel d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab. Seul ou combiné avec un taux accru d'éosinophiles dans le sang au stade initial, le taux d'exacerbations peut être utilisé pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab.
• +Dans les deux études en question, les patients ayant souffert de 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois précédant la randomisation Fasenra ont davantage profité en termes de diminution du taux d'exacerbations que les patients ayant eu moins de 3 exacerbations antérieures (tableau 3).
• +Tableau 3. Taux d'exacerbations et fonction pulmonaire (VEMS) au terme du traitement selon le nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente, études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) (population en intention de traiter)
• + Etude 1 Etude 2
• -Baseline mit 2 Exazerbationen
• +Valeur initiale avec 2 exacerbations
• -Exazerbationsrate 0,57 1,04 0,63 0,62
• -Differenz -0,47 0,01
• -Inzidenzrate (95% KI) 0,55 (0,37; 0,80) 1,01 (0,70;1,46)
• -Durchschnittliche Veränderung FEV1 vor Bronchodilatation 0,343 0,230 0,266 0,236
• -Inzidenzrate (95% KI) 0,113 (-0,002; 0,228) 0,029 (-0,079; 0,137)
• -Baseline mit mehr als 3 Exazerbationen
• +Taux d'exacerbations 0,57 1,04 0,63 0,62
• +Différence -0,47 0,01
• +Taux d'incidence (IC à 95%) 0,55 (0,37; 0,80) 1,01 (0,70;1,46)
• +Variation moyenne du VEMS avant bronchodilatation 0,343 0,230 0,266 0,236
• +Taux d'incidence (IC à 95%) 0,113 (-0,002; 0,228) 0,029 (-0,079; 0,137)
• +Valeur initiale avec plus de 3 exacerbations
• -Exazerbationsrate 0,95 2,23 0,82 1,65
• -Differenz -1,28 -0,84
• -Inzidenzrate (95% KI) 0,43 (0,29; 0,63) 0,49 (0,33; 0,74)
• -Durchschnittliche Veränderung FEV1 vor Bronchodilatation 0,486 0,251 0,440 0,174
• -Inzidenzrate (95% KI) 0,235 (0,088; 0,382) 0,265 (0,115; 0,415)
• +Taux d'exacerbations 0,95 2,23 0,82 1,65
• +Différence -1,28 -0,84
• +Taux d'incidence (IC à 95%) 0,43 (0,29; 0,63) 0,49 (0,33; 0,74)
• +Variation moyenne du VEMS avant bronchodilatation 0,486 0,251 0,440 0,174
• +Taux d'incidence (IC à 95%) 0,235 (0,088; 0,382) 0,265 (0,115; 0,415)
• -Hinsichtlich der Asthmasymptome wiesen Patienten mit einer Vorgeschichte von 3 oder mehr Exazerbationen in den 12 Monaten vor der Randomisierung am Ende der Behandlung mit Fasenra in Studie 1 bzw. 2 mittlere Score-Differenzen von -0,32 und -0,41 im Vergleich zur Baseline auf (Studie 1 95% KI: -0,62, -0,01; Studie 2 95% KI: -0,73, -0,09). Patienten mit einer Vorgeschichte von 2 Exazerbationen in den 12 Monaten vor der Randomisierung zeigten am Ende der Behandlung mit Fasenra in Studie 1 bzw. 2 mittlere Score-Differenzen hinsichtlich der Asthmasymptome von -0,22 und -0,12 im Vergleich zur Baseline (Studie 1: 95% KI: -0,49; -0,04; Studie 2: 95% KI: -0,37; -0,13).
• -Studie zur Verringerung der Oralen Kortikosteroid (OCS)-Anwendung
• -In Studie 3 (ZONDA) wurde die Wirkung von Fasenra auf die Verringerung der Dosis von oralen Kortikosteroiden als Erhaltungstherapie beurteilt. Primärer Endpunkt war die prozentuale Verringerung der OCS-Dosis bei Studienabschluss in den Wochen 24–28 gegenüber der Baseline, bei gleichzeitig fortgesetzter Asthmakontrolle. Im Vergleich zu Placebo konnten die mit Fasenra behandelten Patienten die tägliche Erhaltungsdosis oraler Kortikosteroide bei gleichzeitiger Erhaltung der Asthmakontrolle stärker senken. Eine Verringerung der OCS-Dosis von 50% oder mehr wurde bei 48 Patienten (66%) beobachtet, welche Fasenra erhielten, verglichen zu 28 Patienten (37%), welche Placebo erhielten. Die Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der Studie 3 zusammen.
• -Tabelle 4. Wirkung von Fasenra auf die Verringerung der OCS-Dosis, Studie 3 (ZONDA)
• +S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,32 et -0,41 par rapport au stade initial (étude 1 IC à 95%: -0,62, -0,01; étude 2 IC à 95%: -0,73, -0,09). S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 2 exacerbations au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,22 et -0,12 par rapport au stade initial (étude 1: IC à 95%: -0,49; -0,04; étude 2: IC à 95%: -0,37; -0,13).
• +Etude portant sur la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO)
• +L'étude 3 (ZONDA) a évalué l'effet de Fasenra sur la diminution de la dose des corticostéroïdes oraux en traitement d'entretien. Le critère d'évaluation primaire était la diminution en pour cent de la dose de CSO au terme de l'étude dans les semaines 24 à 28 par rapport à la valeur initiale tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Par rapport au placebo, les patients traités par Fasenra ont pu diminuer plus fortement la dose quotidienne d'entretien des corticostéroïdes oraux tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Une diminution de la dose de CSO de 50% ou plus a été observée chez 48 patients (66%) recevant Fasenra par rapport à 28 patients (37%) recevant le placebo. Le tableau 4 résume les résultats de l'étude 3.
• +Tableau 4. Effet de Fasenra sur la diminution de la dose de CSO, étude 3 (ZONDA)
• -Wilcoxon-rank sum test (primäre Analysemethode)
• -Mediane prozentuale Verringerung der täglichen OCS-Dosis gegenüber Baseline (95% KI) 75 (60; 88) 25 (0; 33)
• -Wilcoxon-rank sum test, p-Wert <0,001
• -Proportional Odds Model (Empfindlichkeitsanalyse)
• -Prozentuale Reduktion der OCS im Vergleich zur Baseline bis Woche 28
• +Test de la somme des rangs de Wilcoxon (méthode d'analyse primaire)
• +Diminution médiane en pour cent de la dose quotidienne de CSO par rapport à la valeur initiale (IC à 95%) 75 (60; 88) 25 (0; 33)
• +Test de la somme des rangs de Wilcoxon, valeur de p <0,001
• +Proportional Odds Model (analyse de sensibilité)
• +Diminution en pour cent des CSO par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 28
• -Keine Änderung oder keine Verringerung an OCS 15 (21%) 35 (47%)
• -Odds Ratio (95% KI) 4,12 (2,22; 7,63)
• -Reduktion der täglichen OCS-Dosis auf 0 mg/Tag* 22 (52%) 8 (19%)
• -Odds Ratio (95% KI) 4,19 (1,58; 11,12)
• -Reduktion der täglichen OCS-Dosis auf ≤5 mg/Tag 43 (59%) 25 (33%)
• -Odds Ratio (95% KI) 2,74 (1,41; 5,31)
• -Exazerbationsrate 0,54 1,83
• -Rate ratio (95% KI) 0,30 (0,17; 0,53)
• -Exazerbationsrate, die stationäre Aufnahmen/Besuche der Notaufnahme erforderten 0,02 0,32
• -Rate ratio (95% KI) 0,07 (0,01; 0,63)
• +Pas de variation ou pas de diminution des CSO 15 (21%) 35 (47%)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 4,12 (2,22; 7,63)
• +Diminution de la dose quotidienne de CSO à 0 mg/jour* 22 (52%) 8 (19%)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 4,19 (1,58; 11,12)
• +Diminution de la dose quotidienne de CSO à ≤5 mg/jour 43 (59%) 25 (33%)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 2,74 (1,41; 5,31)
• +Taux d'exacerbations 0,54 1,83
• +Ratio des taux (IC à 95%) 0,30 (0,17; 0,53)
• +Taux d'exacerbations ayant exigé une hospitalisation/consultation au service des urgences 0,02 0,32
• +Ratio des taux (IC à 95%) 0,07 (0,01; 0,63)
• -* Nur Patienten mit optimierter Baseline OCS-Dosis von 12,5 mg oder weniger konnten eine 100% Reduktion der OCS-Dosis während der Studie erreichen
• -Zusätzlich wurden in Studie 3 die Lungenfunktion, der Asthmasymptomscore, der ACQ-6 und der AQLQ(S)+12 untersucht. Die Resultate waren vergleichbar zu den Resultaten aus Studie 1 und 2.
• -Immunogenität
• -Während des 48- bis 56-wöchigen Behandlungszeitraums, in dem die Patienten mit Fasenra im empfohlenen Dosisschema behandelt wurden, entwickelten 107 von 809 Patienten (13%) eine behandlungsbedingte antimedikamentöse Antikörperreaktion (ADA). Die Mehrheit der ADA-positiven Studienteilnehmer wies in-vitro-neutralisierende Antikörper auf. Im Vergleich zu den Antikörper-negativen Studienteilnehmern wurden Patienten mit hohem Anti-Benralizumab-Antikörpertiter in Verbindung gebracht mit verringerten Benralizumab-Konzentrationen im Serum und erhöhten Eosinophilenwerten im Blut. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurde kein Zusammenhang zwischen Anti-Benralizumab-Antikörpern und Veränderungen hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.
• -Die Daten spiegeln den Anteil an Patienten wieder, deren Testresultate positiv für Benralizumab-Antikörper in spezifischen Assays ausfielen. Die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Antwort ist stark von verschiedenen Faktoren abhängig, wie der Assay Sensitivität und Spezifität, der Methode des Assays, dem Umgang mit den Proben, dem Timing der Probenabnahme, Begleitmedikation und einer schon vorhandenen Krankheit. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Benralizumab-Antikörpern mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine Fertilit��tsstudien an Menschen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien hat die Behandlung mit Benralizumab keine negative Auswirkung auf die Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Benralizumab war bei Patienten mit Asthma nach der subkutanen Verabreichung über einen Dosisbereich von 2 bis 200 mg dosisproportional.
• +* Seuls les patients recevant au stade initial une dose optimisée de CSO de 12,5 mg ou moins ont pu obtenir une diminution de 100% de la dose de CSO durant l'étude
• +Par ailleurs, la fonction pulmonaire, le score des symptômes d'asthme, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12 ont été examinés. Ces résultats étaient comparables à ceux des études 1 et 2.
• +Immunogénicité
• +Pendant l'intervalle de traitement de 48 à 56 semaines durant lequel les patients ont été traités par Fasenra selon le schéma posologique recommandé, 107 patients sur 809 (13%) ont développé une réponse immunitaire liée au traitement en produisant des anticorps anti-médicaments (ADA). La majorité des participants ayant développé une réponse ADA présentaient des anticorps neutralisants in vitro. Par rapport aux participants de l'étude sans anticorps, les patients présentant un titre élevé d'anticorps anti-benralizumab ont été associés à des concentrations sériques réduites de benralizumab et à des taux accrus d'éosinophiles dans le sang. Jusqu'à ce jour, aucun lien n'a été observé entre les anticorps anti-benralizumab et des variations en termes d'efficacité et de sécurité.
• +Ces données reflètent la part de patients ayant présenté des résultats positifs aux tests spécifiques de détection d'anticorps contre le benralizumab. L'incidence observée de la réponse anticorps dépend fortement de différents facteurs tels que la sensibilité et la spécificité du test, la méthode du test, la prise en charge des échantillons, le timing du prélèvement des échantillons, la médication concomitante et la présence d'une maladie sous-jacente. C'est pourquoi il peut s'avérer trompeur de comparer l'incidence d'anticorps anti-benralizumab avec l'incidence d'anticorps contre d'autres produits.
• +Fertilit��
• +Des études portant sur la fertilit�� chez l'être humain n'ont pas été réalisées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable d'un traitement par benralizumab sur la fertilit�� (voir «Données précliniques»)
• +Pharmacocinétique
• +Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme, le benralizumab a présenté à des doses allant de 2 à 200 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• -Nach der subkutanen Verabreichung an Patienten mit Asthma lag die Absorptions-Halbwertszeit bei 3,5 Tagen. Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population lag die geschätzte, absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 59% und es gab keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der relativen Bioverfügbarkeit bei einer Administration ins Abdomen, in den Oberschenkel oder in den Oberarm.
• +Après l'administration sous-cutanée à des patients asthmatiques, la demi-vie d'absorption s'élevait à 3,5 jours. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue estimée se situait à environ 59% et aucune différence cliniquement pertinente n'est apparue s'agissant de la biodisponibilité relative lors d'une administration dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras.
• -Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population wird für eine 70 kg schwere Person das zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Benralizumab auf 3,1 Liter bzw. 2,5 Liter geschätzt.
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique est estimé à resp. 3,1 litres et 2,5 litres pour une personne de 70 kg.
• -Benralizumab ist ein humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper, welcher durch proteolytische Enzyme abgebaut wird, welche im ganzen Körper und nicht nur in der Leber vorhanden sind.
• +Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1. Il est dégradé par des enzymes protéolytiques présentes non seulement dans le foie mais dans le corps entier.
• -Die Populations-Pharmakokinetik-Analyse von Benralizumab spricht für eine lineare Pharmakokinetik ohne Zielrezeptor-vermittelten Clearance-Pfad. Die geschätzte systemische Clearance (CL) für Benralizumab lag bei 0,29 Liter pro Tag. Nach der subkutanen Verabreichung lag die Eliminations-Halbwertzeit bei etwa 15,5 Tagen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre alt)
• -Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Clearance von Benralizumab.
• -Geschlecht
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Benralizumab hat.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Zum Einfluss einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Benralizumab wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen war die Benralizumab Clearance in Patienten mit einer Kreatinin Clearance zwischen 30 und 80 ml/min und in Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Es sind limitierte Daten verfügbar für Patienten mit einer Kreatinin Clearance unter 30 ml/min, aber Benralizumab wird nicht durch die Niere ausgeschieden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Zum Einfluss einer Leberfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Benralizumab wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Da IgGmonoklonale Antikörper nicht hauptsächlich über die Leber abgebaut werden, ist keine Beeinflussung der Clearance von Benralizumab durch eine Leberfunktionsstörung zu erwarten. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die bei Baseline gemessenen Leberfunktionsbiomarker (ALT, AST und Bilirubin) keinen klinisch relevanten Effekt auf die Clearance von Benralizumab.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
• -Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder wiederholten Dosistoxizitätsstudien an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da es sich bei Benralizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Genotoxizitäts- oder Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• -Eine Abnahme der Eosiniphilenzahl im peripheren Blut und im Knochenmark wurde in der Mehrheit der Cynomolgus-Affen nach intravenöser und subkutaner Verarbeichung von Benralizumab beobachtet. Das fehlende Ansprechen mancher Affen konnte nicht abschliessend geklärt werden. Die Reduktion der Eosinophilenzahl bedingte keine toxikologisch relevanten Befunde.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Cynomolgus-Affen zeigte eine Gabe von 10 oder 30 mg/kg Benralizumab keine Auswirkung auf die maternale oder die embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Bei Affen, die während der Trächtigkeit exponiert waren, wurde bei den Nachkommen eine Reduktion der Eosinophilen gezeigt.
• -Fertilit��t
• -Es gab keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen in den Studien mit wiederholter Verabreichung von bis zu 30 mg/kg Benralizumab.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Fasenra vor der Verabreichung bei Raumtemperatur ca. 30 Minuten aufwärmen und innerhalb von 24 Stunden verabreichen. Belassen Sie die Fertigspritze in der Originalverpackung, um sie vor Licht zu schützen. Die Spritze nicht schütteln. Anweisung für Fertigspritze mit Nadelsicherheitsschutz In der Abbildung 1 sind die Komponenten der Fertigspritze mit den jeweiligen Bezeichnungen, die für die Verabreichung erforderlich sind, abgebildet. Abbildung 1 (image) Berühren Sie die Nadelschutz-Aktivierungs-Clips nicht, um eine vorzeitige Aktivierung des Nadelsicherheitsschutzes zu vermeiden. 1. Fassen Sie die Spritze am Spritzenkörper an, nicht am Kolben, um die Fertigspritze aus der Verpackung zu nehmen. Überprüfen Sie Fasenra vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung. Fasenra ist klar, farblos bis leicht gelblich und kann einige durchsichtige oder weisse bis cremefarbene Partikel enthalten. Verwenden Sie Fasenra nicht, wenn die Flüssigkeit trübe ist oder wenn grosse Partikel oder Fremdkörper darin enthalten sind. In der Spritze kann sich eine kleine Luftblase befinden – das ist normal. Die Luftblase vor der Verabreichung nicht aus der Spritze entfernen. Die Spritze nicht schütteln.
• -2. (image) Nehmen Sie die Nadelschutzkappe erst dann ab, wenn Sie bereit sind, die Injektion vorzunehmen. Halten Sie die Spritze am Spritzenkörper und entfernen Sie die Nadelschutzkappe, indem Sie sie gerade abziehen. Halten Sie die Spritze beim Entfernen der Nadelschutzkappe nicht am Kolben oder Kolbenkopf fest, da sich ansonsten der Kolben bewegen könnte. Wenn die Fertigspritze beschädigt oder kontaminiert wird (z.B. durch Herunterfallen ohne aufgesetzte Nadelschutzkappe), entsorgen Sie die Fertigspritze und verwenden Sie eine neue.
• -3. (image) Drücken Sie die Haut behutsam zu einer Hautfalte zusammen und führen Sie die Nadel an der empfohlenen Injektionsstelle ein (d.h. Oberarm, Oberschenkel oder Abdomen).
• -4. (image) Injizieren Sie das gesamte Arzneimittel, indem Sie den Kolben vollständig herunterdrücken, bis sich der Kolbenkopf vollständig zwischen den Nadelschutz-Aktivierungs-Clips befindet. Dies ist notwendig, um den Nadelschutz zu aktivieren.
• -5. (image) Halten Sie nach der Injektion den Druck auf den Kolbenkopf aufrecht und ziehen Sie die Nadel aus der Haut. Verringern Sie den Druck auf den Kolbenkopf, damit der Nadelschutz sich über die Nadel schieben kann. Setzen Sie die Schutzkappe nicht wieder auf die Fertigspritze auf.
• -6. Entsorgen Sie die Spritze nach der einmaligen Anwendung in einen dafür vorgesehenen Behälter.
• +L'analyse pharmacocinétique de population du benralizumab suggère une pharmacocinétique linéaire sans voie de clairance médiée par le récepteur cible. La clairance systémique estimée (CL) du benralizumab était de 0,29 litre par jour. Après l'administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination s'élevait à env. 15,5 jours.
• +Groupe de patients particuliers
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas fourni d'indices d'une influence de l'âge sur la clairance du benralizumab.
• +Sexe
• +L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le sexe n'a pas d'influence significative sur la clairance du benralizumab.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude clinique formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du benralizumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance du benralizumab chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 80 ml/min est comparable à celle de patients à la fonction rénale normale. Les données disponibles sur les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min sont limitées, mais le benralizumab n'est pas éliminé par voie rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude clinique n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du benralizumab. Étant donné que les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas essentiellement dégradés par le foie, la clairance du benralizumab ne devrait guère être influencée par une insuffisance hépatique. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les biomarqueurs de la fonction hépatique mesurés au stade initial (ALAT, ASAT et bilirubine) n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur la clairance du benralizumab.
• +Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
• +Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments n'a été effectuée.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicité en administration répétée réalisées sur des singes n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Le benralizumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été effectuée.
• +Une diminution du nombre d'éosinophiles dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse a été observée chez la majorité des singes cynomolgus après administration intraveineuse et sous-cutanée de benrazilumab. L'absence de réponse chez certains singes n'a pu être élucidée de façon concluante. La réduction du nombre d'éosinophiles n'a pas entraîné d'anomalie toxicologique pertinente.
• +Toxicité de reproduction
• +Dans une étude portant sur le développement pré- et postnatal chez des singes cynomolgus, l'administration de 10 ou 30 mg de benralizumab/kg n'a pas eu d'impact sur le développement maternel, embryo-fœtal ou postnatal. Chez les singes qui étaient exposés au benralizumab pendant la gestation, une réduction des éosinophiles a été mise en évidence chez la progéniture.
• +Fertilit��
• +Dans les études en administration répétée, l'administration de doses de benralizumab allant jusqu'à 30 mg/kg n'a pas influencé la fertilité des singes cynomolgus mâles et femelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude de compatibilit�� n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Avant l'administration, laisser Fasenra pendant env. 30 min à température ambiante et administrer l'injection dans les 24 heures. Laisser la seringue prête à l'emploi dans l'emballage d'origine pour la protéger de la lumière. Ne pas agiter la seringue. Mode d'emploi des seringues prêtes à l'emploi avec dispositif de protection d'aiguille Les composants de la seringue prête à l'emploi nécessaires à l'administration sont expliqués à la figure 1. Figure 1 (image) Ne touchez pas les clips d'activation du dispositif de protection d'aiguille afin d'éviter un déclenchement prématuré du dispositif de protection d'aiguille. 1. Pour sortir la seringue prête à l'emploi de son emballage, prenez-la par le corps de la seringue et non pas par le piston. Examinez visuellement Fasenra avant l'administration à la recherche de particules et de coloration. Fasenra est une solution limpide, transparente à jaune pâle, qui peut contenir quelques particules transparentes ou de couleur blanche à beige. N'utilisez pas Fasenra si la solution est trouble ou si elle contient de grosses particules ou des corps étrangers. Il est possible qu'une petite bulle d'air se trouve dans la seringue – c'est normal. Ne pas faire sortir cette bulle d'air de la seringue avant l'administration. Ne pas agiter la seringue.
• +2. (image) Ne retirez pas le capuchon de l'aiguille avant d'être prêt(e) à effectuer l'injection. Tenez le corps de la seringue d'une main et retirez le capuchon de l'aiguille en le tirant tout droit de l'autre main. Ne tenez pas la seringue par le piston ou par la tête du piston au moment de retirer le capuchon de l'aiguille sans quoi le piston pourrait bouger. Si la seringue prête à l'emploi est endommagée ou contaminée (p.ex. si elle est tombée par terre sans capuchon de protection d'aiguille), éliminez-la et utilisez une nouvelle seringue prête à l'emploi.
• +3. (image) Pincez délicatement la peau pour former un pli et piquez l'aiguille dans le site d'injection recommandé (partie supérieure du bras, cuisse ou abdomen).
• +4. (image) Injectez la totalité du médicament en enfonçant entièrement le piston jusqu'à ce que la tête du piston se trouve complètement entre les clips d'activation du dispositif de protection d'aiguille. Ce mouvement est nécessaire pour activer le dispositif de protection d'aiguille.
• +5. (image) Maintenez la pression sur la tête du piston et retirez l'aiguille de la peau. Diminuez lentement la pression sur la tête du piston pour que le dispositif de protection puisse recouvrir l'aiguille. Ne remettez pas le capuchon de protection sur la seringue prête à l'emploi.
• +6. Après utilisation unique, jetez la seringue dans le contenant prévu à cet usage.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Die Fertigspritze lichtgeschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
• -Hinweise zur Handhabung:
• -Die Injektionslösung Fasenra wird in einer sterilen Einzeldosis-Fertigspritze für die individuelle Verwendung geliefert. Nicht schütteln. Falls eingefroren nicht mehr verwenden.
• -Zulassungsnummer
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver la seringue prête à l'emploi à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants. Ne pas congeler. Ne pas agiter.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution injectable Fasenra est fournie dans une seringue stérile prête à l'emploi contenant une dose unique pour un usage individuel. Ne pas agiter. Ne plus utiliser si le produit a été congelé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 Fertigspritze zu 30 mg/1 ml. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage contenant 1 seringue prête à l'emploi à 30 mg/1 ml. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information