• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Flasche Piperacillin/Tazobactam Mylan 2.25 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung i.v. enthält:
• -Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2.0 g ut Piperacillinum-Natricum 2.085 g, Tazobactamum 250 mg ut Tazobactamum-Natricum 268.3 mg pro vitro.
• -1 Flasche Piperacillin/Tazobactam Mylan 4.5 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung i.v. enthält:
• -Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4.0 g ut Piperacillinum-Natricum 4.17 g, Tazobactamum 500 mg ut Tazobactamum-Natricum 536.6 mg pro vitro.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
• -Erwachsene
• -·Infektionen der Atemwege
• -·Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -·Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen
• -·Infektionen der Haut und Weichteile
• -·Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten
• -·Sepsis einschliesslich Septikämie
• -In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Piperacillin/Tazobactam Mylan schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.
• -Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.
• -Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Piperacillin/Tazobactam Mylan in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.
• -Kinder (2 bis 12 Jahre)
• -Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.
• -Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2.25-4.5 g Piperacillin/Tazobactam Mylan.
• -Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2.25 g und 4.5 g Piperacillin/Tazobactam Mylan, 3-4mal täglich verabreicht, variieren.
• -Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Niereninsuffizienz/Hämodialysepatienten
• -Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam Mylan nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:
• -GFR (ml/min) Plasma-Kreatinin (mg/dl) Piperacillin/Tazobactam Mylan (g) Dosierungsintervall (h) Tagesdosis Piperacillin/Tazobactam Mylan (g)
• ->40 <2 keine Dosisanpassung erforderlich
• -40-20 2-3.2 4.5 8 13.5
• +Composition
• +Principes actifs: Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 flacon de Piperacillin/Tazobactam Mylan 2.25 g en poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion i.v. contient:
• +praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 2.0 g ut piperacillinum natricum 2.085 g, tazobactamum 250 mg ut tazobactamum natricum 268.3 mg pro vitro.
• +1 flacon de Piperacillin/Tazobactam Mylan 4.5 g en poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion i.v. contient:
• +praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 4.0 g ut piperacillinum natricum 4.17 g, tazobactamum 500 mg ut tazobactamum natricum 536.6 mg pro vitro.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan est indiqué dans le traitement des infections généralisées et/ou localisées, dues de manière avérée ou présumée aux germes reconnus sensibles:
• +Adultes
• +·Infections des voies respiratoires
• +·Infections des reins et des voies urinaires descendantes
• +·Infections intra-abdominales (infections hépato-biliaires incluses)
• +·Infections de la peau et des parties molles
• +·Infections chez les patients immunodéprimés et/ou neutropéniques
• +·État septique, y compris septicémie
• +Dans les situations critiques, on peut instaurer le traitement avant même d'être en possession de l'antibiogramme.
• +Dans certaines circonstances (menace d'infection bactérienne généralisée, infection grave, germes inconnus ou moins sensibles, patient aux défenses affaiblies, surinfection), d'autres antibiotiques bactéricides peuvent être associés au traitement.
• +Dans le traitement des patients atteints de neutropénie, la dose usuelle de Piperacillin/Tazobactam Mylan devrait être associée à un aminoglycoside.
• +Enfants (de 2 à 12 ans)
• +L'association pipéracilline/tazobactam est indiquée chez les enfants hospitalisés pour le traitement des infections intra-abdominales, y compris les infections hépatobiliaires.
• +L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans dans ces indications.
• +On observera les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +Posologie usuelle
• +La posologie usuelle est de 2.25 à 4.5 g de Piperacillin/Tazobactam Mylan 3×/jour.
• +La dose sera fixée en fonction de la gravité et de la localisation de l'infection et peut varier entre 2.25 et 4.5 g de Piperacillin/Tazobactam Mylan 3-4×/jour.
• +La dose journalière recommandée se situe habituellement entre 100 et 200 mg de pipéracilline par kilogramme de poids corporel.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance rénale/patients sous hémodialyse
• +En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association Piperacillin/Tazobactam Mylandoit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale. Les doses journalières recommandées sont indiquées dans le tableau cidessous.
• +DFG (ml/min) Créatinine plasmatique (mg/dl) Piperacillin/Tazobactam Mylan (g) Intervalle posologique (h) Dose journalière de Piperacillin/Tazobactam Mylan (g)
• +>40 <2 Ne nécessite pas d'ajustement posologique
• +40-20 2–3.2 4.5 8 13.5
• -Dialyse-Patienten* 12 9.0
• +Patients dialysés* 12 9.0
• -* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.
• -Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.
• -Kinder (2 bis 12 Jahre)
• -Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Piperacillin/Tazobactam Mylan bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.
• -Empfohlene Dosierung
• -Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen:
• -Für 2-12 jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112.5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12.5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.
• -Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4.5 g (4 g Piperacillin, 0.5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.
• -Niereninsuffizienz
• -Kinder von 2-12 Jahren: Die Pharmakokinetik von Piperacillin/Tazobactam Mylan wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2-12 jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:
• -Creatinin-Clearance Empfohlene Dosis
• ->50 ml/min. 112.5 mg/kg Piperacillin/Tazobactam Mylan alle 8 h
• -<50 ml/min. 78.75 mg/kg Piperacillin/Tazobactam Mylan alle 8 h
• +* Chez l'hémodialysé, la dose journalière maximale est de 8 g de pipéracilline et 1 g de tazobactam. Pendant l'hémodialyse, environ 31% de la pipéracilline et 39% du tazobactam sont évacués en 4 heures. C'est pourquoi il est nécessaire d'administrer après chaque séance d'hémodialyse une dose supplémentaire de 2 g de pipéracilline et 250 mg de tazobactam.
• +N.B.: la dialyse péritonéale n'évacue que 5% de la dose de pipéracilline et 12% de la dose de tazobactam. Une dose supplémentaire comme dans le cas d'hémodialyse n'est pas nécessaire.
• +Insuffisance hépatique
• +La présence d'une insuffisance hépatique prolonge la demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam, mais il n'est pas nécessaire de corriger la posologie.
• +Enfants (de 2 à 12 ans)
• +Jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples expériences, le Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être prescrit aux enfants de moins de 2 ans et ne doit être utilisé chez les enfants de 2 à 12 ans que pour le traitement d'infections intra-abdominales.
• +Posologie recommandée
• +Enfants hospitalisés atteints d'infections intra-abdominales:
• +La posologie recommandée chez les enfants de 2 à 12 ans d'un poids inférieur à 40 kg et ayant une fonction rénale normale, est de 112.5 mg/kg (100 mg de pipéracilline et 12.5 mg de tazobactam), toutes les 8 heures.
• +Chez les enfants pesant plus de 40 kg et ayant une fonction rénale normale, la posologie est identique à celle chez l'adulte, à savoir 4.5 g (4 g de pipéracilline et 0.5 g de tazobactam) toutes les 8 heures. La durée du traitement dépendra de la sévérité de l'infection et des progrès cliniques et bactériologiques du patient. Il est conseillé de traiter au moins 5 jours et au plus 14 jours.
• +Insuffisance rénale
• +Enfants de 2 à 12 ans: La pharmacocinétique du Piperacillin/Tazobactam Mylan n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. L'ajustement posologique suivant est recommandé chez les patients de 2 à 12 ans insuffisants rénaux:
• +Clearance de la créatinine Dose recommandée
• +>50 ml/min. 112.5 mg/kg Piperacillin/Tazobactam Mylan toutes les 8 h
• +<50 ml/min. 78.75 mg/kg Piperacillin/Tazobactam Mylan toutes les 8 h
• -Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.
• -Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchslösung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Allergie gegenüber Beta-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Ãœberempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.
• -Piperacillin/Tazobactam kann schwere Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akute generalisierte exanthematische Pustulose hervorrufen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten die einen Hautausschlag entwickeln, sollten daher eng überwacht und die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen werden, falls die Läsionen fortschreiten.
• -Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.
• -Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.
• -Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.
• -Wie unter Behandlung mit anderen Penicillinen können bei der Verabreichung hoher Dosen möglicherweise neurologische Komplikationen in der Form von Konvulsionen auftreten. Dies insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Überdosierung»).
• -Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Ãœberwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g ist eine Na+-haltige Verbindung (Piperacillin/Tazobactam Mylan enthält 108 mg [4.7 mEq] Natrium pro Durchstechflasche), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann.
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g ist eine Na+-haltige Verbindung (Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g enthält 216 mg [9.4 mEq] Natrium pro Durchstechflasche), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann.
• -Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.
• -Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Piperacillin/Tazobactam Mylan-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer klinischen Studie wurde die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam (im Vergleich zu anderen Antibiotika) mit einer Verzögerung der Nierenverbesserung (Verbesserung der GFR) bei kritisch kranken Patienten verbunden. Dies deutet auf eine renale Toxizität von Piperacillin/Tazobactam hin. Diese Verzögerung war reversibel beim Absetzen von Piperacillin/Tazobactam.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz von akutem Nierenversagen verbunden sein (siehe «Interaktionen»).
• -Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Piperacillin/Tazobactam Mylan sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.
• -Interaktionen
• -Antikoagulantien
• -Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.
• -Probenecid
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam Mylan führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.
• -Vancomycin
• -In Studien wurde bei Patienten, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von akuten Nierenschädigungen gegenüber einer Behandlung mit Vancomycin allein festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Laut einiger dieser Studien ist die Interaktion abhängig von der Vancomycin Dosierung. Experten Leitlinien empfehlen, Vancomycin auf Talspiegeln zwischen 15 mg/l und 20 mg/l zu dosieren und zu erhalten; dies entspricht einer Erhöhung gegenüber den bisher publizierten Empfehlungen für die Soll-Talspiegel von 5-10 mg/l. Um diese Talspiegel zu erreichen, müssen oft höhere Vancomycin Dosen als vom Hersteller empfohlen, verschrieben werden. Daher wird möglicherweise das erhöhte Risiko der Vancomycin-induzierten Nephrotoxizität wie sie bei Einhaltung dieser Guidelines gemeldet wurde, aufgrund der Interaktion mit Piperacillin/Tazobactam noch zusätzlich gesteigert.
• -Zwischen Piperacillin/Tazobactam Mylan und Vancomycin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
• -Aminoglykoside
• -Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.
• -Bei gleichzeitiger Applikation von Piperacillin/Tazobactam Mylan und Tobramycin wird eine Abnahme der t½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Piperacillin/Tazobactam Mylan zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.
• -Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind dem Kapitel «Sonstige Hinweise – Inkompatibilitäten» zu entnehmen.
• -Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ
• -Die simultane Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam Mylan und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.
• -Methotrexat
• -Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt, haben aber bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen bei Ratten eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
• -Man verfügt über keine angemessenen und gut-kontrollierten Studien mit Piperacillin/Tazobactam als Kombination oder mit Piperacillin oder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Mylan soll nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:
• -sehr häufig: ≥1/10; häufig: <1/10, ≥1/100; gelegentlich: <1/100, ≥1/1000; selten: <1/1000, ≥1/10'000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Vaginalinfektion, Candidiasis.
• -Selten: pseudomembranöse Kolitis.
• -Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.
• -Gelegentlich: Leukopenie, Prothrombinzeit verlängert.
• -Selten: Agranulozytose.
• -Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.
• -Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Ãœberempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Albumin im Blut erniedrigt, Gesamtprotein erniedrigt.
• -Gelegentlich: Hypokaliämie, Glukose im Blut erniedrigt.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Angst, Depression, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Myokardinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Hitzegefühl.
• -Erkrankungen der Atemwege
• -Häufig: Husten.
• -Selten: Epistaxis.
• -Unbekannt: Eosinophile Pneumonie.
• -Ebenfalls beobachtet wurden Dyspnoe, Pharyngitis, Bronchospasmus.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (11.3%).
• -Häufig: Abdominalschmerz, Ãœbelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.
• -Selten: Stomatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht.
• -Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht.
• -Erkrankungen der Haut
• -Häufig: Ausschlag, Pruritus.
• -Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.
• -Selten: Epidermolysis acuta toxica.
• -Unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis bullös, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), Dermatitis exfoliativa, Purpura.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.
• -Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harnretention, Dysurie, Oligurie, Haematurie, Inkontinenz, Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen - BUN) im Blut erhöht.
• -Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.
• -Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Brustkorbschmerzen, Ödem, Unwohlsein, Schwitzen, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle.
• -Gelegentlich: Schüttelfrost.
• -Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl, Epistaxis.
• -Bei der Kombination von Piperacillin/Tazobactam Mylan mit einem Aminoglykosid treten Hautausschlag und Durchfall häufiger auf.
• -Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthem in Zusammenhang gebracht
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen Berichte zur Ãœberdosierung von Piperacillin/Tazobactam Mylan nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Ãœbelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.
• -Symptome der Intoxikation
• -Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.
• -Therapie von Intoxikationen
• -Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.
• -Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.
• -Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.
• -Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.
• -Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J01CR05
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
• -Wirkmechanismus
• -Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Organismen, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.
• -Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.
• -Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:
• -·Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
• -·Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.
• -Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.
• -Resistenzmechanismus
• -Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:
• -·Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
• -·Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
• -·niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.
• -Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP den primären Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz der Staphylococci sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Viridans-Gruppen Streptococci. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
• -Sensibilität
• -Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.
• -Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.
• -EUCAST hat auch klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.
• -Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
• -EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam
• - Minimale Hemmstoffkonzentration (MHK) in mg/l von Piperacillina Disk-Diffusionsmethodeb Hemmzone (Durchmesser in mm)
• -Erreger S R S R
• +Cet ajustement posologique n'est qu'approximatif, il faut observer soigneusement la réaction de chaque patient au médicament. La posologie et l'intervalle entre les doses doivent être adaptés en conséquence.
• +Mode d'emploi/Préparation de la solution, v. rubriques «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Allergies connues aux bêtalactames (y compris pénicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs des bêtalactamases.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant de commencer un traitement au pipéracilline/tazobactam il faut vérifier soigneusement l'existence de réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines et autres allergènes. Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été observées chez des patients traités par une pénicilline. Ces réactions s'observent le plus souvent chez les sujets dont l'anamnèse révèle une hypersensibilité à différents types d'allergènes. Des réactions graves d'hypersensibilité nécessitent donc l'arrêt de la prise de l'antibiotique et le cas échéant, l'utilisation d'épinéphrine ou la prise d'autres mesures d'urgence.
• +L'association pipéracilline/tazobactam peut provoquer des réactions cutanées sévères telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques et une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (voir «Effets indésirables»). Les patients développant une éruption cutanée doivent donc être étroitement surveillés et le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être interrompu si les lésions s'aggravent.
• +Lors d'un traitement prolongé, des examens systématiques des fonctions organiques, y compris des analyses rénales et hépatiques, doivent être effectués.
• +Des leucopénies et des neutropénies peuvent apparaître – notamment lors de traitement de longue durée. Des contrôles sanguins réguliers doivent donc être effectués.
• +Des hémorragies ont été observées chez quelques patients traités par des bêtalactamines. Ces réactions s'accompagnent parfois de valeurs anormales lors des tests de la coagulation (temps de coagulation, agrégation plaquettaire, temps de Quick, etc.) et s'observent plus fréquemment chez l'insuffisant rénal. La survenue d'hémorragies nécessite l'arrêt de l'antibiothérapie et l'application de mesures appropriées.
• +Comme lors du traitement avec d'autres pénicillines, après l'administration de doses élevées des complications neurologiques sous forme de convulsions peuvent éventuellement survenir. Ceci notamment chez l'insuffisant rénal (voir aussi «Surdosage»).
• +Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation de ce médicament peut conduire à une prolifération de germes non sensibles (champignons y compris). Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Il convient de prendre les mesures appropriées en cas de survenue d'une surinfection.
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g contient du sodium (Piperacillin/Tazobactam Mylan contient 108 mg [4.7 mEq] de sodium par flacon), ce qui peut augmenter la prise totale de sodium du patient.
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g contient du sodium (Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g contient 216 mg [9.4 mEq] de sodium par flacon), ce qui peut augmenter la prise totale de sodium du patient.
• +Il faut en tenir compte chez les patients astreints à un régime hyposodé. Chez les patients à faibles réserves de potassium, il est recommandé de procéder périodiquement au dosage des électrolytes et de soupçonner la présence d'une hypokaliémie chez ceux d'entre eux qui prennent des antimitotiques ou des diurétiques ou d'autres médicaments qui font baisser le taux de potassium.
• +Comme d'autres pénicillines semi-synthétiques, le Piperacillin/Tazobactam Mylan peut augmenter l'incidence de la fièvre et des éruptions cutanées transitoires chez les patients atteints de mucoviscidose.
• +Insuffisance rénale
• +En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients insuffisants rénaux ou les patients sous hémodialyse, la posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude clinique, l'utilisation de pipéracilline/tazobactam (par rapport à d'autres antibiotiques) a été associée à un retard de l'amélioration rénale (amélioration du DFG) chez des patients dans un état critique. Ce phénomène indique une toxicité rénale de l'association pipéracilline/tazobactam. Ce retard était réversible à l'arrêt de pipéracilline/tazobactam.
• +L'administration concomitante de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë (voir «Interactions»).
• +Une diarrhée aiguë opiniâtre doit faire penser à une colite pseudomembraneuse iatrogène pouvant menacer le pronostic vital. Le cas échéant, arrêter immédiatement le Piperacillin/Tazobactam Mylan et instaurer un traitement approprié (p.ex. teïcoplanine ou vancomycine orale). Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués. Les symptômes d'une colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant ou après le traitement aux antibiotiques.
• +Interactions
• +Anticoagulants
• +Une surveillance plus stricte et régulière des paramètres de la coagulation est indiquée en cas d'administration simultanée d'héparine à fortes doses, d'anticoagulants oraux ou d'autres médicaments interférant dans la coagulation sanguine et/ou la fonction plaquettaire.
• +Probénécide
• +L'administration simultanée de probénécide allonge la demi-vie du Piperacillin/Tazobactam Mylan et diminue leur clairance rénale, mais elle ne modifie pas leurs concentrations plasmatiques maximales.
• +Vancomycine
• +Dans des études menées chez des patients qui recevaient conjointement l'association pipéracilline/tazobactam et de la vancomycine, on a constaté une incidence accrue des lésions aiguës du rein par rapport à un traitement par la vancomycine seule (voir «Mises en garde et précautions»). Selon certaines de ces études, l'interaction dépend de la dose de vancomycine. Les lignes directrices des experts recommandent de doser la vancomycine aux concentrations minimales, entre 15 mg/l et 20 mg/l, et de maintenir cette dose; cela correspond à une augmentation par rapport aux recommandations publiées auparavant pour la concentration minimale théorique de 5-10 mg/l. Pour atteindre cette concentration minimale, il est souvent nécessaire de prescrire des doses de vancomycine supérieures à celles recommandées par le fabricant. Il est donc possible que le risque accru de néphrotoxicité induite par la vancomycine, telle qu'elle a été signalée en cas de respect de ces lignes directrices, augmente encore en raison de l'interaction avec l'association pipéracilline/tazobactam.
• +On n'a pas observé d'interactions pharmacocinétiques entre le Piperacillin/Tazobactam Mylan et la vancomycine.
• +Aminoglycosides
• +L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été mise en évidence chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +En cas d'application concomitante de Piperacillin/Tazobactam Mylan et de tobramycine, on a observé une baisse de la t½, de la clearance et de l'AUC de la tobramycine. Ce phénomène reposerait sur l'inactivation de la tobramycine en présence de Piperacillin/Tazobactam Mylan. La tobramycine forme avec la pénicilline un complexe inactif du point de vue microbiologique. La toxicité de ce complexe est inconnue.
• +Pour des informations concernant l'utilisation de pipéracilline/tazobactam avec d'autres aminoglycosides, voir le chapitre «Remarques particulières – Incompatibilités».
• +Myorelaxants non dépolarisants
• +L'administration concomitante de Piperacillin/Tazobactam Mylan et de vécuronium prolonge le blocage neuromusculaire du vécuronium. Du fait de son mécanisme d'action similaire, cette interaction est valable pour tous les myorelaxants non dépolarisants.
• +Méthotrexate
• +La pipéracilline peut entraîner une baisse de l'élimination du méthotrexate; pour éviter une toxicité due au méthotrexate, les concentrations sériques en méthotrexate doivent être surveillées.
• +Grossesse/Allaitement
• +Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effet tératogène lors de l'administration intraveineuse de l'association pipéracilline/tazobactam, mais chez le rat, l'administration intraveineuse ou intrapéritonéale à des doses toxiques pour la mère a mis en évidence une toxicité de reproduction.
• +On ne dispose d'aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte avec la combinaison pipéracilline/tazobactam ou avec la pipéracilline ou le tazobactam seul. La pipéracilline et le tazobactam passent dans le placenta.
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire.
• +La pipéracilline passe dans le lait maternel en faible concentration, les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. Il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation de Piperacillin/Tazobactam Mylan.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois des effets indésirables peuvent se manifester (voir la rubrique correspondante) qui peuvent entraver cette capacité.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes, avec les définitions suivantes:
• +très fréquent: ≥1/10; fréquent: <1/10, ≥1/100; occasionnels: <1/100, ≥1/1000; rares: <1/1000, ≥1/10'000; très rares: <1/10'000; fréquence indéterminée (les données actuelles ne permettent pas de déterminer leur fréquence).
• +Infections et infestations parasitaires
• +Fréquent: infection vaginale, candidose.
• +Rare: colite pseudomembraneuse.
• +On a également observé des rhumes.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: thrombocytopénie, anémie, test de Coombs direct positif, temps partiel de thromboplastine allongé.
• +Occasionnels: leucopénie, temps de prothrombine allongé.
• +Rares: agranulocytose.
• +Fréquence inconnue: neutropénie, pancytopénie, thrombocytose, augmentation du temps de saignement, anémie hémolytique, éosinophilie.
• +Comme avec d'autres antibiotiques bêtalactamines, des cas de leucopénie réversible (neutropénie) sont plutôt observés lors de traitements de longue durée et à doses élevées ou en association avec des médicaments susceptibles de provoquer de telles réactions.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique, hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: taux sanguin d'albumine baissé, taux sanguin de protéines baissé.
• +Occasionnels: hypokaliémie, glycémie baissée.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: agitation, confusion, anxiété, dépression, hallucinations, insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: sensation de vertige, céphalées.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie, bradycardie, arythmie, et infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypertension.
• +Occasionnels: hypotension, phlébite, thrombophlébite, sensation de chaleur.
• +Affections des voies respiratoires
• +Fréquent: toux.
• +Rare: épistaxis.
• +Fréquence inconnue: pneumopathie à éosinophiles.
• +On a également observé: dyspnée, pharyngite, bronchospasme.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhées (11.3%).
• +Fréquent: douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.
• +Rares: stomatite.
• +Affections hépato-biliaires
• +Fréquent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline dans le sang augmentée.
• +Occasionnels: bilirubine dans le sang augmentée.
• +Fréquence inconnue: hépatite, ictère, gamma glutamyltransférase (GGT) augmentée.
• +Affections de la peau
• +Fréquent: éruptions, prurit.
• +Occasionnels: urticaire, érythème multiforme, éruption maculopapuleuse.
• +Rares: épidermolyse toxique aiguë.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et exanthème pustuleux aigu généralisé (AGEP) dermatite exfoliatrice, purpura.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: myalgie, arthralgie.
• +On a également observé de la myasthénie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: rétention urinaire, dysurie, oligurie, hématurie, incontinence, créatininémie dans le sang augmentée, BUN (azote uréique du sang) augmenté.
• +Fréquence inconnue: néphrite tubulointerstitielle, défaillance rénale.
• +On a également observé de la protéinurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: douleurs thoraciques, Å“dème, malaise, sueurs, soif, photophobie, fièvre, réaction au site d'injection.
• +Occasionnels: frissons.
• +On a également observé des douleurs et de l'inflammation au site d'injection lorsque la solution n'avait pas été préparée selon les recommandations, sensation de chaleur, épistaxis.
• +Lors de l'administration simultanée de Piperacillin/Tazobactam Mylan et d'un aminoglucoside, une érruption cutanée et des diarrhées apparaissent fréquemment.
• +Chez les patients atteints de mucoviscidose, on a établi une relation entre le traitement à la pipéracilline et une augmentation de l'incidence de fièvre et d'exanthème.
• +Surdosage
• +On dispose de rapports sur le surdosage de Piperacillin/Tazobactam Mylan après l'introduction sur le marché. La majorité des évènements observés (dont nausées, vomissements et diarrhées) ont également été rapportés lors de l'administration de doses thérapeutiques habituelles.
• +Symptômes de l'intoxication
• +Convulsions, réactions hyperergiques, diarrhées sévères. A de très hautes doses – tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale – des convulsions ou des états d'excitation du système nerveux central peuvent survenir.
• +Traitement de l'intoxication
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique. Le traitement est donc essentiellement symptomatique et de soutien et en fonction des symptômes cliniques du patient.
• +Toutes les mesures de réanimation sont indiquées en cas d'urgence.
• +Les taux sériques trop élevés de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être diminués par dialyse.
• +Lors d'agitation motrice et de convulsions des anti-convulsifs (tels que diazépam ou barbituriques) peuvent être indiqués.
• +En cas de réactions hyperergiques sévères (choc anaphylactique), les mesures habituelles doivent être appliquées.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J01CR05
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan est une préparation à usage intraveineux associant la pipéracilline (antibiotique semi-synthétique) et le tazobactam (inhibiteur des bêtalactamases).
• +Mécanisme d'action
• +La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des organismes sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames, est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
• +Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à large spectre). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
• +Deux propriétés de pipéracilline/tazobactam augmentent l'action contre quelques organismes formant des bêtalactamases, qui – s'ils sont testés comme des compositions enzymatiques – sont moins inhibés par le tazobactam et d'autres inhibiteurs:
• +·Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
• +·La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
• +Comme d'autres antibiotiques bêtalactames, la pipéracilline exerce, avec ou sans tazobactam, une activité bactéricide contre les organismes sensibles, en fonction du temps.
• +Mécanisme de résistance
• +Il existe trois principaux mécanismes de résistance contre les antibiotiques bêtalactames:
• +·Modifications des PLP cibles entraînant une affinité réduite aux antibiotiques
• +·Destruction des antibiotiques par les bêtalactamases bactériennes
• +·Taux d'antibiotique intracellulaire faible en raison de la diminution de l'apport ou de l'efflux actif des antibiotiques.
• +Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent le mécanisme de résistance primaire contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae et groupes streptocoques viridans. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
• +Sensibilité
• +Le test de sensibilité doit être réalisé à partir des méthodes de laboratoire standardisées, comme le définit par exemple le European Committee on Antimicrobial Susceptibility (EUCAST).
• +En font partie les méthodes de dilution (détermination de la concentration minimale inhibitrice, CMI) ainsi que les tests de diffusion par disque. L'EUCAST a défini des critères d'interprétation pour la sensibilité de certaines espèces bactériennes à partir de ces méthodes.
• +L'EUCAST a également déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, que les valeurs critiques pour Pseudomonas aeruginosa pour les dosages de 4 g, 4 fois par jour s'appliquent, tandis que les valeurs critiques pour les autres organismes se basent sur 4 g, 3 fois par jour.
• +Les valeurs critiques EUCAST pour pipéracilline/tazobactam sont présentées dans le tableau ci-dessous:
• +Critères d'interprétation EUCAST pour la sensibilité à pipéracilline/tazobactam
• + Concentration minimale inhibatrice (CMI) en mg/l de la pipéracillinea Méthode de diffusion sur disqueb Zone d'inhibition (Diamètre en mm)
• +Agent S R S R
• -Grampositive Anaerobier ≤8 >16 - -
• -Gramnegative Anaerobier ≤8 >16 - -
• -Nicht-speziesbedingte Grenzwerte ≤4 >16 - -
• +Anaérobies gram-positifs ≤8 >16 - -
• +Anaérobies gram-négatifs ≤8 >16 - -
• +Valeurs limites non spécifiques à l'espèce ≤4 >16 - -
• -Quellen:
• -·EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012
• -·Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 November 2010
• -S = Sensitiv. R = Resistent.
• -a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.
• -b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.
• -Für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints gilt gemäss EUCAST: Sensibilität von Staphylococci wird abgeleitet aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität. Für Streptococci der Gruppen A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für andere Streptococci, Enterococci und β-Lactamase-negative Haemophilus influenzae wird die Sensibilität von der Amoxicillin-Clavulanate-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptococci aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.
• -Empfindlichkeit
• -Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
• -Resistenzlage in Europa
• -Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam
• -ÃœBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES
• -Aerobe grampositive Mikroorganismen Anaerobe grampositive Mikroorganismen
• -Enterococcus faecalis Clostridium-Spezies
• -Listeria monocytogenes Eubacterium-Spezies
• -Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich£ Peptostreptococcus-Spezies
• -Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich
• +Source:
• +·EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 janvier 2012
• +·Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 novembre 2010
• +S = Sensible. R = Résistant.
• +a Les CMI sont définies au moyen d'une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam et de concentrations variables de pipéracilline.
• +b Les critères d'interprétation EUCAST s'appuient sur des plaquettes avec 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam.
• +Pour les espèces sans valeurs critiques de pipéracilline/tazobactam, les principes suivants s'appliquent, selon l'EUCAST: la sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité à la céfoxitine/l'oxacilline. Pour les Streptococci des groupes A, B, C et G et pour Streptococcus pneumoniae, la sensibilité est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline. Pour les autres Streptococci, Enterococci et Haemophilus influenzae bêtalactamases négatifs, elle est déduite de la sensibilité à l'amoxicilline-clavulanate. Il n'existe aucune valeur critique EUCAST pour l'acinetobacter. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, qu'en cas d'endocardite provoquée par des streptocoques d'autres groupes que les groupes A, B, C et G et par S. pneumoniae, les directives nationales ou internationales doivent être respectées.
• +Sensibilité
• +La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut différer en fonction de la géographie et dans le temps. C'est pour cette raison, notamment pour le traitement des infections graves, que les informations locales concernant la situation de résistance sont requises. Le cas échéant, un expert doit être consulté lorsque la prévalence locale d'une résistance met en doute l'intérêt de l'utilisation de l'agent actif, au moins pour certaines infections.
• +Situation de résistance en Europe
• +Résumé des espèces concernées en termes de sensibilité à pipéracilline/tazobactam
• +ESPÈCES GÉNÉRALEMENT SENSIBLES
• +Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes anaérobies gram-positifs
• +Enterococcus faecalis Espèces Clostridium
• +Listeria monocytogenes Espèces Eubacterium
• +Staphylococcus aureus, sensible à la méthicilline£ Espèces Peptostreptococcus
• +Espèces de Staphylocoques – coagulase négatif, sensible à la méthicilline
• -Streptokokken der Gruppe B
• -Aerobe gramnegative Mikroorganismen Anaerobe gramnegative Mikroorganismen
• -Citrobacter koseri Bacteroides fragilis-Gruppe
• -Haemophilus influenzae Fusobacterium-Spezies
• -Moraxella catarrhalis Porphyromonas-Spezies
• -Proteus mirabilis Prevotella-Spezies
• -SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE
• -Aerobe gramnegative Mikroorganismen Aerobe grampositive Mikroorganismen
• +Streptocoques du groupe B
• +Micro-organismes aérobies gram-négatifs Micro-organismes anaérobies gram-négatifs
• +Citrobacter koseri Groupe Bacteroides fragilis
• +Haemophilus influenzae Espèces Fusobacterium
• +Moraxella catarrhalis Espèces Porphyromonas
• +Proteus mirabilis Espèces Prevotella
• +ESPÈCES CHEZ LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT SE RÉVÉLER PROBLÉMATIQUE
• +Micro-organismes aérobies gram-négatifs Micro-organismes aérobies gram-positifs
• -Citrobacter freundii Streptococcus viridans-Gruppe
• -Enterobacter-Spezies
• +Citrobacter freundii Groupe Streptococcus viridans
• +Espèces Enterobacter
• -Serratia-Spezies
• -VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN
• -Aerobe grampositive Mikroorganismen Sonstige Mikroorganismen
• +Espèces Serratia
• +ORGANISMES NATURELLEMENT RÉSISTANTS
• +Micro-organismes aérobies gram-positifs Autres micro-organismes
• -Aerobe gramnegative Mikroorganismen
• -Legionella-Spezies
• +Micro-organismes aérobies gram-négatifs
• +Espèces Legionella
• -$ Spezies mit natürlicher mässiger Empfindlichkeit.
• -+ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.
• -£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.
• -Resistenzlage in der Schweiz
• -Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:
• -Organismus Jahr Empfindlichkeit (%) N
• +$ Espèces présentant une sensibilité modérée naturelle.
• ++ Espèces pour lesquelles des taux de résistance supérieurs à 50% ont été observés dans un(e) ou plusieurs pays/régions/territoire de l'UE.
• +£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à pipéracilline/tazobactam.
• +Situation de résistance en Suisse
• +Sensibilité à pipéracilline/tazobactam* ou à la pénicilline** des organismes individuelles (en % par rapport au nombre (N) d'isolats testés) analysée par le centre suisse pour le contrôle de l'antibiorésistance (www.anresis.ch) pendant les années 2011 à 2013:
• +Organisme Année Sensibilité (%) N
• -Enterococcus species (not identified to species level)** 2011 90.6 2448
• +Espèces Enterococcus (not identified to species level)** 2011 90.6 2448
• -Pharmakokinetik
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan kann intravenös verabreicht werden.
• -Piperacillin
• +Pharmacocinétique
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan peut être administré par voie intraveineuse.
• +Pipéracilline
• -Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 250 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23.4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34.4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0.6-1.2 h.
• +La pipéracilline atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Après administration intraveineuse de 2 g de pipéracilline et 250 mg de tazobactam (ou 4 g de pipéracilline et 500 mg de tazobactam), la pipéracilline atteint un pic sérique de 237 µg/ml (ou 364 µg/ml) et le tazobactam de 23.4 µg/ml (ou 34.4 µg/ml). La demi-vie sérique moyenne est de 0.6-1.2 h chez des volontaires sains.
• -Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.
• +La pipéracilline se lie peu aux protéines sériques (16-21%). Elle diffuse bien dans les tissus et les liquides, atteignant des concentrations élevées dans la bile (plus de 400 µg/ml). En l'absence de méningite, la pipéracilline, à l'instar d'autres pénicillines, ne passe qu'en faible quantité dans le LCR.
• -Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.
• -Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle ausgeschieden.
• -Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.
• +Comme d'autres pénicillines, la pipéracilline est éliminée principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
• +Elle est excrétée rapidement et sous forme inchangée par les urines (environ 70%) et par la bile (10-20%).
• +L'administration simultanée de tazobactam n'influence pas la cinétique de la pipéracilline.
• -Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0.7-1.2 h.
• +Le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Sa demi-vie sérique moyenne, après administration intraveineuse de l'association, est de 0.7-1.2 h chez des volontaires sains.
• -Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20-23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.
• +Le tazobactam se lie peu aux protéines sériques (20-23%). Chez l'animal, il diffuse bien dans les tissus et les liquides.
• -Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.
• -Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0.6-0.7 h. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Ausscheidung von Piperacillin/Tazobactam Mylan ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.
• -Präklinische Daten
• -Karzinogenität
• -Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe sind keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.
• -Mutagenität
• -Piperacillin/Tazobactam
• -Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
• -·mikrobieller Mutagenitätsassay
• -·ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
• -·HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary)
• -·Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen
• -In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.
• -Piperacillin
• -Piperacillin verursachte keine DNA Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.
• +Le tazobactam et son seul métabolite inactif sont éliminés principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire: 80% sous forme inchangée, le reste sous forme de métabolite.
• +Administré seul, le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Chez des volontaires sains, la demi-vie sérique moyenne du tazobactam i.v. est de 0.6-0.7 h; elle est plus courte que lorsqu'il est associé à la pipéracilline, ce qui est probablement dû à une interaction compétitive lors de la sécrétion tubulaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente lorsque la clairance de la créatinine diminue. Quand la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la pipéracilline et le tazobactam ont une demi-vie 2 et 4 fois plus longue, respectivement, que chez les patients aux fonctions rénales normales. Il est recommandé d'adapter la posologie en conséquence lorsque la clairance est inférieure à 40 ml/min.
• +Insuffisance hépatique
• +L'élimination du Piperacillin/Tazobactam Mylan est ralentie en cas d'insuffisance hépatique. Il n'est toutefois pas nécessaire de corriger la posologie.
• +Données précliniques
• +Carcinogénité
• +Aucune étude de carcinogénité n'a été menée, que ce soit avec la pipéracilline, avec le tazobactam ou avec une combinaison des deux substances.
• +Mutagénité
• +Pipéracilline/tazobactam
• +Pipéracilline/tazobactam a été négatif pour les tests suivants:
• +·essais de mutagénicité microbienne
• +·test d'UDS (test de synthèse non programmée de l'ADN)
• +·test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires d'hamster chinois)
• +·essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3
• +In vivo la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.
• +Pipéracilline
• +La pipéracilline ne provoque pas d'altérations de l'ADN dans les bactéries (test de recombinaison). La pipéracilline était négative dans le test de synthèse non programmée de l'ADN et dans l'essai de transformation cellulaire sur les cellules BALB/c-3T3. La pipéracilline était positive dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris. In vivo, la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez la souris.
• -Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
• -·mikrobieller Mutagenitätsassay
• -·ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
• -·HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells)
• -·Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen
• -Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.
• -In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.
• -In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Untersuchungen zur embryo-foetalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.
• -Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.
• -Beeinträchtigung der Fertilität
• -Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Wegen chemischer Instabilität sollte Piperacillin/Tazobactam Mylan nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.
• -Bei kombinierter Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Mylan mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden.
• -Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam Mylan mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen.
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.
• -Ringer-Laktat-Lösung ist mit Piperacillin/Tazobactam Mylan nicht kompatibel.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Wie auch andere Penicilline kann Piperacillin/Tazobactam Mylan im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.
• -Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.
• -Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin/Tazobactam Mylan behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin/Tazobactam Mylan behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.
• -Haltbarkeit
• -Die rekonstituierte Piperacillin/Tazobactam Mylan–Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für 48 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.
• -Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen: nicht über 25 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zubereitung der Infusionslösungen
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (über 30 Min.) verabreicht werden.
• -Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Mylan Trockensubstanz soll mit dem in der folgenden Tabelle angegeben Volumen eines für die Rekonstitution kompatiblen Lösungsmittels rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche soll kreisend geschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Bei kontinuierlichem kreisendem Schwenken erfolgt die vollständige Auflösung im Allgemeinen innerhalb von 5-10 Minuten).
• -Inhalt einer Durchstechflasche Volumen an Lösungsmittel* pro Durchstechflasche
• -2 g/0.25 g (2 g Piperacillin und 0.25 g Tazobactam) 10 ml
• -4 g/0.5 g (4 g Piperacillin und 0.5 g Tazobactam) 20 ml
• +Le tazobactam était négatif dans les tests suivants:
• +·essais de mutagénicité microbienne
• +·test d'UDS (test de synthèse non programmée de l'ADN)
• +·test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires d'hamster chinois)
• +·essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3
• +Le Tazobactam était positif dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris.
• +Dans un test de cytogénétique in vitro sur des cellules CHL (cellules de poumon de hamster chinois), le tazobactam était négatif.
• +In vivo, le tazobactam administré par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.
• +Toxicité de reproduction
• +Les études portant sur le développement embryo-fÅ“tal n'ont pas révélé d'indices de tératogénicité après administration intraveineuse de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam; chez le rat cependant, les doses toxiques pour la mère ont provoqué de légères baisses du poids corporel fÅ“tal.
• +A des doses toxiques pour la mère, l'administration intrapéritonéale de pipéracilline/tazobactam a été associée à une faible diminution de la taille des portées et une fréquence accrue d'anomalies légères du squelette (retards d'ossification). En présence d'une toxicité simultanée pour la mère, le développement péri- et postnatal était entravé (baisse du poids corporel de la progéniture, fréquence accrue des mort-nés, mortalité accrue de la progéniture).
• +Diminution de la fertilité
• +Des études de reproduction chez le rat n'ont pas indiqué d'influence négative sur la fertilité liée au tazobactam ou à la combinaison pipéracilline/tazobactam après administration intrapéritonéale.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En raison d'une instabilité chimique, le Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être administré en même temps avec des solutions contenant du bicarbonate de sodium.
• +Lorsque le Piperacillin/Tazobactam Mylan est utilisé conjointement avec d'autres antibiotiques (par ex. aminosides), ces substances ou solutions devraient toujours être administrées séparément.
• +Lorsque l'on mélange pipéracilline/tazobactam avec un aminoside in vitro, cela peut entraîner une inactivation substantielle de aminoside.
• +Par principe, Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans une seringue ou dans une bouteille de perfusion, car on ne dispose d'aucune étude de compatibilité.
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être mélangé à des produits sanguins ou des hydrolysats protéiques.
• +La solution Ringer lactate n'est pas compatible avec Piperacillin/Tazobactam Mylan.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Comme d'autres pénicillines, Piperacillin/Tazobactam Mylan peut donner un faux positif dans le test urinaire du glucose fonctionnant par réduction du cuivre.
• +C'est pourquoi on recommande d'utiliser un test basé sur la réaction enzymatique de la glucose-oxydase.
• +Des résultats de test positifs ont été rapportés avec le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) chez les patients traités avec Piperacillin/Tazobactam Mylan et qui se sont avérés ultérieurement ne pas avoir d'infection d'aspergillose. Des réactions croisées entre les polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non aspergillaire et le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) ont été rapportées. Par conséquent, tous les résultats de test positifs observés chez les patients traités avec le Piperacillin/Tazobactam Mylan doivent être interprétés avec précaution et être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.
• +Stabilité
• +La solution reconstituée de Piperacillin/Tazobactam Mylan n'est pas conservée. La stabilité chimique et physique lors de l'utilisation a été démontrée pour 18 heures à température ambiante (15-25 °C) et pour 48 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution.
• +Jeter toute solution non utilisée.
• +Remarques concernant le stockage
• +Flacon non ouvert: ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation des solutions pour perfusion
• +Le Piperacillin/Tazobactam Mylan est destiné à l'usage parentéral. Il doit être administré en perfusion intraveineuse lente (sur 30 minutes).
• +Dissoudre le contenu d'un flacon de substance sèche de Piperacillin/Tazobactam Mylan dans le volume d'un solvant compatible pour la reconstitution, indiqué dans le tableau ci-dessous. Agiter doucement le flacon d'un mouvement circulaire jusqu'à ce que la poudre soit totalement dissoute. Lors de mouvements circulaires continus, la dissolution est en général complète en l'espace de 5–10 minutes.
• +Contenu d'un flacon Volume de solvant* par flacon
• +2 g/0.25 g (2 g de pipéracilline et 0.25 g de tazobactam) 10 ml
• +4 g/0.5 g (4 g de pipéracilline et 0.5 g de tazobactam) 20 ml
• -* Lösungsmittel die für die Rekonstitution von Piperacillin/Tazobactam Mylan kompatibel sind:
• -·0.9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion
• -·Wasser für Injektionszwecke(1)
• -·Glucose 5%
• -(1) Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.
• -Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen werden. Bei entsprechend den Anweisungen durchgeführter Rekonstitution, entspricht der mit der Spritze entnommene Inhalt der Durchstechflasche dem angegebenen Gehalt an Piperacillin und Tazobactam.
• -Die rekonstituierte Piperacillin/Tazobactam Mylan-Lösung kann mit dem gleichen, für die Rekonstitution verwendeten Lösungsmittel auf das gewünschte Volumen (z.B. 50–150 ml) weiterverdünnt werden.
• -Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.
• -Zulassungsnummer
• +* Solvants compatibles pour la reconstitution de Piperacillin/Tazobactam Mylan:
• +·solution injectable de NaCl à 0.9% (9 mg/ml)
• +·eau pour préparations injectables(1)
• +·solution de glucose à 5%
• +(1) Le volume maximal recommandé d'eau pour préparations injectables est de 50 ml par dose.
• +Prélever la solution reconstituée du flacon au moyen d'une seringue. Si la reconstitution a été effectuée conformément aux instructions, le contenu prélevé du flacon au moyen de la seringue correspond à la teneur indiquée de pipéracilline et de tazobactam.
• +La solution reconstituée de Piperacillin/Tazobactam Mylan peut être diluée dans le solvant utilisé pour la reconstitution afin d'obtenir le volume souhaité (p.ex. entre 50 et 150 ml).
• +Le volume maximal recommandé d'eau pour préparations injectables est de 50 ml par dose.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan 2.25 g: Durchstechflasche mit Trockensubstanz: 1 (Flaschengrösse 50 ml) [A]
• -Piperacillin/Tazobactam Mylan 4.5 g: Durchstechflasche mit Trockensubstanz: 1 (Flaschengrösse 50 ml) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -BGP Products GmbH, Baar.
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Piperacillin/Tazobactam Mylan 2.25 g: flacon de substance sèche: 1 (flacon à 50 ml) [A]
• +Piperacillin/Tazobactam Mylan 4.5 g: flacon de substance sèche: 1 (flacon à 50 ml) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +BGP Products GmbH, Baar
• +Mise à jour de l’information
• -[Version 101 D]
• +[Version 101 F]