• -Principe actif: clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas.
• +Principes actifs
• +Clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 75 mg.
• -Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2 DS2-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2 DS2–VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Posologie usuelle
• +
• -Enfant et adolescent
• -La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.
• -Personnes âgées
• -Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
• -Pharmacogénétique
• +Patients âgés
• +Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• -Excipients
• -Clopidogrel Spirig HC contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
• -
• +Excipients
• +Clopidogrel Spirig HC contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
• +Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
• +In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s'agit d'éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l'amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l'imatinib et la délavirdine. L'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L'absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
• +Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'oestrogènes.
• +L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas exercé d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +
• -Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Parmi les médicaments qui inhibent le CPY2C19, citons l'oméprazole, l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l'oxcarbamazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d'en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole.
• +Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Parmi les médicaments qui inhibent le CPY2C19, citons l'oméprazole, l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d'en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole.
• +Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l'administration concomitante d'agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l'utilisation d'un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l'administration concomitante de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.
• +Effet de Clopidogrel sur d'autres médicaments
• +Anticoagulants oraux
• +Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo n'ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients recevant un traitement de warfarine à long terme, l'association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +Effet d'autres médicaments sur Clopidogrel Spirig HC
• +
• -Anticoagulants oraux
• -Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo n'ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients recevant un traitement de warfarine à long terme, l'association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• -Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• -Autres médicaments
• -Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
• -In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s'agit d'éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l'amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l'imatinib et la délavirdine. L'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L'absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
• -Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'oestrogènes.
• -L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas exercé d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Allaitement
• -Inconnu: réactions d'hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affection de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculo-squelettiques et systémique
• +Affections musculo-squelettiques et systémique
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: B01AC04
• +Code ATC
• +B01AC04
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Etudes cliniques
• +Efficacité clinique
• -Elimination
• +Élimination
• -Une étude «crossover» chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des quatre groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg de clopidogrel, suivis de 75 mg/jour, soit de 600 mg, suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l'équilibre). Aucune différence importante ni dans l'exposition au métabolite actif, ni dans l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents avec une IAP moyenne (avec 5 μM d'ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (Jour 5). L'IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39% (à 24 heures) et de 58% (Jour 5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (Jour 5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l'exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l'IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (Jour 5), soit supérieure à l'IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n'a pas été établie dans des essais cliniques.
• +Une étude «crossover» chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des quatre groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétique et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg de clopidogrel, suivis de 75 mg/jour, soit de 600 mg, suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l'équilibre). Aucune différence importante ni dans l'exposition au métabolite actif, ni dans l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents avec une IAP moyenne (avec 5 μM d'ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (Jour 5). L'IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39% (à 24 heures) et de 58% (Jour 5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (Jour 5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l'exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l'IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (Jour 5), soit supérieure à l'IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n'a pas été établie dans des essais cliniques.
• -Dans CHARISMA et dans une des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observé que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
• +Dans CHARISMA et dans une des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Sujets âgés
• -Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n'ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées.
• -Insuffisance rénale
• -Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Ethnicité
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• +Patients âgés
• +Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n'ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées.
• +Polymorphismes génétiques
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• -Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30°C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Septembre 2018.
• +Décembre 2019.