• -Imatinibum ut Imatinibi mesilas.
• +Imatinib sous forme de mésilate d'imatinib.
• -Excip. pro compresso obducto.
• +Noyau des comprimés: hydrogénophosphate de calcium anhydre, crospovidone de type A, stéarate de magnésium.
• +Enrobage des comprimés: alcool polyvinylique, macrogol 3350, oxyde de fer jaune (E172), talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
• -Le traitement devrait être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• +Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• -Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
• -En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention hydrique sévère), le traitement par Imatinib GIST-Teva doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• -Adaptation posologique en cas de toxicité hépatique grave
• -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Imatinib GIST-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× de la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieure des transaminases. Le traitement par Imatinib GIST-Teva peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +En cas de survenue d'événements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Imatinib GIST-Teva doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• +Ajustement de la posologie en cas de toxicité hépatique grave
• +En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5× la norme supérieure, le traitement par Imatinib GIST-Teva doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× de la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement par Imatinib GIST-Teva peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -Adaptation posologique en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie
• -Le traitement par Imatinib GIST-Teva devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• +Ajustement de la posologie en cas de neutropénie ou de thrombopénie
• +Le traitement par Imatinib GIST-Teva doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra ensuite repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés devraient recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose que d'expériences très limitées chez les enfants et adolescents souffrant de GIST. La sécurité et l'efficacité d'imatinib n'ont pas été examinées dans des études cliniques pour les enfants et adolescents avec GIST. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• +On ne dispose que d'expériences très limitées chez les enfants et adolescents souffrant de GIST. La sécurité et l'efficacité de l'imatinib n'ont pas été examinées dans des études cliniques pour les enfants et adolescents avec GIST. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• -Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude d'oncogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib GIST-Teva. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• -Un traitement prolongé par Imatinib GIST-Teva peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Imatinib GIST-Teva et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• +Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par l'imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib GIST-Teva. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• +Un traitement à long terme par Imatinib GIST-Teva peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Imatinib GIST-Teva et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procèdera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors de l'association de l'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients avec leucémie lymphatique aiguë (LLA Ph+), une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• -Rétention hydrique
• -Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, Å“dème, Å“dème pulmonaire, ascite, Å“dème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par l'imatinib pour une leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans Å“dèmes apparents.
• -La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (cf. «Effets indésirables»).
• -Hémorragie gastro-intestinale
• -Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3/4 dont la localisation n'a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l'étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib GIST-Teva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib GIST-Teva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Lors de l'association de l'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphatique aiguë (LLA Ph+), une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• +Rétention liquidienne
• +Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, Å“dème, Å“dème pulmonaire, ascite, Å“dème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par l'imatinib pour une leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans Å“dèmes apparents.
• +La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir «Effets indésirables»).
• +Hémorragie gastrointestinale
• +Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3/4 dont la localisation n'a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l'étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib GIST-Teva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Imatinib GIST-Teva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients devraient donc être étroitement surveillés.
• +Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib GIST-Teva, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib GIST-Teva, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement avec l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Microangiopathie thrombotique
• +Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant l'imatinib (voir «Effets indésirables»). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Imatinib GIST-Teva, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS-13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS-13. En cas d'un taux d'anticorps anti-ADAMTS-13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS-13, le traitement par Imatinib GIST-Teva ne doit pas être repris.
• +
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculins soucieux de l'impact du traitement par Imatinib GIST-Teva sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib GIST-Teva sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents prépubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• -Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0-24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoïne, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• -Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• +Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment une tératogénicité chez le rat (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'imatinib chez la femme enceinte.
• -Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir «Données précliniques/toxicité sur la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'imatinib chez la femme enceinte.
• +Des cas de malformations létales, de fausses couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• -Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite des véhicules ou l'utilisation de machines.
• -Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les évènements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• -Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la gravité des évènements.
• +Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la gravité des événements.
• -Fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (<1/10, ≥1/100); «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000); «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000); «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Rare: syndrome de lyse tumorale.
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), y compris les cas isolés.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Rares: syndrome de lyse tumorale.
• -Très rare: anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans les GIST), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Occasionnels: septicémie, pneumonie (notamment dans les GIST), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Très fréquent: neutropénie (14%), thrombocytopénie (14%), anémie (11%).
• -Fréquent: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• -Occasionnel: lymphocytopénie, dépression médullaire, thrombocytémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• -Rare: anémie hémolytique.
• +Très fréquents: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).
• +Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• +Occasionnels: lymphopénie, dépression médullaire, thrombocythémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• +Rares: anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique.
• -Très fréquent: prise de poids (14%).
• -Fréquent: anorexie, perte de poids.
• -Occasionnel: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• -Rare: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• +Très fréquents: prise de poids (14%).
• +Fréquents: anorexie, perte de poids.
• +Occasionnels: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• +Rares: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• -Fréquent: insomnie.
• -Occasionnel: dépression, anxiété, réduction de la libido.
• -Rare: confusion.
• +Fréquents: insomnie.
• +Occasionnels: dépression, oppression, réduction de la libido.
• +Rares: confusion.
• -Très fréquent: céphalées (notamment lors de GIST, 11%).
• -Fréquent: obnubilation, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• -Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, Å“dème cérébral.
• -Rare: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
• +Très fréquents: céphalées (notamment dans les GIST, 11%).
• +Fréquents: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• +Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, envie de dormir, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, Å“dème cérébral.
• +Rares: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
• -Fréquent: Å“dème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• -Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, Å“dème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, Å“dème maculaire.
• -Rare: Å“dème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• +Fréquents: Å“dème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• +Occasionnels: irritation oculaire, douleurs oculaires, Å“dème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, Å“dème maculaire.
• +Rares: Å“dème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• -Occasionnel: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• +Occasionnels: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive, Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• -Rare: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angor, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• +Occasionnels: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive, Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• +Rares: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• -Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie.
• -Occasionnel: hypertension, hématome, hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• -Très rare: choc anaphylactique.
• +Fréquents: bouffées vasomotrices, hémorragie.
• +Occasionnels: hypertension, hématome, hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Très rares: choc anaphylactique.
• -Fréquent: épistaxis, dyspnée, toux, épanchement pleural.
• -Occasionnel: douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• -Rare: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• +Fréquents: épistaxis, dyspnée, toux, épanchement pleural.
• +Occasionnels: douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.
• +Rares: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• -Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (notamment lors de GIST, 14%).
• -Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-Å“sophagien, sécheresse buccale, gastrite, hémorragies du tractus gastro-intestinal.
• -Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• -Rare: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE).
• +Très fréquents: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (notamment dans les GIST, 14%).
• +Fréquents: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastroÅ“sophagien, bouche sèche, gastrite, hémorragies du tractus gastro-intestinal.
• +Occasionnels: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• +Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
• -Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• -Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• +Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.
• +Occasionnels: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• +Rares: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• -Très fréquent: Å“dèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• -Fréquent: Å“dème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• -Occasionnel: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• -Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• -Très rare: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• +Très fréquents: Å“dèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• +Fréquents: Å“dème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• +Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• +Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, lichen ruber plan, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• +Très rares: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%).
• -Fréquent: tuméfaction des articulations, douleurs osseuses.
• -Occasionnel: raideur articulaire et musculaire.
• -Rare: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%).
• +Fréquents: tuméfaction des articulations, douleurs osseuses.
• +Occasionnels: raideur articulaire et musculaire.
• +Rares: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• -Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• -Inconnu: insuffisance rénale chronique
• +Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• +Inconnu: insuffisance rénale chronique.
• -Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, Å“dème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -Très rare: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
• +Occasionnels: gynécomastie, dysérection, gonflement des seins, Å“dème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Très rares: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
• -Très fréquent: rétention hydrique et Å“dèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• -Fréquent: état fébrile, faiblesse, Å“dèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• -Occasionnel: douleurs mammaires, indisposition.
• +Très fréquents: rétention liquidienne et Å“dèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• +Fréquents: état fébrile, faiblesse, Å“dèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• +Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition.
• -Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• -Rare: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• +Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, du lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Rares: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• -L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage d'imatinib ont été rapportés spontanément ou publiés dans la littérature. En règle générale, l'évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.
• -Les évènements suivants ont été rapportés pour différents degrés de surdosage:
• +L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage de l'imatinib ont été rapportés spontanément ou publiés dans la littérature. En règle générale, l'évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.
• +Les événements suivants ont été rapportés pour différents degrés de surdosage:
• -L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de bas poids moléculaire qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) au niveau cellulaire in vitro et in vivo. L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur au SCF (stem cell factor) KIT, qui est codé par le proto-oncogène c-Kit, des récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), du récepteur au facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et des récepteurs au facteur de croissance plaquettaire alpha et bêta (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), est codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• -In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules GIST qui expriment une mutation activatrice du Kit.
• -Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST) qui expriment une mutation activatrice du KIT.
• +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• -Après la commercialisation d'imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1'640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• -Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg d'imatinib par jour, par voie orale (pendant 6-12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.
• -On n'a pas trouvé de différence de taux de réponse dans les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC 95%: 12-23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC 95%: 106-147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC 95%: 71-109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• -Études cliniques sur le traitement des GIST non résécables ou métastatiques
• -Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg d'imatinib par jour ou un placébo pendant un an.
• +Après la commercialisation de l'imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1'640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• +Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés en 2 groupes pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg d'imatinib 1 ×/j, par voie orale (pendant 6-12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.
• +Aucune différence du taux de réponse n'a été observée entre les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC à 95%: 12-23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC à 95%: 106-147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC à 95%: 71-109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• +Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques
• +Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg d'imatinib par jour ou un placebo approprié pendant un an.
• -La survie sans récidive a été prolongée par l'imatinib: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous imatinib(97.7%) que sous placebo (82.3%), (p<0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049-0.264])).
• -Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement adjuvant par 400 mg d'imatinib par jour pendant 12 mois avec un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur >5 cm et index mitotique >5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique >10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
• -Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivie a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par imatinib pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
• +La survie sans récidive a été prolongée par l'imatinib: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259-0.610], p <0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous imatinib (97.7%) par rapport au placebo (82.3%), (p <0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049-0.264]).
• +Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement adjuvant et 400 mg d'imatinib par jour pendant 12 mois avec un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur >5 cm et index mitotique >5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique >10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
• +Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par imatinib pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p <0.0001).
• -La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• -Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (cf. «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (cf. «Interactions»).
• +Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (voir «Interactions»).
• -La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination moyenne apparente, estimée à partir de l'étude pharmacocinétique à dose unique, a été de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composants marqués au 14C dans le plasma a été de 41 à 72 heures.
• +La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au 14C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
• -Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, on n'a pas observé de différence entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
• -Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Une diminution de la clairance était associée à des taux bas d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.
• +Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, aucune différence n'a été observée entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
• +Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentent une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib ont été identifiées. Une diminution de la clairance a été associée à des taux bas d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.
• -Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, on n'a pas observé de différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge.
• +Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge n'ont pas été observées.
• -Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) a augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• +Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pas augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• -Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib de 45 mg/kg/j pendant la gestation (à partir de l'implantation). Chez cinq animaux (≈20.08%) du groupe 45 mg/kg/j, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e–15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, car toutes les femelles ont donné naissance à des ratons viables et une perte accrue de fÅ“tus après l'implantation n'a été observée chez aucune des rates. Les autres effets maternels qui n'ont été observés qu'à une dose de 45 mg/kg/j (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle) ont inclus une augmentation du nombre de morts-nés et de descendants décédés dans les 4 jours suivants la naissance.
• -Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale a été légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• -L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.Chez le lapin, aucun effet sur les critères de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fÅ“tus vivants, de ratio des sexes ou de poids fÅ“tal n'a été observé à des doses 1,5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/j sur la base de la surface corporelle.
• -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cÅ“ur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• +Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (à partir de l'implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (≈ 20.08%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e–15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fÅ“tus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle) ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivants la naissance.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg. Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fÅ“tus vivants, de ratio des sexes ou de poids fÅ“tal n'a été observé à des doses 1.5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/j sur la base de la surface corporelle. Les examens des fÅ“tus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cÅ“ur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0.3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes préputiales et clitoridiennes.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• -Mars 2020.
• -Numéro de version interne: 3.1
• +Septembre 2020.
• +Numéro de version interne: 4.2