• -Excipients:
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable: acide citrique monohydraté, citrate de sodium (dihydrate), saccharose, polysorbate 80
• -Solution pour injection sous-cutanée: chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• +Excipients: chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable: chaque flacon-ampoule contient 120 mg ou 400 mg de bélimumab lyophilisé (la solution reconstituée contient 80 mg par mL).
• -Solution pour injection sous-cutanée: chaque seringue préremplie et chaque auto-injecteur contient 200 mg de bélimumab dans 1 mL de solution stérile (200 mg/mL)
• +Solution pour injection souscutanée: chaque seringue préremplie et chaque auto-injecteur contient 200 mg de bélimumab dans 1 mL de solution stérile (200 mg/mL).
• -Le bélimumab est utilisé pour réduire l'activité de la maladie chez les patients adultes atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
• -Le bélimumab n'a pas été étudié chez des patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central et les patients atteints de néphrite lupique sévère et active.
• +Benlysta est utilisé pour réduire l'activité de la maladie chez les patients adultes atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
• +Benlysta n'a pas été étudié chez des patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central et les patients atteints de néphrite lupique sévère et active.
• -On ne dispose pas de données ou de données suffisantes sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de néphrite lupique sévère et active et les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Le bélimumab ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.
• -En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par le bélimumab, un arrêt du traitement devrait être envisagé.
• +On ne dispose pas de données ou de données suffisantes sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de néphrite lupique sévère et active et les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Benlysta ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.
• +En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par Benlysta, un arrêt du traitement devrait être envisagé.
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• -L'instauration du traitement par Benlysta exige impérativement la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LED. Les mesures d'urgence pour le traitement de réactions d'hypersensibilité – y compris d'anaphylaxie – doivent être à disposition.
• -Le bélimumab est administré sous forme de perfusion intraveineuse. La solution de perfusion doit être reconstituée et diluée avant l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). La perfusion intraveineuse de bélimumab peut être précédée par l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique.
• -Le bélimumab doit être perfusé sur une durée d'une heure (voir «Mises en garde et précautions»). Il ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• -Les patients doivent être surveillés pendant l'administration de bélimumab et pendant une durée appropriée par la suite.
• -Le débit de perfusion peut être réduit ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction liée à la perfusion. La perfusion doit immédiatement être stoppée si le patient présente une réaction indésirable susceptible de mettre la vie en péril (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Solution pour injection sous-cutanée:
• -Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de bélimumab sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à faire lui-même l'injection ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Le bélimumab peut être administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ou dans la cuisse. Si l'injection se fait à chaque fois dans la même région, on indiquera au patient de choisir chaque semaine un nouveau site d'injection. Les injections ne doivent en aucun cas être faites dans des zones cutanées sensibles, lésées, rougies ou durcies.
• +Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de Benlysta sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à faire lui-même l'injection ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Benlysta peut être administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ou dans la cuisse. Si l'injection se fait à chaque fois dans la même région, on indiquera au patient de choisir chaque semaine un nouveau site d'injection. Les injections ne doivent en aucun cas être faites dans des zones cutanées sensibles, lésées, rougies ou durcies.
• -Lors du passage du traitement intraveineux au traitement sous-cutané par bélimumab, la première dose sous-cutanée est administrée environ 2 semaines après la dernière dose intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors du passage du traitement intraveineux au traitement sous-cutané par Benlysta, la première dose sous-cutanée est administrée environ 2 semaines après la dernière dose intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• -La posologie recommandée pour les adultes est de 10 mg/kg les jours 0, 14 et 28, puis une dose de 10 mg/kg toutes les 4 semaines.
• -Solution pour injection sous-cutanée:
• -L'utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide.
• -Réactions liées à la perfusion et à l'injection et hypersensibilité
• -Des réactions systémiques liées à la perfusion ou à l'injection et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration tant intraveineuse que sous-cutanée de bélimumab. Ces réactions peuvent aussi survenir avec un effet retardé, au cours des jours qui suivent l'administration.
• -Dans le cas d'une réaction sévère, l'administration de bélimumab doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Un arrêt définitif du traitement a été rapporté chez 0,4% des patients traités par voie intraveineuse et chez 0,2% des patients traités par voie sous-cutanée avec le bélimumab. Les patients qui ont des allergies médicamenteuses multiples ou des antécédents d'hypersensibilité significative peuvent présenter un risque accru.
• -Lors de l'administration intraveineuse, ces réactions se sont développées plus fréquemment lors des deux premières administrations et elles ont eu tendance à être plus rares lors des administrations suivantes.
• -
• +L'utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Benlysta en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide.
• +Réactions liées à l'injection et hypersensibilité
• +Des réactions systémiques liées à l'injection et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration de Benlysta. Ces réactions peuvent aussi survenir avec un effet retardé, au cours des jours qui suivent l'administration.
• +Dans le cas d'une réaction sévère, l'administration de Benlysta doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Un arrêt définitif du traitement a été rapporté chez 0,2% des patients traités par voie sous-cutanée. Les patients qui ont des allergies médicamenteuses multiples ou des antécédents d'hypersensibilité significative peuvent présenter un risque accru.
• -Les patients sous bélimumab doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions.
• -Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, de céphalée, douleur des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• -Informations supplémentaires concernant l'administration intraveineuse:
• -Dans les études cliniques, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalée, de fièvre, d'hypertension, de vertige et de douleur des membres). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pendant l'administration de bélimumab et pendant une durée appropriée par la suite.
• -La perfusion de bélimumab peut être précédée de l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique. Il est incertain si une prémédication permet de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion.
• +Les patients sous Benlysta doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions. Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• +Dans les études cliniques avec la solution pour perfusion administrée par voie intraveineuse, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalées, de fièvre, d'hypertension, de vertige et de douleur des membres). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité.
• -Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections. Dans les études cliniques portant sur l'administration intraveineuse, l'incidence d'infections a été de 70% au total dans le groupe sous bélimumab et de 67% dans le groupe sous placebo. Les infections survenues chez au moins 3% des patients sous bélimumab et qui étaient au moins 1% plus fréquentes que chez les patients sous placebo étaient des rhinopharyngites, des bronchites, des pharyngites, des cystites et des gastro-entérites virales. Des infections graves ont été observées chez 5% des patients, aussi bien sous bélimumab que sous placebo. Les infections graves les plus fréquentes étaient des pneumonies et des infections des voies urinaires (fréquence >0,5%).
• -Dans l'étude clinique sur l'administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, respectivement 0,2% et 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes. Dans certains cas, les infections ont eu une évolution grave ou fatale.
• +Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections. Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, respectivement 0,2% et 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes. Dans certains cas, les infections ont eu une évolution grave ou fatale.
• -Chez des patients LED sous traitement immunosuppresseur, notamment par le bélimumab, des cas d'infections graves avec parfois une issue fatale ont été rapportés. Les patients qui développent une infection sous bélimumab doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par bélimumab est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par le bélimumab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.
• +Chez des patients LED sous traitement immunosuppresseur, notamment par le bélimumab, des cas d'infections graves avec parfois une issue fatale ont été rapportés. Les patients qui développent une infection sous Benlysta doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par Benlysta est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.
• -Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours précédant et pendant le traitement par bélimumab, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous bélimumab par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de laisser s'écouler un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par le bélimumab.
• +Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours précédant et pendant le traitement par Benlysta, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous bélimumab par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de laisser s'écouler un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par Benlysta.
• -Dans les études cliniques contrôlées menées avec Benlysta administré par voie intraveineuse (N=2133), des événements psychiatriques ont été rapportés plus fréquemment sous Benlysta (16%) que sous placebo (12%). Il s'agissait principalement d'événements liés à la dépression (6,3% sous Benlysta et 4,7% sous placebo), d'insomnies (6,0% sous Benlysta et 5,3% sous placebo) et d'anxiété (3,9% sous Benlysta et 2,8% sous placebo). Des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,8% des patients sous Benlysta (0,6% pour la dose de 1 mg/kg, 1,2% pour 10 mg/kg) et chez 0,4% des patients sous placebo. Une dépression grave est survenue chez 0,4% (6/1458) des patients sous Benlysta et chez 0,1% (1/675) des patients sous placebo. Deux suicides ont été enregistrés sous Benlysta (0,1%).
• -Dans l'étude contrôlée avec administration sous-cutanée de Benlysta (N = 836), des événements psychiatriques ont été rapportés chez 6% des patients sous Benlysta et chez 11% des patients sous placebo. Des événements liés à la dépression ont été rapportés chez 2,7% des patients sous Benlysta et chez 3,6% des patients sous placebo. Des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,2% des patients sous Benlysta et ils n'ont été constatés chez aucun patient sous placebo. Des idées suicidaires ont été rapportées chez 2 patients sous Benlysta et ne se sont manifestées chez aucun patient sous placebo.
• +Dans l'étude contrôlée avec administration sous-cutanée (N = 836), des événements psychiatriques ont été rapportés chez 6% des patients sous Benlysta et chez 11% des patients sous placebo. Des événements liés à la dépression ont été rapportés chez 2,7% des patients sous Benlysta et chez 3,6% des patients sous placebo. Des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,2% des patients sous Benlysta et ils n'ont été constatés chez aucun patient sous placebo. Des idées suicidaires ont été rapportées chez 2 patients sous Benlysta et ne se sont manifestées chez aucun patient sous placebo.
• -Lorsque, au vu d'une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir ci-dessous), la prévention d'une grossesse est indiquée, il convient d'appliquer des mesures préventives de contraception appropriées chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par le bélimumab et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration de bélimumab.
• +Lorsque, au vu d'une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir ci-dessous), la prévention d'une grossesse est indiquée, il convient d'appliquer des mesures préventives de contraception appropriées chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par Benlysta et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration Benlysta.
• -On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobuline G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Le bélimumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.
• -Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous traitement par le bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• +On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobuline G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Benlysta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.
• +Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• -La sécurité d'utilisation du bélimumab pendant la période d'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel.
• -Chez les mères allaitantes, il est recommandé d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés au bélimumab ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.
• +La sécurité d'utilisation de Benlysta pendant la période d'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel.
• +Chez les mères allaitantes, il est recommandé au cours du traitement par Benlysta d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés à Benlysta ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.
• -Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux par le bélimumab de 674 patients atteints de LED (10 mg/kg aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), dont 472 ont été traités pendant au moins 52 semaines, et sur le traitement sous-cutané par le bélimumab de 556 patients (200 mg une fois par semaine pendant 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients. Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.
• +Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux de 674 patients atteints de LED (10 mg/kg aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), dont 472 ont été traités pendant au moins 52 semaines, et sur le traitement sous-cutané de 556 patients (200 mg une fois par semaine pendant 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients. Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.
• -Très fréquent: Infections (70%).
• +Très fréquent: Infections (70%)
• -Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, maux de tête, douleur des membres et œdème du visage.
• +Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage.
• -Fréquent: Réactions au site d'injection* (lors d'une administration sous-cutanée).
• +Fréquent: Réactions au site d'injection* (lors d'une administration sous-cutanée)
• -Fréquent: Douleur des membres.
• +Fréquent: Douleurs des membres.
• -Dans les études cliniques contrôlées avec la formulation intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
• +Dans les études cliniques contrôlées avec administration intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
• -Dans l'étude de phase III avec la formulation sous-cutanée, cinq cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, cinq cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• -Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse de bélimumab, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
• -Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux). Au demeurant, l'apparition d'anticorps anti-bélimumab chez des patients recevant le bélimumab par voie intraveineuse est relativement rare et, au vu du faible nombre de patients qui présentent des anticorps anti-bélimumab, il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives sur les répercussions d'une immunogénicité sur la pharmacocinétique du bélimumab.
• -Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée du bélimumab, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée avec placebo.
• +Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
• +Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux). Au demeurant, l'apparition d'anticorps anti-bélimumab chez des patients traités par voie intraveineuse est relativement rare et, au vu du faible nombre de patients qui présentent des anticorps anti-bélimumab, il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives sur les répercussions d'une immunogénicité sur la pharmacocinétique du bélimumab.
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée avec placebo.
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée menée avec le bélimumab intraveineux, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dl. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• +Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dl. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• -Perfusion intraveineuse
• -Dans une étude de phase II auprès de 449 patients qui ont été traités au bélimumab intraveineux dosé à 1,4 vs 10 mg/kg, un effet n'a été observé que chez les patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN). Deux études randomisées de phase III (1 mg vs 10 mg/kg), effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo, ont inclus 1'684 patients présentant un LED actif avec un score SELENA-SLEDAI ≥6 et un titre d'AAN ≥1:80 et/ou des anticorps anti-ADN double brin [≥30 unités/mL]). Les patients atteints de néphrite lupique sévère et active ou de lupus sévère du système nerveux central étaient exclus d'une participation à cette étude. Ont en outre été exclus les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, des antigènes de surface de l'hépatite B ou des anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• -Les patients ont reçu un traitement de fond contre le LED, incluant des corticostéroïdes, des antipaludiques, des AINS ou d'autres immunosuppresseurs. Les critères d'exclusion ont englobé un traitement antérieur visant les cellules B, l'utilisation d'un autre médicament biologique expérimental au cours de l'année passée, une infection à VIH et une hépatite active de type B ou C. Aussi bien l'étude 1 (de 76 semaines) que l'étude 2 (de 52 semaines) avaient des critères primaires examinés à 52 semaines), consistant en un critère composite (SLE-Responder-Index) et définis comme la présence de tous les critères suivants à 52 semaines en comparaison avec le début de l'étude:
• -·≥4 points de réduction du score SELENA-SLEDAI et
• -·absence d'une nouvelle atteinte organique au score BILAG-A ou de plus d'une nouvelle atteinte organique au score BILAG-B (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group)
• -·aucune aggravation (augmentation de ≤0,30 point) du score PGA (Physician's Global Assessment)
• -Le SLE-Responder-Index s'appuie sur le score SELENA-SLEDAI en tant que mesure objective de la réduction de l'activité globale de la maladie, sur l'indice BILAG pour exclure une aggravation significative affectant un système d'organes spécifique et sur le score PGA pour s'assurer que les réductions de l'activité de la maladie n'aient pas été obtenues aux dépens de l'état de santé général du patient.
• -L'étude 1 (HGS1006-C1056) a été réalisée essentiellement en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 70% de Blancs/Caucasiens, 14% de Noirs/Afro-américains, 13% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 3% d'Asiatiques. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (76%), des immunosuppresseurs (56%) et des antipaludiques (63%).
• -L'étude 2 (HGS1006-C1057) a été réalisée en Amérique du Sud, en Europe de l'est, en Asie et en Australie. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 38% d'Asiatiques, 26% de Blancs/Caucasiens, 32% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 4% de Noirs/Afro-américains. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (96%), des immunosuppresseurs (42%) et des antipaludiques (67%).
• -L'âge médian des patients des deux études était de 37 ans (entre 18 et 73 ans). La majorité des patients (94%) étaient de sexe féminin. Dans le cadre de l'examen précédant l'étude, les patients ont été stratifiés d'après la sévérité de la maladie, évaluée sur la base du score SELENA-SLEDAI (≤9 vs ≥10), d'après la protéinurie (<2 g en 24 h vs ≥2 g en 24 h) et d'après leur origine ethnique, après quoi ils ont été assignés de façon randomisée à un traitement par bélimumab 1 mg/kg, bélimumab 10 mg/kg ou un placebo en plus du traitement de fond. Les patients ont reçu la médication de l'étude en perfusion intraveineuse d'une heure les jours 0, 14, et 28, puis tous les 28 jours pendant 48 ou 72 semaines.
• -À 52 semaines, le bélimumab avait induit des améliorations significatives du SLE-Responder-Index et de ses différentes composantes (voir Tableau 1) pour les deux études. À 76 semaines, le SRI (SLE-Responder-Index) sous bélimumab ne présentait pas de différence significative par rapport au placebo (39% et 32% respectivement) dans l'étude 1.
• -Tableau 1: Taux de réponse à 52 semaines
• -Réponse au traitement Étude 1 Étude 2
• -Placebo (n = 275) Bélimumab 1 mg/kg* (n = 271) Bélimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Bélimumab 1 mg/kg* (n=288) Bélimumab 10 mg/kg (n = 290)
• -SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p = 0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• -Composantes du SLE-Responder-Index
• -Pourcentage de patients avec réduction ≥4 du SELENA-SLEDAI 35,6% 42,8% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 53,1% 58,3% (p = 0,0024)
• -Pourcentage de patients sans aggravation d'après l'indice BILAG 65,1% 74,9% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 78,5% 81,4% (p = 0,018)
• -Pourcentage de patients sans aggravation d'après le PGA 62,9% 72,7% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 78,8% 79,7% (p = 0,0048)
• -
• -* La dose de 1 mg/kg n'est pas autorisée.
• -Dans une analyse cumulée des deux études, le pourcentage de patients ayant reçu initialement >7,5 mg par jour de prednisone (ou équivalent) et dont la dose moyenne du corticostéroïde était réduite d'au moins 25% (à l'équivalent de ≤7,5 mg de prednisone par jour) aux semaines 40 à 52 par rapport au début de l'étude a été de 17,9% dans le groupe traité par bélimumab et de 12,3% dans le groupe sous placebo (p = 0,0451).
• -Les poussées sévères de LED avec augmentation du score SELENA-SLEDAI à >12 ont été exclues. Au cours de la période d'observation de 52 semaines, le risque de poussées sévères <12 était réduit de 36% dans le groupe sous bélimumab en comparaison avec le groupe sous placebo (hazard ratio = 0,64; p = 0,0011).
• -Injection sous-cutanée:
• -Le bélimumab a entraîné des améliorations significatives de l'index SLE-Responder et du score SELENA-SLEDAI ainsi que de ses composantes individuelles (voir Tableau 2).
• -Tableau 2: Taux de réponse à la semaine 52
• +Le bélimumab a entraîné des améliorations significatives de l'index SLE-Responder et du score SELENA-SLEDAI ainsi que de ses composantes individuelles (voir Tableau 1).
• +Tableau 1: Taux de réponse à la semaine 52
• -Après administration intraveineuse, les concentrations sériques maximales (Cmax) de bélimumab sont généralement observées à la fin de la perfusion ou peu après celle-ci. La Cmax s'est élevée à 313 µg/mL à l'équilibre d'accumulation.
• -Cette valeur repose sur la simulation du profil de concentration-temps avec les valeurs typiques de paramètres du modèle pharmacocinétique de population.
• -Après administration intraveineuse, les concentrations sériques de bélimumab ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique était de 215 mL par jour.
• -Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale du bélimumab a été de 18,3 jours. La demi-vie de distribution a été de 1,1 jour. Après administration sous-cutanée, la diminution biphasique observée lors d'une administration intraveineuse était masquée par la lente phase d'absorption. La clairance systémique a été de 204 mL/jour.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale du bélimumab a été de 18,3 jours. La demi-vie de distribution a été de 1,1 jours. La diminution biphasique observée lors d'une administration intraveineuse était masquée par la lente phase d'absorption. La clairance systémique a été de 204 mL/jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Le bélimumab n'a été évalué que chez un nombre restreint de patients âgés. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'avait pas d'effet sur l'exposition au bélimumab, ni lors d'une administration intraveineuse ni lors d'une administration sous-cutanée. Toutefois, vu le faible nombre de personnes âgées de ≥65 ans dans la population évaluée, une influence de l'âge ne peut pas être définitivement exclue.
• +Le bélimumab n'a été évalué que chez un nombre restreint de patients âgés. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'avait pas d'effet sur l'exposition au bélimumab. Toutefois, vu le faible nombre de personnes âgées de ≥65 ans dans la population évaluée, une influence de l'âge ne peut pas être définitivement exclue.
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab (intraveineux et sous-cutané) a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine de <60 mL/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine de <30 mL/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab, ni lors d'une administration intraveineuse, ni lors d'une administration sous-cutanée de bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab (intraveineux et sous-cutané) a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine de <60 mL/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine de <30 mL/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.
• -Le sexe, la race ou l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'influence de la masse corporelle sur l'exposition au bélimumab après administration intraveineuse est prise en compte par la définition de la dose en fonction du poids corporel. L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Il n'a pas été constaté d'incidences liées au poids sur l'efficacité ou la sécurité.
• +Le sexe, la race ou l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme cliniquement non significatif. Il n'a pas été constaté d'incidences liées au poids sur l'efficacité ou la sécurité.
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable
• -Incompatibilités
• -Le bélimumab n'est pas compatible avec le glucose à 5%.
• -Benlysta, poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable, doit impérativement toujours être préparé et utilisé conformément aux instructions (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Remarques concernant la manipulation
• -Reconstitution et dilution
• -Benlysta ne contient aucun agent conservateur. Par conséquent, la reconstitution et la dilution doivent être faites dans des conditions aseptiques.
• -Laisser le flacon-ampoule adopter la température ambiante pendant 10 à 15 minutes.
• -L'utilisation d'une aiguille de calibre 21 à 25 G est recommandée pour traverser le bouchon du flacon-ampoule lors de la reconstitution et de la dilution.
• -Le contenu du flacon à usage unique de 120 mg de bélimumab est reconstitué avec 1,5 mL d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL. Le contenu du flacon à usage unique de 400 mg de bélimumab est reconstitué avec 4,8 mL d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL.
• -Le jet d'eau stérile doit être dirigé vers la paroi latérale du flacon-ampoule afin d'éviter la formation de mousse dans la mesure du possible. Agiter délicatement le flacon-ampoule pendant 60 secondes. Laisser le flacon-ampoule à température ambiante pendant la reconstitution; agiter délicatement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer.
• -Si un dispositif mécanique de reconstitution est utilisé pour reconstituer Benlysta, sa vitesse de rotation doit être inférieure à 500 rpm et le temps de rotation ne doit pas durer plus de 30 minutes.
• -La reconstitution est généralement complétée en l'espace de 10 à 15 minutes après l'ajout de l'eau stérile, mais elle peut parfois durer jusqu'à 30 minutes. Protéger la solution reconstituée contre les rayons de soleil directs.
• -Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore à jaune pâle, sans particules. De petites bulles d'air sont toutefois attendues et acceptables.
• -Le produit reconstitué est dilué avec une solution de NaCl à 0,9%, une solution de NaCl à 0,45% ou une solution de Ringer-Lactate pour perfusions IV à un volume de 250 mL.
• -Les solutions IV de glucose à 5% ne sont pas compatibles avec le bélimumab. Elles ne doivent donc jamais être utilisées.
• -Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL de solution injectable de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de bélimumab nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de bélimumab dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner prudemment la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Les résidus éventuels de solution dans le flacon-ampoule doivent être jetés.
• -Avant l'administration, inspecter visuellement la solution de bélimumab pour s'assurer de l'absence de particules et de colorations. Si la solution présente des particules ou une coloration anormale, elle doit être jetée.
• -Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être protégée contre les rayons de soleil et être conservée au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Les solutions diluées dans une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate peuvent être conservées à une température de 2 °C à 8 °C.
• -Le temps écoulé entre la reconstitution de la solution de bélimumab et la fin de la perfusion ne doit pas dépasser 8 heures.
• -Administration
• -Le bélimumab doit être perfusé sur une durée d'une heure.
• -Le bélimumab ne doit pas être administré conjointement à d'autres produits par la même voie intraveineuse. Aucune étude sur la compatibilité physique ou biochimique n'a été menée afin d'évaluer la co-administration du bélimumab avec d'autres médicaments.
• -Aucune incompatibilité n'a été constatée entre le bélimumab et les poches de polychlorure de vinyle ou de polyoléfine.
• -Flacons-ampoules intacts
• -À conserver entre 2 °C et 8 °C.
• -Ne pas congeler.
• -Protéger contre la lumière. Conserver dans la boîte d'origine jusqu'à l'utilisation. Tenir hors de portée des enfants.
• -Solution reconstituée
• -Après la reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables et la dilution avec une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, le produit peut être conservé jusqu'à 8 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Protéger contre les rayons de soleil directs.
• -Solution pour injection sous-cutanée
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -À conserver entre 2 °C et 8 °C.
• -Ne pas congeler.
• +À conserver entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler.
• -Des instructions complètes illustrées pour l'administration se trouvent dans les notices d'emballage correspondantes.
• +Des instructions complètes illustrées pour l'administration se trouvent dans la notice d'emballage correspondante.
• -61532, 66585, 66586 (Swissmedic).
• +66585, 66586 (Swissmedic).
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• -Flacon-ampoule contenant 120 mg (A).
• -Flacon-ampoule contenant 400 mg (A).
• -Solution pour injection sous-cutanée:
• -Novembre 2017.
• +Février 2019.