• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Belimumab.
• -Hilfsstoffe:
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80.
• -Lösung zur subkutanen Injektion: L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche enthält 120 mg oder 400 mg lyophilisiertes Belimumab (80 mg/mL nach Rekonstitution).
• -Lösung zur subkutanen Injektion: Jede Fertigspritze und jeder Autoinjektor enthält 200 mg Belimumab in 1 mL steriler Lösung (200 mg/mL).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Belimumab wird zur Verminderung der Krankheitsaktivit��t bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) angewendet, die eine Basistherapie erhalten.
• -Belimumab wurde bei Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis nicht untersucht.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise
• -Zu den Wirkungen von Belimumab bei Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis oder schwerem, aktivem zentralnervösem Lupus liegen keine oder keine hinreichenden Daten vor. Zur Behandlung dieser Erkrankungen kann Belimumab daher nicht empfohlen werden.
• -Falls nach sechsmonatiger Behandlung mit Belimumab keine Verbesserung der Krankheitskontrolle feststellbar ist, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Eine Therapie mit Benlysta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von SLE Patienten eingeleitet werden. Notfallmassnahmen zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, müssen zur Verfügung stehen.
• -Belimumab wird als intravenöse Infusion verabreicht und muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Vor der intravenösen Infusion von Belimumab kann eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum, mit oder ohne Antipyretikum, erfolgen.
• -Belimumab muss über einen Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Belimumab darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolusinfusion verabreicht werden.
• -Die Patienten sollten während der Verabreichung von Belimumab und auch über einen angemessenen Zeitraum danach überwacht werden.
• -Die Infusionsgeschwindigkeit kann vermindert bzw. die Infusion gestoppt werden, wenn sich beim Patienten eine Infusionsreaktion entwickelt. Die Infusion ist umgehend zu beenden, wenn es beim Patienten zu einer potentiell lebensbedrohlichen unerwünschten Reaktion kommt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lösung zur subkutanen Injektion:
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit zur subkutanen Verabreichung wurden in der Studie BEL112341 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen Daten über 1 Jahr vor.
• -Fertigspritzen bzw. Autoinjektoren dürfen NICHT zur intravenösen Injektion verwendet werden.
• -Die Behandlung mit Benlysta sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von SLE erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens die erste subkutane Injektion von Belimumab unter ärztlicher Aufsicht in einer für das Management allfälliger Überempfindlichkeitsreaktionen hinreichend ausgestatteten Umgebung durchzuführen. Der Arzt muss den Patienten angemessen in der Technik der subkutanen Injektion schulen und ihn bezüglich der Anzeichen und Symptomen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufklären (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach angemessener Information und Schulung des Patienten kann auf ärztlicher Verordnung hin die Injektion vom Patienten selbst oder einer Pflegeperson durchgeführt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Belimumab kann als subkutane Injektion im Bereich von Bauch oder Oberschenkel verabreicht werden. Wird jeweils in dieselbe Region injiziert, sind die Patienten darauf hinzuweisen, jede Woche eine neue Injektionsstelle zu wählen. Die Injektionen dürfen auf keinen Fall in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautstellen erfolgen.
• -Versäumte Dosen müssen möglichst umgehend nach Bemerken des Versäumnisses nachgeholt werden. Im Anschluss daran können die Patienten wieder am bisher gewohnten Wochentag oder am Wochentag, an dem die versäumte Dosis nachgeholt wurde, mit den wöchentlichen Verabreichungen fortfahren.
• -Bei der Umstellung von der intravenösen Behandlung auf die subkutane Behandlung mit Belimumab wird die erste subkutane Dosis ungefähr 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Dosierung:
• -Erwachsene
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 10 mg/kg an den Tagen 0, 14 und 28 und anschliessend eine Dosis von 10 mg/kg in 4-wöchigen Abständen.
• -Lösung zur subkutanen Injektion:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg einmal wöchentlich, verabreicht als subkutane Injektion in Bauch oder Oberschenkel, jeweils am gleichen Wochentag.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Kinder und Jugendliche
• -Belimumab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab bei dieser Altersgruppe vor.
• -Ältere Patienten
• -Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Belimumab wurde bei einer begrenzten Anzahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Körpergewicht
• -Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Es wird keine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Belimumab oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Anwendung von Belimumab in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien oder intravenösem Cyclophosphamid wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Belimumab in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien oder Cyclophosphamid verabreicht wird.
• -Infusions- und Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeit
• -Bei der Verabreichung von Belimumab kann es sowohl bei intravenöser als auch subkutaner Verabreichung zu systemischen Infusions- oder Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die schwer oder tödlich sein können und die auch verzögert an den darauffolgenden Tagen auftreten können.
• -Im Fall einer schweren Reaktion muss die Gabe von Belimumab abgebrochen und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Ein endgültiger Behandlungsabbruch wurde bei 0,4% der intravenös behandelten und bei 0,2% der subkutan mit Belimumab behandelten Patienten berichtet. Patienten mit multiplen Arzneimittelallergien oder signifikanter Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.
• -Bei intravenöser Verabreichung entwickelten sich diese Reaktionen häufiger bei den ersten beiden Gaben und traten bei nachfolgenden Verabreichungen tendenziell seltener auf.
• -Ein verspätetes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist beobachtet worden, ebenso ein Wiederauftreten von klinisch bedeutsamen Reaktionen nach initialem Abklingen der Symptome nach Behandlung.
• -Patienten unter Belimumab sind darauf hinzuweisen, dass am Tag der Verabreichung oder noch mehrere Tage danach Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können, und müssen über die möglichen Zeichen und Symptome und die Möglichkeit eines erneuten Auftretens aufgeklärt werden. Die Patienten sollen auf die potentiellen Risiken solcher Reaktionen aufmerksam gemacht werden sowie auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen. Entsprechende Symptome sind z.B. anaphylaktische Reaktion, Bradykardie, Hypotonie, Angioödem und Atemnot. Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können. Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome solcher Reaktionen umgehend zu melden.
• -Zusätzliche Informationen zur intravenösen Verabreichung:
• -In klinischen Studien wurde über Infusionsreaktionen bei 17% der Patienten unter Belimumab und bei 15% der Patienten unter Placebo berichtet (einschliesslich schwerwiegende Fälle von Anaphylaxie, Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder Ausschlag, Pruritus und Dyspnoe, Bradykardie, Myalgie, Kopfschmerzen, Fieber, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie). Es kam bei weniger als 1% der Patienten zu schwerwiegenden Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen. Deshalb sollten die Patienten während der Verabreichung von Belimumab und über einen angemessenen Zeitraum danach überwacht werden.
• -Vor der Infusion von Belimumab kann eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum, mit oder ohne Antipyretikum, erfolgen. Ob eine Prämedikation die Häufigkeit und Schwere von Infusionsreaktionen verringert, ist nicht hinreichend geklärt.
• -Infektionen
• -Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab das Risiko einer Infektionsentwicklung erhöhen. In den klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung betrug die Inzidenz von Infektionen insgesamt 70% in der Gruppe unter Belimumab und 67% in der Gruppe unter Placebo. Infektionen, die bei mindestens 3% der Patienten unter Belimumab und mindestens 1% häufiger als bei Patienten unter Placebo auftraten, waren Nasopharyngitiden, Bronchitiden, Pharyngitiden, Zystitiden und virale Gastroenteritiden. Schwerwiegende Infektionen traten bei 5% der Patienten sowohl unter Belimumab als auch unter Placebo auf. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonien und Harnwegsinfektionen (Häufigkeit >0,5%).
• -In der klinischen Studie zur subkutanen Verabreichung lag die Gesamtinzidenz von Infektionen bei 55% in der Gruppe mit Belimumab und bei 57% in der Placebogruppe. Bakterielle Harnwegsinfektionen traten bei 7,6% der Patienten unter Belimumab und bei 6,4% der Patienten unter Placebo auf. Schwerwiegende Infektionen traten bei 4% der Patienten unter Belimumab und bei 5% der Patienten unter Placebo auf; davon entfielen 0,2% bzw. 0% auf schwerwiegende Infektionen durch opportunistische Erreger. In manchen Fällen nahmen die Infektionen einen schweren oder tödlichen Verlauf.
• -In klinischen Studien über 18 Monate (gepoolte Daten für intravenöse und subkutane Verabreichung) wurden schwerwiegende opportunistische Infektionen unter Belimumab numerisch häufiger beobachtet (10/2'014, 0,5% gegenüber 0/955, unter Placebo).
• -Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Therapie, unter anderem mit Belimumab wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Patienten, die unter der Behandlung mit Belimumab eine Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und ein Abbruch der immunsuppressiven Therapie ist zu erwägen. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Belimumab bei Patienten mit früheren schwerwiegenden oder chronischen Infektionen in Erwägung gezogen wird. Bei Patienten mit einer aktiven, klinisch relevanten Infektion sollte keine Therapie mit Belimumab neu eingeleitet werden.
• -Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
• -Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Pharmakotherapie, unter anderem mit Benlysta, wurde über das Auftreten von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) mit der Folge neurologischer Ausfälle und bisweilen tödlichem Ausgang berichtet. Grundsätzlich sollte bei Patienten, bei denen erstmals neurologische Anzeichen und Symptome auftreten oder bei denen sich bereits bestehende derartige Störungen verschlechtern, die Möglichkeit einer PML in Betracht gezogen werden. Betroffene Patienten sollten zur Beurteilung an einen Neurologen oder einen anderen qualifizierten Facharzt überwiesen werden. Wenn sich der Verdacht auf PML bestätigt, ist der Abbruch der immunsuppressiven Therapie, einschliesslich Benlysta, in Erwägung zu ziehen.
• -Risiko maligner Erkrankungen
• -Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab potenziell das Risiko einer Entwicklung maligner Erkrankungen erhöhen. In klinischen Studien wurde in Bezug auf die Häufigkeit maligner Erkrankungen kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit Belimumab und den Placebogruppen festgestellt.
• -Impfungen
• -30 Tage vor oder während der Behandlung mit Belimumab dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Zur Sekundärübertragung einer Infektion von Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten haben, auf Patienten unter Belimumab liegen keine Daten vor. In Anbetracht seines Wirkungsmechanismus könnte Belimumab Auswirkungen auf die Immunisierungsreaktion haben. Daher sollte erwogen werden, zwischen der Auffrischimpfung und dem Behandlungsbeginn mit Belimumab einen angemessenen Zeitraum verstreichen zu lassen.
• -In einer Studie, in der die Impfantwort auf einen 23-valenten Pneumokokken-Impfstoff untersucht wurde, fielen jedoch die Immunantworten nach 4 Wochen auf die unterschiedlichen Serotypen bei SLE-Patienten unter Belimumab und SLE-Patienten, die zum Impfzeitpunkt keine Behandlung erhielten, insgesamt ähnlich aus. Die Aufrechterhaltung der Impfantwort über längere Zeit wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eingeschränktes Datenmaterial weist darauf hin, dass Belimumab keinen relevanten Einfluss auf den Erhalt einer protektiven Immunreaktion auf Immunisierungen besitzt, die vor der Gabe von Belimumab erfolgt sind.
• -Psychiatrische Erkrankungen, Depression und Suizidalität
• -In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Benlysta (N=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1'458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• -In der kontrollierten Studie mit subkutan verabreichtem Benlysta (N = 836) wurden psychiatrische Ereignisse bei 6% der Patienten unter Benlysta und bei 11% der Patienten unter Placebo berichtet. Depressionsbezogene Ereignisse wurden bei 2,7% der Patienten unter Benlysta und bei 3,6% der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,2% der Patienten unter Benlysta und bei keinem Patienten unter Placebo berichtet. Suizidale Ideen wurden unter Benlysta bei 2 Patienten berichtet und bei keinem Patienten unter Placebo.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten mit schwerwiegender Depression oder suizidalem Verhalten waren Depression oder andere schwerwiegende psychiatrische Störungen anamnestisch bekannt, die meisten standen unter Behandlung mit psychoaktiven Arzneimitteln. Ob die Behandlung mit Benlysta mit einem erhöhten Risiko derartiger Ereignisse einhergeht, ist nicht bekannt.
• -Patienten unter Behandlung mit Benlysta sind anzuweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Depression, Suizidgedanken oder Stimmungsschwankungen erstmals auftreten oder sich verschlimmern.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Belimumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab (bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung). Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern mit intravenös verabreichtem Belimumab, nicht aber mit subkutan verabreichten Belimumab, zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung für Frauen
• -Wenn aufgrund einer Nutzen/Risiko-Abwägung (siehe unten), die Verhütung einer Schwangerschaft angezeigt ist, sollten gebärfähige Frauen unter der Behandlung mit Belimumab sowie bis zum Ablauf von mindestens vier Monaten nach der letztmaligen Verabreichung von Belimumab angemessene Vorkehrungen zur Empfängnisverhütung treffen.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Belimumab bei Schwangeren vor. Formale Studien wurden nicht durchgeführt. Immunglobulin-G-(IgG-)Antikörper einschliesslich Belimumab können die Plazenta passieren. Belimumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Feten rechtfertigt.
• -Bei Frauen unter Belimumab-Behandlung sind kongenitale Missbildungen beobachtet worden. Aufgrund der limitierten Datenlage ist jedoch ein kausaler Bezug nicht schlüssig zu beurteilen.
• -Tierstudien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität oder im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf oder die embryofetale Entwicklung. Behandlungsbedingte Befunde waren auf reversible Verminderungen der B-Zellen bei jungen Affen beschränkt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Rückgang der B-Zellen bei Säuglingen kann die Impfantwort beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Die Sicherheit von Belimumab bei Anwendung während der Stillzeit ist nicht belegt. Zur Ausscheidung von Belimumab in die Muttermilch oder zur systemischen Resorption von Belimumab nach oraler Einnahme liegen keine Daten vor. Bei Javaneraffen wurde Belimumab jedoch in die Muttermilch ausgeschieden.
• -Bei stillenden Müttern wird empfohlen, unter der Behandlung mit Belimumab das Abstillen in Erwägung zu ziehen und dabei sowohl den Nutzen des Stillens für das Kind als auch den Nutzen der Therapie für die Frau sowie allfällige mögliche, durch Belimumab oder die zugrundeliegende mütterliche Erkrankung bedingte unerwünschte Wirkungen auf das gestillte Kind zu berücksichtigen. Bezüglich Risikobeurteilung für das gestillte Kind ist allenfalls ein Pädiater einzubeziehen.
• -Fertilit��t
• -Zu den Wirkungen von Belimumab auf die Fertilit��t beim Menschen liegen keine Daten vor. Zu den Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilit��t wurden keine Tierstudien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Belimumab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Pharmakologie von Belimumab lässt nicht auf eine Beeinträchtigung solcher Tätigkeiten schliessen.
• -Bei der Einschätzung der Fähigkeit des Patienten zur Ausführung von Tätigkeiten, die Urteilsvermögen sowie motorische und kognitive Fertigkeiten erfordern, sind der klinische Zustand des Patienten sowie das Sicherheitsprofil von Belimumab zu berücksichtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung von Belimumab und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung von Belimumab untersucht.
• -Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Belimumab-Behandlung von 674 SLE-Patienten (10 mg/kg an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen), von denen 472 über einen Zeitraum von mindestens 52 Wochen behandelt wurden und der subkutanen Belimumab-Behandlung von 556 Patienten (200 mg einmal wöchentlich über 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
• -Unerwünschte Wirkungen werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet:
• -Sehr häufig ≥1/10
• -Häufig ≥1/100 und <1/10
• -Gelegentlich ≥1/1'000 und <1/100
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (70%).
• -Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Pharyngitis, Zystitis, Gastroenteritis viral.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Leukopenie.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Bradykardien.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion.
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Hypogammaglobulin��mie.
• -Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Migräne.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Nausea (15%), Durchfall (12%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle* (bei der subkutanen Verabreichung).
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Gliederschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Pyrexie, Infusions- oder Injektionsreaktionen, Schlaflosigkeit.
• -* Reaktionen an der Injektionsstelle:
• -In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei 6,1% (34/556) der Patienten unter Belimumab und bei 2,5% (7/280) der Patienten unter Placebo auf. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Schmerzen, Erythem, Hämatom, Juckreiz und Verhärtung) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Zwei Teilnehmer (0,4%, 2/556) in der Gruppe mit Belimumab brachen die Studie aufgrund einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle ab.
• -Todesfälle
• -In den kontrollierten klinischen Studien mit der intravenösen Formulierung wurden bei Patienten unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• -** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg.
• -In der Phase-III-Studie mit der subkutanen Formulierung traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• -Immunogenität
• -In den beiden Phase-III-Studien mit intravenös verabreichtem Belimumab entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• -Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt. Allerdings war das Auftreten von Anti-Belimumab-Antikörpern in Patienten mit intravenös verabreichtem Belimumab relativ selten, und angesichts der geringen Anzahl von Patienten mit Anti-Belimumab-Antikörpern sind hinsichtlich der Auswirkungen einer Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlussfolgerungen möglich.
• -In der Phase-III-Studie mit subkutan verabreichtem Belimumab wurde in den 556 Patienten, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• -Überdosierung
• -Zur Überdosierung von Belimumab liegen eingeschränkte Erfahrungen vor. Die im Zusammenhang mit Überdosierungsfällen berichteten unerwünschten Wirkungen reflektierten das bekannte Sicherheitsprofil von Belimumab.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AA26
• -Wirkungsmechanismus
• -Der B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch als BAFF und TNFSF13 bezeichnet) gehört zur Familie der Tumornekrosefaktor-(TNF-)Liganden und ist das Zielmolekül von Belimumab. BLyS hemmt die B-Zell-Apoptose und stimuliert die B-Zell-Proliferation und die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen.
• -BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivit��t (gemessen anhand des «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.
• -Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper von ca. 147 kDa, der spezifisch an löslichen humanen BLyS bindet und dessen biologische Aktivit��t hemmt. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern bewirkt über Bindung und Neutralisation von BLyS eine Hemmung des Überlebens von B-Zellen – einschliesslich der autoreaktiven B-Zellen – und vermindert die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen.
• -Pharmakodynamik
• -In Studien mit intravenöser oder subkutaner Verabreichung gingen die medianen IgG-Konzentrationen bei Patienten unter Belimumab bis Woche 52 um 11-15% zurück, bei Patienten unter Placebo um 2,5-0,7%.
• -Bei Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
• -Bei Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.
• -Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, transitionale, naive und aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• -In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie mit intravenösem Belimumab wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Intravenöse Infusion:
• -In einer Phase II Studie in 449 Patienten, behandelt mit intravenösem Belimumab 1, 4 vs. 10 mg/kg, wurde ein Effekt nur in ANA positiven Patienten beobachtet. In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (1 mg vs. 10 mg/kg) wurden 1'684 Patienten mit einer aktiven SLE-Erkrankung mit SELENA-SLEDAI-Score ≥6 und ANA-Titer ≥1:80 und/oder positiv für Anti-dsDNA [≥30 Einheiten/mL]) aufgenommen. Patienten mit schwerer, aktiver Lupusnephritis und schwerem, zentralnervösem Lupus waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigene oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, sowie Transplantationspatienten und Patienten mit Hypogammaglobulin��mie oder IgA-Mangel.
• -Die Patienten erhielten eine SLE-Basistherapie mit Kortikosteroiden, Anti-Malaria-Mittel, NSAR oder anderen Immunsuppressiva. Ausschlusskriterien waren eine vorausgegangene B-Zell-gerichtete Therapie, ein anderes experimentelles biologisches Arzneimittel im vorausgegangenen Jahr, HIV-Infektion, und aktive Hepatitis-B oder Hepatitis-C. Sowohl Studie 1 (über 76 Wochen) als auch Studie 2 (über 52 Wochen) hatten die primären Endpunkte zu Woche 52, bestehend aus einem zusammengesetzten Endpunkt (SLE-Responder-Index) und definiert als das Erfüllen aller nachfolgenden Kriterien in Woche 52 gegenüber Studienbeginn:
• -·Verminderung des SELENA-SLEDAI-Score um ≥4 Punkte und
• -·kein neuer Organbefall im BILAG-A-Score bzw. mehr als 1 neuer Organbefall im BILAG-B-Score (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group)
• -·keine Verschlechterung (Anstieg um ≤0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA = Physician's Global Assessment)
• -Der SLE-Responder-Index stützt sich auf den SELENA-SLEDAI-Score als objektives Mass für die Verminderung der globalen Krankheitsaktivität, den BILAG-Index zum Ausschluss einer relevanten Verschlechterung in einem spezifischen Organsystem und den PGA-Score, um sicherzustellen, dass Verbesserungen der Krankheitsaktivit��t nicht auf Kosten des Allgemeinzustands des Patienten erreicht werden.
• -Studie 1 (HGS1006-C1056) wurde vorwiegend in Nordamerika und Westeuropa durchgeführt. Nach ihrer ethnischen Abstammung waren die Teilnehmer wie folgt verteilt: 70% Weisse/Kaukasier, 14% Schwarze/Afroamerikaner, 13% Ureinwohner Alaskas oder Amerikas und 3% Asiaten. Als Basisbehandlung wurden unter anderem Kortikosteroide (76%), Immunsuppressiva (56%) und Anti-Malaria-Mittel (63%) eingesetzt.
• -Studie 2 (HGS1006-C1057) wurde in Südamerika, Osteuropa, Asien und Australien durchgeführt. Nach ihrer ethnischen Abstammung waren die Teilnehmer wie folgt verteilt: 38% Asiaten, 26% Weisse/Kaukasier, 32% Ureinwohner Alaskas oder Amerikas und 4% Schwarze/Afroamerikaner. Als Basisbehandlung wurden unter anderem Kortikosteroide (96%), Immunsuppressiva (42%) und Anti-Malaria-Mittel (67%) eingesetzt.
• -Das mediane Alter der Patienten betrug in beiden Studien 37 Jahre (Bereich: 18 bis 73 Jahre), die Patienten waren mehrheitlich (94%) weiblich. Bei der Voruntersuchung wurden die Patienten nach dem Schweregrad der Krankheit – auf Grundlage ihres SELENA-SLEDAI-Scores (≤9 vs. ≥10) –, der Proteinurie (<2 g pro 24 Stunden vs. ≥2 g pro 24 Stunden) und ihrer ethnischen Abstammung stratifiziert und anschliessend per Randomisierung einer Behandlung mit Belimumab 1 mg/kg, Belimumab 10 mg/kg oder Placebo zusätzlich zur Basistherapie zugeteilt. Die Patienten erhielten die Studienmedikation intravenös über 1 Stunde an den Tagen 0, 14 und 28 und anschliessend alle 28 Tage über 48 oder 72 Wochen.
• -Belimumab induzierte in beiden Studien zu Woche 52 signifikante Verbesserungen des SLE-Responder-Index sowie dessen einzelnen Komponenten, siehe Tabelle 1. In Studie 1 zu Woche 76 unterschied sich der SLE-Responder-Index (SRI) mit Belimumab nicht signifikant von dem mit Placebo (39% bzw. 32%).
• -Tabelle 1: Ansprechrate zu Woche 52
• -Ansprechen Studie 1 Studie 2
• -Placebo (n = 275) Belimumab 1 mg/kg* (n=271) Belimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Belimumab 1 mg/kg* (n=288) Belimumab 10 mg/kg (n = 290)
• -SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p=0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• -Komponenten des SLE-Responder-Index
• -Prozent Patienten mit Verminderung des SELENA-SLEDAI ≥4 35,6% 42,8% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 53,1% 58,3% (p = 0,0024)
• -Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach BILAG-Index 65,1% 74,9% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 78,5% 81,4% (p = 0,018)
• -Prozent Patienten ohne Verschlechterung nach PGA 62,9% 72,7% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 78,8% 79,7% (p = 0,0048)
• +Composition
• +Principe actif: bélimumab.
• +Excipients:
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable: acide citrique monohydraté, citrate de sodium (dihydrate), saccharose, polysorbate 80
• +Solution pour injection sous-cutanée: chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable: chaque flacon-ampoule contient 120 mg ou 400 mg de bélimumab lyophilisé (la solution reconstituée contient 80 mg par mL).
• +Solution pour injection sous-cutanée: chaque seringue préremplie et chaque auto-injecteur contient 200 mg de bélimumab dans 1 mL de solution stérile (200 mg/mL)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le bélimumab est utilisé pour réduire l'activit�� de la maladie chez les patients adultes atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
• +Le bélimumab n'a pas été étudié chez des patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central et les patients atteints de néphrite lupique sévère et active.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales
• +On ne dispose pas de données ou de données suffisantes sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de néphrite lupique sévère et active et les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Le bélimumab ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.
• +En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par le bélimumab, un arrêt du traitement devrait être envisagé.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter, pour chaque traitement, le nom commercial et le numéro de lot.
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• +L'instauration du traitement par Benlysta exige impérativement la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LED. Les mesures d'urgence pour le traitement de réactions d'hypersensibilité – y compris d'anaphylaxie – doivent être à disposition.
• +Le bélimumab est administré sous forme de perfusion intraveineuse. La solution de perfusion doit être reconstituée et diluée avant l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). La perfusion intraveineuse de bélimumab peut être précédée par l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique.
• +Le bélimumab doit être perfusé sur une durée d'une heure (voir «Mises en garde et précautions»). Il ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• +Les patients doivent être surveillés pendant l'administration de bélimumab et pendant une durée appropriée par la suite.
• +Le débit de perfusion peut être réduit ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction liée à la perfusion. La perfusion doit immédiatement être stoppée si le patient présente une réaction indésirable susceptible de mettre la vie en péril (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Solution pour injection sous-cutanée:
• +L'efficacité et la sécurité de l'administration sous-cutanée ont été examinées dans le cadre de l'étude BEL112341 (voir «Propriétés/Effets»). Les données disponibles portent sur 1 année.
• +Les flacons-ampoules et les auto-injecteurs ne doivent PAS être utilisés pour des injections intraveineuses.
• +Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de bélimumab sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à faire lui-même l'injection ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Le bélimumab peut être administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ou dans la cuisse. Si l'injection se fait à chaque fois dans la même région, on indiquera au patient de choisir chaque semaine un nouveau site d'injection. Les injections ne doivent en aucun cas être faites dans des zones cutanées sensibles, lésées, rougies ou durcies.
• +Les doses oubliées doivent être rattrapées le plus rapidement possible une fois l'oubli constaté. Les patients peuvent ensuite poursuivre les administrations hebdomadaires au jour de la semaine habituel ou au jour de la semaine au cours duquel la dose oubliée a été rattrapée.
• +Lors du passage du traitement intraveineux au traitement sous-cutané par bélimumab, la première dose sous-cutanée est administrée environ 2 semaines après la dernière dose intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Posologie:
• +Adultes
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• +La posologie recommandée pour les adultes est de 10 mg/kg les jours 0, 14 et 28, puis une dose de 10 mg/kg toutes les 4 semaines.
• +Solution pour injection sous-cutanée:
• +La posologie recommandée est de 200 mg une fois par semaine, sous forme d'injection sous-cutanée dans l'abdomen ou dans la cuisse, administrée à chaque fois le même jour de la semaine.
• +Instructions spéciales pour la posologie:
• +Enfants et adolescents
• +Le bélimumab n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans. On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité du bélimumab chez ce groupe de patients.
• +Patients âgés
• +Bien que les données disponibles soient limitées, aucun ajustement de la dose n'est recommandé (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée sur l'utilisation du bélimumab chez les patients insuffisants rénaux.
• +Le bélimumab a été étudié chez un nombre limité de patients insuffisants rénaux atteints de LED. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients insuffisants rénaux (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée sur l'utilisation du bélimumab chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, aucun ajustement de la dose n'est probablement nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Poids corporel
• +L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement de la dose en fonction du poids corporel n'est recommandé (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au bélimumab ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide.
• +Réactions liées à la perfusion et à l'injection et hypersensibilité
• +Des réactions systémiques liées à la perfusion ou à l'injection et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration tant intraveineuse que sous-cutanée de bélimumab. Ces réactions peuvent aussi survenir avec un effet retardé, au cours des jours qui suivent l'administration.
• +Dans le cas d'une réaction sévère, l'administration de bélimumab doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Un arrêt définitif du traitement a été rapporté chez 0,4% des patients traités par voie intraveineuse et chez 0,2% des patients traités par voie sous-cutanée avec le bélimumab. Les patients qui ont des allergies médicamenteuses multiples ou des antécédents d'hypersensibilité significative peuvent présenter un risque accru.
• +Lors de l'administration intraveineuse, ces réactions se sont développées plus fréquemment lors des deux premières administrations et elles ont eu tendance à être plus rares lors des administrations suivantes.
• +Une apparition tardive de réactions d'hypersensibilité a été observée ainsi qu'une réapparition de réactions cliniquement significatives après une régression initiale des symptômes suite à un traitement.
• +Les patients sous bélimumab doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions.
• +Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, de céphalée, douleur des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• +Informations supplémentaires concernant l'administration intraveineuse:
• +Dans les études cliniques, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalée, de fièvre, d'hypertension, de vertige et de douleur des membres). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pendant l'administration de bélimumab et pendant une durée appropriée par la suite.
• +La perfusion de bélimumab peut être précédée de l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique. Il est incertain si une prémédication permet de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion.
• +Infections
• +Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections. Dans les études cliniques portant sur l'administration intraveineuse, l'incidence d'infections a été de 70% au total dans le groupe sous bélimumab et de 67% dans le groupe sous placebo. Les infections survenues chez au moins 3% des patients sous bélimumab et qui étaient au moins 1% plus fréquentes que chez les patients sous placebo étaient des rhinopharyngites, des bronchites, des pharyngites, des cystites et des gastro-entérites virales. Des infections graves ont été observées chez 5% des patients, aussi bien sous bélimumab que sous placebo. Les infections graves les plus fréquentes étaient des pneumonies et des infections des voies urinaires (fréquence >0,5%).
• +Dans l'étude clinique sur l'administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, respectivement 0,2% et 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes. Dans certains cas, les infections ont eu une évolution grave ou fatale.
• +Dans des études cliniques sur 18 mois (données poolées pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo).
• +Chez des patients LED sous traitement immunosuppresseur, notamment par le bélimumab, des cas d'infections graves avec parfois une issue fatale ont été rapportés. Les patients qui développent une infection sous bélimumab doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par bélimumab est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par le bélimumab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ayant entraîné des déficits neurologiques, dans certains cas avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de LED qui avaient reçu une pharmacothérapie immunosuppressive, entre autres par Benlysta. Il faut toujours songer à la possibilité d'une LEMP chez les patients développant pour la première fois des signes et symptômes neurologiques ou subissant une aggravation de troubles neurologiques préexistants. Les patients concernés doivent être adressés pour une évaluation approfondie à un neurologue ou à un autre spécialiste qualifié. Si la suspicion de LEMP est confirmée, un arrêt du traitement immunosuppresseur – y compris de Benlysta – doit être envisagé.
• +Risque de maladies cancéreuses
• +Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître éventuellement le risque de maladies cancéreuses. Dans les études cliniques, aucune différence du risque de maladies cancéreuses n'a été constatée entre les patients sous bélimumab et les patients sous placebo.
• +Vaccinations
• +Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours précédant et pendant le traitement par bélimumab, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous bélimumab par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de laisser s'écouler un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par le bélimumab.
• +Dans une étude qui portait sur la réponse à un vaccin pneumococcique 23-valent, les réponses immunitaires, après 4 semaines, à différents sérotypes étaient globalement similaires chez les patients LED sous bélimumab et chez les patients LED n'ayant reçu aucun traitement au moment de la vaccination. Cette étude ne portait pas sur le maintien de la réponse au vaccin sur une période plus longue. Des données limitées suggèrent que le bélimumab n'a pas d'influence significative sur l'obtention d'une réaction immunitaire protectrice chez les patients ayant été immunisés avant de recevoir du bélimumab.
• +Maladies psychiatriques, dépression et tendances suicidaires
• +Dans les études cliniques contrôlées menées avec Benlysta administré par voie intraveineuse (N=2133), des événements psychiatriques ont été rapportés plus fréquemment sous Benlysta (16%) que sous placebo (12%). Il s'agissait principalement d'événements liés à la dépression (6,3% sous Benlysta et 4,7% sous placebo), d'insomnies (6,0% sous Benlysta et 5,3% sous placebo) et d'anxiété (3,9% sous Benlysta et 2,8% sous placebo). Des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,8% des patients sous Benlysta (0,6% pour la dose de 1 mg/kg, 1,2% pour 10 mg/kg) et chez 0,4% des patients sous placebo. Une dépression grave est survenue chez 0,4% (6/1458) des patients sous Benlysta et chez 0,1% (1/675) des patients sous placebo. Deux suicides ont été enregistrés sous Benlysta (0,1%).
• +Dans l'étude contrôlée avec administration sous-cutanée de Benlysta (N = 836), des événements psychiatriques ont été rapportés chez 6% des patients sous Benlysta et chez 11% des patients sous placebo. Des événements liés à la dépression ont été rapportés chez 2,7% des patients sous Benlysta et chez 3,6% des patients sous placebo. Des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,2% des patients sous Benlysta et ils n'ont été constatés chez aucun patient sous placebo. Des idées suicidaires ont été rapportées chez 2 patients sous Benlysta et ne se sont manifestées chez aucun patient sous placebo.
• +Chez la majorité des patients souffrant de dépression grave ou présentant un comportement suicidaire ou d'autres troubles psychiatriques graves connus dans l'anamnèse, la plupart étaient traités avec des médicaments psychoactifs. On ignore si le traitement par Benlysta s'accompagne d'un risque accru d'événements de ce type.
• +Les patients sous traitement par Benlysta doivent être informés qu'ils doivent s'adresser à leur médecin si une dépression, des pensées suicidaires ou des fluctuations de l'humeur surviennent pour la première fois ou s'aggravent.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer les interactions entre le bélimumab et d'autres médicaments.
• +Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab (administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée). De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et inhibiteurs de réductase HMG-CoA) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes, d'IEC et de bélimumab administré par voie intraveineuse entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement). Ce n'est pas le cas lorsque le bélimumab est administré par voie sous-cutanée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme
• +Lorsque, au vu d'une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir ci-dessous), la prévention d'une grossesse est indiquée, il convient d'appliquer des mesures préventives de contraception appropriées chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par le bélimumab et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration de bélimumab.
• +Grossesse
• +On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobuline G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Le bélimumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.
• +Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous traitement par le bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• +Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nuisible direct ou indirect dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une perturbation de la grossesse ou d'anomalies du développement embryonnaire et fœtal. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités à des réductions réversibles du taux de cellules B chez de jeunes singes (voir «Données précliniques»). Une régression du taux de lymphocytes B chez les nourrissons peut altérer la réponse aux vaccins (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +La sécurité d'utilisation du bélimumab pendant la période d'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel.
• +Chez les mères allaitantes, il est recommandé d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés au bélimumab ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.
• +Fertilit��
• +On ne dispose pas de données concernant les effets du bélimumab sur la fertilit�� chez l'être humain. Aucune expérimentation animale n'a été conduite sur la fertilit�� masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets du bélimumab sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Les propriétés pharmacologiques du bélimumab ne suggèrent aucun effet négatif sur ce type d'activités.
• +Lors de l'appréciation de l'aptitude du patient à l'exécution de tâches exigeant une capacité de jugement et des capacités motrices et cognitives, on tiendra compte de l'état clinique du patient et du profil de sécurité du bélimumab.
• +Effets indésirables
• +La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées versus placebo portant sur l'administration intraveineuse de bélimumab et dans une étude contrôlée versus placebo portant sur l'administration sous-cutanée de bélimumab.
• +Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux par le bélimumab de 674 patients atteints de LED (10 mg/kg aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), dont 472 ont été traités pendant au moins 52 semaines, et sur le traitement sous-cutané par le bélimumab de 556 patients (200 mg une fois par semaine pendant 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients. Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.
• +Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquence. Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées:
• +Très fréquent ≥1/10
• +Fréquent ≥1/100 et <1/10
• +Occasionnel ≥1/1000 et <1/100
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: Infections (70%).
• +Fréquent: Rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite, gastro-entérite virale.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: Leucopénie.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: Bradycardies.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: Réaction d'hypersensibilité.
• +Occasionnel: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulin��mie.
• +Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, maux de tête, douleur des membres et œdème du visage.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: Dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: Migraine.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: Nausée (15%), diarrhée (12%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: Réactions au site d'injection* (lors d'une administration sous-cutanée).
• +Occasionnel: Éruption cutanée, urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: Douleur des membres.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.
• +* Réactions au site d'injection:
• +Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et un durcissement) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.
• +Cas de décès
• +Dans les études cliniques contrôlées avec la formulation intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
• +** En plus de ce nombre, un patient du groupe traité par 1 mg/kg est décédé après la fin de l'étude.
• +Dans l'étude de phase III avec la formulation sous-cutanée, cinq cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• +Immunogénicité
• +Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse de bélimumab, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
• +Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux). Au demeurant, l'apparition d'anticorps anti-bélimumab chez des patients recevant le bélimumab par voie intraveineuse est relativement rare et, au vu du faible nombre de patients qui présentent des anticorps anti-bélimumab, il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives sur les répercussions d'une immunogénicité sur la pharmacocinétique du bélimumab.
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée du bélimumab, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée avec placebo.
• +Surdosage
• +On dispose d'expériences limitées concernant le surdosage de bélimumab. Les effets indésirables rapportés en lien avec des cas de surdosage reflétaient le profil de sécurité connu du bélimumab.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AA26
• +Mécanisme d'action
• +Le stimulateur de lymphocytes B (BLyS, également appelé BAFF et TNFSF13) appartient à la famille des ligands du facteur de nécrose tumorale (TNF). C'est la molécule cible du bélimumab. Le BLyS inhibe l'apoptose des lymphocytes B et stimule la prolifération et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.
• +Le BLyS est surexprimé chez les patients atteints de LED. Il existe une forte corrélation entre l'activit�� du LED (évaluée à l'aide du «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) et les taux plasmatiques de BLyS.
• +Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ d'environ 147 kDa. Il se fixe spécifiquement au BLyS soluble humain et inhibe son activit�� biologique. Le bélimumab ne se fixe pas directement aux lymphocytes B, mais inhibe la survie des lymphocytes B – y compris lymphocytes B auto-réactifs – et réduit la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines par une liaison et une neutralisation du BLyS.
• +Pharmacodynamie
• +Dans des études avec administration intraveineuse ou sous-cutanée, les concentrations médianes d'IgG ont diminué de 11 à 15% jusqu'à la 52e semaine chez les patients sous bélimumab et de 2,5 à 0,7% chez les patients sous placebo.
• +Parmi les patients ayant présenté des anticorps anti-ADN double brin au début de l'étude, une réduction a été observée sous bélimumab dès la semaine 4. À 52 semaines, les anticorps anti-ADN double brin étaient indétectables chez 16 à 18% des patients sous bélimumab, par rapport à 7 à 15% des patients sous placebo.
• +Chez les patients ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.
• +Sous bélimumab, une diminution des lymphocytes B circulants, qu'il s'agisse des lymphocytes B transitionnels, naïfs et activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs du LED, a été observée à la semaine 52. Les réductions de lymphocytes naïfs, de plasmocytes, de plasmocytes à courte durée de vie et de lymphocytes B auto-réactifs du LED étaient constatables dès la semaine 8. Le taux de lymphocytes B à mémoire a augmenté au début, puis baissé lentement aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 52.
• +Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée menée avec le bélimumab intraveineux, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dl. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• +Efficacité clinique
• +Perfusion intraveineuse
• +Dans une étude de phase II auprès de 449 patients qui ont été traités au bélimumab intraveineux dosé à 1,4 vs 10 mg/kg, un effet n'a été observé que chez les patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN). Deux études randomisées de phase III (1 mg vs 10 mg/kg), effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo, ont inclus 1'684 patients présentant un LED actif avec un score SELENA-SLEDAI ≥6 et un titre d'AAN ≥1:80 et/ou des anticorps anti-ADN double brin [≥30 unités/mL]). Les patients atteints de néphrite lupique sévère et active ou de lupus sévère du système nerveux central étaient exclus d'une participation à cette étude. Ont en outre été exclus les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, des antigènes de surface de l'hépatite B ou des anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulin��mie ou de déficience en IgA.
• +Les patients ont reçu un traitement de fond contre le LED, incluant des corticostéroïdes, des antipaludiques, des AINS ou d'autres immunosuppresseurs. Les critères d'exclusion ont englobé un traitement antérieur visant les cellules B, l'utilisation d'un autre médicament biologique expérimental au cours de l'année passée, une infection à VIH et une hépatite active de type B ou C. Aussi bien l'étude 1 (de 76 semaines) que l'étude 2 (de 52 semaines) avaient des critères primaires examinés à 52 semaines), consistant en un critère composite (SLE-Responder-Index) et définis comme la présence de tous les critères suivants à 52 semaines en comparaison avec le début de l'étude:
• +·≥4 points de réduction du score SELENA-SLEDAI et
• +·absence d'une nouvelle atteinte organique au score BILAG-A ou de plus d'une nouvelle atteinte organique au score BILAG-B (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group)
• +·aucune aggravation (augmentation de ≤0,30 point) du score PGA (Physician's Global Assessment)
• +Le SLE-Responder-Index s'appuie sur le score SELENA-SLEDAI en tant que mesure objective de la réduction de l'activité globale de la maladie, sur l'indice BILAG pour exclure une aggravation significative affectant un système d'organes spécifique et sur le score PGA pour s'assurer que les réductions de l'activit�� de la maladie n'aient pas été obtenues aux dépens de l'état de santé général du patient.
• +L'étude 1 (HGS1006-C1056) a été réalisée essentiellement en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 70% de Blancs/Caucasiens, 14% de Noirs/Afro-américains, 13% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 3% d'Asiatiques. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (76%), des immunosuppresseurs (56%) et des antipaludiques (63%).
• +L'étude 2 (HGS1006-C1057) a été réalisée en Amérique du Sud, en Europe de l'est, en Asie et en Australie. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 38% d'Asiatiques, 26% de Blancs/Caucasiens, 32% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 4% de Noirs/Afro-américains. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (96%), des immunosuppresseurs (42%) et des antipaludiques (67%).
• +L'âge médian des patients des deux études était de 37 ans (entre 18 et 73 ans). La majorité des patients (94%) étaient de sexe féminin. Dans le cadre de l'examen précédant l'étude, les patients ont été stratifiés d'après la sévérité de la maladie, évaluée sur la base du score SELENA-SLEDAI (≤9 vs ≥10), d'après la protéinurie (<2 g en 24 h vs ≥2 g en 24 h) et d'après leur origine ethnique, après quoi ils ont été assignés de façon randomisée à un traitement par bélimumab 1 mg/kg, bélimumab 10 mg/kg ou un placebo en plus du traitement de fond. Les patients ont reçu la médication de l'étude en perfusion intraveineuse d'une heure les jours 0, 14, et 28, puis tous les 28 jours pendant 48 ou 72 semaines.
• +À 52 semaines, le bélimumab avait induit des améliorations significatives du SLE-Responder-Index et de ses différentes composantes (voir Tableau 1) pour les deux études. À 76 semaines, le SRI (SLE-Responder-Index) sous bélimumab ne présentait pas de différence significative par rapport au placebo (39% et 32% respectivement) dans l'étude 1.
• +Tableau 1: Taux de réponse à 52 semaines
• +Réponse au traitement Étude 1 Étude 2
• +Placebo (n = 275) Bélimumab 1 mg/kg* (n = 271) Bélimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Bélimumab 1 mg/kg* (n=288) Bélimumab 10 mg/kg (n = 290)
• +SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p = 0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• +Composantes du SLE-Responder-Index
• +Pourcentage de patients avec réduction ≥4 du SELENA-SLEDAI 35,6% 42,8% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 53,1% 58,3% (p = 0,0024)
• +Pourcentage de patients sans aggravation d'après l'indice BILAG 65,1% 74,9% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 78,5% 81,4% (p = 0,018)
• +Pourcentage de patients sans aggravation d'après le PGA 62,9% 72,7% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 78,8% 79,7% (p = 0,0048)
• -* Die 1 mg/kg Dosis ist nicht zugelassen.
• -In einer gepoolten Analyse der beiden Studien belief sich der prozentuale Anteil der Patienten, die bei Studienbeginn >7,5 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten hatten und deren durchschnittliche Kortikosteroid-Dosis während der Wochen 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag Prednisonäquivalent reduziert wurde, auf 17,9% in der Gruppe mit Belimumab bzw. 12,3% in der Placebogruppe (p = 0,0451).
• -Schwere SLE-Schübe mit einem Anstieg des SELENA-SLEDAI-Scores auf >12 waren ausgeschlossen. Das Risiko schwerer Schübe <12 war während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums in der Belimumab-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 36% vermindert (Hazard-Ratio = 0,64; p = 0,0011).
• -Subkutane Injektion:
• -Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Belimumab wurde in einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (HGS1006-C1115; BEL112341) an 836 Patienten mit gemäss den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology klinisch diagnostiziertem SLE untersucht. Für die Studie geeignete Patienten wiesen eine aktive SLE-Erkrankung auf, die definiert war als SELENA-SLEDAI-Score von mindestens 8, bei positiven Testergebnissen für antinukleäre Antikörper (ANA oder Anti-dsDNA; ANA-Titer mindestens 1:80 und/oder Anti-dsDNA-Antikörper mindestens 30 Einheiten/mL) beim Screening. Die Patienten standen unter einem stabilen SLE-Behandlungsregime (Standardbehandlung), bestehend aus folgenden Komponenten (alleine oder Kombination): Kortikosteroide, Antimalariamittel, nichtsteroidale Antirheumatika oder andere Immunsuppressiva. Ausgeschlossen waren Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis, Patienten, die in den vorausgegangenen 3 Monaten ein anderes, noch in der Prüfphase befindliches Biologikum erhalten hatten, Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, Transplantationspatienten, Patienten mit Hypogammaglobulin��mie oder IgA-Mangel.
• -Diese Studie wurde in den Vereinigten Staaten, in Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Die Patienten waren im Median 37 Jahre alt (Spanne: 18 bis 77 Jahre) und mehrheitlich (94%) weiblich. Die Patienten erhielten über 52 Wochen hinweg per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einmal wöchentlich subkutan entweder Belimumab 200 mg oder Placebo.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Responder-Index, SRI), bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 gegenüber Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:
• -·Rückgang des SELENA-SLEDAI-Scores um mindestens 4 Punkte und
• -·keine neuen BILAG-A-Organsystembeteiligungen oder keine 2 neuen BILAG-B-Organsystembeteiligungen (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group), sowie
• -·keine Verschlechterung (Anstieg um <0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA = Physician's Global Assessment).
• -Der SLE-Responder-Index stützt sich auf den SELENA-SLEDAI-Score als objektives Mass für die Verminderung der globalen Krankheitsaktivität, den BILAG-Index zum Ausschluss einer relevanten Verschlechterung in einem spezifischen Organsystem und den PGA-Score zur Sicherstellung, dass Verbesserungen der Krankheitsaktivit��t nicht auf Kosten des Allgemeinzustands des Patienten erreicht werden.
• -Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zum ersten schweren Schub (ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index) und der Anteil der Patienten mit Reduktion der durchschnittlichen Prednisondosis um ≥25% auf ≤7,5 mg/Tag während Woche 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn. Ein Endpunkt für den Behandlungserfolg umfasste die mittlere Score-Änderung auf der FACIT-Fatigue-Skala (FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) nach 52 Wochen.
• -Belimumab führte zu signifikanten Verbesserungen im SLE-Responder-Index sowie im SELENA-SLEDAI-Score als dessen Einzelkomponente (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Ansprechrate in Woche 52
• -Ansprechen Placebo (n = 279) Belimumab 200 mg s.c. wöchentlich (n = 554)
• -SLE-Responder-Index 48,4% 61,4% (p = 0,0006).
• -Komponenten des SLE-Responder-Index
• -Anteil Patienten mit SELENA- SLEDAI-Rückgang ≥4 (%) 49,1% 62,3% (p = 0,0005).
• -Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss BILAG-Index (%) 74,2% 80,9% (p = 0,0305).
• -Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss PGA (%) 72,8% 81,2% (p = 0,0061).
• +* La dose de 1 mg/kg n'est pas autorisée.
• +Dans une analyse cumulée des deux études, le pourcentage de patients ayant reçu initialement >7,5 mg par jour de prednisone (ou équivalent) et dont la dose moyenne du corticostéroïde était réduite d'au moins 25% (à l'équivalent de ≤7,5 mg de prednisone par jour) aux semaines 40 à 52 par rapport au début de l'étude a été de 17,9% dans le groupe traité par bélimumab et de 12,3% dans le groupe sous placebo (p = 0,0451).
• +Les poussées sévères de LED avec augmentation du score SELENA-SLEDAI à >12 ont été exclues. Au cours de la période d'observation de 52 semaines, le risque de poussées sévères <12 était réduit de 36% dans le groupe sous bélimumab en comparaison avec le groupe sous placebo (hazard ratio = 0,64; p = 0,0011).
• +Injection sous-cutanée:
• +L'efficacité du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été examinée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines (HGS1006-C1115; BEL112341), menée auprès de 836 patients atteints de LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients remplissant les critères de l'étude avaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI de 8 au minimum, avec des résultats positifs de tests pour les anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADNdb; titre d'AAN de 1:80 au minimum et/ou anticorps anti-ADNdb de 30 unités/mL au minimum) lors de la sélection. Les patients étaient sous un régime thérapeutique stable pour leur LED (traitement standard) incluant les composants suivants (seuls ou en association): corticostéroïdes, antipaludéens, antirhumatismaux non stéroïdiens ou autres immunosuppresseurs. Étaient exclus les patients souffrant d'un lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central ou de néphrite lupique active sévère, les patients qui avaient reçu un autre médicament biologique encore en phase expérimentale au cours des 3 mois précédents, les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, les antigènes de surface de l'hépatite B ou les anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulin��mie ou de déficience en IgA.
• +Cette étude a été menée aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie, Les patients avaient un âge médian de 37 ans (fourchette: de 18 à 77 ans) et étaient en majorité (94%) de sexe féminin. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir pendant 52 semaines soit le bélimumab 200 mg soit le placebo une fois par semaine.
• +Le critère primaire d'efficacité était un critère composite (SLE-Responder-Index, SRI), à l'aide duquel ont été définis comme répondeurs les patients qui, au bout de 52 semaines, satisfaisaient à tous les critères suivants par rapport au début de l'étude:
• +·régression du score SELENA-SLEDAI de 4 points au minimum et
• +·aucune nouvelle implication de systèmes d'organes BILAG-A ou absence de 2 nouvelles implications de systèmes d'organes BILAG-B (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group), ainsi que
• +·aucune aggravation (élévation de <0,30 point) du score PGA (PGA = Physician's Global Assessment).
• +L'index SLE-Responder se base sur le score SELENA-SLEDAI comme mesure objective de la diminution de l'activité globale de la maladie, sur l'index BILAG pour exclure une aggravation significative dans un système d'organes spécifique et sur le score PGA pour vérifier que des améliorations de l'activit�� de la maladie ne s'obtiennent pas aux dépens de l'état général du patient.
• +Les critères secondaires d'efficacité étaient notamment le temps écoulé jusqu'à la première poussée sévère (obtenu à l'aide de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié) et le pourcentage de patients avec une réduction de la dose moyenne de prednisone de ≥25% à ≤7,5 mg/jour pendant la période de la semaine 40 à 52, par rapport au début de l'étude. Un critère pour le succès du traitement portait sur la variation moyenne du score sur l'échelle FACIT-Fatigue (FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) au bout de 52 semaines.
• +Le bélimumab a entraîné des améliorations significatives de l'index SLE-Responder et du score SELENA-SLEDAI ainsi que de ses composantes individuelles (voir Tableau 2).
• +Tableau 2: Taux de réponse à la semaine 52
• +Réponse Placebo (n = 279) Bélimumab 200 mg s.c. par semaine (n = 554)
• +Index SLE-Responder 48,4% 61,4% (p = 0,0006).
• +Composantes de l'index SLE-Responder
• +Pourcentage de patients présentant une régression de SELENA-SLEDAI de ≥4 (%) 49,1% 62,3% (p = 0,0005).
• +Pourcentage de patients sans aggravation selon l'index BILAG (%) 74,2% 80,9% (p = 0,0305).
• +Pourcentage de patients sans aggravation selon PGA (%) 72,8% 81,2% (p = 0,0061).
• -Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren ab Woche 16 statistisch signifikant und wurden bis Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Anteil der SRI-Responder nach Visite
• +Les différences entre les groupes de traitement étaient statistiquement significatives à partir de la semaine 16 et le sont restées jusqu'à la semaine 52 (Figure 1).
• +Figure 1: Pourcentage de SRI-Responder après visite
• -Schwere SLE-Schübe wurden ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index, wobei durch die Modifikation die Erfassung von schweren Schüben ausschliesslich aufgrund eines Anstieges des SELENA-SLEDAI-Scores auf einen Wert über 12 ausgeschlossen war. Das Risiko schwerer Schübe sank in der Gruppe mit Belimumab während der 52-wöchigen Beobachtung im Vergleich zur Placebogruppe um 49% (Hazard-Ratio = 0,51; p = 0,0004).
• -Zu Studienbeginn erhielten 60% der Patienten Prednison (bzw. Prednisonäquivalent) in Dosierungen von >7,5 mg/Tag. Davon reduzierten 18,2% der Patienten unter Belimumab ihre durchschnittliche Prednisondosis während der Wochen 40 bis 52 um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag, im Vergleich zu 11,9% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (p = 0,0732).
• -Belimumab verbesserte sowohl bei intravenöser als auch subkutaner Gabe gemäss FACIT-Fatigue-Score die Fatigue gegenüber Placebo.
• -Die Subgruppenanalysen des primären Endpunkts der pivotalen Studien zur intravenösen und subkutanen Verabreichung ergab, dass Patienten mit höherer Ausgangsaktivit��t der Krankheit am meisten profitierten, darunter auch Patienten mit SELENA-SLEDAI-Scores von 10 oder darüber, Patienten mit erniedrigen Komplementspiegeln, Patienten, die zur Krankheitskontrolle Steroide benötigten sowie Patienten mit sowohl Anti-dsDNA-Positivität als auch niedrigen Komplementspiegeln.
• -Pharmakokinetik
• -Die unten beschriebenen intravenösen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg intravenös erhalten hatten.
• -Die nachfolgend behandelten pharmakokinetischen Parameter bei subkutaner Verabreichung basieren auf populationspharmakokinetischen Schätzungen anhand der Daten von 661 Teilnehmern, darunter 554 SLE-Patienten und 107 gesunde Personen, die Belimumab subkutan erhielten.
• +Les poussées sévères de LED ont été déterminées au moyen de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié, la modification permettant d'exclure la saisie de poussées sévères exclusivement sur la base d'une valeur supérieure à 12 du score SELENA-SLEDAI. Le risque de poussées sévères a chuté de 49% (Hazard-Ratio = 0,51; p = 0,0004) dans le groupe sous bélimumab pendant l'observation de 52 semaines, par rapport au groupe sous placebo.
• +Au début de l'étude, 60% des patients recevaient de la prednisone (ou un équivalent de la prednisone) à des dosages de >7,5 mg/jour. Parmi ces patients, 18,2% ont réduit sous bélimumab leur dose moyenne de prednisone de 25% au moins à ≤7,5 mg/jour pendant les semaines 40 à 52, par rapport à 11,9% des patients sous placebo. Cette différence n'était cependant pas statistiquement significative (p = 0,0732).
• +Le bélimumab, administré aussi bien par voie intraveineuse que par voie sous-cutanée a amélioré la fatigue par rapport au placebo, selon le score FACIT-Fatigue.
• +L'analyse par sous-groupes du critère primaire des études pivots sur l'administration intraveineuse et sous-cutanée a montré que ce sont les patients qui présentent une activit�� plus élevée de la maladie au début qui profitent le plus du traitement, notamment aussi les patients qui ont des scores SELENA-SLEDAI de 10 ou davantage, les patients qui ont des taux de complément abaissés, les patients qui ont besoin de stéroïdes pour contrôler la maladie ainsi que les patients qui ont à la fois des anticorps anti-ADNdb positifs et des taux de complément abaissés.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques intraveineux décrits ci-dessous reposent sur des estimations des paramètres de la population chez les 563 patients ayant reçu du bélimumab intraveineux dosé à 10 mg/kg dans les deux études de phase III.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'administration sous-cutanée traités ci-après se basent sur des estimations pharmacocinétiques de population tirés des données de 661 participants, dont 554 patients atteints de LED et 107 personnes en bonne santé, qui ont reçu le bélimumab par voie sous-cutanée.
• -Nach intravenöser Verabreichung werden die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) von Belimumab in der Regel bei Infusionsende oder kurz danach beobachtet. Die Cmax betrug 313 µg/mL im Kumulationsgleichgewicht. Dieser Wert basiert auf der Simulation des Konzentrations-Zeit-Profils mit den typischen Parameterwerten des populationspharmakokinetischen Modells.
• -Nach subkutaner Verabreichung betrug die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Belimumab im Kumulationsgleichgewicht 108 µg/mL, die Zeit bis zum Erreichen der Cmax im Kumulationsgleichgewicht (Tmax) lag bei 2,6 Tagen. Die Bioverfügbarkeit von Belimumab betrug ca. 74%.
• +Après administration intraveineuse, les concentrations sériques maximales (Cmax) de bélimumab sont généralement observées à la fin de la perfusion ou peu après celle-ci. La Cmax s'est élevée à 313 µg/mL à l'équilibre d'accumulation.
• +Cette valeur repose sur la simulation du profil de concentration-temps avec les valeurs typiques de paramètres du modèle pharmacocinétique de population.
• +Après administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) de bélimumab s'est élevée à 108 µg/mL, le temps requis pour atteindre la Cmax à l'équilibre d'accumulation a été de 2,6 jours. La biodisponibilité du bélimumab était d'environ 74%.
• -Belimumab wurde mit einem Gesamtverteilungsvolumen von ca. 5 L in die Gewebe verteilt.
• -Metabolismus
• -Belimumab ist ein Protein und wird über den Abbau in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren metabolisiert.
• -Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung nahmen die Belimumab-Konzentrationen im Serum biexponentiell ab, mit einer Distributionshalbwertszeit von 1,75 Tagen und einer terminalen Halbwertszeit von 19,4 Tagen. Die systemische Clearance belief sich auf 215 mL/Tag.
• -Nach subkutaner Verabreichung betrug die terminale Halbwertszeit von Belimumab 18,3 Tage. Die Distributionshalbwertszeit lag bei 1,1 Tagen. Nach subkutaner Verabreichung war die bei intravenöser Verabreichung beobachtete biphasische Abnahme durch die langsame Resorptionsphase maskiert. Die systemische Clearance betrug 204 mL/Tag.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
• -Ältere Patienten
• -Belimumab wurde bei einer eingeschränkten Zahl älterer Patienten untersucht. Das Alter hatte laut der populationspharmakokinetischen Analyse weder bei intravenöser noch bei subkutaner Verabreichung einen Einfluss auf die Exposition gegenüber Belimumab. Allerdings lässt sich ein Einfluss des Alters angesichts der geringen Anzahl der untersuchten Personen ab 65 Jahren nicht definitiv ausschliessen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten weder bei intravenöser noch bei subkutaner Anwendung von Belimumab zu klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Immunglobuline wie Belimumab werden durch das retikulo-endotheliale System abgebaut. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Elimination von Belimumab auswirken.
• -Sonstige Patientenmerkmale
• -Geschlecht, Rasse oder ethnische Abstammung hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab. Dem Einfluss der Körpermasse auf die Belimumab-Exposition nach intravenöser Verabreichung wird durch eine gewichtsadaptierte Dosierung Rechnung getragen. Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als nicht klinisch relevant eingestuft. Es wurden keine gewichtsbedingten Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Reproduktionstoxizität liessen die pr��klinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
• -Die intravenöse und subkutane Verabreichung führte bei Affen zu der erwarteten Abnahme der peripheren B-Zellen und der B-Zellen lymphatischer Gewebe, ohne damit einhergehende toxikologische Befunde.
• -In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Endes des 6. Lebensmonats.
• -Da es sich bei Belimumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur Gentoxizität durchgeführt. Es wurden auch keine Studien zur Kanzerogenität oder zum Einfluss auf die (männliche oder weibliche) Fertilit��t vorgenommen.
• -Sonstige Hinweise
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Inkompatibilit��ten
• -Belimumab ist nicht kompatibel mit 5%iger Glucose.
• -Benlysta, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur entsprechend den Anweisungen zubereitet und angewendet werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Hinweise für die Handhabung
• -Rekonstitution und Verdünnung
• -Benlysta enthält kein Konservierungsmittel; daher müssen Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• -Die Durchstechflasche 10–15 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.
• -Bei der Rekonstitution und Verdünnung wird zum Durchstechen des Stopfens der Durchstechflasche eine Nadel der Grösse 21–25 G empfohlen.
• -Den Inhalt der 120 mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 1,5 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren. Den Inhalt der 400-mg-Einmal-Durchstechflasche mit Belimumab mit 4,8 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 80 mg/mL Belimumab rekonstituieren.
• -Der Strahl des sterilen Wassers muss dabei auf die seitliche Wand der Durchstechflasche gerichtet werden, um eine Schaumbildung weitestgehend zu vermeiden. Die Durchstechflasche 60 Sekunden lang vorsichtig schwenken. Während der Rekonstitution Durchstechflasche bei Raumtemperatur belassen und alle 5 Minuten 60 Sekunden lang vorsichtig schwenken, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Nicht schütteln.
• -Falls für die Rekonstitution von Belimumab ein mechanisches Rekonstitutionsgerät verwendet wird, dürfen 500 U/min nicht überschritten werden; die Durchstechflasche darf nicht länger als 30 Minuten geschwenkt werden.
• -Die Rekonstitution ist in der Regel innerhalb von 10 bis 15 Minuten nach Zugabe des sterilen Wassers abgeschlossen, kann aber unter Umständen bis zu 30 Minuten in Anspruch nehmen. Die rekonstituierte Lösung vor direktem Sonnenlicht schützen.
• -Nach vollständiger Rekonstitution muss die Lösung opaleszent und farblos bis blassgelb erscheinen und darf keine Schwebeteilchen aufweisen. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und vertretbar.
• -Das rekonstituierte Produkt wird mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (normale Kochsalzlösung), 0,45%iger Natriumchloridlösung (halbnormale Kochsalzlösung) oder Ringer-Lactat-Lösung zur IV-Infusion auf 250 mL verdünnt.
• -5%ige IV-Glucoselösungen sind nicht kompatibel mit Belimumab und dürfen daher nicht verwendet werden.
• -Aus einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit 250 mL normaler Kochsalzlösung, halbnormaler Kochsalzlösung oder Ringer-Lactat-Lösung das Volumen entnehmen und verwerfen, das dem Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung für die beim jeweiligen Patienten erforderliche Dosis entspricht. Dann das erforderliche Volumen der rekonstituierten Belimumab-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche übertragen. Zum Mischen der Lösung den Beutel bzw. die Flasche vorsichtig umdrehen. Allfällige Lösungsreste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• -Die Belimumab-Lösung vor der Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen pr��fen. Wenn Schwebeteilchen oder Verfärbungen erkennbar sind, muss die Lösung verworfen werden.
• -Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, muss sie vor direktem Sonnenlicht geschützt und im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Mit normaler Kochsalzlösung, halbnormaler Kochsalzlösung oder Ringer-Lactat-Lösung verdünnte Lösungen können bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden.
• -Zwischen der Rekonstitution von Belimumab und dem Ende der Infusion dürfen insgesamt nicht mehr als 8 Stunden verstreichen.
• -Verabreichung
• -Belimumab muss über einen Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden.
• -Belimumab darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe intravenöse Infusionsleitung verabreicht werden. Es wurden keine Studien zur physikalischen oder biochemischen Kompatibilität bei gleichzeitiger Anwendung von Belimumab mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -Es wurden keine Inkompatibilit��ten zwischen Belimumab und Polyvinylchlorid- oder Polyolefinbeuteln festgestellt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen
• -Zwischen 2 °C und 8 °C lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch im Originalkarton aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Rekonstituierte Lösung
• -Nach der Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke und Verdünnung in 0,9%iger Natriumchloridlösung (normaler Kochsalzlösung), 0,45%iger Natriumchloridlösung (halbnormaler Kochsalzlösung) oder Ringer-Lactat-Lösung ist das Produkt bei 2 °C bis 8 °C bis zu 8 Stunden haltbar. Vor direktem Sonnenlicht schützen.
• -Lösung zur subkutanen Injektion
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Zwischen 2 °C und 8 °C lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch in der Originalpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Sonstige Hinweise
• -Die Injektionslösung ist klar bis opaleszent, farblos bis blass gelb.
• -Vollständige, bebilderte Anweisungen zur Verabreichung sind den entsprechenden Packungsbeilagen zu entnehmen.
• -Zulassungsnummer
• +Le bélimumab s'est réparti dans les tissus avec un volume total de distribution de 5 L environ.
• +Métabolisme
• +Le bélimumab est une protéine. Il est dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels.
• +Élimination
• +Après administration intraveineuse, les concentrations sériques de bélimumab ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique était de 215 mL par jour.
• +Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale du bélimumab a été de 18,3 jours. La demi-vie de distribution a été de 1,1 jour. Après administration sous-cutanée, la diminution biphasique observée lors d'une administration intraveineuse était masquée par la lente phase d'absorption. La clairance systémique a été de 204 mL/jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et les adolescents.
• +Patients âgés
• +Le bélimumab n'a été évalué que chez un nombre restreint de patients âgés. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'avait pas d'effet sur l'exposition au bélimumab, ni lors d'une administration intraveineuse ni lors d'une administration sous-cutanée. Toutefois, vu le faible nombre de personnes âgées de ≥65 ans dans la population évaluée, une influence de l'âge ne peut pas être définitivement exclue.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab (intraveineux et sous-cutané) a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine de <60 mL/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine de <30 mL/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab, ni lors d'une administration intraveineuse, ni lors d'une administration sous-cutanée de bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les immunoglobulines comme le bélimumab sont dégradés par le système réticulo-endothélial. Il est donc peu probable que les altérations de la fonction hépatique aient une influence sur l'élimination du bélimumab.
• +Autres caractéristiques de patients
• +Le sexe, la race ou l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'influence de la masse corporelle sur l'exposition au bélimumab après administration intraveineuse est prise en compte par la définition de la dose en fonction du poids corporel. L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Il n'a pas été constaté d'incidences liées au poids sur l'efficacité ou la sécurité.
• +Données précliniques
• +Dans les études sur la toxicité de doses répétées et les études sur la toxicité de reproduction, les données pr��cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain.
• +L'administration intraveineuse et sous-cutanée a conduit chez le singe à la réduction attendue du taux de lymphocytes B périphériques et des tissus lymphatiques, sans que cet effet ait été associé à des constats toxicologiques.
• +Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines. Cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme. Le traitement par bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.
• +Étant donné que le bélimumab est un anticorps monoclonal, aucune étude n'a été effectuée sur sa génotoxicité. De même, aucune étude n'a été effectuée sur le potentiel cancérigène ou l'influence sur la fertilit�� (masculine ou féminine).
• +Remarques particulières
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable
• +Incompatibilit��s
• +Le bélimumab n'est pas compatible avec le glucose à 5%.
• +Benlysta, poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable, doit impérativement toujours être préparé et utilisé conformément aux instructions (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Reconstitution et dilution
• +Benlysta ne contient aucun agent conservateur. Par conséquent, la reconstitution et la dilution doivent être faites dans des conditions aseptiques.
• +Laisser le flacon-ampoule adopter la température ambiante pendant 10 à 15 minutes.
• +L'utilisation d'une aiguille de calibre 21 à 25 G est recommandée pour traverser le bouchon du flacon-ampoule lors de la reconstitution et de la dilution.
• +Le contenu du flacon à usage unique de 120 mg de bélimumab est reconstitué avec 1,5 mL d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL. Le contenu du flacon à usage unique de 400 mg de bélimumab est reconstitué avec 4,8 mL d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL.
• +Le jet d'eau stérile doit être dirigé vers la paroi latérale du flacon-ampoule afin d'éviter la formation de mousse dans la mesure du possible. Agiter délicatement le flacon-ampoule pendant 60 secondes. Laisser le flacon-ampoule à température ambiante pendant la reconstitution; agiter délicatement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer.
• +Si un dispositif mécanique de reconstitution est utilisé pour reconstituer Benlysta, sa vitesse de rotation doit être inférieure à 500 rpm et le temps de rotation ne doit pas durer plus de 30 minutes.
• +La reconstitution est généralement complétée en l'espace de 10 à 15 minutes après l'ajout de l'eau stérile, mais elle peut parfois durer jusqu'à 30 minutes. Protéger la solution reconstituée contre les rayons de soleil directs.
• +Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore à jaune pâle, sans particules. De petites bulles d'air sont toutefois attendues et acceptables.
• +Le produit reconstitué est dilué avec une solution de NaCl à 0,9%, une solution de NaCl à 0,45% ou une solution de Ringer-Lactate pour perfusions IV à un volume de 250 mL.
• +Les solutions IV de glucose à 5% ne sont pas compatibles avec le bélimumab. Elles ne doivent donc jamais être utilisées.
• +Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL de solution injectable de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de bélimumab nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de bélimumab dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner prudemment la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Les résidus éventuels de solution dans le flacon-ampoule doivent être jetés.
• +Avant l'administration, inspecter visuellement la solution de bélimumab pour s'assurer de l'absence de particules et de colorations. Si la solution pr��sente des particules ou une coloration anormale, elle doit être jetée.
• +Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être protégée contre les rayons de soleil et être conservée au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Les solutions diluées dans une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate peuvent être conservées à une température de 2 °C à 8 °C.
• +Le temps écoulé entre la reconstitution de la solution de bélimumab et la fin de la perfusion ne doit pas dépasser 8 heures.
• +Administration
• +Le bélimumab doit être perfusé sur une durée d'une heure.
• +Le bélimumab ne doit pas être administré conjointement à d'autres produits par la même voie intraveineuse. Aucune étude sur la compatibilité physique ou biochimique n'a été menée afin d'évaluer la co-administration du bélimumab avec d'autres médicaments.
• +Aucune incompatibilit�� n'a été constatée entre le bélimumab et les poches de polychlorure de vinyle ou de polyoléfine.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Flacons-ampoules intacts
• +À conserver entre 2 °C et 8 °C.
• +Ne pas congeler.
• +Protéger contre la lumière. Conserver dans la boîte d'origine jusqu'à l'utilisation. Tenir hors de portée des enfants.
• +Solution reconstituée
• +Après la reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables et la dilution avec une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, le produit peut être conservé jusqu'à 8 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Protéger contre les rayons de soleil directs.
• +Solution pour injection sous-cutanée
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +À conserver entre 2 °C et 8 °C.
• +Ne pas congeler.
• +Protéger de la lumière. Conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières
• +La solution pour injection est limpide à opalescente, incolore à jaune pâle.
• +Des instructions complètes illustrées pour l'administration se trouvent dans les notices d'emballage correspondantes.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Durchstechflasche à 120 mg (A).
• -Durchstechflasche à 400 mg (A).
• -Lösung zur subkutanen Injektion:
• -Fertigspritze:
• -Packung mit 1 Fertigspritze à 200 mg (B)
• -Packung mit 4 Fertigspritzen à 200 mg (B)
• -Autoinjektor (Einzeldosis):
• -Packung mit 1 Autoinjektor à 200 mg (B)
• -Packung mit 4 Autoinjektoren à 200 mg (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• +Flacon-ampoule contenant 120 mg (A).
• +Flacon-ampoule contenant 400 mg (A).
• +Solution pour injection sous-cutanée:
• +Seringue préremplie:
• +Emballage avec 1 seringue préremplie contenant 200 mg (B)
• +Emballage avec 4 seringues préremplies contenant 200 mg (B)
• +Auto-injecteur (dose unique):
• +Emballage avec 1 auto-injecteur contenant 200 mg (B)
• +Emballage avec 4 auto-injecteurs contenant 200 mg (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2017.