• -Benlysta est utilisé pour réduire l'activité de la maladie chez les patients adultes atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
• -Benlysta n'a pas été étudié chez des patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central et les patients atteints de néphrite lupique sévère et active.
• +Benlysta est indiqué:
• +·pour réduire l'activité de la maladie chez les patients adultes atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
• +·pour traiter la néphrite lupique chez des patients adultes qui reçoivent un traitement standard.
• +Benlysta n'a pas été étudié chez des patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central.
• -On ne dispose pas de données ou de données suffisantes sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de néphrite lupique sévère et active et les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Benlysta ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.
• +On ne dispose pas de données ou de données suffisantes sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Benlysta ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.
• -Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de Benlysta sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à effectuer l'injection lui-même ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Benlysta peut être administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ou dans la cuisse. Si l'injection se fait à chaque fois dans la même région, on indiquera au patient de choisir chaque semaine un nouveau site d'injection. Les injections ne doivent en aucun cas être faites dans des zones cutanées sensibles, lésées, rougies ou durcies.
• +Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de Benlysta sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer des signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à effectuer l'injection lui-même ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Benlysta peut être administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ou dans la cuisse. Si l'injection se fait à chaque fois dans la même région, on indiquera au patient de choisir pour chaque injection un nouveau site d'injection. Les injections ne doivent, en aucun cas, être effectuées dans des zones cutanées sensibles, lésées, rougies ou durcies. Lors de l'administration d'une dose de 400 mg dans la même région, il est recommandé d'injecter les deux doses de 200 mg en observant une distance de 5 cm au moins entre les deux sites d'injection.
• -Lors du passage du traitement intraveineux au traitement sous-cutané par Benlysta, la première dose sous-cutanée est administrée environ 2 semaines après la dernière dose intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
• +LED
• +Néphrite lupique
• +Chez les patients débutant pour la première fois un traitement par Benlysta pour une néphrite lupique (voir «Propriétés/Effets»), le schéma posologique recommandé est de 400 mg (deux injections de 200 mg) une fois par semaine pour 4 doses, puis par la suite de 200 mg une fois par semaine.
• +Chez les patients qui poursuivent un traitement par Benlysta en raison d'une néphrite lupique, la posologie recommandée est de 200 mg une fois par semaine.
• +Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée
• +LED
• +Si un patient atteint de LED passe d'un traitement de Benlysta administré par voie intraveineuse à une administration sous-cutanée, la première injection sous-cutanée est administrée environ 2 semaines après la dernière administration intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Néphrite lupique
• +Si un patient atteint de néphrite lupique passe d'un traitement de Benlysta administré par voie intraveineuse de Benlysta à une administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée de 200 mg est administrée une à deux semaines après la dernière administration intraveineuse. Ce passage peut se faire à tout moment après l'administration des deux premières doses intraveineuses (voir «Pharmacocinétique»).
• -On ne dispose pas d'une expérience suffisante sur le bélimumab administré par voie sous-cutanée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
• +On ne dispose pas d'une expérience suffisante sur le bélimumab administré par voie sous-cutanée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -L'utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Benlysta en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide.
• +L'utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B n'a pas été étudiée. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Benlysta en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B.
• -Dans les études cliniques avec la solution pour perfusion administrée par voie intraveineuse, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalées, de fièvre, d'hypertension, de sensation de vertige et d'arthralgie). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité.
• +Dans les études cliniques avec la solution pour perfusion administrée par voie intraveineuse, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalées, de fièvre, d'hypertension, de sensation de vertige et d'arthralgie). Moins de 1% des patients ont souffert d'une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité.
• -Dans une étude de sécurité de phase IV, contrôlée contre placebo, portant sur l'administration intraveineuse du bélimumab, des infections mortelles sont apparues au cours d'une année plus fréquemment chez des patients traités par le bélimumab que chez ceux du groupe sous placebo (0,45% sous bélimumab contre 0,15% sous placebo). Les patients qui avaient souffert jusqu'à 60 jours avant le début de l'étude d'une infection chronique ou aiguë active ayant nécessité un traitement spécifique ont été exclus de l'étude. Les infections mortelles sous bélimumab se sont produites essentiellement durant les 20 premières semaines de traitement et ont souvent concerné des patients avec une activité de la maladie élevée (SELENA-SLEDAI ≥10) et des patients traités simultanément par des corticostéroïdes (dose d'équivalent prednisone >7,5 mg/jour). Au bout d'un an, la mortalité globale des patients traités par le bélimumab était comparable à celle des patients sous placebo. Au total, l'incidence des infections graves était similaire dans les groupes sous bélimumab et sous placebo.
• +Dans une étude de sécurité de phase IV, contrôlée contre placebo, portant sur l'administration intraveineuse du bélimumab, des infections mortelles sont apparues au cours d'une année plus fréquemment chez des patients traités par le bélimumab que chez ceux du groupe sous placebo (0,45% sous bélimumab contre 0,15% sous placebo).
• +Les patients qui avaient souffert jusqu'à 60 jours avant le début de l'étude d'une infection aiguë active ou chronique ayant nécessité un traitement spécifique ont été exclus de l'étude. Les infections mortelles sous bélimumab se sont produites essentiellement durant les 20 premières semaines de traitement et ont souvent concerné des patients avec une activité de la maladie élevée (SELENA-SLEDAI ≥10) et des patients traités simultanément par des corticostéroïdes (dose d'équivalent prednisone >7,5 mg/jour). Au bout d'un an, la mortalité globale des patients traités par le bélimumab était comparable à celle des patients sous placebo. Au total, l'incidence des infections graves était similaire dans les groupes sous bélimumab et sous placebo.
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ayant entraîné des déficits neurologiques, dans certains cas avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de LED qui avaient reçu une pharmacothérapie immunosuppressive, entre autres par Benlysta. Il faut toujours songer à la possibilité d'une LEMP chez les patients développant pour la première fois des signes et symptômes neurologiques ou subissant une aggravation de troubles neurologiques préexistants. Les patients concernés doivent être adressés pour une évaluation approfondie à un neurologue ou à un autre spécialiste qualifié. Si la suspicion de LEMP est confirmée, un arrêt du traitement immunosuppresseur – y compris de Benlysta – doit être considéré.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ayant entraîné des déficits neurologiques, parfois avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de LED qui avaient reçu une pharmacothérapie immunosuppressive, entre autres par Benlysta. En principe, il faut toujours songer à la possibilité d'une LEMP chez les patients développant pour la première fois des signes et symptômes neurologiques ou subissant une aggravation de troubles neurologiques préexistants. Les patients concernés doivent être adressés à un neurologue ou à un autre spécialiste qualifié pour une évaluation approfondie. Si la suspicion de LEMP est confirmée, un arrêt du traitement immunosuppresseur – y compris de Benlysta – doit être considéré.
• -Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours précédant et pendant le traitement par Benlysta, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous bélimumab par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de laisser s'écouler un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par Benlysta.
• +Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours précédant et pendant le traitement par Benlysta, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous bélimumab par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de respecter un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par Benlysta.
• -Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab (administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée). De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes, d'IEC et de bélimumab administré par voie intraveineuse entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement). Ce n'est pas le cas lorsque le bélimumab est administré par voie sous-cutanée.
• +Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, de cyclophosphamide, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab (administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée). De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes, d'IEC et de bélimumab administré par voie intraveineuse entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement). Ce n'est pas le cas lorsque le bélimumab est administré par voie sous-cutanée.
• -On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobulines G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Benlysta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• -Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nuisible direct ou indirect dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une perturbation de la grossesse ou d'anomalies du développement embryonnaire et fœtal. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités à des réductions réversibles du taux de cellules B chez de jeunes singes (voir «Données précliniques»). Une régression du taux de lymphocytes B chez les nourrissons peut altérer la réponse aux vaccins (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobulines G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Benlysta ne doit être administré pendant la grossesse que si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• +Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nuisible direct ou indirect dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une perturbation sur le déroulement de la grossesse ou d'anomalies du développement embryonnaire et fœtal. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités à des réductions réversibles du taux de cellules B chez de jeunes singes (voir «Données précliniques»). Une régression du taux de lymphocytes B chez les nourrissons peut altérer la réponse aux vaccins (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité d'utilisation de Benlysta pendant la période d'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel.
• +La sécurité d'utilisation de Benlysta pendant l'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel.
• -La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisées avant l'autorisation et dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration sous-cutanée ainsi que dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisée après la commercialisation.
• -Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux de 674 patients atteints de LED (10 mg/kg aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), dont 472 ont été traités pendant au moins 52 semaines, et sur le traitement sous-cutané de 556 patients (200 mg une fois par semaine pendant 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients. Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.
• +La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisées avant l'autorisation et dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration sous-cutanée ainsi que dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisée après la commercialisation. La sécurité d'emploi chez des patients atteints de néphrite lupique a été évaluée dans une étude contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse.
• +Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux de 674 patients atteints de LED (10 mg/kg administrés sur une période de 1 heure aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), et sur le traitement sous-cutané de 556 patients atteints de LED (200 mg une fois par semaine pour une durée allant jusqu'à 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients atteints de LED. En outre, il y a aussi des données de 224 patients atteints de néphrite lupique qui ont reçu Benlysta par voie intraveineuse (10 mg/kg pour une durée allant jusqu'à 104 semaines). Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.
• -Très fréquent: ≥1/10
• -Fréquent: ≥1/100 à <1/10
• -Occasionnel: ≥1/1000 à <1/100
• +Très fréquents: ≥1/10
• +Fréquents: ≥1/100 à <1/10
• +Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100
• -Très fréquent: Infections (70%).
• -Fréquent: Rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite, gastro-entérite virale.
• +Très fréquents: Infections (70%).
• +Fréquents: Rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite, gastroentérite virale.
• -Fréquent: Leucopénie.
• +Fréquents: Leucopénie.
• -Occasionnel: Bradycardies.
• +Occasionnels: Bradycardie.
• -Fréquent: Réaction d'hypersensibilité.
• -Occasionnel: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.
• -Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels qu'urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage.
• +Fréquents: Réaction d'hypersensibilité.
• +Occasionnels: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.
• +Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels qu' éruption, urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage.
• -Fréquent: Dépression.
• -Occasionnel: pensées suicidaires, comportement suicidaire.
• +Fréquents: Dépression.
• +Occasionnels: Pensées suicidaires, comportement suicidaire.
• -Fréquent: Migraine.
• +Fréquents: Migraine.
• -Très fréquent: Nausée (15%), diarrhée (12%).
• +Très fréquents: Nausées (15%), diarrhée (12%).
• -Fréquent: Réactions au site d'injection.
• -Occasionnel: Éruption cutanée, urticaire.
• +Fréquents: Réactions au site d'injection.
• +Occasionnels: Éruption cutanée, urticaire.
• -Fréquent: Douleurs des membres.
• +Fréquents: Douleurs des membres.
• -Fréquent: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.
• +Fréquents: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.
• -Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
• -Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux).
• -Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée contre placebo.
• +Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse dans le LED, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
• +Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients atteints de LED sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux).
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients atteints de LED qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée contre placebo.
• +Dans l'étude sur la néphrite lupique, au cours de laquelle 224 patients ont reçu Benlysta 10 mg/kg par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n'a été détecté.
• +
• -Dans les études cliniques contrôlées avec administration intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
• +Dans les études cliniques contrôlées avec administration intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients atteints de LED traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
• -Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, 5 cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée dans le LED, 5 cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• -Dans des études cliniques sur 18 mois (données mises en commun pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo).
• -Dans une étude de sécurité randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 52 semaines (BEL115467), réalisée après la commercialisation, menée auprès de 4003 patients atteints de LED et qui a évalué la mortalité et les événements indésirables spécifiques chez l'adulte, 3,7% des patients ayant reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse et 4,1% des patients sous placebo ont développé des infections sévères. Des infections mortelles se sont produites chez 0,45% (9/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,15% (3/2001) des patients sous placebo. L'incidence de la mortalité globale était de 0,50% (10/2002) dans le groupe sous bélimumab et de 0,40% (8/2001) dans le groupe sous placebo.
• -Maladies psychiatriques
• -Dans les études cliniques avec administration intraveineuse (n=2133), réalisées avant l'autorisation, des événements psychiatriques ont été rapportés plus fréquemment sous Benlysta (16%) que sous placebo (12%), ceux-ci ayant été essentiellement des événements liés à une dépression (6,3% sous Benlysta et 4,7% sous placebo), une insomnie (6,0% sous Benlysta et 5,3% sous placebo) et une anxiété (3,9% sous Benlysta et 2,8% sous placebo). Des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,8% des patients sous Benlysta (0,6% avec 1 mg/kg, 1,2% avec 10 mg/kg) et chez 0,4% des patients sous placebo. Une dépression sévère est survenue chez 0,4% (6/1458) des patients sous Benlysta et chez 0,1% (1/675) des patients sous placebo. Deux suicides (0,1%) ont été recensés chez les patients sous Benlysta.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse de 10 mg/kg de bélimumab, réalisée après la commercialisation, des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 1,0% (20/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,3% (6/2001) des patients sous placebo. Des dépressions sévères ont été observées chez 0,3% (7/2002) des patients sous bélimumab et chez <0,1% (1/2001) des patients sous placebo. L'incidence globale des pensées suicidaires sévères, du comportement suicidaire sévère ou des automutilations sévères sans intention suicidaire a été de 0,7% (15/2002) dans le groupe bélimumab et de 0,2% (5/2001) dans le groupe placebo.
• +Dans des études cliniques sur 18 mois (données mises en commun pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo). Dans une étude de sécurité randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 52 semaines (BEL115467), réalisée après la commercialisation, menée auprès de 4003 patients atteints de LED et qui a évalué la mortalité et les événements indésirables spécifiques chez l'adulte, 3,7% des patients ayant reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse et 4,1% des patients sous placebo ont développé des infections sévères. Des infections mortelles se sont produites chez 0,45% (9/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,15% (3/2001) des patients sous placebo. L'incidence de la mortalité globale était de 0,50% (10/2002) dans le groupe sous bélimumab et de 0,40% (8/2001) dans le groupe sous placebo.
• +Dans l'étude sur la néphrite lupique, les patients ont reçu un traitement de base standard (voir «Études cliniques»). 13,8% des patients qui ont reçu le bélimumab et 17,0% des patients qui ont reçu le placebo ont développé des infections sévères. Des infections d'issue fatale ont été observées chez 0,9% (2/224) des patients sous bélimumab et chez 0,9% (2/224) des patients sous placebo.
• +Affections psychiatriques
• +Dans les études cliniques avec administration intraveineuse dans le LED (n=2133), réalisées avant l'autorisation, des événements psychiatriques ont été rapportés plus fréquemment sous Benlysta (16%) que sous placebo (12%), ceux-ci ayant été essentiellement des événements liés à une dépression (6,3% sous Benlysta et 4,7% sous placebo), de l'insomnie (6,0% sous Benlysta et 5,3% sous placebo) et une anxiété (3,9% sous Benlysta et 2,8% sous placebo). Des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,8% des patients sous Benlysta (0,6% avec 1 mg/kg, 1,2% avec 10 mg/kg) et chez 0,4% des patients sous placebo. Une dépression sévère est survenue chez 0,4% (6/1458) des patients sous Benlysta et chez 0,1% (1/675) des patients sous placebo. Deux suicides (0,1%) ont été recensés chez les patients sous Benlysta.
• +Dans une étude sur le LED randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse de 10 mg/kg de bélimumab, réalisée après la commercialisation, des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 1,0% (20/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,3% (6/2001) des patients sous placebo. Des dépressions sévères ont été observées chez 0,3% (7/2002) des patients sous bélimumab et chez <0,1% (1/2001) des patients sous placebo. L'incidence globale des pensées suicidaires sévères, du comportement suicidaire sévère ou des automutilations sévères sans intention suicidaire a été de 0,7% (15/2002) dans le groupe bélimumab et de 0,2% (5/2001) dans le groupe placebo.
• -Dans l'étude susmentionnée avec administration intraveineuse, les patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques n'ont pas été exclus.
• -En revanche, dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, les patients ayant des antécédents connus de maladies psychiatriques ont été exclus et des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,2% (1/556) des patients sous bélimumab et chez aucun des patients sous placebo. Des événements sévères liés à une dépression ou des suicides ne sont survenus dans aucun groupe. Sur l'échelle C-SSRS, 1,3% (7/554) des patients sous bélimumab et 0,7% (2/277) des patients sous placebo ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire.
• -Réactions au site d'injection:
• -Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et une induration) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.
• +Dans l'étude sur le LED susmentionnée avec administration intraveineuse, les patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques n'ont pas été exclus.
• +En revanche, dans l'étude clinique sur le LED avec administration sous-cutanée, les patients ayant des antécédents connus de maladies psychiatriques ont été exclus et des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,2% (1/556) des patients sous bélimumab et chez aucun des patients sous placebo. Des événements sévères liés à une dépression ou des suicides ne sont survenus dans aucun groupe. Sur l'échelle C-SSRS, 1,3% (7/554) des patients sous bélimumab et 0,7% (2/277) des patients sous placebo ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire.
• +Réactions au site d'injection
• +Dans l'étude clinique sur le LED avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et une induration) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.
• -On dispose d'expériences limitées concernant le surdosage de bélimumab. Les effets indésirables rapportés en lien avec des cas de surdosage reflétaient le profil de sécurité connu du bélimumab.
• +On dispose d'une expérience limitée en ce qui concerne un surdosage de bélimumab. Les effets indésirables rapportés en lien avec des cas de surdosage reflétaient le profil de sécurité connu du bélimumab.
• -Dans des études avec administration intraveineuse ou sous-cutanée, les concentrations médianes d'IgG ont diminué de 11 à 15% jusqu'à la 52e semaine chez les patients sous bélimumab et de 2,5 à 0,7% chez les patients sous placebo.
• -Parmi les patients ayant présenté des anticorps anti-ADN double brin au début de l'étude, une réduction a été observée sous bélimumab dès la semaine 4. À 52 semaines, les anticorps anti-ADN double brin étaient indétectables chez 16 à 18% des patients sous bélimumab, par rapport à 7 à 15% des patients sous placebo.
• -Chez les patients ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.
• +Dans des études avec administration intraveineuse ou sous-cutanée, les concentrations médianes d'IgG ont diminué de 11 à 15% jusqu'à la 52e semaine chez les patients atteints de LED sous bélimumab et de 2,5 à 0,7% chez les patients sous placebo.
• +Parmi les patients atteints de LED ayant présenté des anticorps anti-ADN double brin au début de l'étude, une réduction a été observée sous bélimumab dès la semaine 4. À 52 semaines, les anticorps anti-ADN double brin étaient indétectables chez 16 à 18% des patients sous bélimumab, par rapport à 7 à 15% des patients sous placebo.
• +Chez les patients atteints de LED ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.
• -Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes B à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dL. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• +Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, menée chez des patients atteints de LED, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes B à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG au-dessous de 400 mg/dL. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• +Après un traitement par Benlysta (10 mg/kg par voie intraveineuse) ou par placebo chez des patients atteints de néphrite lupique, une élévation des taux sériques d'IgG, associée à une diminution de la protéinurie, a été observée. Par rapport au placebo, on a observé une plus faible élévation du taux sérique d'IgG dans le groupe sous Benlysta, comme l'on pouvait s'y attendre au vu du mécanisme connu du bélimumab. À la semaine 104, le pourcentage médian d'élévation des taux d'IgG par rapport à la valeur initiale était de 17% pour Benlysta et de 37% pour le placebo. Les réductions observées des auto-anticorps, les élévations du complément et les réductions des lymphocytes B circulants totaux et des sous-types de lymphocytes B étaient conformes aux résultats des études sur le LED.
• +
• -L'efficacité du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été examinée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines (HGS1006-C1115; BEL112341), menée auprès de 836 patients atteints de LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients remplissant les critères de l'étude avaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI de 8 au minimum, avec des résultats positifs de tests pour les anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADNdb; titre d'AAN de 1:80 au minimum et/ou anticorps anti-ADNdb de 30 unités/mL au minimum) lors de la sélection. Les patients étaient sous un régime thérapeutique stable pour leur LED (traitement standard) incluant les composants suivants (seuls ou en association): corticostéroïdes, antipaludiques, antirhumatismaux non stéroïdiens ou autres immunosuppresseurs. Étaient exclus les patients souffrant d'un lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central ou de néphrite lupique active sévère, les patients qui avaient reçu un autre médicament biologique encore en phase expérimentale au cours des 3 mois précédents, les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, les antigènes de surface de l'hépatite B ou les anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• -Cette étude a été menée aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie, Les patients avaient un âge médian de 37 ans (fourchette: de 18 à 77 ans) et étaient en majorité (94%) de sexe féminin. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir pendant 52 semaines soit le bélimumab 200 mg soit le placebo une fois par semaine.
• +Injection sous-cutanée dans le LED
• +L'efficacité du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été examinée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines (HGS1006-C1115; BEL112341), menée auprès de 836 patients atteints de LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients remplissant les critères de l'étude avaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI de 8 au minimum, avec des résultats positifs de tests pour les anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADNdb; titre d'AAN de 1:80 au minimum et/ou anticorps anti-ADNdb de 30 unités/mL au minimum) lors de la sélection. Les patients étaient sous un régime thérapeutique stable pour leur LED (traitement standard) incluant les composants suivants (seuls ou en association): corticostéroïdes, antipaludiques, antirhumatismaux non stéroïdiens ou autres immunosuppresseurs. Étaient exclus les patients souffrant d'un lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central ou de néphrite lupique active sévère, les patients qui avaient reçu un autre médicament biologique encore en phase expérimentale au cours des 3 mois précédents, les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, les antigènes de surface de l'hépatite B ou les anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficit en IgA.
• +Cette étude a été menée aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie, Les patients avaient un âge médian de 37 ans (fourchette: de 18 à 77 ans) et étaient en majorité (94%) de sexe féminin. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir en sous-cutané, pendant 52 semaines, soit le bélimumab 200 mg soit le placebo une fois par semaine.
• -·aucune nouvelle implication de systèmes d'organes BILAG-A ou absence de 2 nouvelles implications de systèmes d'organes BILAG-B (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group), ainsi que
• -·aucune aggravation (élévation de <0,30 point) du score PGA (PGA = Physician's Global Assessment).
• +·aucune nouvelle implication de systèmes d'organes BILAG-A ou absence de 2 nouvelles implications de systèmes d'organes BILAG-B (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group), ainsi que
• +·aucune aggravation (élévation de <0,30 point) du score PGA (PGA=Physician's Global Assessment).
• -Les critères secondaires d'efficacité étaient notamment le temps écoulé jusqu'à la première poussée sévère (obtenu à l'aide de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié) et le pourcentage de patients avec une réduction de la dose moyenne de prednisone de ≥25% à ≤7,5 mg/jour pendant la période de la semaine 40 à 52, par rapport au début de l'étude. Un critère pour le succès du traitement portait sur la variation moyenne du score sur l'échelle FACIT-Fatigue (FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) au bout de 52 semaines.
• +Les critères secondaires d'efficacité étaient notamment le temps écoulé jusqu'à la première poussée sévère (obtenu à l'aide de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié) et le pourcentage de patients avec une réduction de la dose moyenne de prednisone de ≥25% à ≤7,5 mg/jour pendant la période de la semaine 40 à 52, par rapport au début de l'étude. Un critère pour le succès du traitement portait sur la variation moyenne du score sur l'échelle FACIT-Fatigue (FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) au bout de 52 semaines.
• -Réponse Placebo (n = 279) Bélimumab 200 mg s.c. par semaine (n = 554)
• -Index SLE-Responder 48,4% 61,4% (p = 0,0006).
• +Réponse Placebo (n=279) Bélimumab 200 mg s.c. par semaine (n=554)
• +Index SLE-Responder 48,4% 61,4% (p=0,0006).
• -Pourcentage de patients présentant une régression de SELENA-SLEDAI ≥ 4 (%) 49,1% 62,3% (p = 0,0005).
• -Pourcentage de patients sans aggravation selon l'index BILAG (%) 74,2% 80,9% (p = 0,0305).
• -Pourcentage de patients sans aggravation selon PGA (%) 72,8% 81,2% (p = 0,0061).
• +Pourcentage de patients présentant une régression de SELENA-SLEDAI ≥4 (%) 49,1% 62,3% (p=0,0005).
• +Pourcentage de patients sans aggravation selon l'index BILAG (%) 74,2% 80,9% (p=0,0305).
• +Pourcentage de patients sans aggravation selon PGA (%) 72,8% 81,2% (p=0,0061).
• -Les poussées sévères de LED ont été déterminées au moyen de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié, la modification permettant d'exclure la saisie de poussées sévères exclusivement sur la base d'une valeur supérieure à 12 du score SELENA-SLEDAI. Le risque de poussées sévères a chuté de 49% (Hazard-Ratio = 0,51; p = 0,0004) dans le groupe sous bélimumab pendant l'observation de 52 semaines, par rapport au groupe sous placebo.
• -Au début de l'étude, 60% des patients recevaient de la prednisone (ou un équivalent de la prednisone) à des dosages de >7,5 mg/jour. Parmi ces patients, 18,2% ont réduit sous bélimumab leur dose moyenne de prednisone de 25% au moins à ≤7,5 mg/jour pendant les semaines 40 à 52, par rapport à 11,9% des patients sous placebo. Cette différence n'était cependant pas statistiquement significative (p = 0,0732).
• +Les poussées sévères de LED ont été déterminées au moyen de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié, la modification permettant d'exclure la saisie de poussées sévères exclusivement sur la base d'une valeur supérieure à 12 du score SELENA-SLEDAI. Le risque de poussées sévères a chuté de 49% (Hazard-Ratio=0,51; p=0,0004) dans le groupe sous bélimumab pendant l'observation de 52 semaines, par rapport au groupe sous placebo.
• +Au début de l'étude, 60% des patients recevaient de la prednisone (ou un équivalent de la prednisone) à des dosages de >7,5 mg/jour. Parmi ces patients, 18,2% ont réduit sous bélimumab leur dose moyenne de prednisone de 25% au moins à ≤7,5 mg/jour pendant les semaines 40 à 52, par rapport à 11,9% des patients sous placebo. Cette différence n'était cependant pas statistiquement significative (p=0,0732).
• +Perfusion intraveineuse dans la néphrite lupique
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du bélimumab 10 mg/kg, administré par voie intraveineuse sur une période d'une heure aux jours 0, 14 et 28 et ensuite tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) randomisée (1:1), contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 104 semaines et réalisée chez 448 patients atteints de néphrite lupique active.
• +Au moment de la sélection, les patients présentaient un diagnostic clinique de LED posé selon les critères de classification de l'ACR, une néphrite lupique de classe III, IV et/ou V confirmée par une biopsie ainsi qu'une maladie rénale active qui rendait nécessaire un traitement standard (corticostéroïdes avec mycophénolate-mofétil pour l'induction et l'entretien ou cyclophosphamide pour le traitement d'induction, suivi d'azathioprine pour le traitement d'entretien). L'étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'âge médian des patients était de 31 ans (fourchette: de 18 à 77 ans). Les participants étaient majoritairement de sexe féminin (88%).
• +Le critère principal d'efficacité était la réponse rénale primaire (Primary Efficacy Renal Response, PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par la répétition de la mesure des paramètres suivants à la semaine 104: rapport protéines urinaires/créatinine (uPCR) ≤0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 ou absence d'une chute du DFGe de >20% par rapport à la valeur mesurée avant la poussée.
• +Les principaux critères secondaires comprenaient:
• +·une réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR), définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par la répétition de la mesure des paramètres suivants à la semaine 104: uPCR <0,5 et DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2 ou absence d'une chute du DFGe de >10% par rapport à la valeur mesurée avant la poussée
• +·une PERR à la semaine 52
• +·le temps écoulé jusqu'à un événement rénal ou jusqu'au décès (événement rénal défini comme le premier événement d'une insuffisance rénale terminale, doublement de la valeur de la créatinine sérique, détérioration de la fonction rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale] ou administration d'une thérapie non autorisée pour le traitement de maladies rénales)
• +En ce qui concerne les critères de PERR et CRR, les patients qui avaient quitté prématurément l'étude ou avaient reçu des médicaments non autorisés ont été considérés comme des non-répondeurs. Pour que le patient soit considéré comme répondeur en ce qui concerne les critères pertinents, le traitement par stéroïdes devait être réduit à ≤10 mg/jour à partir de la semaine 24.
• +Le pourcentage de patients qui ont atteint une PERR à la semaine 104 était significativement plus élevé dans le groupe sous bélimumab que dans le groupe sous placebo. De même, en ce qui concerne les principaux critères secondaires, le bélimumab a permis d'obtenir des résultats significativement meilleurs par rapport au placebo (Tableau 2).
• +Tableau 2: Résultats d'efficacité chez des patients adultes atteints de néphrite lupique
• +Critère d'efficacité Placebo n=223 Bélimumab 10 mg/kg n=223 Différence observée vs placebo Odds/Hazard Ratio vs placebo (IC à 95%) Valeur P
• +PERR à la semaine 1041 Répondeurs 32,3% 43,0% 10,8% OR 1,55 (1,04, 2,32) 0,0311
• +Composantes de la PERR
• +Rapport protéines urinaires/créatinine ≤0,7 33,6% 44,4% 10,8% OR 1,54 (1,04, 2,29) 0,0320
• +DGFe ≥60 ml/min/1,73 m2 ou absence de chute du DGFe de >20% par rapport à la valeur avant la poussée 50,2% 57,4% 7,2% OR 1,32 (0,90, 1,94) 0,1599
• +Pas d'échec du traitement 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65 (1,03, 2,63) 0,0364
• +CRR à la semaine 1041 Répondeurs 19,7% 30,0% 10,3% OR 1,74 (1,11, 2,74) 0,0167
• +Composantes de la CRR
• +Rapport protéines urinaires/créatinine <0,5 28,7% 39,5% 10,8% OR 1,58 (1,05, 2,38) 0,0268
• +DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2 ou absence de chute du DFGe de >10% par rapport à la valeur avant la poussée 39,9% 46,6% 6,7% OR 1,33 (0,90, 1,96) 0,1539
• +Pas d'échec du traitement 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65 (1,03, 2,63) 0,0364
• +PERR à la semaine 521 Répondeurs 35,4% 46,6% 11,2% OR 1,59 (1,06, 2,38) 0,0245
• +Temps écoulé jusqu'à un événement rénal ou jusqu'au décès.1 Pourcentage de patients ayant subi l'événement2 28,3% 15,7% -
• +Temps écoulé jusqu'à l'événement [Hazard Ratio (IC à 95%)] - 0,51 (0,34, 0,77) 0,0014
• +1La PERR à la semaine 104 était l'analyse d'efficacité primaire; la CRR à la semaine 104, la PERR à la semaine 52 et le temps écoulé jusqu'à l'événement rénal ou le décès faisaient partie de la hiérarchie des tests préalablement définis. 2 Si l'on exclut de l'analyse les cas de décès (un sous bélimumab, deux sous placebo), le pourcentage de patients ayant présenté un événement rénal était de 15,2% sous bélimumab et de 27,4% sous placebo (HR=0,51; IC à 95%: 0,34, 0,78).
• +
• +À partir de la semaine 24, un pourcentage numériquement plus élevé de patients sous bélimumab a atteint la PERR par rapport aux patients sous placebo. Cette différence entre traitements s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients sous bélimumab a atteint la CRR par rapport aux patients sous placebo. Cette différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104 (Figure 2).
• +Figure 2: Taux de réponse des adultes atteints de néphrite lupique par visite
• +Réponse rénale primaire (Primary Efficacy Renal Response, PERR)
• +(image)
• +Réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR)
• +(image)
• +Dans des analyses descriptives de sous-groupes, les taux de PERR et de CRR ont été examinés par régime d'induction (mycophénolate ou cyclophosphamide), par classe de biopsie (classe III ou IV, classe III + V ou classe IV + V ou classe V) et selon les valeurs initiales de l'uPCR (<3 g/g ou ≥3 g/g; analyse post hoc) ont été examinés (Figure 3).
• +Figure 3: Odds Ratio pour la PERR et la CRR à la semaine 104 dans les divers sous-groupes
• +(image)
• +¹ Classe III=néphrite lupique focale proliférative; classe IV=néphrite lupique diffuse proliférative; classe V=néphrite lupique membraneuse; classe III + V=néphrite lupique mixte membraneuse – focale proliférative; classe IV + V=néphrite lupique mixte membraneuse – diffuse proliférative.
• +² Le rapport protéines urinaires initiales:créatinine (uPCR) était une analyse post hoc.
• -Les paramètres pharmacocinétiques intraveineux décrits ci-dessous reposent sur des estimations des paramètres de la population chez les 563 patients ayant reçu du bélimumab intraveineux dosé à 10 mg/kg dans les deux études de phase III.
• +Études sur le LED
• +Les paramètres pharmacocinétiques intraveineux décrits ci-dessous reposent sur des estimations des paramètres de la population chez les 563 patients atteints de LED et ayant reçu du bélimumab intraveineux dosé à 10 mg/kg dans les deux études de phase III (aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours sur une durée allant jusqu'à 52 semaines).
• -Après administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) de bélimumab s'est élevée à 108 µg/mL, le temps requis pour atteindre la Cmax à l'équilibre d'accumulation (Tmax) a été de 2,6 jours. La biodisponibilité du bélimumab était d'environ 74%.
• +Après administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) du bélimumab s'est élevée à 108 µg/ml, le temps requis pour atteindre la Cmax à l'équilibre d'accumulation (Tmax) a été de 2,6 jours. La biodisponibilité du bélimumab était d'environ 74%.
• +Étude sur la néphrite lupique
• +Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée chez 224 patients adultes atteints de néphrite lupique qui recevaient Benlysta 10 mg/kg par voie intraveineuse (aux jours 0, 14 et 28 et ensuite tous les 28 jours jusqu'à 104 semaines). Chez les patients atteints de néphrite lupique, la clairance du bélimumab était initialement plus élevée que celle observée dans les études sur le LED, en raison de l'activité de la maladie rénale. Cependant, après 24 semaines de traitement et pendant tout le reste de la durée de l'étude, la clairance et l'exposition du bélimumab étaient similaires à celles observées chez des patients adultes atteints de LED ayant reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse.
• +Sur la base de la modélisation et de la simulation pharmacocinétique de population, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre lors de l'administration sous-cutanée une fois par semaine de 200 mg de bélimumab à des adultes atteints de néphrite lupique sont supposées être similaires à celles observées chez des patients adultes atteints de néphrite lupique qui reçoivent 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.
• +Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée
• +LED
• +Les patients atteints de LED qui sont passés, dans un intervalle de 1 à 4 semaines, d'une dose de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 4 semaines à une dose de 200 mg administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine présentaient, avant leur première injection sous-cutanée, des concentrations sériques de bélimumab qui se rapprochaient étroitement de leur future concentration minimale à l'état d'équilibre obtenue après administration par voie sous-cutanée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Sur la base de simulations avec des paramètres pharmacocinétiques de population, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre de bélimumab administré à raison de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine étaient similaires aux concentrations de bélimumab administré à raison de de 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.
• +Néphrite lupique
• +D'après des simulations de pharmacocinétique de population, les patients atteints de néphrite lupique qui passent de 10 mg/kg par voie intraveineuse une à deux semaines après la fin des deux premières doses intraveineuses à 200 mg par voie sous-cutanée chaque semaine devraient avoir des concentrations sériques moyennes de belimumab similaires à celles des patients ayant reçu 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +
• -Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines. Cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme. Le traitement par le bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.
• -Étant donné que le bélimumab est un anticorps monoclonal, aucune étude n'a été effectuée sur sa génotoxicité. De même, aucune étude n'a été effectuée sur le potentiel cancérigène ou l'influence sur la fertilité (masculine ou féminine).
• -
• +Génotoxicité
• +Le bélimumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet du bélimumab sur la fertilité (masculine ou féminine).
• +Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines (cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme). Le traitement par le bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
• -Septembre 2020.
• +Août 2021.