• -Traitement des hémorragies ou traitement des hémorragies lors d'interventions chirurgicales chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand (MVW), lorsque le traitement par desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
• +Prévention et traitement des hémorragies ou traitement des hémorragies lors d'interventions chirurgicales chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de la maladie de von Willebrand (MVW), lorsque le traitement par desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
• -Prévention des saignements/hémorragies et traitement dans le cas d’une intervention chirurgicale:
• +Prévention des saignements/hémorragies et traitement dans le cas d’une intervention chirurgicale :
• -Jusqu’à 72 heures après l’intervention Plus de 72 heures après l’intervention Jusqu’à 72 heures après l’intervention Plus de 72 heures après l’intervention
• -Mineure ≥ 30 U.I./dl - > 30 U.I./dl 48 heures Toutes les 12-24 h/tous les 2 jours
• -Majeure > 50 U.I./dl > 30 I.E./dl > 50 U.I./dl > 30 I.E./dl 72 heures Toutes les 12-24 h/tous les 2 jours
• +Jusqu’à 72 heures après l’intervention Plus de 72 heures après l’intervention Jusqu’à 72 heures après l’intervention Plus de 72 heures après l’intervention Mineure ≥ 0,30 UI/ml
• +Mineure ≥ 30 UI/dl - > 30 UI/dl 48 heures Toutes les 12-24 h/tous les 2 jours
• +Majeure > 50 UI/dl > 30 UI/dl > 50 UI/dl > 30 UI/dl 72 heures Toutes les 12-24 h/tous les 2 jours
• +Traitement prophylactique
• +Pour l’instauration d’un traitement prophylactique, des doses de 40 à 60 UI/kg de VEYVONDI sont administrées deux fois par semaine. Selon l’état du patient, la réponse clinique antérieure et/ou la posologie des schémas antérieurs de prophylaxie par FVW, la dose prophylactique initiale de VEYVONDI peut être portée jusqu’à 80 UI/kg une à trois fois par semaine.
• +En cas d’épisodes de saignements soudains, des perfusions de VEYVONDI supplémentaires peuvent être nécessaires. Durant le traitement prophylactique par VEYVONDI, il faut s’attendre à une augmentation du taux de FVIII:C endogène. Cependant, lorsque l’activité du FVIII endogène est inférieure à 40 % ou n’est pas connue et que l’hémostase n’a pas pu être obtenue, une perfusion de FVIIIr peut être nécessaire après la perfusion de VEYVONDI supplémentaire.
• +En cas de saignements soudains nécessitant un ajustement de la dose prophylactique, la dose par perfusion est augmentée (à 80 UI/kg au maximum) selon l’état du patient et la réponse clinique et/ou la fréquence d’utilisation (jusqu’à trois fois par semaine).
• +
• -VEYVONDI contient 15mM du citrate trisodique dihydraté, avec 1,03 mg sodium/ml après reconstitution qui doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.
• +VEYVONDI contient 15 mM du citrate trisodique dihydraté avec 1,03 mg sodium/ml après reconstitution qui doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.
• -Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (par example : angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffées congestives, rhinoconjonctivite, urticaire généralisée, céphalées, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) peuvent survenir et parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• +Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (par exemple : angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffées congestives, rhinoconjonctivite, urticaire généralisée, céphalées, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) peuvent survenir et parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• -Fréquence inconnue: réactions dues à la perfusion*
• +Fréquence inconnue : réactions dues à la perfusion*
• -• VEYVONDI permet de corriger de façon différée la déficience associée en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, VEYVONDI se fixe au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant. C’est la raison pour laquelle le deuxième effet de l’administration de VEYVONDI est la normalisation du taux de FVIII:C. Après la première perfusion, le taux de FVIII:C augmente de plus de 40 % en 6 heures et la concentration maximale est atteinte en 24 heures chez la majorité des patients, selon le taux de FVIII:C initial.
• +• VEYVONDI permet de corriger de façon différée la déficience associée en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, VEYVONDI se fixe au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant. C’est la raison pour laquelle le deuxième effet de l’administration de VEYVONDI est la normalisation du taux de FVIII:C. Après la première perfusion, le taux de FVIII:C augmente de plus de 40 % en 6 heures et la concentration maximale est atteinte en 24 heures chez la plupart des patients, selon le taux de FVIII:C initial.
• -Efficacité et sécurité cliniques
• -Les données pharmacocinétiques, de sécurité et d’efficacité cliniques ont été évaluées dans trois essais achevés (070701, 071001 et 071101) chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand. Au total, 92 patients uniques (80 patients uniques atteints de la maladie de von Willebrand) dans les études 070701, 071001 et 071101 ont été exposés au VEYVONDI au cours du développement clinique.
• +Effets pharmacodynamiques
• +La pharmacodynamique du FVWr sous la forme du FVIII:C après administration d’une dose unique de VEYVONDI avec ou sans ADVATE a été évaluée dans trois études cliniques de phase 1 à 3 (études 070701, 071001 et 071101). Le taux maximal de FVIII:C a été observé 24 heures après une perfusion unique de VEYVONDI, ce qui indique une stabilisation de l’activité du FVIII endogène sous FVWr. Après une perfusion de VEYVONDI (50 UI/kg) et d’ADVATE, les taux de FVIII:C médians ont augmenté dans les études 070701 et 071001 au bout de 24 heures pour atteindre une valeur maximale de 0.91 UI/ml (uniquement patients avec type 3) et 1.11 UI/ml, respectivement. Après une perfusion de VEYVONDI seul, les taux de FVIII:C endogènes médians ont atteint une valeur maximale de 0.86 UI/ml et 1.0 UI/ml au bout de 24 heures, respectivement dans les études 071001 et 071101.
• +La pharmacodynamique du FVWr après un traitement prophylactique par VEYVONDI a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (étude 071301). Chez les patients adultes qui avaient été traités à la demande par une préparation de FVW quelconque avant l’inclusion dans l’étude (patients prétraités à la demande), une perfusion unique de VEYVONDI a provoqué une augmentation du FVIII:C, avec un maximum observé environ 24 heures après la perfusion (dose moyenne [SD]: 50.1 [3.03] UI/kg).
• +Chez les patients prétraités à la demande qui avaient reçu des perfusions de 50 ± 10 UI/kg de VEYVONDI de manière répétée deux fois par semaine pendant un an, le FVIII:C médian (fourchette) avait augmenté de 0.02 (0.02 à 0.45) UI/ml avant l’administration de la dose (valeur initiale après une phase de sevrage, n = 12) à 0.11 (0.06 à 0.81) UI/ml (mois 12, n = 9). Le FVIII:C avant l’administration de la dose (médiane [fourchette] ≥ 0.11 [0.01 à 1.48] UI/ml) a été enregistré lors des visites de prophylaxie aux mois 1, 2, 3, 6, 9 et 12.
• +Au mois 12, la Cmax médiane (fourchette) et l’ASC(0-96 heures) du FVIII:C se situaient à 0.97 (0.63 à 1.69) UI/ml et 57.52 (28.70 à 114.0) UI*h/ml, respectivement, pour tous les patients prétraités à la demande (n = 9).
• +Efficacité clinique
• +Les données pharmacocinétiques, de sécurité et d’efficacité cliniques ont été évaluées dans quatre études achevées (070701, 071001, 071101 et 071301) chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand. Au total, 112 patients uniques (100 patients uniques atteints de la maladie de von Willebrand dans les études 070701, 071001, 071101 et 071301, ainsi que 12 patients atteints d’hémophilie A dans l’étude 071104) ont été exposés au VEYVONDI au cours du développement clinique.
• -L’étude comprenait 2 parties. La partie A comprenait uniquement les évaluations PK (bras 2 : uniquement PK50 [sans traitement des épisodes de saignements]), ou les évaluations PK (bras 1 : PK50 et bras 3 : PK80) ainsi que des périodes de traitement à la demande de 6 mois pour les épisodes de saignements, ou bras 4: traitement à la demande uniquement pour les épisodes de saignements.
• +L’étude comprenait 2 parties. La partie A comprenait uniquement les évaluations PK (bras 2 : uniquement PK50 [sans traitement des épisodes de saignements]), ou les évaluations PK (bras 1 : PK50 et bras 3 : PK80) ainsi que des périodes de traitement à la demande de 6 mois pour les épisodes de saignements, ou bras 4: traitement à la demande uniquement pour les épisodes de saignements. Les patients recevant un traitement pour l’évaluation de la PK et/ou pour des épisodes de saignements dans la partie A devaient être inclus dans la partie B afin de poursuivre le traitement à la demande des épisodes de saignements pendant 6 mois supplémentaires, soit une durée totale d’inclusion dans l’étude de 12 mois.
• -Chez 11 patients, une étude de la PK a été réalisée, dans laquelle 50 ± 5 UI/kg de FVWr:RCo ont été perfusés à un débit de perfusion allant jusqu’à 4 ml/min. Comme prévu, après la perfusion, des augmentations de la concentration des FVW:RCo, FVW:Ac, FVW:Ag, FVW:CB et FVIII:C ont été observées. Les résultats pour chaque paramètre pharmacocinétique du FVW:RCo sont résumés dans le tableau 6 ci-dessous.
• -Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques du FVW:RCo [U.I./dl]
• +Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques du FVW:RCo [UI/dl]
• -AUC0-∞/Dose [(heures*U.I./dl)/(U.I. FVW:RCo/kg)] 37.50 [25.31 ; 49.69] 18.144 32.94 [24.79 ; 52.61] 19.2 83.5
• -AUC0-72h/Dose [(heures*U.I./dl)/(U.I. FVW:RCo/kg)] 34.08 [24.27 ; 43.88] 14.593 31,70 [24.50 ; 43.89] 18.3 72.6
• -T1/2 (heures) 17.83 [12.90 ; 22.76] 7.3393 14.62 [11.94 ; 25.83] 9.08 31.6
• +AUC0-∞/Dose [(heures*UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)] 37.50 [25.31 ; 49.69] 18.144 32.94 [24.79 ; 52.61] 19.2 83.5
• +AUC0-72h/Dose [(heures*UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)] 34.08 [24.27 ; 43.88] 14.593 31,70 [24.50 ; 43.89] 18.3 72.6
• +T1/2 (heures) 17.83 [12.90 ; 22.76] 7.3393 14.62 [11.94 ; 25.83] 9.08 31.6
• -12 à 24 heures avant l’intervention, les patients ont reçu une dose de 40 à 60 UI/kg de FVWr:RCo. Dans les 3 heures qui ont précédé l’intervention, les concentrations de FVIII: C des patients ont été évaluées, avec une valeur cible de 30 UI/dl pour une chirurgie buccale et mineure et de 60 UI/dl pour une chirurgie majeure. Dans l’heure qui a précédé l’intervention, les patients ont reçu une dose de VEYVONDI associée ou non à de ADVATE (en fonction des concentrations cible de FVIII:C lors de l’évaluation dans les 3 heures avant l’intervention). Lorsque ces valeurs étaient connues, la récupération progressive et la T1/2 du FVW et du FVIII de chaque patient étaient utilisées pour aider à déterminer la dose initiale et les doses suivantes.
• +12 à 24 heures avant l’intervention, les patients ont reçu une dose de 40 à 60 UI/kg de VEYVONDI. Dans les 3 heures qui ont précédé l’intervention, les concentrations de FVIII: C des patients ont été évaluées, avec une valeur cible de 30 UI/dl pour une chirurgie buccale et mineure et de 60 UI/dl pour une chirurgie majeure. Dans l’heure qui a précédé l’intervention, les patients ont reçu une dose de VEYVONDI associée ou non à de ADVATE (en fonction des concentrations cible de FVIII:C lors de l’évaluation dans les 3 heures avant l’intervention). Lorsque ces valeurs étaient connues, la récupération progressive et la T1/2 du FVW et du FVIII de chaque patient étaient utilisées pour aider à déterminer la dose initiale et les doses suivantes.
• -aPerfusions pour traiter l’intervention - se réfère à l’ensemble des perfusions préopératoires (12–24 heures), aux doses préopératoires initiales (1 heure), aux doses péri-opératoires, et aux doses postopératoires.
• +aPerfusions pour traiter l’intervention - se réfère à l’ensemble des perfusions préopératoires (12–24 heures), aux doses préopératoires initiales (1 heure), aux doses péri-opératoires, et aux doses postopératoires. b Élaboré avec : PHT5.SAS. Source : ADEX
• +Étude 071301 (phase 3, prophylaxie de la MVW)
• +VEYVONDI a été évalué dans une étude prospective multicentrique internationale de phase 3 en ouvert, dans laquelle l’efficacité, la sécurité, la PK et la PD du traitement prophylactique ont été évaluées en termes de réduction de la fréquence des épisodes de saignements chez des patients adultes (à partir de 18 ans) atteints de MVW sévère.
• +Selon le traitement qu’ils avaient reçu avant leur inclusion dans l’étude pour le contrôle des saignements, les patients ont été inclus dans deux bras de traitement : un groupe prétraité à la demande, dans lequel les patients avaient reçu exclusivement un traitement à la demande, et un groupe avec changement de traitement, dans lequel les patients avaient reçu un traitement prophylactique par un FVW dérivé du plasma (FVWdp).
• +Vingt-trois (23) patients ont reçu au moins une dose de FVWr pour le traitement prophylactique. Treize de ces 23 patients avaient reçu un traitement à la demande par un FVW quelconque (groupe prétraité à la demande) avant l’inclusion dans l’étude et 10 patients un traitement prophylactique par FVWdp (groupe avec changement de traitement). Neuf patients du groupe prétraité à la demande et 8 patients du groupe avec changement de traitement ont achevé l’étude, qui comportait 12 mois de traitement prophylactique.
• +L’âge des patients se situait dans la fourchette de 18 à 77 ans, l’âge moyen (SD) étant de 40.6 (19.3) ans. Le poids corporel moyen (SD) était de 67.2 (11.3) kg. 52.2 % des patients étaient des hommes et 95.7 % d’origine européenne. Parmi les 23 patients, 18 (78.3 %) étaient atteints d’une MVW de type 3 (10 patients [76.9 %] dans le groupe prétraité à la demande et 8 [80.0 %] dans le groupe avec changement de traitement), deux (8.7 %) d’une MVW de type 2 (un patient dans le groupe prétraité à la demande était atteint d’une MVW de type 2A) et trois (13 %) d’une MVW de type 1 (deux patients [15.4 %] dans le groupe prétraité à la demande et un patient [10 %] dans le groupe avec changement de traitement).
• +Les patients du groupe prétraité à la demande ont commencé le traitement prophylactique avec FVWr à une posologie de 50 ± 10 UI/kg par perfusion deux fois par semaine ; dans le groupe avec changement de traitement, la posologie initiale du FVWr pour le traitement prophylactique a été choisie en fonction de la concentration en FVW (± 10 %) de la dose hebdomadaire de FVWdp dans le cadre du schéma prophylactique par FVWdp antérieur. Il en est résulté que, chez la plupart des patients (80 %) avec changement de traitement, le schéma prophylactique comprenait tout d’abord aussi une administration deux fois par semaine, sauf pour 2 patients dont l’un était traité une fois par semaine et l’autre trois fois par semaine.
• +Des ajustements à une dose plus élevée par perfusion (au maximum 80 UI/kg par perfusion) et/ou à une fréquence d’administration plus élevée (jusqu’à 3 perfusions par semaine) étaient possibles en cas de réponse thérapeutique insuffisante se traduisant par des épisodes de saignements soudains. La fréquence d’administration a été augmentée au cours de l’étude chez trois patients (un patient prétraité à la demande et deux patients avec changement de traitement, tous atteints de MVW de type 3). Chez ces patients, l’augmentation de la fréquence d’administration a été décidée par les médecins investigateurs, conformément au protocole, en raison du retentissement clinique des saignements soudains. Chez les autres patients, la fréquence d’administration n’a pas été augmentée jusqu’au mois 12.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans cette étude était le taux annuel de saignements (TAS) pour les épisodes de saignements spontanés traités sous traitement prophylactique par FVWr. En ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité, le succès thérapeutique était défini comme le degré de contrôle des épisodes de saignements atteint pendant l’étude: 1) Chez les patients prétraités à la demande, le succès du traitement prophylactique par FVWr d’un patient unique se traduisait par la réduction des saignements spontanés (TASs) traités pendant l’étude d’au moins 25 % par rapport aux TASs historiques du patient en question; 2) chez les patients avec changement de traitement, le succès du traitement prophylactique par FVWr d’un patient unique se traduisait par le maintien des TASs traités pendant l’étude, qui ne se situaient donc pas au-delà des TASs historiques du patient en question. Dans l’étude, une réduction des TASs a été obtenue chez les patients qui avaient reçu un traitement à la demande antérieurement et un maintien des TASs a été obtenu chez les patients qui avaient reçu un traitement prophylactique antérieurement.
• +Jusqu’au mois 12, le traitement prophylactique par FVWr dans le groupe prétraité à la demande a entraîné une réduction des TASs moyens modélisés (modèle mixte linéaire généralisé [Generalized Linear Mixed Model, GLMM] en supposant une distribution binomiale négative) de 91.5 %, ce qui correspond à une diminution des TASs historiques de 6.54 à un TASs de 0.56 pendant l’étude (rapport des TASs pendant l’étude aux TASs historiques: 0.09 avec IC à 95 % [0.021, 0.346]; estimation basée sur un modèle). Dans le groupe avec changement de traitement, le traitement prophylactique par FVWr jusqu’au mois 12 a entraîné le maintien des TASs moyens modélisés, qui s’est traduite par une diminution des TASs moyens de 0.51 (historiques) à 0.28 (pendant l’étude) et correspondait à une réduction de 45 % (rapport des TASs pendant l’étude aux TASs historiques: 0.55 avec IC à 95 % [0.086, 3.523]; estimation basée sur un modèle).
• +Sur la base des statistiques descriptives, les TASs médians traités jusqu’au mois 12 ont baissé dans le groupe prétraité à la demande d’une valeur historique de 3.00 (min. 3.00, max. 155.00) à un TASs médian pendant l’étude de 0.00 (min. 0.00, max. 5.78). Au vu de la valeur historique de 0.00 (min. 0.00, max. 46.00) et des TASs médians pendant l’étude de 0.00 (min. 0.00, max. 12.08), le TASs traité médian dans le groupe avec changement de traitement a été classé comme maintenu.
• +L’efficacité de VEYVONDI comme traitement prophylactique pendant l’étude chez les patients atteints de MVW sévère est reprise dans le Tableau 8.
• +Tableau 8
• +Efficacité de la prophylaxie de routine par VEYVONDI chez des patients atteints de MVW sévère
• +Critère d’évaluation Nombre d’ESS historiques/ pendant l’étude TAS médiansa (min., max.) TAS moyens basés sur un modèleb (IC à 95 %) % avec 0 saignement pendant l’étude
• +Historiques Pendant l’étude Historiques Pendant l’étude
• +Patients prétraités à la demande (n = 13)
• +Saignements spontanés ou traumatiques traitésc 208/12 5.0 (3, 156) 0 (0, 5.78) 6.644 (2.861, 15.431) 0.891 (0.306, 2.592) 69.2 % (9/13)
• +Tous saignements spontanés ou traumatiquescd 213/38 5 (3, 159) 0 (0, 157.94) 5.061 (2.188, 11.707) 2.727 (1.112, 6.687) 53.8 % (7/13)
• +Saignements spontanés traités 201/9 3.0 (3, 155) 0 (0, 5.78) 6.541 (2.516, 17.004) 0.555 (0.150, 2.048) 84.6 % (11/13)
• +Tous saignements spontanéscd 206/33 4 (3, 158) 0 (0, 157.94) 4.891 (1.972 12.135) 2.086 (0.782, 5.561) 61.5 % (8/13)
• +Saignements articulaires spontanés ou traumatiques traitésc 23/3 1.0 (0, 7) 0 (0.0, 1.93) 1.769 (0.740, 4.227) 0.281 (0.063, 1.262) 84.6 % (11/13)
• +Tous saignements articulaires spontanés ou traumatiquescd 23/3 1.0 (0, 7) 0 (0.0, 1.93) 1.769 (0.740, 4.227) 0.281 (0.063, 1.262) 84.6 % (11/13)
• +Patients avec changement de traitement (n = 10)
• +Saignements spontanés ou traumatiques traitésc 53/19 0 (0, 47) 0 (0, 12.08) 0.707 (0.048, 10.448) 0.393 (0.025, 6.190) 70 % (7/10)
• +Tous saignements spontanés ou traumatiquescd 57/47 1.0 (0, 47) 3.544 (0, 26.95) 1.008 (0.189, 5.383) 1.255 (0.232, 6.808) 40 % (4/10)
• +Saignements spontanés traités 50/18 0 (0, 46) 0 (0, 12.08) 0.514 (0.042, 6.307) 0.283 (0.021, 3.851) 70 % (7/10)
• +Tous saignements spontanéscd 54/43 1.0 (0, 46) 1.469 (0, 26.95) 0.743 (0.108, 5.114) 0.797 (0.113, 5.631) 50 % (5/10)
• +Saignements articulaires spontanés ou traumatiques traitésc 1/1 0 (0, 1) 0 (0, 0.98) NA NA 90 % (9/10)
• +Tous les saignements articulaires spontanés ou traumatiquescd 2/3 0 (0, 1) 0 (0, 1.96) 0.111 (0.010, 1.297) 0.178 (0.018, 1.774) 80 % (8/10)
• +
• +TAS = Taux annuel de saignements ; ES = épisode de saignement ; IC = intervalle de confiance, NE = non évaluable
• +a Basés sur les statistiques descriptives
• +b Basés sur le modèle de régression avec distribution binomiale négative
• +c Valeurs basées sur les analyses post-hoc
• +d Comprend les ES traités et non traités
• +En ce qui concerne les patients uniques, 92.3 % des patients prétraités à la demande ont atteint un succès thérapeutique sous la forme d’une réduction des TASs et 90.0 % des patients avec changement de traitement un succès thérapeutique sous la forme d’un maintien des TASs jusqu’au mois 12 sous traitement prophylactique par FVWr. La plupart des patients (78.8 %) ont eu 0 ES spontané traité (11/13 [84.6 %] parmi les patients prétraités à la demande et 7/10 [70 %] parmi les patients avec changement de traitement). 70 % des patients (9/13 des patients prétraités à la demande et 7/10 des patients avec changement de traitement) ont eu 0 ESs (toutes causes confondues) jusqu’au mois 12.
• +La plupart des ESs soudains traités (9/12 dans le groupe prétraité à la demande et 18/19 dans le groupe avec changement de traitement) étaient spontanés, 44.4 % de ces ESs spontanés dans le groupe prétraité à la demande et 55.6 % dans le groupe avec changement de traitement étant légers et 44.4 % dans le groupe prétraité à la demande et 33.3 % dans le groupe avec changement de traitement étant d’intensité moyennement sévère.
• +Aucun ESs fatal ou menaçant le pronostic vital n’est survenu. Sur le plan anatomique, les ESs étaient le plus fréquemment localisés au niveau des muqueuses (bouche/gencives, nez etc.). Aucun saignement spontané traité n’a été observé au niveau des cavités corporelles, de l’appareil gastro-intestinal, du système nerveux central (SNC) ou de la peau, de la musculature ou des tissus mous et il n’y a pas eu d’hématurie.
• +La plupart des ESs spontanés (71.4 % dans le groupe prétraité à la demande et 88.2 % dans le groupe avec changement de traitement) ont été traités par une perfusion de FVWr seul ou FVWr en association avec ADVATE. La dose de FVWr moyenne médiane par perfusion pour le traitement des ESs était d’env. 50 UI/kg. Une perfusion supplémentaire de FVWr/ADVATE a été administrée à trois patients (un patient dans le groupe prétraité à la demande et deux patients dans le groupe avec changement de traitement). Lorsqu’elle était rapportée, l’efficacité hémostatique du traitement par FVWr a été classée comme excellente ou bonne pour les neuf ESs spontanés traités dans le groupe prétraité à la demande et comme modérée pour deux ESs spontanés sur neuf dans le groupe avec changement de traitement. Concernant les autres ESs spontanés traités dans le groupe avec changement de traitement, l’efficacité hémostatique n’a pas été classée par le médecin investigateur.
• -Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VEYVONDI ont été déterminées dans trois études cliniques par le dosage des concentrations plasmatiques de FVW:RCo, d’antigène du facteur de von Willebrand (FVW:Ag) et de l’activité de liaison du facteur de von Willebrand au collagène (FVW:LC). Dans les trois études, les patients ont été évalués en dehors de situations hémorragiques. Une augmentation soutenue des concentrations de FVIII:C a été observée six heures après une seule perfusion de VEYVONDI.
• -Le Tableau 8 résume les propriétés PK de VEYVONDI après des perfusions de 50 UI/kg (PK50) ou de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80). La perfusion durait en moyenne 16.5 minutes (± 3.51 minutes) pour la dose de 50 UI/kg (PK50) et 11.8 minutes (± 2.86 minutes) pour la dose de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80).
• -Tableau 8 Évaluation pharmacocinétique du FVW:RCo a,b
• +Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VEYVONDI ont tout d’abord été déterminées dans trois études cliniques par le dosage des concentrations plasmatiques de FVW:RCo, d’antigène du facteur de von Willebrand (FVW:Ag) et de l’activité de liaison du facteur de von Willebrand au collagène (FVW:LC). Dans les trois études, les patients ont été évalués en dehors de situations hémorragiques. Une augmentation soutenue des concentrations de FVIII:C a été observée six heures après une seule perfusion de VEYVONDI.
• +Le Tableau 9 résume les propriétés PK de VEYVONDI après des perfusions de 50 UI/kg (PK50) ou de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80). La perfusion durait en moyenne 16.5 minutes (± 3.51 minutes) pour la dose de 50 UI/kg (PK50) et 11.8 minutes (± 2.86 minutes) pour la dose de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80).
• +Tableau 9 Évaluation pharmacocinétique du FVW:RCo a,b
• -a [heures], b [dl/kg/heures], c [(U/dl)/(U FVW:RCo/kg)], d [(h*U/dl)], e[(h*U/dl)/(U FVW:RCo/kg)] b [Des dosages du FVW:RCo ayant des sensibilités et des plages de travail différentes ont été utilisés : Phase 1 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml et dosage manuel sensible 0.01-0.08 UI/ml ; Phase 3 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml c Cet essai a été conduit en utilisant l’ADVATE, un facteur VIII recombinant
• +a [heures], b [dl/kg/heures], c [(U/dl)/(UI FVW:RCo/kg)], d [(h*UI/dl)], e[(h*UI/dl)/(U FVW:RCo/kg)] b [Des dosages du FVW:RCo ayant des sensibilités et des plages de travail différentes ont été utilisés : Phase 1 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml et dosage manuel sensible 0.01-0.08 UI/ml ; Phase 3 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml c Cet essai a été conduit en utilisant l’ADVATE, un facteur VIII recombinant
• +
• +La PK du FVW après traitement prophylactique par VEYVONDI a été évaluée dans une étude clinique (étude de prophylaxie de phase 3 : 071301). Les paramètres de la PK à l’état d’équilibre pour le FVW:RCo sont représentés dans le Tableau 10 pour le groupe prétraité à la demande ainsi que pour les patients ayant été traités de manière prophylactique par un FVW dérivé du plasma avant l’inclusion dans l’étude (groupe avec changement de traitement). La pharmacocinétique du FVW après administration unique et après plusieurs administrations (au mois 12) était similaire dans le groupe prétraité à la demande.
• +Tableau 10 Évaluation de la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du FVW:RCo (mois 12; tous les patients)
• +Paramètre (unité) Groupe prétraité à la demande (n = 9) Moyenne (SD) Min.; max. Groupe avec changement de traitement (n = 7) Moyenne (SD) Min.; max.
• +T1/2a 16.5 (4.13)g 10.9; 22.4g 15.1 (5.78)h 9.36; 22.9h
• +CLb 0.04 (0.012)g 0.02; 0.05g 0.04 (0.014)h 0.02, 0.06h
• +IR pour Cmaxc 1.8 (0.55) 0.9; 2.7 1.9 (0.29) 1.6; 2.3
• +Cmaxd 92.6 (37.05) 41.6; 148.7 102.9 (44.74) 46.7; 176.6
• +Cmax/dosec 1.9 (0.62) 0.9; 2.7 1.9 (0.29) 1.6; 2.3
• +ASC(0–96 heures)e 1561 (1298) 460; 4460 1662 (675.0)i 1230; 2440 i
• +ASC(0–96 heures)/dosef 30.9 (23.35) 9.8; 83.4 27.5 (9.74) 21.7; 38.7
• +a[heures], b[dl/kg/heure], c[(UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)], d[UI/dl], e[UI*h/dl], f[(UI*h/dl)/UI FVW:RCo/kg], gn = 7, hn = 5, in = 3 ASC(0–96 heures) = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps de 0 à 96 heures après la perfusion; Cmax = concentration plasmatique maximale; IR = récupération incrémentielle; CL = clairance; T1/2 = demi-vie; les patients prétraités à la demande ont reçu des doses de 41 à 56 UI/kg et les patients avec changement de traitement des doses de 24 à 77 UI/kg.
• +Les données de PK en relation avec le FVW (n = 100) dans les différentes études ont été analysées à l’aide d’une approche de modélisation pharmacocinétique de la population. Les résultats ont confirmé que la PK du FVW:RCo est indépendante à la fois de la dose (fourchette: 2.0 à 80 UI/kg) et du temps (jusqu’à 1,5 an). Les analyses de covariables n’ont pas rapporté d’effet cliniquement significatif sur la PK du FVW:RCo lié au sexe ou à l’origine ethnique; le poids corporel a été identifié comme une covariable significative, ce qui vient à l’appui de la posologie basée sur le poids.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -VEYVONDI 650 I.U. : Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 5 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).
• -VEYVONDI 1.300 I.U. : Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 10 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).
• +VEYVONDI 650 UI : Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 5 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).
• +VEYVONDI 1.300 UI : Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 10 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).
• -Janvier 2023
• +Décembre 2023