• -bélimumab.
• +Bélimumab.
• -chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution pour injection souscutanée: chaque seringue préremplie et chaque auto-injecteur contient 200 mg de bélimumab dans 1 mL de solution stérile (200 mg/mL).
• +Chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• -En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par Benlysta, un arrêt du traitement devrait être envisagé.
• +En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par Benlysta, un arrêt du traitement devrait être considéré.
• -Les flacons-ampoules et les auto-injecteurs ne doivent PAS être utilisés pour des injections intraveineuses.
• -Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de Benlysta sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquate du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à faire lui-même l'injection ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Les seringues préremplies respectivement les auto-injecteurs ne doivent PAS être utilisés pour des injections intraveineuses.
• +Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de Benlysta sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à effectuer l'injection lui-même ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Posologie usuelle:
• +Posologie usuelle
• -Instructions spéciales pour la posologie:
• +Instructions posologiques particulières
• -L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement de la dose en fonction du poids corporel n'est recommandé (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +L'influence du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction du poids corporel (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Des réactions systémiques liées à l'injection et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration de Benlysta. Ces réactions peuvent aussi survenir avec un effet retardé, au cours des jours qui suivent l'administration.
• +Des réactions systémiques liées à l'injection et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration de Benlysta. Ces réactions peuvent aussi survenir avec un effet retardé durant les jours qui suivent l'administration.
• -Les patients sous Benlysta doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions. Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels qu'urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• -Dans les études cliniques avec la solution pour perfusion administrée par voie intraveineuse, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalées, de fièvre, d'hypertension, de vertige et de douleur des membres). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité.
• +Les patients sous Benlysta doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions. Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas.
• +Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et se présenter par des symptômes tels qu'éruption cutanée respectivement urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• +Dans les études cliniques avec la solution pour perfusion administrée par voie intraveineuse, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalées, de fièvre, d'hypertension, de sensation de vertige et d'arthralgie). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité.
• -Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections. Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, respectivement 0,2% et 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes. Dans certains cas, les infections ont eu une évolution grave ou fatale.
• -Dans des études cliniques sur 18 mois (données poolées pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo).
• -Chez des patients LED sous traitement immunosuppresseur, notamment par le bélimumab, des cas d'infections graves avec parfois une issue fatale ont été rapportés. Les patients qui développent une infection sous Benlysta doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par Benlysta est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.
• +Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections, y compris d'infections opportunistes.
• +Dans une étude de sécurité de phase IV, contrôlée contre placebo, portant sur l'administration intraveineuse du bélimumab, des infections mortelles sont apparues au cours d'une année plus fréquemment chez des patients traités par le bélimumab que chez ceux du groupe sous placebo (0,45% sous bélimumab contre 0,15% sous placebo). Les patients qui avaient souffert jusqu'à 60 jours avant le début de l'étude d'une infection chronique ou aiguë active ayant nécessité un traitement spécifique ont été exclus de l'étude. Les infections mortelles sous bélimumab se sont produites essentiellement durant les 20 premières semaines de traitement et ont souvent concerné des patients avec une activité de la maladie élevée (SELENA-SLEDAI ≥10) et des patients traités simultanément par des corticostéroïdes (dose d'équivalent prednisone >7,5 mg/jour). Au bout d'un an, la mortalité globale des patients traités par le bélimumab était comparable à celle des patients sous placebo. Au total, l'incidence des infections graves était similaire dans les groupes sous bélimumab et sous placebo.
• +Les patients qui développent une infection sous Benlysta doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. Les médecins doivent conseiller aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes d'une infection. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par Benlysta est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ayant entraîné des déficits neurologiques, dans certains cas avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de LED qui avaient reçu une pharmacothérapie immunosuppressive, entre autres par Benlysta. Il faut toujours songer à la possibilité d'une LEMP chez les patients développant pour la première fois des signes et symptômes neurologiques ou subissant une aggravation de troubles neurologiques préexistants. Les patients concernés doivent être adressés pour une évaluation approfondie à un neurologue ou à un autre spécialiste qualifié. Si la suspicion de LEMP est confirmée, un arrêt du traitement immunosuppresseur – y compris de Benlysta – doit être envisagé.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ayant entraîné des déficits neurologiques, dans certains cas avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de LED qui avaient reçu une pharmacothérapie immunosuppressive, entre autres par Benlysta. Il faut toujours songer à la possibilité d'une LEMP chez les patients développant pour la première fois des signes et symptômes neurologiques ou subissant une aggravation de troubles neurologiques préexistants. Les patients concernés doivent être adressés pour une évaluation approfondie à un neurologue ou à un autre spécialiste qualifié. Si la suspicion de LEMP est confirmée, un arrêt du traitement immunosuppresseur – y compris de Benlysta – doit être considéré.
• -Dans une étude qui portait sur la réponse à un vaccin pneumococcique 23-valent, les réponses immunitaires, après 4 semaines, à différents sérotypes étaient globalement similaires chez les patients LED sous bélimumab et chez les patients LED n'ayant reçu aucun traitement au moment de la vaccination. Cette étude ne portait pas sur le maintien de la réponse au vaccin sur une période plus longue. Des données limitées suggèrent que le bélimumab n'a pas d'influence significative sur l'obtention d'une réaction immunitaire protectrice chez les patients ayant été immunisés avant de recevoir du bélimumab.
• +Dans une étude qui portait sur la réponse à un vaccin pneumococcique 23-valent, les réponses immunitaires, après 4 semaines, aux différents sérotypes étaient globalement similaires chez les patients LED sous bélimumab et chez les patients LED n'ayant reçu aucun traitement au moment de la vaccination. Cette étude ne portait pas sur le maintien de la réponse au vaccin sur une période plus longue. Des données limitées suggèrent que le bélimumab n'a pas d'influence significative sur l'obtention d'une réaction immunitaire protectrice chez les patients ayant été immunisés avant de recevoir du bélimumab.
• -Avant de prescrire un traitement par le bélimumab, le médecin doit évaluer avec soin le risque dépressif et suicidaire du patient à l'aide de ses antécédents et de son état psychiatrique actuel et doit le surveiller en conséquence pendant le traitement. Le médecin doit indiquer au patient (et éventuellement aux aidants) de prendre contact avec lui si des symptômes psychiatriques surviennent pour la première fois ou s'aggravent. Le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement par le bélimumab doit être évalué avec soin chez les patients présentant de tels symptômes.
• +Avant de prescrire un traitement par le bélimumab, le médecin doit évaluer avec soin le risque dépressif et suicidaire du patient à l'aide de ses antécédents et de son état psychiatrique actuel et doit surveiller le patient en conséquence pendant le traitement. Le médecin doit indiquer au patient (et éventuellement aux aidants) de prendre contact avec lui si des nouveaux symptômes psychiatriques surviennent ou s'aggravent. Le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement par le bélimumab doit être évalué avec soin chez les patients présentant de tels symptômes.
• -Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab (administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée). De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et inhibiteurs de réductase HMG-CoA) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes, d'IEC et de bélimumab administré par voie intraveineuse entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement). Ce n'est pas le cas lorsque le bélimumab est administré par voie sous-cutanée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab (administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée). De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes, d'IEC et de bélimumab administré par voie intraveineuse entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement). Ce n'est pas le cas lorsque le bélimumab est administré par voie sous-cutanée.
• +Grossesse, allaitement
• -Lorsque, au vu d'une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir ci-dessous), la prévention d'une grossesse est indiquée, il convient d'appliquer des mesures préventives de contraception appropriées chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par Benlysta et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration Benlysta.
• +Lorsque, au vu d'une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir ci-dessous), la prévention d'une grossesse est indiquée, les femmes en âge de procréer doivent appliquer des mesures préventives de contraception appropriées pendant le traitement par Benlysta et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration de Benlysta.
• -On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobuline G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Benlysta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.
• -Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• +On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobulines G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Benlysta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• -La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées versus placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisées avant l'autorisation et dans une étude contrôlée versus placebo portant sur l'administration sous-cutanée ainsi que dans une étude contrôlée versus placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisée après la commercialisation.
• +La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisées avant l'autorisation et dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration sous-cutanée ainsi que dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisée après la commercialisation.
• -Très fréquent ≥1/10
• -Fréquent ≥1/100 et <1/10
• -Occasionnel ≥1/1000 et <1/100
• +Très fréquent: ≥1/10
• +Fréquent: ≥1/100 à <1/10
• +Occasionnel: ≥1/1000 à <1/100
• -Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels qu'urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage.
• +Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels qu'urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage.
• -Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée versus placebo.
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée contre placebo.
• -Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, cinq cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, 5 cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• +Infections
• +Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, dont 0,2% respectivement 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes.
• +Dans des études cliniques sur 18 mois (données mises en commun pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo).
• +Dans une étude de sécurité randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 52 semaines (BEL115467), réalisée après la commercialisation, menée auprès de 4003 patients atteints de LED et qui a évalué la mortalité et les événements indésirables spécifiques chez l'adulte, 3,7% des patients ayant reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse et 4,1% des patients sous placebo ont développé des infections sévères. Des infections mortelles se sont produites chez 0,45% (9/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,15% (3/2001) des patients sous placebo. L'incidence de la mortalité globale était de 0,50% (10/2002) dans le groupe sous bélimumab et de 0,40% (8/2001) dans le groupe sous placebo.
• +
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo avec administration intraveineuse de 10 mg/kg de bélimumab, réalisée après la commercialisation, des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 1,0% (20/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,3% (6/2001) des patients sous placebo. Une dépression sévère a été observée chez 0,3% (7/2002) des patients sous bélimumab et chez <0,1% (1/2001) des patients sous placebo. L'incidence globale des pensées suicidaires sévères, du comportement suicidaire sévère ou des automutilations sévères sans intention suicidaire a été de 0,7% (15/2002) dans le groupe bélimumab et de 0,2% (5/2001) dans le groupe placebo.
• -Sur l'échelle Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS), 2,4% (48/1974) des patients sous bélimumab ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire, contre 2,0% (39/1988) des patients sous placebo. Un suicide n'a été rapporté dans aucun groupe.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse de 10 mg/kg de bélimumab, réalisée après la commercialisation, des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 1,0% (20/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,3% (6/2001) des patients sous placebo. Des dépressions sévères ont été observées chez 0,3% (7/2002) des patients sous bélimumab et chez <0,1% (1/2001) des patients sous placebo. L'incidence globale des pensées suicidaires sévères, du comportement suicidaire sévère ou des automutilations sévères sans intention suicidaire a été de 0,7% (15/2002) dans le groupe bélimumab et de 0,2% (5/2001) dans le groupe placebo.
• +Sur l'échelle Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS), 2,4% (48/1974) des patients sous bélimumab ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire, contre 2,0% (39/1988) des patients sous placebo. Aucun suicide n'a été rapporté dans aucun groupe.
• -En revanche, dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, les patients ayant des antécédents connus de maladies psychiatriques ont été exclus et des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,2% (1/556) des patients sous bélimumab et chez aucun des patients sous placebo. Des événements sévères liés à une dépression ou des suicides ne sont survenus dans aucun groupe. Sur l'échelle C-SSRS, 1,3% (7/554) des patients sous bélimumab et 0,7% (2/277) des patients sous placebo ont indiqué avoie des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire.
• +En revanche, dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, les patients ayant des antécédents connus de maladies psychiatriques ont été exclus et des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,2% (1/556) des patients sous bélimumab et chez aucun des patients sous placebo. Des événements sévères liés à une dépression ou des suicides ne sont survenus dans aucun groupe. Sur l'échelle C-SSRS, 1,3% (7/554) des patients sous bélimumab et 0,7% (2/277) des patients sous placebo ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire.
• -Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et un durcissement) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.
• +Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et une induration) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.
• -Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ d'environ 147 kDa. Il se fixe spécifiquement au BLyS soluble humain et inhibe son activité biologique. Le bélimumab ne se fixe pas directement aux lymphocytes B, mais inhibe la survie des lymphocytes B – y compris lymphocytes B auto-réactifs – et réduit la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines par une liaison et une neutralisation du BLyS.
• +Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ d'environ 147 kDa. Il se fixe spécifiquement au BLyS soluble humain et inhibe son activité biologique. Le bélimumab ne se fixe pas directement aux lymphocytes B, mais inhibe la survie des lymphocytes B – y compris des lymphocytes B auto-réactifs – et réduit la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines par une liaison et une neutralisation du BLyS.
• -Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dl. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• +Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes B à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dL. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• -L'efficacité du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été examinée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines (HGS1006-C1115; BEL112341), menée auprès de 836 patients atteints de LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients remplissant les critères de l'étude avaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI de 8 au minimum, avec des résultats positifs de tests pour les anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADNdb; titre d'AAN de 1:80 au minimum et/ou anticorps anti-ADNdb de 30 unités/mL au minimum) lors de la sélection. Les patients étaient sous un régime thérapeutique stable pour leur LED (traitement standard) incluant les composants suivants (seuls ou en association): corticostéroïdes, antipaludéens, antirhumatismaux non stéroïdiens ou autres immunosuppresseurs. Étaient exclus les patients souffrant d'un lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central ou de néphrite lupique active sévère, les patients qui avaient reçu un autre médicament biologique encore en phase expérimentale au cours des 3 mois précédents, les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, les antigènes de surface de l'hépatite B ou les anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• +L'efficacité du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été examinée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines (HGS1006-C1115; BEL112341), menée auprès de 836 patients atteints de LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients remplissant les critères de l'étude avaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI de 8 au minimum, avec des résultats positifs de tests pour les anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADNdb; titre d'AAN de 1:80 au minimum et/ou anticorps anti-ADNdb de 30 unités/mL au minimum) lors de la sélection. Les patients étaient sous un régime thérapeutique stable pour leur LED (traitement standard) incluant les composants suivants (seuls ou en association): corticostéroïdes, antipaludiques, antirhumatismaux non stéroïdiens ou autres immunosuppresseurs. Étaient exclus les patients souffrant d'un lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central ou de néphrite lupique active sévère, les patients qui avaient reçu un autre médicament biologique encore en phase expérimentale au cours des 3 mois précédents, les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, les antigènes de surface de l'hépatite B ou les anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• -Pourcentage de patients présentant une régression de SELENA-SLEDAI de ≥4 (%) 49,1% 62,3% (p = 0,0005).
• +Pourcentage de patients présentant une régression de SELENA-SLEDAI ≥ 4 (%) 49,1% 62,3% (p = 0,0005).
• -Après administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) de bélimumab s'est élevée à 108 µg/mL, le temps requis pour atteindre la Cmax à l'équilibre d'accumulation a été de 2,6 jours. La biodisponibilité du bélimumab était d'environ 74%.
• +Après administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) de bélimumab s'est élevée à 108 µg/mL, le temps requis pour atteindre la Cmax à l'équilibre d'accumulation (Tmax) a été de 2,6 jours. La biodisponibilité du bélimumab était d'environ 74%.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les immunoglobulines comme le bélimumab sont dégradés par le système réticulo-endothélial. Il est donc peu probable que les altérations de la fonction hépatique aient une influence sur l'élimination du bélimumab.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab (intraveineux et sous-cutané) a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine de <60 mL/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine de <30 mL/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les immunoglobulines comme le bélimumab sont dégradées par le système réticulo-endothélial. Il est donc peu probable que les altérations de la fonction hépatique aient une influence sur l'élimination du bélimumab.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab (intraveineux et sous-cutané) a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <60 mL/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine <30 mL/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.
• -Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines. Cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme. Le traitement par bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.
• +Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines. Cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme. Le traitement par le bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -À conserver entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler.
• -Protéger de la lumière. Conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Tenir hors de portée des enfants.
• -Remarques particulières
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler.
• +Protéger de la lumière. Conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Octobre 2019.
• +Septembre 2020.