• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Chenodesoxycholsäure
• -Hilfsstoffe: Maisstärke, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Wasser, Gelatine, Chinolingelb (E104), Titandioxid (E171), Erythrosin (E127)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapsel.
• -Grösse 0-Kapsel, 21,7 mm in der Länge mit einem gelben Körper und orangefarbener Kappe mit einem weissen, komprimierten Pulver.
• -Jede Hartkapsel enthält 250 mg Chenodesoxycholsäure.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Chenodesoxycholsäure ist für die Behandlung angeborener Störungen der primären Gallensäuresynthese aufgrund eines Sterol-27-Hydroxylase-Mangels (manifestierend als zerebrotendinöse Xanthomatose, CTX) bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren sowie bei Erwachsenen indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung ist durch Ärzte einzuleiten, die über Erfahrung mit der Behandlung von CTX oder angeborenen Fehlern der primären Gallensäuresynthese verfügen.
• -Während der Therapieeinleitung und der Dosisanpassung sollten der Cholestanolspiegel im Serum und/oder der Gallenalkoholspiegel im Urin zunächst alle 3 Monate bis zur Stoffwechselregulierung und danach jährlich überwacht werden. Es sollte die niedrigste Chenodesoxycholsäuredosis gewählt werden, die zu einer Reduzierung des Cholestanolspiegels im Serum und/oder des Gallenalkoholspiegels im Urin in den Normalbereich erforderlich ist. Ebenso sollte die Leberfunktion überwacht werden.
• -Die gleichzeitige Erhöhung der Leberenzyme über dem normalen Niveau kann auf eine Ãœberdosierung hindeuten. Nach der Anfangsperiode sollten der Cholestanolspiegel, der Gallenalkoholspiegel sowie die Leberfunktion mindestens jährlich bestimmt und die Dosis entsprechend angepasst werden. Während Phasen schnellen Wachstums, Begleiterkrankungen und Schwangerschaft können zur Ãœberwachung der Therapie zusätzliche oder häufigere Untersuchungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Bei anhaltend mangelndem Ansprechen der Monotherapie mit Chenodesoxycholsäure sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Die Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 750 mg/Tag aufgeteilt auf drei Dosen, vorausgesetzt, dass diese ausreicht, den Cholestanolspiegel im Serum und/oder den Gallenalkoholspiegel im Urin zu normalisieren. Die tägliche Dosis kann anschliessend in 250 mg-Schritten bis maximal 1000 mg/Tag erhöht werden, falls der Cholestanolspiegel im Serum und/oder der Gallenalkoholspiegel im Urin erhöht bleiben.
• -Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 18 Jahre)
• -Die Anfangsdosis bei Kindern beträgt 5 mg/kg/Tag aufgeteilt auf drei Dosen. Falls die berechnete Dosis kein Vielfaches von 250 mg ist, sollte die nächstgelegene Dosis unterhalb des Maximums von 15 mg/kg/Tag gewählt werden, vorausgesetzt, dass diese ausreicht, den Cholestanolspiegel im Serum und/oder den Gallenalkoholspiegel im Urin zu normalisieren.
• -Neugeborene mit einem Alter von unter einem Monat
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen unter einem Monat wurde nicht nachgewiesen. Sicherheitsdaten sind nur in einem begrenzten Masse verfügbar (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Jedoch sollten diese Patienten sorgfältig überwacht und die Dosis individuell angepasst werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Für Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Jedoch sollten diese Patienten sorgfältig überwacht und die Dosis individuell angepasst werden.
• -Art der Anwendung
• -Chenodesoxycholsäurekapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten mit ausreichend Wasser täglich etwa zur gleichen Zeit geschluckt werden. Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken können, können die Kapseln vorsichtig geöffnet und der Inhalt 8,4 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben werden, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Monitoring
• -Nach der Einleitungsperiode sollten der Cholestanolspiegel, der Gallenalkoholspiegel sowie die Leberfunktion mindestens jährlich bestimmt und die Dosis entsprechend angepasst werden. Während Phasen schnellen Wachstums, Begleiterkrankungen und Schwangerschaft können zur Ãœberwachung der Therapie zusätzliche oder häufigere Untersuchungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Wirkungen von Chenodesoxycholsäure auf andere Arzneimittel
• -Gleichzeitige Verabreichung mit Ciclosporin, Sirolimus, Phenobarbital wird nicht empfohlen, siehe Rubrik «Interaktionen» für weitere Details.
• -Colestipol oder Antazida, die Aluminiumhydroxid und/oder Smektit (Aluminiumoxid) enthalten, sollten entweder 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Chenodesoxycholsäure genommen werden. Siehe Rubrik «Interaktionen» für weitere Informationen. Chenodesoxycholsäure sollte entweder eine Stunde vor Cholestyramin oder 4 bis 6 Stunden danach eingenommen werden. Siehe Rubrik «Interaktionen» für weitere Informationen.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit oralen Kontrazeptiva wird nicht empfohlen, siehe Rubrik «Interaktionen» für weitere Informationen. Frauen in gebärfähigem Alter sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit» für weitere Informationen.
• -Interaktionen
• -Bei Patienten mit CTX wurden keine Wechselwirkungsstudien von Chenodesoxycholsäure und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln durchgeführt.
• -Colestipol und Antazida
• -Chenodesoxycholsäure sollte nicht zusammen mit Colestipol oder Antazida, die Aluminiumhydroxid und/oder Smektit (Aluminiumoxid) enthalten, verabreicht werden, da diese Präparate den Wirkstoff von Chenodesoxycholsäure im Darm binden und somit seine Resorption und Wirksamkeit unterbinden. Falls es erforderlich ist, ein Arzneimittel mit einem dieser Wirkstoffe einzunehmen, sollte dessen Einnahme entweder 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Chenodesoxycholsäure erfolgen.
• -Colestyramin
• -Chenodesoxycholsäure sollte nicht zusammen mit Colestyramin verabreicht werden, da dieses Chenodesoxycholsäure im Darm bindet und somit deren Resorption und Wirksamkeit unterbindet. Falls die Einnahme von Cholestyramin erforderlich ist, sollte Chenodesoxycholsäure entweder eine Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach Cholestyramin eingenommen werden.
• -Ciclosporin und Sirolimus
• -Es wurde nachgewiesen, dass Ciclosporin die Synthese von Chenodesoxycholsäure durch Hemmung von CYP27A1 und Erhöhung der Aktivität der HMG-CoA-Reduktase reduziert. Ein ähnlicher Effekt auf CYP27A1, allerdings bei höheren Dosen, wurde auch mit Sirolimus beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Chenodesoxycholsäure mit Ciclosporin oder Sirolimus sollte vermieden werden. Falls die Gabe von Ciclosporin oder Sirolimus als notwendig erachtet wird, sollten die Gallenalkoholspiegel im Serum und im Urin genau beobachtet und die Chenodesoxycholsäuredosis entsprechend angepasst werden.
• -Phenobarbital
• -Gleichzeitige Verabreichung von Chenodesoxycholsäure mit Phenobarbital erhöht die HMG-CoA-Reduktase und wirkt damit einem der pharmakodynamischen Effekte von Chenodesoxycholsäure bei CTX entgegen. Falls die Gabe von Phenobarbital als notwendig erachtet wird, sollten die Gallenalkoholspiegel im Serum und im Urin genau beobachtet und die Chenodesoxycholsäuredosis entsprechend angepasst werden.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Die Anwendung von oralen Kontrazeptiva reduziert die verfügbare Menge an Chenodesoxycholsäure. Deshalb können orale Kontrazeptiva den zugrunde liegenden Mangel verschlechtern und der Wirksamkeit der Chenodesoxycholsäure bei CTX entgegenwirken. Gleichzeitige Verabreichung mit oralen Kontrazeptiva wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen in gebärfähigem Alter
• -Frauen in gebärfähigem Alter sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Für Patientinnen, die Chenodesoxycholsäure einnehmen, wird die Verwendung oraler Kontrazeptiva nicht empfohlen, siehe Rubrik «Interaktionen» für weitere Informationen.
• -Schwangerschaft
• -Es wurde gezeigt, dass Patientinnen mit CTX und hohem Cholestanolspiegel nachteilige Schwangerschaftsausgänge haben. In der Literatur werden zwei intrauterine Todesfälle bei einer Mutter mit CTX beschrieben. Auch werden in der Literatur zwei Schwangerschaften bei Müttern mit CTX, die zu Frühgeburten mit Anzeichen einer intrauterinen Wachstumsverzögerung führten, beschrieben. Es liegen keine oder nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Chenodesoxycholsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Während der Schwangerschaft und bei Frauen in gebärfähigem Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird die Gabe von Chenodesoxycholsäure nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Chenodesoxycholsäure oder deren Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
• -Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei der Entscheidung, ob das Stillen beendet oder die Therapie mit Chenodesoxycholsäure beendet/auf die Therapie verzichtet werden sollte, ist zwischen dem Nutzen des Stillens für den Säugling und dem Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen.
• -Fertilität
• -Chenodesoxycholsäure ist eine für die Substitutionstherapie verwendete endogene Gallensäure und es werden bei Verwendung therapeutischer Dosen keine Auswirkungen auf die Fertilität erwartet.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Chenodesoxycholsäure hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Nebenwirkungen bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die Chenodesoxycholsäure erhalten, sind im Allgemeinen mild bis mittelschwer. Die wichtigsten Reaktionen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Ereignisse waren vorübergehend und beeinträchtigten die Therapie nicht.
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) unter Verwendung der folgenden Konvention eingestuft: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000) und unbestimmt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -MedDRA Systemorganklasse Bevorzugter Term Häufigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Verstopfung Unbestimmt
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hepatische Nebenwirkungen Unbestimmt
• +Composition
• +Principe(s) actif(s): Acide chénodésoxycholique
• +Excipient(s): Amidon de maïs, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, eau, gélatine, colorants : jaune de quinoléine (E104), dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127)
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gélule.
• +Gélule de taille 0, longue de 21,7 mm à corps jaune et tête orange, contenant une poudre comprimée de couleur blanche.
• +Chaque gélule contient 250 mg d’acide chénodésoxycholique.
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +L’acide chénodésoxycholique est indiqué dans le traitement des anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires dues à un déficit en stérol 27-hydroxylase (se manifestant par une xanthomatose cérébrotendineuse, XCT), chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés d’un mois à dix-huit ans et chez les adultes.
• +Posologie / Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la XCT et des anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires.
• +Pendant l’instauration du traitement et l'ajustement de la dose, le cholestanol sérique et/ou les alcools biliaires urinaires doivent être surveillés tous les 3 mois jusqu’à atteinte du contrôle métabolique, puis une fois par an. Il convient de choisir la dose d’acide chénodésoxycholique la plus faible capable de réduire efficacement le cholestanol sérique et/ou les alcools biliaires urinaires pour obtenir une concentration normale. La fonction hépatique doit également être surveillée.
• +L’élévation concomitante des enzymes hépatiques audessus de la normale peut être le signe d’un surdosage. Après la phase d’instauration, le cholestanol, les alcools biliaires urinaires et les paramètres hépatiques doivent être déterminés au moins une fois par an, et la dose ajustée en conséquence. Des analyses complémentaires ou plus fréquentes doivent être réalisées pour surveiller le traitement pendant les périodes de croissance rapide, en cas de pathologie concomitante et pendant la grossesse (voir rubrique « Grossesse / Allaitement »).
• +En cas d’absence persistante de réponse thérapeutique à la monothérapie par l’acide chénodésoxycholique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +Posologie
• +Adultes
• +La dose initiale chez l’adulte est de 750 mg/jour divisée en trois doses, si cela suffit à normaliser le cholestanol sérique et/ou les alcools biliaires urinaires. La dose quotidienne peut ensuite être augmentée par paliers de 250 mg jusqu’à une dose maximale de 1000 mg/jour si le cholestanol sérique et/ou les alcools biliaires urinaires restent élevés.
• +Population pédiatrique (1 mois à 18 ans)
• +La dose initiale chez l’enfant est de 5 mg/kg/jour divisée en trois doses. Lorsque la dose calculée n’est pas un multiple de 250, il convient de choisie la dose la plus proche en deçà de la dose maximale de 15 mg/kg/jour, à condition que cela suffise à normaliser le cholestanol sérique et/ou les alcools biliaires urinaires.
• +Nouveau-nés âgés de moins d’un mois
• +La sécurité et l’efficacité de l’acide chénodésoxycholique chez les nouveau-nés âgés de moins d’un mois n’ont pas été établies. Des données de sécurité limitées sont disponibles (voir rubrique « Effects indésirables »).
• +Populations spéciales
• +Sujets âgés (de plus de 65 ans)
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune donnée n’est disponible pour les patients insuffisants rénaux. Aussi, ces patients doivent être étroitement surveillés et la dose de l’acide chénodésoxycholique doit être ajustée individuellement.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune donnée n’est disponible pour les patients insuffisants hépatiques. Aussi, ces patients doivent être étroitement surveillés et la dose de l’acide chénodésoxycholique doit être ajustée individuellement.
• +Mode d’administration
• +Les gélules d’acide chénodésoxycholique peuvent être prises pendant ou entre les repas. Les gélules doivent être avalées entières avec suffisamment d’eau, à peu près à la même heure chaque jour. Chez les nourrissons et les enfants qui ne peuvent pas avaler de gélules, ces dernières peuvent être ouvertes et le contenu ajouté à une solution de bicarbonate de sodium à 8,4 %. (voir rubrique « Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation »)
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• +Mises en garde et précautions
• +Surveillance
• +Après la phase d’instauration, le cholestanol, les alcools biliaires urinaires et les paramètres de la fonction hépatique doivent être évalués au moins une fois par an, et la dose ajustée en conséquence. Des analyses complémentaires ou plus fréquentes doivent être réalisées pour surveiller le traitement pendant les périodes de croissance rapide, en cas de pathologie concomitante et de grossesse (voir rubrique « Grossesse / Allaitement »).
• +Effets de l’acide chénodésoxycholique avec d’autres médicaments
• +Une co-administration avec la ciclosporine, le sirolimus ou le phénobarbital n’est pas recommandée, voir la rubrique « Interactions » pour de plus d’informations.
• +Le colestipol ou les médicaments anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium et/ou de smectite doivent être pris 2 heures avant ou après la prise d’acide chénodésoxycholique. Pour de plus amples informations, voir la rubrique « Interactions ». L’acide chénodésoxycholique doit être pris une heure avant la cholestyramine, ou 4 à 6 heures après. Pour de plus amples informations, voir la rubrique « Interactions ».
• +La co-administration avec des contraceptifs oraux n’est pas recommandée, voir la rubrique « Interactions » pour de plus amples informations. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace, voir la rubrique « Grossesse / Allaitement » pour de plus amples informations.
• +Interactions
• +Chez les patients atteints de XCT, aucune étude d’interaction entre l’acide chénodésoxycholique et des médicaments administrés en concomitance n’a été réalisée.
• +Colestipol et médicaments anti-acides
• +L’acide chénodésoxycholique ne doit pas être administré avec du colestipol ou des médicaments anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium et/ou de smectite (oxyde d’aluminium), ces préparations liant la substance active de l’acide chénodésoxycholique dans l’intestin et empêchant de ce fait sa réabsorption et réduisant son efficacité. S’il est nécessaire de prendre un médicament contenant l’une de ces substances actives, il convient de le prendre 2 heures avant ou après la prise d’acide chénodésoxycholique.
• +Cholestyramine
• +L’acide chénodésoxycholique ne doit pas être administré avec de la cholestyramine, car cette substance lie l’acide chénodésoxycholique dans l’intestin, empêchant de ce fait sa réabsorption et réduisant son efficacité. S’il est nécessaire de prendre de la cholestyramine, l’acide chénodésoxycholique doit être pris une heure avant la cholestyramine, ou 4 à 6 heures après.
• +Ciclosporine et sirolimus
• +Il a été démontré que la ciclosporine réduit la synthèse d’acide chénodésoxycholique par l’inhibition du gène CYP27A1 et augmente l’activité de l’HMG-CoA réductase. Un effet similaire sur le gène CYP27A1, bien qu’à des doses plus élevées, est également observé avec le sirolimus. La co-administration d’acide chénodésoxycholique avec la ciclosporine ou le sirolimus doit être évitée. Si l’administration de ciclosporine ou de sirolimus est jugée nécessaire, les taux d’alcools biliaires sériques et urinaires devront être étroitement surveillés et la dose d’acide chénodésoxycholique ajustée en conséquence.
• +Phénobarbital
• +L’administration concomitante d’acide chénodésoxycholique et de phénobarbital augmente l’expression de l’HMG-CoA réductase, contrant ainsi l’un des effets pharmacodynamiques de l’acide chénodésoxycholique dans la XCT. Si l’administration de phénobarbital est jugée nécessaire, les taux d’alcools biliaires sériques et urinaires devront être étroitement surveillés et la dose d’acide chénodésoxycholique ajustée en conséquence.
• +Contraceptifs oraux
• +L’administration de contraceptifs oraux réduit la taille du pool d’acide chénodésoxycholique. Les contraceptifs oraux peuvent donc aggraver le déficit sous-jacent et contrer l’efficacité de l’acide chénodésoxycholique dans la XCT. Une co-administration avec des contraceptifs oraux n’est pas recommandée.
• +Grossesse / Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. L’utilisation de contraceptifs oraux n’est pas recommandée chez les patientes prenant de l’acide chénodésoxycholique, voir la rubrique « Interactions » pour plus d’informations.
• +Grossesse
• +La XCT et des taux élevés de cholestanol chez les patientes ont été associés à la survenue d’effets néfastes pendant la grossesse. Deux décès intra-utérins chez une mère atteinte de XCT ont été rapportés dans la littérature. Deux grossesses chez des mères atteintes de XCT ont donné lieu à une naissance prématurée avec des signes de retard de croissance intra-utérine également rapportés dans la littérature.Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation d’acide chénodésoxycholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
• +L’acide chénodésoxycholique n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l’acide chénodésoxycholique/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu.
• +Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par l’acide chénodésoxycholique, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +L’acide chénodésoxycholique est un acide biliaire endogène utilisé dans le traitement substitutif de la XCT, pour lequel il n’est attendu aucun effet sur la fertilité aux doses thérapeutiques.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’acide chénodésoxycholique n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables chez les patients (adultes et enfants) traités par l’acide chénodésoxycholique sont généralement d’intensité légère à modérée. Les principaux effets observés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les événements étaient transitoires et n’ont pas interféré avec le traitement.
• +Tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d’organes, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000) ) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Terme préférentiel Fréquence
• +Affections gastrointestinales Constipation indéterminée
• +Affections hépatobiliaires Effets indésirables hépatiques indéterminée
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In zwei nicht-interventionellen Studien mit Chenodesoxycholsäure wurden insgesamt drei Nebenwirkungen bei drei von 63 Patienten (Safety Population) gemeldet. Die drei Nebenwirkungen waren alle nicht schwerwiegend. Ein Fall einer leichten, zwischenzeitlichen Verstopfung trat bei einem Erwachsenen und ein weiterer bei einem Kind auf. Ein Fall hepatischer Nebenwirkungen trat bei einem zwei Wochen alten, mit CTX diagnostiziertem Säugling auf und wird im folgenden Abschnitt besprochen.
• -Kinder und Jugendliche
• -In zwei nicht-interventionellen Studien mit Chenodesoxycholsäure wurden insgesamt 14 pädiatrischen CTX Patienten mit Chenodesoxycholsäure behandelt: 1 Kleinkind (0 bis 2 Jahre), 6 Kinder (2 bis 12 Jahre) und 7 Jugendliche (12 bis 18 Jahre). Alle pädiatrischen Patienten erhielten als Anfangsdosis 15 mg/kg/Tag.
• -Das einzige teilnehmende Kleinkind zeigte innerhalb von sechs Wochen nach Behandlungsbeginn erhöhte Leberwerte. Die Leberfunktion des Kleinkinds normalisiert sich nach vorübergehender Aussetzung der Chenodesoxycholsäurebehandlung. Die Chenodesoxycholsäure-Supplementierung wurde erneut unter Verwendung einer niedrigeren Dosis von 5 mg/kg/Tag gestartet und ohne weitere Komplikationen beibehalten.
• -Bei diesem Fall hepatischer Nebenwirkungen bei einem Säugling zeigten sich mehrere Störfaktoren, wie beispielsweise eine begleitende Parechovirusinfektion, die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Leberfunktion beeinträchtigen (Aciclovir und Phenobarbital), sowie das Vorliegen von Hyperbilirubinämie bei der Geburt.
• -Die vorgestellten Sicherheitshinweise für hepatische Nebenwirkungen sind von pädiatrischen Patienten abgeleitet worden. Aufgrund der Seltenheit von CTX ist die verfügbare Literatur nicht ausreichend, um einen Unterschied hinsichtlich der Sicherheit von Chenodesoxycholsäure zwischen den pädiatrischen Altersgruppen oder zwischen pädiatrischen Patienten und Erwachsenen aufzudecken.
• -Ãœberdosierung
• -Das Potenzial für Schäden durch Ãœberdosierung gilt als extrem niedrig, da eine Anhäufung von Chenodesoxycholsäure durch einen effizienten endogenen Mechanismus der Eliminierung und Ausscheidung unwahrscheinlich ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: A05AA01
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Exogene Chenodesoxycholsäure wird als Substitutionstherapie zur Wiederherstellung der Feedbackhemmung, bedingt durch Mangel/Abwesenheit endogener Chenodesoxycholsäure, verwendet. Bei CTX verursacht ein Defekt im Gen CYP27A1 einen Mangel des Enzyms Sterol-27-Hydroxylase. Dieser Mangel blockiert die Synthese primärer Gallensäuren über klassische (neutrale) und alternative (saure) Synthesewege. Cholsäure wird jedoch nach wie vor über einen alternativen mikrosomalen Syntheseweg gebildet. Dadurch ergibt sich insgesamt ein schwerwiegender Mangel an Chenodesoxycholsäure mit einem relativen Ãœberschuss an Cholsäure.
• -Bei CTX verursacht ein Mangel an Chenodesoxycholsäure eine unzureichende Rückkopplung durch Cholesterin 7-alpha- Hydroxylase (CYP7A1) und HMG-CoA-Reduktase, wodurch vermehrt atypische Gallensäuren, Gallenalkohole und Cholestanol gebildet werden, die zu den pathologischen Folgen der Erkrankung führen. Exogene Substitution mit Chenodesoxycholsäure hemmt CYP7A1 (über den nuklearen Rezeptor, FXR) und HMG-CoA-Reduktase, wodurch die Feedbackhemmung wiederhergestellt wird.
• -Die primären pharmakodynamischen Effekte der Chenodesoxycholsäure sind:
• -1.Verringerte Produktion von Cholesterin: reduziert Serum-Cholestanol (Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase).
• -2.Verringerte Produktion von Cholestanol: reduziert Serum-Cholestanol (Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase und CYP7A1).
• -3.Verringerte Produktion atypischer Gallenalkohole und Gallensäuren: durch Wiederherstellung der Feedbackhemmung der primären Gallensäure Synthese (Wirkung auf CYP7A1).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei retrospektiven Studien in zwei Zentren in Europa untersucht. Das mittlere Alter der Patientenpopulation in der pivotalen Studie lag mit 25,8 Jahren niedriger als das in der unterstützenden Studienpopulation mit 35 Jahren, was sich auch im Grad der Beeinträchtigung in den beiden Gruppen vor dem Beginn der Studie widerspiegelte und die unterstützende Studienpopulation einen höheren Beeinträchtigungsgrad zu Untersuchungsbeginn aufwies.
• -In der Zulassungsstudie CDCA-STUK-15-001 war die Behandlung von CTX Patienten mit Chenodesoxycholsäure mit einer Dosis von 750-1000 mg/Tag bei Erwachsenen oder 5-15 mg/kg/Tag bei Kleinkindern und Kindern mit einer statistisch signifikanten Abnahme des Cholestanolspiegels im Serum gegenüber dem Ausgangswert, sowohl in der gesamten Patientenpopulation, als auch in den beiden Untergruppen von Patienten im Alter von unter 21 Jahren oder älter als 21 Jahren bei der ersten Behandlung, verbunden. Die Gallenalkoholspiegel im Urin gingen zurück. In laufenden klinischen Untersuchungen stabilisierten oder verbesserten sich die Skalenwerte des Schweregrades neurologischer Erkrankung (Rankin und EDSS) bei jeweils 84,6% und 76,9% der Patienten. Mittlere Rankin und EDSS-Skalenwerte zeigten bei laufenden klinischen Untersuchungen in der gesamten Patientenpopulation eine sehr geringe Zunahme (Verschlechterung) mit jeweils 0,08 ± 0,74 und 0,27 ± 1,24 gegenüber dem Ausgangswert und diese Zunahme war statistisch nicht signifikant. In der Untergruppe von Patienten im Alter von unter 21 Jahren wurde eine statistisch signifikante (p = 0,04) Verbesserung (Abnahme) von -0,31 ± 0,48 im mittleren Rankin-Skalenwert beobachtet.
• -Im Verlauf der Studie wiesen die meisten Patienten ein Verschwinden, eine Verbesserung oder eine Stabilisierung der Krankheitsanzeichen und Symptome auf. Diarrhö verschwand in 100% (23/23) der Patienten, die zu Beginn der Studie unter diesen Symptomen litten. Bei 88,9 % (16/18) der Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen wurde ein Verschwinden, eine Verbesserung oder eine Stabilisierung beobachtet. Epilepsie verschwand in 100 % (3/3) und Polyneuropathie stabilisierte oder verbesserte sich in 100 % (11/11) der Patienten. Pyramidale Dysfunktion verbesserte oder stabilisierte sich in 60% (10/15) und Dysfunktion des Kleinhirns bei 88,7% (12/14). Psychiatrische Beeinträchtigungen verschwanden, verbesserten oder stabilisierten sich bei 85,7% (6/7) der Patienten. Jedoch zeigten sich keine Veränderungen hinsichtlich der Parkinsonsymptome, eine seltene Krankheitsmanifestation/-assoziation, die im Laufe der Studie in nur 2 Patienten aufgetreten ist.
• -In der unterstützenden Studie CDCA-STRCH-CR-14-001 war die Behandlung von CTX Patienten mit Chenodesoxycholsäure mit einer Dosis von 750 mg/Tag für eine mittlere Dauer von 5,75 Jahren bei jeder Verlaufskontrolle mit einer statistisch signifikanten Abnahme des Cholestanolspiegels im Serum gegenüber dem Ausgangswert verbunden. Die mittleren Spiegel von 7α-Hydroxy-4cholesten-3-on nahm bei Verlaufskontrollen 1 und 2 gegenüber dem Ausgangswert bei Studienbeginn signifikant ab. Vitamin D und PTH-Spiegel sanken bei beiden Verlaufskontrollen nach Behandlungsbeginn gegenüber dem Ausgangswert und die Pyruvatspiegel nahmen bis zur ersten Verlaufskontrolle ab. Rankin und EDSS-Skalenwerte blieben bei 61,5% und 50% der Patienten stabil, jedoch wurde insgesamt eine Verschlechterung der mittleren Skalenwerte gegenüber dem Ausgangswert verzeichnet. Zunahmen der Knochenmineraldichte (Z-Score) wurden für die Lendenwirbelsäule bei beiden Verlaufskontrollen und für die Hüfte bei der Verlaufskontrolle 2 festgestellt. Krankheitsanzeichen und Symptome blieben in den meisten Patienten stabil. Die Diarrhö verbesserte oder verschwand in 63,4 % der Patienten, die zu Beginn der Studie unter diesen Symptomen litten.
• -Keiner der Patienten zeigte behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und die Chenodesoxycholsäure wies ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil hinsichtlich sicherheitsrelevanter Laborparameter (Hämatologie und klinische Chemie) auf.
• -Pharmakokinetik
• -Es liegen lediglich Daten für die Erwachsenenpopulation vor.
• -Chenodesoxycholsäure ist eine endogene Gallensäure im Menschen, die präzise über ihre Sekretion in die Gallenflüssigkeit mithilfe von Exportpumpen und Entgiftung durch Sulfatierung reguliert ist. Neben Sulfatierung kann Gallensäure auch durch Glucuronidierung entgiftet werden.
• +Description de certains effets indésirables
• +Dans deux études non-interventionnelles portant sur l’acide chénodésoxycholique, trois effets indésirables ont été rapportés au total chez 3 patients sur 63 (population évaluable pour la sécurité). Aucun de ces effets indésirables n’était grave. Un cas de constipation intermittente légère a été observé chez un adulte et un autre cas chez un enfant. Décrit dans la rubrique ci-dessous, un cas d’effets indésirables hépatiques a été observé chez un nourrisson de 2 semaines dont la XCT a été diagnostiquée.
• +Population pédiatrique
• +Dans deux études non-interventionnelles portant sur l’acide chénodésoxycholique, un total de 14 patients pédiatriques atteints de XCT ont été traités par l’acide chénodésoxycholique : 1 nourrisson (0 à < 2 ans), 6 enfants (2 à < 12 ans) et 7 adolescents (12 à < 18 ans). Tous les patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 15 mg/kg/jour.
• +Le seul nourrisson recruté a présenté une élévation des tests de la fonction hépatique dans les 6 semaines suivant l’instauration du traitement. La fonction hépatique du nourrisson s’est normalisée suite à l’arrêt temporaire du traitement par l’acide chénodésoxycholique. La supplémentation en acide chénodésoxycholique a été reprise et maintenue à une dose plus faible de 5 mg/kg/jour, sans autres complications.
• +Ce cas d’effets indésirables hépatiques chez un nourrisson présentait de nombreux facteurs confondants, tels qu’une infection concomitante à paréchovirus, la co-administration de médicaments connus pour affecter la fonction hépatique (aciclovir et phénobarbital) et la présence d’une hyperbilirubinémie à la naissance.
• +Les informations de sécurité présentées pour les effets indésirables hépatiques proviennent de patients pédiatriques. En raison de la rareté de la XCT, la littérature disponible n’est pas suffisante pour détecter une différence en matière de sécurité de l’acide chénodésoxycholique au sein des groupes d’âge pédiatrique ou entre les patients pédiatriques et les adultes.
• +Surdosage
• +Le risque d’effets indésirables liés au surdosage est considéré comme étant extrêmement faible. En effet, l’accumulation d’acide chénodésoxycholique est peu probable en raison de l'efficacité du mécanisme d’élimination et d’excrétion endogène.
• +Propriétés / Effets
• +Code ATC: A05AA01
• +Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +L’acide chénodésoxycholique exogène est utilisé dans le cadre d’une thérapie de remplacement pour restaurer la rétro-inhibition perdue suite au déficit ou à l’absence d’acide chénodésoxycholique endogène. Dans la XTC, un défaut du gène CYP27A1 entraîne un déficit de production de l’enzyme 27-stérol-hydrolase mitochondriale. Ce déficit bloque la synthèse d’acides biliaires primaires par les voies de synthèse classique (la voie neutre) et alternative (acide). Cependant, l’acide cholique est toujours synthétisé par une voie de synthèse microsomale alternative. Le résultat est un pool d’acides biliaires total très déficient en acide chénodésoxycholique et relativement enrichi en acide cholique.
• +Dans la XTC, le déficit en acide chénodésoxycholique inhibe la rétro-action de la cholestérol 7 alpha hydroxylase (CYP7A1) et de l’HMG-CoA réductase, ce qui entraîne une production accrûe d’acides biliaires atypiques, d’alcools biliaires et de cholestanol responsable des pathologies liées à cette maladie. Un remplacement par de l’acide chénodésoxycholique exogène inhibe la CYP7A1 (par l’intermédiaire de son récepteur nucléaire FXR) et l’HMG CoA réductase, ce qui restaure la rétro-inhibition.
• +Les principaux effets pharmacodynamiques de l’acide chénodésoxycholique sont:
• +1.La réduction de la production de cholestérol: réduction du cholestanol sérique (action sur l’HMG-CoA réductase).
• +2.La réduction de la production de cholestanol: réduction du cholestanol sérique (action sur l’HMG-CoA réductase et le CYP7A1).
• +3.La réduction de la production d’alcools biliaires et d’acides biliaires atypiques : par la restauration de la rétro-inhibition de la synthèse des acides biliaires primaires (action sur la CYP7A1).
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité ont été étudiées dans deux essais rétrospectifs menés dans deux centres en Europe. L’âge moyen de la population de patients de l’étude pivot était de 25,8 ans, soit un âge inférieur à celui de la population de l’étude justificative qui était de 35 ans de même, le degré d’invalidité des deux cohortes était différent avant l’instauration du traitement, avec un score d’invalidité plus élevé à l’inclusion pour l’étude justificative.
• +Dans l’étude pivot CDCA-STUK-15-001, le traitement des patients atteints de XCT par l’acide chénodésoxycholique 750 à 1000 mg/jour chez l’adulte ou 5 à 15 mg/kg/jour chez le nourrisson et l’enfant a été associé à une diminution statistiquement significative des taux sériques moyens de cholestanol entre l’inclusion et la période post-inclusion dans la population générale et dans les deux sous-groupes de patients âgés de < 21 ans ou≥ 21 ans lors du premier traitement. Les taux urinaires d’alcools biliaires ont diminué. Les scores sur l’échelle d’atteinte neurologique (Rankin et EDSS) se sont stabilisés ou améliorés à la dernière visite de l’étude chez 84,6 % et 76,9 % des patients, respectivement. Les scores moyens de Rankin et EDSS ont montré une très légère augmentation (aggravation) entre l’inclusion et la dernière visite de l’étude, de 0,08 ± 0,74 et 0,27 ± 1,24 dans la population générale. Cette augmentation n’était pas statistiquement significative. Une amélioration (diminution) statistiquement significative (p = 0,04) de -0,31 ± 0,48 du score moyen de Rankin a été observée dans le sous-groupe de patients âgés de < 21 ans.
• +Au cours de l’étude, les signes et symptômes de la maladie se sont résolus, améliorés ou stabilisés chez une majorité de patients. Les diarrhées ont disparu chez la totalité (23/23 patients) des patients qui présentaient ce symptôme à l’inclusion. On a noté une résolution, amélioration ou stabilisation chez 88,9 % (16/18) des patients atteints de troubles cognitifs. L’épilepsie a été résolue chez la totalité des patients (3/3) et on a observé une stabilisation ou une amélioration de la polyneuropathie chez tous les patients concernés par ce symptôme (11/11). Les troubles pyramidaux ont été améliorés ou stabilisée chez 60 % des patients (10/15) et les troubles cérébelleux chez 88,7 % (12/14). Il y a eu une résolution, amélioration ou stabilisation des troubles psychiatriques chez 85,7 % des patients (6/7). En revanche, les signes parkinsoniens, manifestation/association pathologique rare observée chez deux patients seulement au cours de l’étude, n’ont pas répondu au traitement.
• +Dans l’étude justificative CDCA-STRCH-CR-14-001, le traitement de patients atteints de XCT avec l’acide chénodésoxycholique 750 mg/jour administré sur une durée médiane de 5,75 ans a été associé à une diminution statistiquement significative des taux sériques moyens de cholestanol entre l’inclusion et les visites post-inclusion. Les taux moyens de 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one ont nettement diminué entre l’inclusion et les visites post-inclusion 1 et 2. Les taux de vitamine D et d’hormone parathyroïdienne (PTH) ont diminué entre l’inclusion et les visites post-traitement et les taux moyens de pyruvate ont diminué entre l’inclusion et la première visite post-traitement. Les scores de Rankin et EDSS sont restés stables chez 61,5 % et 50 % des patients, respectivement. En revanche, une aggravation générale du score moyen a été observée par rapport à l’inclusion. Des augmentations de la densité minérale osseuse (score Z) ont été observées au niveau du rachis lombaire aux deux visites post-traitement et au niveau de la hanche à la visite post-traitement 2. Les signes et symptômes de la maladie sont restés stables chez la majorité des patients. Les diarrhées se sont améliorées ou ont disparu chez 64,3 % des patients qui présentaient ce symptôme à l’inclusion.
• +Aucun des patients n’a développé d’effets indésirables liés au traitement et le profil de sécurité de l’acide chénodésoxycholique est satisfaisant sur la base des paramètres biologiques de routine utilisés pour évaluer la sécurité (hématologie et chimie clinique).
• +Pharmacocinétique
• +Des données ne sont disponibles que pour la population adulte.
• +L’acide chénodésoxycholique est un acide biliaire endogène chez l’homme, qui est rigoureusement régulé par sa sécrétion dans la bile via les pompes d’exportation et par sa détoxification par sulfatation. Outre la sulfatation, l’acide biliaire peut également être détoxifié par glucuronidation.
• -Oral verabreichte Chenodesoxycholsäure wird im Dünndarm resorbiert. Die Resorption ist nicht vollständig. Ein kleiner Teil der Chenodesoxycholsäure wird mit dem Stuhl ausgeschieden.
• +L’acide chénodésoxycholique administré par voie orale est absorbé dans l’intestin grêle. La réabsorption n’est pas complète. Une petite partie de l’acide chénodésoxycholique est excrétée dans les fèces.
• -Nach Resorption im Darm wird die Gallensäure fast vollständig mit den Aminosäuren Glycin und Taurin konjugiert und dann wieder in die Galle ausgeschieden.
• -Metabolismus
• -Im Darm werden Chenodesoxycholsäure und seine Glycin- oder Taurinkonjugate durch Bakterien gespalten. Durch Dekonjugation entsteht freie Gallensäure, Oxidation führt zu 7-Ketolithocholsäure und durch Abspaltung der 7-Hydroxygruppe wird Lithocholsäure (3α-Hydroxycholansäure) gebildet. Während 7-Ketolithocholsäure teilweise im Darm gebildet und auch in der Leber zu Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure (3α-, 7ß-Dihydroxycholansäure) umgesetzt wird, wird Lithocholsäure nur in geringem Umfang absorbiert und geht somit weitgehend im Stuhl verloren.
• -Elimination
• -Die biologische Halbwertszeit von Chenodesoxycholsäure beträgt etwa 4 Tage.
• -Die Resorption von Chenodesoxycholsäure variiert (29-84%). Nach Behandlung mit Chenodesoxycholsäure ist die endogene Synthese der primären Gallensäuren, der Cholsäure und der Chenodesoxycholsäure gehemmt.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine formalen präklinischen Sicherheitsstudien durchgeführt, jedoch lassen Literaturdaten basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Den in toxikologischen Studien untersuchten Nagetier- und Primatenspezies fehlt ein effizienter Sulfatierungsmechanismus zur Konjugation von Lithocholsäure und deshalb haben diese Hepatotoxizität gezeigt. Im Gegensatz dazu verhindert beim Menschen die Lithocholsäure-Sulfatkonjugation die in toxikologischen Tiermodellen offenkundige Hepatotoxizität nach wiederholter Dosierung.
• -Reproduktionstoxizität
• -Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten, Hamstern und Primaten zeigten keine teratogenen Wirkungen. In Studien an Rhesusaffen und Pavianen wurde gezeigt, dass Gabe von Chenodesoxycholsäure bei trächtigen Tieren (mit 5-120 mg/kg/Tag für Rhesusaffen und 18-38 mg/kg/Tag für Paviane) zu Schädigungen der Leber in den sich entwickelnden Föten führte. Bei den Föten der Rhesusaffen wurden auch pathologische Auswirkungen auf die Nebennieren und Nieren festgestellt. Auswirkungen auf die Muttertiere bei Rhesusaffen, jedoch nicht bei Pavianen, umfassten Durchfall, Erbrechen, Gewichtsverlust und eine Verringerung der Nahrungsaufnahme.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Patienten, die keine Kapseln schlucken können
• -Für Kinder, Jugendliche und Erwachsene, die keine Kapseln schlucken können und/oder eine geringere Dosis als 250 mg nehmen müssen, können die Kapseln geöffnet und der Inhalt zu 25 ml einer 8,4 % (1 mmol/ml) Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugemischt werden, um eine Suspension, die 10 mg/ml Chenodesoxycholsäure enthält, herzustellen.
• -Für Säuglinge können die Kapseln können geöffnet und der Inhalt zu 50 ml einer 8,4 %igen (1 mmol/ml) Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugemischt werden, um eine Suspension, die 5 mg/ml Chenodesoxycholsäure enthält, herzustellen.
• -Der Wirkstoff selbst wird in der Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst, welche als Suspension erscheint, da nicht alle Komponenten des Kapselinhalts aufgelöst werden. Die Suspension bildet sich ziemlich leicht und ist zur Einnahme bereit, wenn keine sichtbaren Klumpen oder Pulver mehr vorhanden sind.
• -Rühren Sie die Mischung, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist. Achten Sie beim Rühren darauf, an der Wand des Behälters haftendes Pulver zu lösen und mitzumischen (für ca. 5 Minuten), um sicherzustellen, dass keine Klumpen vorhanden sind. Die Mischung ist bereit zur Einnahme, wenn keine sichtbaren Klumpen oder kein sichtbares Pulver mehr vorhanden sind.
• -Die hergestellte Suspension enthält 22,9 mg Natrium pro ml. Dies sollte von Patienten, die eine salzarme Diät befolgen müssen, beachtet werden.
• -Es wird empfohlen, diese Suspension durch die Apotheke zubereiten zu lassen und die Eltern anzuweisen, wie die Suspension zu verabreichen ist.
• -Die Suspension sollte in einer Glasflasche aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Die Suspension ist bis zu 7 Tage stabil.
• -In der Apotheke sind orale Dosierspritzen mit entsprechenden Volumen und Graduierungen für die Verabreichung der Suspension erhältlich. Die richtigen Mengen sollten vorzugsweise auf der oralen Applikationsspritze gekennzeichnet werden.
• -An der Flasche sollte ein Apothekenetikett angebracht werden, welches den Patientennamen, die Dosierungsanweisungen, das Verfalldatum, den Namen des Arzneimittels und weitere erforderliche Informationen in Ãœbereinstimmung mit den örtlichen Apothekenvorschriften enthält.
• -Es obliegt dem Arzt, die Dosis dem Gewicht des Kindes entsprechend zu bestimmen. Der Dosisbereich beträgt bei Kindern 5-15 mg/kg pro Tag.
• -Dosisberechnung (Kinder 1-12 Jahre, Jugendliche 12-18 Jahre und Erwachsene) Chenodesoxycholsäure 10 mg/ml Lösung
• -Tagesdosis: (Gewicht in kg) x (Dosis in mg/kg) = tägliche Dosis in mg
• -Aufgeteilte Dosis* (Tagesdosis in mg) = aufgeteilte Dosis in mg Dosishäufigkeit
• -Anzuwendendes Volumen: (Aufgeteilte Dosis in mg x 1 ml) = Menge der zu verabreichenden 10 mg Suspension
• -Beispiel: 10 kg-Patient mit einer Dosis von 15 mg/kg Chenodesoxycholsäure. Gesamte Tagesdosis = 10 kg x 15 mg/kg = 150 mg Aufgeteilte Dosis bei dreimaliger Verabreichung = 150 mg = 50 mg 3 Entsprechende zu verabreichende Suspensionsmenge = (50 mg x 1 ml) = 5 ml 10 mg
• -* Anzahl der aufgeteilten Dosen wird vom Arzt bestimmt.
• +Après réabsorption intestinale, l’acide biliaire est conjugué en quasi-totalité aux acides aminés glycine et taurine, puis à nouveau excrété dans la bile.
• +Métabolisme
• +Dans l’intestin, l’acide chénodésoxycholique et ses conjugués de glycine ou de taurine sont décomposés par des bactéries. La déconjugaison donne lieu à la production d’acide biliaire libre et à l’oxydation de l’acide 7céto-lithocholique et la formation d’acide lithocholique (acide 3α-hydroxy cholanique) par élimination du groupe 7-hydroxyle. Alors que l’acide 7-céto-lithocholique peut se transformer partiellement dans le côlon mais aussi dans le foie en acide chénodésoxycholique et en acide ursodésoxycholique (acide 3α-, 7ß-dihydroxycholanique), l’acide lithocholique est absorbé en faibles proportions seulement et est donc largement éliminé dans les fèces.
• +Élimination
• +La demi-vie biologique de l’acide chénodésoxycholique est d’environ 4 jours.
• +La réabsorption de l’acide chénodésoxycholique est variable (29 à 84 %). Après un traitement par acide chénodésoxycholique, la synthèse endogène des acides biliaires primaires, de l’acide cholique et de l’acide chénodésoxycholique, est inhibée.
• +Données précliniques
• +Aucune étude préclinique formelle de sécurité n’a été menée; cependant, les données de la littérature ne révèlent pas de danger particulier pour l’homme, sur la base d’études conventionnelles évaluant la toxicité à dose unique, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène.
• +Les espèces de rongeurs et de primates utilisées pour l’évaluation de la toxicité n’ont pas montré une capacité de sulfatation suffisamment efficace pour la conjugaison de l’acide lithocholique, et ont donc développé une hépatotoxicité. En revanche, la sulfatation par conjugaison de l’acide lithocholique chez l’homme prévient les signes manifestes d’hépatotoxicité, qui avaient été observés chez les espèces animales après administration à des doses répétées.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Des études de toxicité pour le développement effectuées chez des rats, des hamsters et des primates ont montré une absence d’effets tératogènes. Dans des études menées chez le singe rhésus et le babouin, il a été démontré que la dose d’acide chénodésoxycholique administrée à des femelles gestantes (5 à 120 mg/kg/jour pour le singe rhésus; 18 à 38 mg/kg/jour pour le babouin) produisait une pathologie du foie chez le fÅ“tus en développement. Des effets pathologiques sur les glandes surrénales et les reins ont également été observés chez les fÅ“tus de singe rhésus. Les effets maternels chez le singe rhésus, mais pas chez le babouin, incluaient diarrhées, vomissements, perte de poids et réduction de la consommation d’aliments.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Patients qui ne peuvent pas avaler de gélules
• +Pour les enfants, les adolescents et les adultes qui ne peuvent pas avaler de gélules et/ou qui ont besoin de prendre une dose inférieure à 250 mg, la gélule peut être ouverte et son contenu mélangé à 25 ml de solution de bicarbonate de sodium à 8,4 % (1 mmol/ml) pour produire une suspension contenant 10 mg/ml d’acide chénodésoxycholique.
• +Pour les enfants en bas âge, les gélules peuvent être ouvertes et leur contenu mélangé à 50 ml de solution de bicarbonate de sodium à 8,4 % (1 mmol/ml) pour produire une suspension contenant 5 mg/ml d’acide chénodésoxycholique.
• +La substance active elle-même sera dissoute dans la solution de bicarbonate de sodium et l’apparence de suspension résulte de la présence dans la gélule de composants qui ne se dissolvent pas. La suspension est facile à préparer et est prête quand il n’y a plus d'agrégat ni de poudre visibles.
• +Mélangez jusqu’à ce que toute la poudre soit intégrée à la suspension. Ayez soin de récupérer les restes de poudre laissés sur le côté du bol, de les intégrer à la suspension et de mélanger (pendant environ 5 minutes) pour vous assurer de l’absence de grumeaux. La préparation est prête lorsqu’il n’y a plus de grumeaux ou de poudre visible(s).
• +La suspension produite contient 22,9 mg de sodium par ml, ce qui doit être pris en compte par les patients qui suivent un régime pauvre en sel.
• +Il est recommandé de faire préparer cette suspension à la pharmacie et d’expliquer au parent comment administrer la suspension.
• +La suspension doit être conservée dans un flacon en verre. Ne pas la réfrigérer ou la congeler. La suspension est stable pour une période maximale de 7 jours.
• +Dose quotidienne: (Poids en kg) x (Dose en mg/kg) = Dose quotidienne en mg
• +Dose fractionnée* (Dose quotidienne en mg) = Dose fractionnée en mg Fréquence d’administration
• +Volume à administrer: (Dose fractionnée en mg x 1 ml) = Quantité de suspension à administrer 10 mg
• +Exemple: Patient de 10 kg s’étant vu prescrire une dose de 15 mg/kg d’acide chénodésoxycholique. La dose quotidienne totale = 10 kg x 15 mg/kg = 150 mg La dose fractionnée administrée trois fois par jour = 150 mg = 50 mg 3 La quantité de suspension correspondante à administrer = (50 mg x 1 ml) = 5 ml 10 mg
• +*nombre de doses fractionnées défini sur les conseils du médecin.
• -Dosisberechnung (Kinder 1 Monat-1 Jahr) Chenodesoxycholsäure 5 mg/ml Suspension
• -Tagesdosis: (Gewicht in kg x Dosis in mg/kg) = Tagesdosis in mg
• -Aufgeteilte Dosis* (Tagesdosis in mg) = aufgeteilte Dosis in mg Dosishäufigkeit
• -Anzuwendendes Volumen: (Aufgeteilte Dosis in mg x 1 ml) = Menge der zu verabreichenden 5 mg Suspension
• -Beispiel: 3 kg-Patient mit einer Dosis von 5 mg/kg Chenodesoxycholsäure. Gesamte Tagesdosis = 3 kg x 5 mg/kg = 15 mg Aufgeteilte Dosis bei dreimaliger Verabreichung = 15 mg = 5 mg 3 Entsprechende zu verabreichende Suspensionsmenge = (5 mg x 1 ml) = 1 ml 5 mg
• -* Anzahl der aufgeteilten Dosen wird vom Arzt bestimmt.
• +La pharmacie doit fournir des seringues pour administration orale de volume et gradations appropriés afin d’administrer la suspension. Les volumes requis doivent être de préférence indiqués sur les seringues.
• +Il convient d’apposer une étiquette de pharmacie sur le flacon avec le nom du patient, les directives posologiques, la date de péremption, le nom du médicament et tout autre renseignement requis pour respecter la réglementation locale.
• +Le médecin doit fournir des informations sur la dose à administrer en fonction du poids de l’enfant. Chez l’enfant, la dose varie de 5 à 15 mg/kg par jour.
• +Calcul de la dose (Enfants de 1-12 ans, adolescents de 12-18 ans et adultes) suspension d’acide chénodésoxycholique à 10 mg/ml
• +Calcul de la dose (Enfant de 1 mois-1 an) suspension d’acide chénodésoxycholique à 5 mg/ml
• +Dose quotidienne: (Poids en kg x Dose en mg/kg) = Dose quotidienne en mg
• +Dose fractionnée* (Dose quotidienne en mg) = Dose fractionnée en mg (Fréquence d’administration)
• +Volume à administrer: (Dose fractionnée en mg x 1 ml) = Quantité de suspension à administrer 5 mg
• +Exemple: Patient de 3 kg s’étant vu prescrire une dose de 5 mg/kg d’acide chénodésoxycholique. La dose quotidienne totale = 3 kg x 5 mg/kg = 15 mg La dose fractionnée administrée trois fois par jour = 15 mg = 5 mg 3 La quantité de suspension correspondante à administrer = (5 mg x 1 ml) = 1 ml 5 mg
• +*nombre de doses fractionnées défini sur les conseils du médecin.
• -Zulassungsnummer
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungsgrösse: 100 Kapseln [B]
• -Die Kapseln werden in mit Aluminiumfolie versiegelten Polyvinylchlorid (PVC) Blisterpackungen in Kartons verpackt.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Conditionnement: 100 gélules [B]
• +Les gélules sont présentées en plaquettes en chlorure de polyvinyle (PVC) scellées avec une feuille d’aluminium et conditionnées dans des boîtes en carton.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2018