• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -·Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• -·Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)-positiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen vorgenommen werden.
• -Die verschriebene Dosis soll mit einer Mahlzeit und einem grossen Glas Wasser eingenommen werden.
• -Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends) eingenommen werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib GIST-Teva bei erwachsenen Patienten mit unresezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/d.
• -Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder 800 mg/d kann bei Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 400 mg/d Imatinib GIST-Teva gezeigt haben.
• -Die Behandlung mit Imatinib GIST-Teva sollte bis zur Progression der Erkrankung weitergeführt werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib GIST-Teva für die adjuvante Therapie bei erwachsenen Patienten nach Resektion von GIST beträgt 400 mg/d. Die empfohlene Mindestdauer der Behandlung liegt bei 36 Monaten. Bisher liegen Erfahrungen über 3 Jahre Behandlung vor.
• -Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen
• -Wenn sich mit Imatinib GIST-Teva schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Imatinib GIST-Teva so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.
• -Dosisanpassung bei schwerer Lebertoxizität
• -Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Imatinib GIST-Teva unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1.5× oder für Transaminasen auf <2.5× des oberen Normalwertes abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib GIST-Teva mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden.
• -Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert werden.
• -Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie
• -Die Behandlung mit Imatinib GIST-Teva bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.
• -Patienten mit Schluckstörungen
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Leberinsuffizienz
• -Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d erhalten. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.
• -Niereninsuffizienz
• -Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit GIST. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit GIST in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf- oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
• -Die Behandlung kann als einmal tägliche Dosis verabreicht werden; alternativ kann die tägliche Dosis in zwei Gaben aufgeteilt werden – eine am Morgen und eine am Abend.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit Herzerkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion
• -Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für ein Herzversagen oder einer Vorgeschichte mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollten gründlich überwacht werden. Jeder Patient mit Anzeichen einer Herz- oder Nierenerkrankungen, sollte vorsichtig beurteilt und behandelt werden.
• -Ãœber Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Imatinib wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt werden.
• -Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib GIST-Teva kann mit einer klinisch signifikanten Abnahme der Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva untersucht und während der Behandlung genau überwacht werden, diese Ãœberwachung muss bei Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen, besonders sorgfältig erfolgen. Wird eine Nierenfunktionsstörung festgestellt, muss eine entsprechende Behandlung gemäß den üblichen Behandlungsrichtlinien eingeleitet werden.
• -Hepatotoxizität
• -Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionseinschränkung der Leber führen können.
• -Bei Kombination von Imatinib mit Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) wurde reversible und irreversible Hepatotoxizität (Grad 3/4) beobachtet, zum Teil mit tödlichem Ausgang.
• -Flüssigkeitsretention
• -Bei etwa 2.5% der Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) wurde nach Einnahme von Imatinib über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Oedem, Lungenoedem, Aszites, oberflächliches Oedem) berichtet. Es wird daher das regelmässige Wiegen der Patienten empfohlen. Eine Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Insbesondere bei pädiatrischen Patienten kann eine Flüssigkeitsretention ohne erkennbare Oedeme erfolgen.
• -Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gastrointestinale Hämorrhagie
• -In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hypothyreose
• -Bei Patienten mit Thyreoidektomie und Substitution mit Levothyroxin wurde unter der Therapie mit Imatinib über klinische Fälle von Hypothyreose berichtet. Bei diesen Patienten sollten die Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH)-Werte engmaschig überwacht werden.
• -Labortests
• -Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib GIST-Teva im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib GIST-Teva-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Imatinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Imatinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Imatinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.
• -Fertilität
• -Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib GIST-Teva hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Ãœberwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Interaktionen
• -Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können
• -Inhibitoren von CYP3A4
• -Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.
• -Induktoren von CYP3A4
• -Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.
• -Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib GIST-Teva verändert werden können
• -Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib GIST-Teva mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +·Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte.
• +·Traitement adjuvant chez l'adulte présentant un risque significatif de récidive après résection de GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement devrait être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• +La dose prescrite sera prise avec un grand verre d'eau au cours d'un repas.
• +Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront administrées en prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).
• +La dose recommandée d'Imatinib GIST-Teva est de 400 mg/j chez les patients adultes souffrant de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques.
• +Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables, lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement avec 400 mg/j d'Imatinib GIST-Teva.
• +Le traitement par Imatinib GIST-Teva doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.
• +La posologie d'Imatinib GIST-Teva recommandée pour le traitement adjuvant chez les patients adultes après la résection d'une GIST est de 400 mg/j. La durée minimale recommandée du traitement est de 36 mois. L'expérience acquise jusqu'ici dépasse les 3 années de traitement.
• +Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
• +En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention hydrique sévère), le traitement par Imatinib GIST-Teva doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• +Adaptation posologique en cas de toxicité hépatique grave
• +En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Imatinib GIST-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× de la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieure des transaminases. Le traitement par Imatinib GIST-Teva peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +Chez l'adulte, la dose journalière sera diminuée de 400 mg à 300 mg, de 600 mg à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg et chez les enfants et les adolescents la dose journalière sera diminuée de 340 mg/m² à 260 mg/m².
• +Adaptation posologique en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie
• +Le traitement par Imatinib GIST-Teva devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• +Patients présentant un trouble de la déglutition
• +Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être désagrégés dans de l'eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).
• +Groupes de patients particuliers
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Insuffisance rénale
• +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés devraient recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose que d'expériences très limitées chez les enfants et adolescents souffrant de GIST. La sécurité et l'efficacité d'imatinib n'ont pas été examinées dans des études cliniques pour les enfants et adolescents avec GIST. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• +Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou alors la dose quotidienne peut être divisée en deux prises - une le matin et une le soir.
• +Patients âgés
• +Aucune recommandation particulière n'est nécessaire concernant la posologie chez les patients âgés.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Patients atteints de maladie cardiaque ou d'insuffisance rénale
• +Les patients atteints de maladie cardiaque, ayant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale doivent être surveillés attentivement. Tout patient présentant des signes de maladie cardiaque ou rénale doit être soigneusement évalué et traité.
• +Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude d'oncogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib GIST-Teva. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• +Un traitement prolongé par Imatinib GIST-Teva peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Imatinib GIST-Teva et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• +Hépatotoxicité
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procèdera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
• +Lors de l'association de l'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients avec leucémie lymphatique aiguë (LLA Ph+), une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• +Rétention hydrique
• +Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, Å“dème, Å“dème pulmonaire, ascite, Å“dème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par l'imatinib pour une leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans Å“dèmes apparents.
• +La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (cf. «Effets indésirables»).
• +Hémorragie gastro-intestinale
• +Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3/4 dont la localisation n'a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l'étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib GIST-Teva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib GIST-Teva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Hypothyroïdie
• +Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients devraient donc être étroitement surveillés.
• +Tests de laboratoire
• +Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib GIST-Teva, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Imatinib GIST-Teva (voir «Effets indésirables»).
• +Réactivation du virus de l'hépatite B
• +Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement avec l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Fertilité
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculins soucieux de l'impact du traitement par Imatinib GIST-Teva sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Enfants et adolescents
• +Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• +Interactions
• +Médicaments pouvant modifier les concentrations plasmatiques d'imatinib
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib GIST-Teva
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib GIST-Teva et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• -Imatinib inhibiert die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen.
• -Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.
• -In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib GIST-Teva ist Vorsicht geboten.
• +L'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.
• +De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib GIST-Teva ainsi que lors des adaptations posologiques.
• +In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique d'Imatinib GIST-Teva et de paracétamol.
• -Imatinib-Dosen von 2× täglich 400 mg hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib GIST-Teva erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen) während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während 15 Tagen, nachdem Imatinib GIST-Teva abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
• -Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib bei schwangeren Frauen.
• -Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien.
• -Imatinib GIST-Teva darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Imatinib GIST-Teva während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es liegen keine spezifischen Untersuchungen über einen möglichen Einfluss von Imatinib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen vor.
• -Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Ãœbelkeit, Erbrechen, Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva auftreten können, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zum allgemeinen Sicherheitsprofil von Imatinib in der klinischen Anwendung liegen mehr als zwölfjährige Erfahrungen vor. Die am häufigsten berichteten UAW (>10%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Dyspepsie, Ödeme, Gewichtszunahme, Ãœbelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Ausschlag, Erschöpfung und Bauchschmerzen. Die Ereignisse waren leichten bis mässigen Schweregrades.
• -Bei GIST-Patienten fand sich eine höhere Inzidenz und ein höherer Schweregrad von Magen-Darm- bzw. intratumoralen Blutungen im Vergleich zu Patienten, welche Imatinib zur Behandlung anderer Erkrankungen einnahmen. Gastrointestinale Probleme wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration, Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen und Tumorlysesyndrom sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.
• -In Abhängigkeit vom Schweregrad der Ereignisse kann eine Dosisanpassung notwendig sein.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet.
• -Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Selten: Tumorlysesyndrom.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Anaphylaxie.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei GIST), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.
• -Selten: Pilzinfektionen.
• -Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).
• -Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.
• -Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.
• -Selten: Hämolytische Anämie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).
• -Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.
• -Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.
• -Selten: Konfusion.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (insbesondere bei GIST, 11%).
• -Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.
• -Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.
• -Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung, Blepharitis, Makulaoedem.
• -Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenoedem, Tachykardie.
• -Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Erröten, Blutung.
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.
• -Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss.
• -Gelegentlich: Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.
• -Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (insbesondere bei GIST, 14%).
• -Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit, Gastritis, Blutungen im Gastrointestinaltrakt.
• -Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• -Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Leberenzyme.
• -Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.
• -Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Periorbitale Oedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).
• -Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
• -Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Lichen ruber planus, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen planus.
• -Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie.
• -Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems während und nach Absetzen der Imatinib-Therapie inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%).
• -Häufig: Anschwellen der Gelenke, Knochenschmerz.
• -Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit.
• -Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Avaskuläre Nekrose/Hüftnekrose, Rhabdomyolyse/Myopathie.
• -Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.
• -Unbekannt: chronisches Nierenversagen
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.
• -Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).
• -Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost, Rigor.
• -Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut.
• -Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Die Erfahrung mit höheren als therapeutischen Dosen ist limitiert. Einzelfälle von Imatinib-Ãœberdosierung wurden spontan und in der Literatur berichtet. In der Regel war in diesen Fällen der berichtete Ausgang eine Verbesserung oder Erholung. Bei Ãœberdosierung sollte der Patient beobachtet und angemessen symptomatisch behandelt werden.
• -Ãœber folgende Ereignisse mit verschiedenen Dosisbereichen wurde berichtet:
• -Adulte Ãœberdosis
• -1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über einen Einzelfall mit Ãœbelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.
• -8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.
• -Pädiatrische Ãœberdosis
• -Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie. Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser Blutkörperchen und Diarrhoe.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• +Grossesse, allaitement
• +Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib GIST-Teva, une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt d'Imatinib GIST-Teva.
• +Grossesse
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment une tératogénicité chez le rat (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'imatinib chez la femme enceinte.
• +Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• +Imatinib GIST-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib GIST-Teva est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et durant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib GIST-Teva n'est pas recommandé.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d'un traitement par Imatinib GIST-Teva, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les évènements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères par comparaison aux patients qui prenaient imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la gravité des évènements.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés.
• +Fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (<1/10, ≥1/100); «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000); «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000); «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Rare: syndrome de lyse tumorale.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rare: anaphylaxie.
• +Infections et infestations
• +Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans les GIST), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Rare: infections mycosiques.
• +Inconnu: réactivation de l'hépatite B.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: neutropénie (14%), thrombocytopénie (14%), anémie (11%).
• +Fréquent: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• +Occasionnel: lymphocytopénie, dépression médullaire, thrombocytémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• +Rare: anémie hémolytique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: prise de poids (14%).
• +Fréquent: anorexie, perte de poids.
• +Occasionnel: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• +Rare: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: insomnie.
• +Occasionnel: dépression, anxiété, réduction de la libido.
• +Rare: confusion.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (notamment lors de GIST, 11%).
• +Fréquent: obnubilation, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• +Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, Å“dème cérébral.
• +Rare: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: Å“dème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• +Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, Å“dème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, Å“dème maculaire.
• +Rare: Å“dème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive, Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• +Rare: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angor, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie.
• +Occasionnel: hypertension, hématome, hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Très rare: choc anaphylactique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: épistaxis, dyspnée, toux, épanchement pleural.
• +Occasionnel: douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• +Rare: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (notamment lors de GIST, 14%).
• +Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-Å“sophagien, sécheresse buccale, gastrite, hémorragies du tractus gastro-intestinal.
• +Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• +Rare: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
• +Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• +Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: Å“dèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• +Fréquent: Å“dème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• +Occasionnel: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• +Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• +Très rare: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• +Inconnu: éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%).
• +Fréquent: tuméfaction des articulations, douleurs osseuses.
• +Occasionnel: raideur articulaire et musculaire.
• +Rare: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• +Inconnu: ralentissement de la croissance chez l'enfant.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• +Inconnu: insuffisance rénale chronique
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, Å“dème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Très rare: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: rétention hydrique et Å“dèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• +Fréquent: état fébrile, faiblesse, Å“dèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• +Occasionnel: douleurs mammaires, indisposition.
• +Investigations
• +Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Rare: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage d'imatinib ont été rapportés spontanément ou publiés dans la littérature. En règle générale, l'évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.
• +Les évènements suivants ont été rapportés pour différents degrés de surdosage:
• +Surdosage chez l'adulte
• +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, Å“dèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• +De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
• +Surdosage chez l'enfant
• +Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d'une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du compte leucocytaire et une diarrhée après la prise d'une dose unique de 980 mg.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.
• -Pharmakodynamik
• -In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert die Apoptose von GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen.
• -In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz (mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten, welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt eingehalten werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST
• -Nach der Markteinführung von Imatinib wurden zwei offene, randomisierte Studien durch die EORTC und SWOG durchgeführt. Insgesamt wurden 1640 Patienten entweder mit 400 mg oder 800 mg Imatinib behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 Monate; bei 400 mg 18.9, bei 800 mg 23.2 Monate. Die Ansprechrate betrug 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• -Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Imatinib 1×/d oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 36 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen KIT-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
• -Es gab zwischen den beiden Dosisgruppen keinen Unterschied in der Ansprechrate. Die partielle Ansprechrate betrug 66.7% und die komplette Ansprechrate 0.7%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 13 Wochen (95% CI: 12-23). Die mediane Zeit bis zum Versagen der Behandlung bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, war 122 Wochen (95% CI: 106-147), während sie in der Gesamtstudie 84 Wochen (95% CI: 71-109) betrug. Die allgemeine mediane Ãœberlebenszeit wurde nicht erreicht.
• -Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST
• -Bei der adjuvanten Therapie nach Resektion des GIST wurde bei 713 Patienten 400 mg Imatinib /Tag oder passendes Plazebo für ein Jahr lang verabreicht.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war rezidivfreies Ãœberleben.
• -Imatinib verlängerte das rezidivfreie Ãœberleben: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Nach einem Jahr war das gesamte rezidivfreie Ãœberleben für Imatinib signifikant besser (97.7%) als für Plazebo (82.3%), (p<0.0001), was einer Risikoverminderung für Rezidive von ungefähr 89% im Vergleich zu Plazebo entspricht (HR = 0.113 [0.049-0.264]).
• -Eine zweite offene Phase-III-Studie (Studie SSG XVIII/AIO) verglich eine adjuvante Therapie mit Imatinib 400 mg pro Tag über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach operativer Resektion eines KIT-positiven GIST und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser >5 cm und Mitoserate >5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser >10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Grösse mit Mitoserate >10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität.
• -Total wurden 397 Patienten randomisiert (199 im 12-Monatsarm und 198 im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (Randomisierung bis zum Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen Randomisierung des ersten Patienten und dem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate. Primärer Endpunkt war das Rezidiv-freie Ãœberleben (Intervall vom Randomisierung bis zum Tag des Auftretens des Rezidivs oder des Todes aufgrund jeglicher Ursache). Die Behandlung mit Imatinib über 36 Monaten verlängerte das Rezidiv-freie Ãœberleben im Vergleich mit 12 Monaten Behandlung signifikant (Rezidiv-freies Ãœberleben nach 5 Jahren: 65.6% vs 47.9%, Hazard Ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
• -Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Imatinib das Gesamtüberleben im Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung signifikant (Gesamtüberleben nach 5 Jahren: 92.0% vs. 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).
• -Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.
• +Mécanisme d'action
• +L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de bas poids moléculaire qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) au niveau cellulaire in vitro et in vivo. L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur au SCF (stem cell factor) KIT, qui est codé par le proto-oncogène c-Kit, des récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), du récepteur au facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et des récepteurs au facteur de croissance plaquettaire alpha et bêta (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules GIST qui expriment une mutation activatrice du Kit.
• +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques
• +Après la commercialisation d'imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1'640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• +Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg d'imatinib par jour, par voie orale (pendant 6-12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.
• +On n'a pas trouvé de différence de taux de réponse dans les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC 95%: 12-23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC 95%: 106-147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC 95%: 71-109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• +Études cliniques sur le traitement des GIST non résécables ou métastatiques
• +Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg d'imatinib par jour ou un placébo pendant un an.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans récidive.
• +La survie sans récidive a été prolongée par l'imatinib: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous imatinib(97.7%) que sous placebo (82.3%), (p<0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049-0.264])).
• +Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement adjuvant par 400 mg d'imatinib par jour pendant 12 mois avec un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur >5 cm et index mitotique >5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique >10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
• +Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivie a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par imatinib pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
• +De plus, le traitement par imatinib pendant 36 mois a significativement prolongé la survie globale par rapport au traitement pendant 12 mois (survie globale après 5 ans: 92.0% vs 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).
• +Le nombre total de décès a été de 25 dans le bras traité pendant 12 mois et de 12 dans le bras traité pendant 36 mois.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die Plasma-AUC von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax) mit einer geringen Reduktion der AUC (7.4%).
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• -Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.
• -Metabolismus
• -Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich. Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller 14C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In populationskinetischen Untersuchungen fanden sich kein Geschlechtsunterschied und eine beim Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.
• -Bei GIST-Patienten war die Exposition im steady state 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Pädiatrie
• -Nota Bene: die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit GIST in klinischen Studien nicht untersucht.
• -Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2 zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
• -Ältere Patienten
• -In klinischen Studien, in welchen über 20% der Patienten 65 Jahre oder älter waren, wurden keine signifikanten, altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
• -Niereninsuffizienz
• -Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion haben Patienten mit milder bis mittelschwerer Niereninsuffizienz eine höhere Plasmaexposition. Die Erhöhung beträgt in etwa das 1.5- bis 2-fache. Dies wird mit einer 1.5-fachen Erhöhung des sauren alpha-Glykoproteins erklärt.
• -Leberinsuffizienz
• -In einer Studie mit Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz erhöhte sich die durchschnittliche Exposition von Imatinib (Dosis-normalisierte AUC) verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion nicht. Die Leberfunktion wurde nicht nach Child Pugh, sondern wie folgt eingeteilt:
• -Mild: Totales Bilirubin >1-1.5 IULN; SGOT normal oder <3 IULN.
• -Mittelschwer: Totales Bilirubin >1.5-3.0 IULN; SGOT beliebig.
• -Schwer: Totales Bilirubin >3-10 IULN; SGOT beliebig.
• -Präklinische Daten
• -Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität beobachtete nicht-neoplastische Läsionen betrafen kardiovaskuläres System, Niere, Pankreas, endokrine Organe und Zähne. Die wichtigsten Veränderungen beinhalteten chronisch progressive Nephropathie (in weiblichen Tieren), kardiale Hypertrophie und Dilatation, welche vereinzelt zu einer Herzinsuffizienz führten.
• -Mutagenität
• -Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.
• -Reproduktionstoxizität
• -Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.
• -Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (ab Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (≈20.08%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• -In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.
• -Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.
• -Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.
• -Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
• -Kanzerogenität
• -In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• -Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• +Métabolisme
• +Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (cf. «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (cf. «Interactions»).
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination moyenne apparente, estimée à partir de l'étude pharmacocinétique à dose unique, a été de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composants marqués au 14C dans le plasma a été de 41 à 72 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, on n'a pas observé de différence entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
• +Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Une diminution de la clairance était associée à des taux bas d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.
• +Patients pédiatriques
• +Nota bene: la sécurité et l'efficacité de l'imatinib n'ont pas été examinées dans les études cliniques pour les enfants et adolescents atteints de GIST.
• +Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
• +Patients âgés
• +Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, on n'a pas observé de différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à moyennement sévère, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1.5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1.5 de l'alpha-glycoprotéine acide.
• +Insuffisance hépatique
• +Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) a augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• +Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1-1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• +Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5-3.0 IULN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3-10 IULN; SGOT quelconque.
• +Données précliniques
• +Sous traitement chronique par l'imatinib, une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée chez les rats et a conduit, chez les singes, à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées. Dans les études de carcinogénicité à long terme, les lésions non néoplasiques observées ont touché le système cardiovasculaire, les reins, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les principales modifications ont comporté une néphropathie chronique progressive (chez les animaux femelles) ainsi qu'une hypertrophie et une dilatation cardiaques qui ont entraîné une insuffisance cardiaque dans des cas isolés.
• +Mutagénicité
• +L'imatinib n'a pas démontré de propriétés génotoxiques dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames), ni dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris), ni dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberrations chromosomiques) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'Ames. L'un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test du lymphome de souris.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours à une dose de 60 mg/kg (correspondant approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle), le poids des testicules et de l'épididyme ainsi que la mobilité des spermatozoïdes ont diminué.
• +Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fÅ“tale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fÅ“tus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
• +Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib de 45 mg/kg/j pendant la gestation (à partir de l'implantation). Chez cinq animaux (≈20.08%) du groupe 45 mg/kg/j, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e–15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, car toutes les femelles ont donné naissance à des ratons viables et une perte accrue de fÅ“tus après l'implantation n'a été observée chez aucune des rates. Les autres effets maternels qui n'ont été observés qu'à une dose de 45 mg/kg/j (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle) ont inclus une augmentation du nombre de morts-nés et de descendants décédés dans les 4 jours suivants la naissance.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale a été légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.Chez le lapin, aucun effet sur les critères de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fÅ“tus vivants, de ratio des sexes ou de poids fÅ“tal n'a été observé à des doses 1,5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/j sur la base de la surface corporelle.
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cÅ“ur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• +Carcinogénicité
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Imatinib GIST-Teva 100 mg Filmtabletten (teilbar): 60. [A]
• -Imatinib GIST-Teva 400 mg Filmtabletten (teilbar): 30. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Imatinib GIST-Teva 100 mg comprimés pelliculés (sécables): 60. [A]
• +Imatinib GIST-Teva 400 mg comprimés pelliculés (sécables): 30. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2020.
• -Interne Versionsnummer: 3.1
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2020.
• +Numéro de version interne: 3.1