• -Lymphomes non hodgkiniens
• -Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• -Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• -Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• -Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• -Traitement de patients avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• -Polyarthrite rhumatoïde
• +Lymphomes non hodgkiniens (LHN)
• +Monothérapie chez les patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• +Traitement de patients adultes non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• +Traitement d'entretien de patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• +Traitement de patients adultes avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• +Traitement de patients adultes avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• +Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• -Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• -Truxima est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique).
• -
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV): granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique (GPA/PAM)
• +Truxima est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients adultes présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée GPA, maladie de Wegener ou granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (aussi appelée PAM)).
• +Prémédication chez des patients adultes pour toutes les indications
• +
• -Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si Truxima n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ajustements posologiques en cours du traitement
• +Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien, notamment si Truxima n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustement de la posologie / titration
• -Instauration du traitement
• +Généralités sur l'instauration du traitement
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien follicular, DLBCL ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire, LDGCB ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• -Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV) (GPA/PAM) chez les adultes
• -La posologie de Truxima recommandée pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA est de 375 mg/m2 de surface corporelle administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.
• -Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne par voie intraveineuse de 1'000 mg de méthylprednisolone pendant 1 à 3 jours est recommandée, suivie par 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire, en fonction des besoins cliniques, aussi rapidement que possible, jusqu'à l'arrêt) pendant et après le traitement par Truxima.
• -Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée le cas échéant.
• +Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée pendant et après le traitement par Truxima le cas échéant.
• +Induction d'une rémission chez les adultes
• +La posologie recommandée de Truxima pour le traitement d'induction d'une rémission chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines.
• +Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne de 1'000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 1 à 3 jours est recommandée en association à Truxima, suivie de 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire progressivement aussi rapidement que possible en fonction des besoins cliniques, jusqu'à l'arrêt), pendant et après le traitement par Truxima.
• +Toutes les indications
• -Avant chaque perfusion de Truxima, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une AR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.
• +Avant chaque perfusion de Truxima, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une PR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses intraveineuses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.
• -Réactions d'hypersensiblité/anyphylactiques
• +Réactions d'hypersensiblité/anaphylactiques
• -L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire.
• +L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire. Il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux directives en vigueur, si possible avant le début du traitement par Truxima.
• -On n'a pas étudié l'efficacité et la sécurité d'emploi de Truxima lors du traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde.
• -La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• +Teneur en sodium
• -On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Etant donné le temps de rétention prolongé de rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Truxima ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• -Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à Truxima pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveaunés humains après exposition maternelle au rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons, Truxima ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Truxima ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• +Des études chez l'animal n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction, mais une déplétion des populations de cellules B a été observée chez le nouveau-né (voir «Données précliniques»). Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à Truxima pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle au rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons, Truxima ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que rituximab a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par Truxima ne doivent pas allaiter.
• +Les IgG de la mère passent dans le lait maternel et il a été rapporté que le rituximab passe en faibles concentrations dans le lait maternel humain. Étant donné que la pertinence clinique de ce phénomène pour les nouveau-nés/nourrissons est inconnue, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Truxima ni pendant les 12 mois qui suivent.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'effet du rituximab sur la fertilité. Des études chez l'animal sur le rituximab n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Expérience provenant d'études cliniques dans le LNH
• -On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2'300 patients environ dans lesquelles rituximab a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de LNH et de LLC
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global du rituximab en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les RLP chez les patients ayant reçu rituximab, lesquelles sont survenues pendant la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue nettement lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après la huitième perfusion de rituximab.
• +Lors des études cliniques, des infections (essentiellement bactériennes et virales) sont survenues chez environ 30 à 55% des patients atteints d'un LNH et chez 30 à 50% de ceux atteints d'une LLC.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient les suivants:
• +·RLP (dont syndrome de libération des cytokines, syndrome de lyse tumorale), voir «Mises en garde et précautions».
• +·Infections, voir «Mises en garde et précautions».
• +·Événements cardiovasculaires, voir «Mises en garde et précautions».
• +Les autres effets indésirables graves rapportés englobaient une réactivation de l'hépatite B et une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, de la liste ci-dessous reposent sur les données d'études menées chez environ 2300 patients adultes et 309 patients pédiatriques ayant reçu du rituximab en monothérapie/traitement d'entretien ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissant dans chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables uniquement identifiés pendant la surveillance après la mise sur le marché et dont la fréquence n'a donc pas pu être calculée sont mentionnés sous «fréquence inconnue».
• -Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.
• -Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, herpes zoster, infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, sinusite, hépatite B.
• -Cas isolés d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.
• +Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, +bronchite.
• +Fréquents: septicémie, +pneumonie, +infection fébrile, +herpes zoster, +infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aiguë, +sinusite, hépatite B1.
• +Rares: infection virale grave2 y compris infection à cytomégalovirus et à herpès hépatite C et hépatite fulminante, Pneumocystis jirovecii.
• +Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP,voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: infection neutropénique*, infections urinaires*.
• -Très fréquents: neutropénie (éventuellement neutropénie prolongée et/ou survenant de manière tardive après un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie.
• -Fréquents: anémie, pancytopénie, granulopénie.
• +Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou survenant de manière tardive après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, +neutropénie fébrile, +thrombopénie.
• +Fréquents: anémie, +pancytopénie, +granulopénie.
• +Très rares: augmentation transitoire du taux sérique d'IgM3.
• +Fréquence inconnue: neutropénie tardive3, hématotoxicité*.
• +
• -Très fréquents: œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion4, œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• -Très rares: vascularites.
• -Cas isolés de réactions de type maladie sérique.
• +Rares: anaphylaxie.
• +Très rares: Syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
• +Fréquence inconnue: thrombopénie réversible aiguë liée à la perfusion4.
• +
• -Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, élévation du LDH, hypocalcémie.
• +Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème facial, élévation des taux de LDH, hypocalcémie.
• -Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, troubles de l'anxiété.
• +Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, exitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
• -Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, paralysie faciale.
• +Très rares: neuropathie périphérique, paralysie des nerfs faciaux5.
• +Fréquence inconnue: neuropathie crânienne, troubles sensoriels,perte d'autres sens5.
• -Cas isolés de perte grave de la vue.
• +Très rares: perte grave de la vue5.
• -Fréquents: acouphène, otalgies.
• -Cas isolés de perte de l'audition.
• +Fréquents: acouphènes, otalgies.
• +Fréquence inconnue: perte de l'audition5.
• -Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.
• -Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.
• +Fréquents: +infarctus du myocarde4,6, arythmie,, +fibrillation auriculaire, tachycardie, +maladie cardiaque.
• +Occasionnels: +insuffisance ventriculaire gauche, +tachycardie supraventriculaire, +tachycardie ventriculaire, +angor, +ischémie myocardique, bradycardie.
• +Rares: maladies cardiaques sévères4, 6.
• +Très rares: insuffisance cardiaque4, 6.
• +Très rares: vascularite (essentiellement cutanée), vascularite leucocytoclastique.
• +
• -Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.
• -Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie.
• -Rares: œdème pulmonaire.
• -Très rares: décès par insuffisance respiratoire.
• -Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.
• +Fréquents: bronchospasme4, affection respiratoire, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite.
• +Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, pneumopathie, hypoxie.
• +Rares: œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle7.
• +Très rares: insuffisance respiratoire4.
• +Fréquence inconnue: infiltrats pulmonaires.
• -Cas isolés de perforation ou d'obstruction gastro-intestinale.
• +Très rares: perforation ou obstruction gastro-intestinale7.
• -Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.
• -Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.
• -Cas isolés de troubles cutanés, tels que dermatose bulleuse grave, y compris cas fatals de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs au cou ou à la nuque, douleurs.
• +Très fréquents: prurit, exanthème, +alopécie.
• +Fréquents: urticaire, sudation, sudation nocturne, +troubles cutanés.
• +Très rares: réactions cutanées bulleuses graves, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)7.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquents: hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs au cou et à la nuque, douleurs.
• -Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• +Très rares: insuffisance rénale (en association avec un syndrome de lyse tumorale)4.
• -Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.
• -Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, œdème périphérique, œdème facial.
• +Très fréquents: fièvre, frissons, asthénie, céphalées.
• +Fréquents: douleurs tumorales, tremblements, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, +fatigue, +frissons, +défaillance multiviscérale4, œdème périphérique, œdème facial.
• -Données provenant d'études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et sur la vascularite associée aux ANCA
• +Pour le calcul de la fréquence des effets indésirables, tous les grades de sévérité (de léger à grave) ont été pris en compte, sauf pour les effets indésirables marqués par «+». Pour ces derniers, le calcul de la fréquence repose uniquement sur les réactions graves (grade ≥3 des critères communs de toxicité du National Cancer Institute [NCI]). Seule la fréquence la plus élevée observée dans une étude est indiquée.
• +1 incluant les réactivations et les primo-infections, l'indication de fréquence se base sur le bras R-FC en cas de LLC récidivante/réfractaire
• +2 Voir également ci-dessous, paragraphe «Infections»
• +3 Voir également ci-dessous, paragraphe «Effets indésirables hématologiques»
• +4 Voir également ci-dessous, paragraphe «Réactions liées à la perfusion» De rares cas de décès ont été rapportés
• +5 Signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à différents moments jusqu'à quelques mois après la fin du traitement par rituximab
• +6 Observés essentiellement chez les patients ayant des problèmes cardiaques préexistants et/ou sous chimiothérapie cardiotoxique, et essentiellement liés aux RLP
• +7 Y compris cas de décès
• +* événements indésirables
• +Des signes et symptômes suggérant une RLP ont été rapportés chez plus de 50% des patients lors d'études cliniques et ont essentiellement été observés pendant la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. Ces symptômes englobent principalement la fièvre, les frissons et les tremblements. Les autres symptômes sont rougeurs, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausée, urticaire/exanthème, fatigue, céphalées, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleurs, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie ainsi que les symptômes d'un syndrome de lyse tumorale. Des RLP sévères (telles que bronchospasme ou hypotension) sont survenus dans 12% des cas au maximum.
• +Les autres réactions, signalées dans quelques cas, comprenaient infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Une aggravation de troubles cardiaques préexistants tels que l'angor ou l'insuffisance cardiaque, ainsi que des cas d'affections cardiaques sévères (défaillance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), d'œdème pulmonaire, de défaillance multiviscérale, de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de libération des cytokines, de défaillance rénale et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a nettement diminué lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après le huitième cycle thérapeutique de rituximab.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
• +Infections
• +Le rituximab a entraîné un déplétion en lymphocytes B chez 70% à 80% des patients, qui n'était toutefois associée à une baisse du taux sérique d'immunoglobulines que dans une minorité de cas.
• +Des infections à Candida localisées ainsi que des zonas ont été signalés dans des études cliniques randomisées avec une incidence accrue dans le bras de traitement par rituximab. Des infections sévères sont survenues chez 4% des patients sous rituximab en monothérapie. Une fréquence globale accrue d'infections, y compris de grade 3 ou 4, a été signalée pendant le traitement d'entretien par rituximab sur une période de 2 ans maximum, en comparaison du groupe sous observation. Pendant la période de traitement de 2 ans, aucune toxicité cumulative en termes d'infections rapportées n'est survenue. En outre, lors du traitement avec du rituximab, d'autres infections virales sévères, nouvelles, réactivées ou aggravées, ont été rapportées, dont certaines ont eu une issue fatale. La majorité des patients a reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves étaient notamment des infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona et virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ou au virus de l'hépatite C. Lors d'essais cliniques, des cas de LEMP d'issue fatale, survenant à la suite d'une progression de la maladie et d'un traitement répété, ont également été signalés. Des cas de réactivation de l'hépatite B, survenant généralement chez des patients traités par rituximab en association avec une chimiothérapie cytotoxique, ont été rapportés. Chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire, la fréquence de survenue d'une hépatite B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) était de 2% dans le bras R-FC vs 0% dans le bras FC. Chez les patients présentant un sarcome de Kaposi préexistant et exposés au rituximab, une progression du sarcome de Kaposi a été observée. Ces cas sont survenus en dehors des indications autorisées et principalement chez des patients séropositifs au VIH.
• +Effets indésirables hématologiques
• +Dans des études cliniques sur le rituximab en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont apparues uniquement chez un petit nombre de patients et étaient généralement légères et réversibles. Des cas de neutropénie sévère (grades 3 et 4) ont été rapportés chez 4,2% des patients, des cas d'anémie chez 1,1% et des cas de thrombopénie chez 1,7%. Pendant le traitement d'entretien par rituximab sur une période de 2 ans maximum, l'incidence de la leucopénie et de la neutropénie était plus élevée (5% vs 2%; grade 3/4 et 10% vs 4%; grade 3/4) que dans le groupe sous observation. L'incidence de la thrombopénie était faible (< 1%, grade 3/4) et ne présentait aucune différence entre les bras de traitement.Lors des études menées sur le rituximab en association avec une chimiothérapie, des leucopénies, neutropénies et pancytopénies de grade 3/4 ont été rapportées pendant le cycle thérapeutique, généralement avec une fréquence plus élevée que dans le groupe sous chimiothérapie sans rituximab (leucopénie 88% avec un protocole R-CHOP vs 79% avec un protocole CHOP, 23% avec R-FC vs 12% avec FC et neutropénie 24% avec R-CVP vs 14% avec CVP; 97% avec R-CHOP vs 88% avec CHOP, 30% avec R-FC vs 19% avec FC en cas de LLC non prétraitée, et pancytopénie 3% avec R-FC vs 1% avec FC en cas de LLC non prétraitée). Toutefois, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par rituximab et une chimiothérapie en comparaison de ceux traités par chimiothérapie seule n'était pas associée à une augmentation de l'incidence des infections et des infestations. Dans des études menées chez des patients non prétraités et des patients atteints de leucémie lymphatique chronique récidivante/réfractaire, après un traitement par rituximab plus FC, on a observé chez un maximum de 25% des patients traités par R-FC une neutropénie prolongée (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l entre le jour 24 et le jour 42 après la dernière dose) ou l'apparition tardive d'une neutropénie (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l après le jour 42 après la dernière dose chez des patients sans neutropénie prolongée antérieure ou chez des patients ayant récupéré avant le jour 42). Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence de l'anémie. Quelques cas de neutropénie tardive ont été signalés plus de 4 semaines après la dernière perfusion de rituximab. Dans l'étude sur le traitement en première ligne de patients atteints de LLC, les patients au stade Binet C dans le bras de traitement R-FC ont présenté davantage d'événements indésirables que ceux dans le bras de traitement FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire, 11% des patients du groupe R-FC et 9% des patients du groupe FC ont présenté une thrombopénie de grade 3/4.
• +Dans des études sur le rituximab, les patients atteints de maladie de Waldenström ont présenté des hausses temporaires des taux sériques d'IgM après le début du traitement, lesquelles peuvent être associées à une hyperviscosité et aux symptômes qui l'accompagnent. L'élévation transitoire du taux d'IgM est revenue généralement au moins à la valeur initiale en 4 mois.
• +Effet indésirables cardiovasculaires
• +Des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8% des patients pendant des études cliniques avec le rituximab en monothérapie. Les événements les plus fréquemment signalés étaient l'hypotension et l'hypertension. Des cas d'arythmie de grade 3 ou 4 (y compris de tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angor ont été rapportés pendant la perfusion. Pendant le traitement d'entretien, l'incidence des affections cardiaques de grade 3 à 4 chez des patients traités par rituximab était semblable à celle du groupe sous observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (dont fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie myocardique) chez 3% des patients sous rituximab et chez < 1% des patients du groupe sous observation. Dans des études cliniques sur le rituximab en association avec une chimiothérapie, l'incidence des arythmies cardiaques de grades 3 et 4, essentiellement des arythmies et tachycardies supraventriculaires ainsi que des flutters et fibrillations auriculaires, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies sont survenues en association avec la perfusion de rituximab ou étaient liées à des facteurs prédisposants tels qu'une fièvre, une infection, un infarctus du myocarde aigu ou des affections respiratoires ou cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes d'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris insuffisance cardiaque, affections myocardiques ou manifestation d'une coronaropathie. L'incidence totale des affections cardiaques de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 3% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (4% avec R-FC, 4% avec FC).
• +Système respiratoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle, dont quelques-uns d'issue fatale, ont été rapportés.
• +Affections neurologiques
• +Pendant la période de traitement (dans la phase d'induction, composée de 8 cycles thérapeutiques maximum avec R-CHOP), 4 patients (2%) du groupe R-CHOP, présentant tous des facteurs de risque cardiovasculaires, ont souffert d'un accident vasculaire cérébral thromboembolique pendant le premier cycle thérapeutique. Aucune différence n'est apparue entre les groupes de traitement concernant l'incidence d'autres événements thromboemboliques. En revanche, 3 patients (1,5%) du groupe CHOP ont présenté des événements cérébrovasculaires, qui sont tous survenus pendant la phase de suivi. L'incidence totale des affections du système nerveux de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 4% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (3% avec R-FC, 3% avec FC).
• +Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, y compris la maladie sous-jacente du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Une perforation gastro-intestinale, d'issue fatale dans quelques cas, a été observée chez des patients traités par rituximab pour un lymphome non hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, le rituximab était associé à une chimiothérapie.
• +Taux sérique d'IgG
• +Dans des études cliniques portant sur le rituximab dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, les taux sériques médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l) après le traitement d'induction, aussi bien dans le groupe rituximab que dans le groupe sous observation. Dans le groupe sous observation, le taux sérique médian d'IgG a ensuite augmenté pour atteindre des valeurs supérieures à la LLN, mais il est resté stable dans le groupe rituximab. La proportion de patients présentant un taux sérique d'IgG inférieur à la LLN était d'environ 60% dans le groupe rituximab pendant la période de traitement de 2 ans, tandis qu'elle a diminué dans le groupe sous observation (36% après 2 ans).
• +Un faible nombre de cas d'hypogammaglobulinémie a été observé dans des rapports spontanés et dans la littérature chez des enfants et des adolescents traités par rituximab. Quelques cas étaient graves et ont nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion à long terme en lymphocytes B chez les enfants et les adolescents sont inconnues.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques cas d'issue fatale, ont été très rarement signalés.
• +Sous-populations de patients - rituximab en monothérapie
• +Patients âgés (≥65 ans):
• +L'incidence globale des effets indésirables (tous grades de sévérité confondus) était semblable chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes (< 65 ans); il en va de même pour les effets indésirables de grade 3/4.
• +Charge tumorale élevée
• +Les patients présentant une charge tumorale élevée ont souffert plus fréquemment d'effets indésirables de grade 3/4 que ceux dont la charge tumorale était plus faible (25,6% vs 15,4%). L'incidence des effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, était semblable dans les deux groupes.
• +Traitement répété
• +Le pourcentage de patients rapportant des effets indésirables en cas de traitement répété par rituximab était semblable à celui des patients traités pour la première fois (effets indésirables tous grades de sévérité confondus et de grade 3/4).
• +Sous-populations de patients – rituximab en association avec une chimiothérapie CVP ou CHOP
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +En cas de LLC non prétraitée ou récidivante/réfractaire, la fréquence d'apparition des événements indésirables hématologiques et du système lymphatique de grades 3 et 4 était plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (< 65 ans).
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de la polyarthrite rhumatoïde et de vascularite associée aux ANCA
• -La sécurité et l'efficacité de rituximab n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
• +La sécurité et l'efficacité de Truxima n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
• +Très rares: hypogammaglobulinémie (IgM, IgG et/ou IgA dans la fourchette inférieure de la normale).
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
• +
• -Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Investigations
• +Affections hépatobiliaires
• -Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• +Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez des patients atteints de PR ainsi que chez des patients atteints de vascularite associée aux ANCA.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +Après la commercialisation, 5 cas de surdosage de rituximab ont été signalés. Dans trois de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté, mais des effets indésirables ont été signalés dans deux cas. Il s'agissait de symptômes grippaux avec une dose de 1,8 g de rituximab et d'une insuffisance respiratoire fatale avec une dose de 2 g de rituximab.
• -Lymphome non hodgkinien folliculaire
• +Lymphome non hodgkinien folliculaire chez les patients adultes
• -Après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation, le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significative du critère d'évaluation principal – la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur – chez les patients atteints d'un LNH folliculaire non prétraité par rapport aux patients sans traitement d'entretien. Cette amélioration de la PFS a été confirmée par une commission de contrôle indépendante (Independent Review Committee, IRC).
• -Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été constaté en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans événement (Event-free survival, EFS) et le taux de réponse globale (Overall response rate, ORR) (voir ci-dessous, tableau 1).
• -Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats concernant l'efficacité de rituximab en traitement d'entretien vs observation
• - Observation Rituximab HR (CI 95%) Valeur de p
• -Après 2 ans N=513 N= 505
• -PFS médiane NE NE 0.50 (0.39, 0.64) <0.0001
• -EFS médiane 37.8 NE 0.54 (0.43, 0.69) <0.0001
• -OS médiane NE NE 0.89 (0.45, 1.74) 0.725
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0.00015
• -
• - Observation Rituximab HR (CI à 95%) Valeur de p
• -Après 6 ans N= 513 N= 505
• -PFS médiane 49 NE 0.58 (0.48, 0.69) <0.0001
• -EFS médiane 48 NE 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
• -OS médiane NE NE 1.02 (0.71, 1.47) 0.896
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) - <0.0001
• +L'analyse principale prédéfinie a été réalisée après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non prétraité, une amélioration cliniquement pertinante et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, en comparaison du groupe sous observation (tableau 1).
• +Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été observé dans l'analyse principale concernant les critères d'évaluation secondaires que sont la survie sans événement (EFS) et le taux de réponse global (ORR) (voir ci-dessous, tableau 1).
• +Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (durée d'observation médiane de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par Rituximab en termes de PFS et d'EFS (tableau 1).
• +Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par rituximab vs observation au moment de l'analyse principale définie selon le protocole d'étude et après une durée de suivi médiane de 9 ans (analyse finale)
• + Analyse principale (durée de suivi médiane de 25 mois) Analyse finale (durée de suivi médiane de 9,0 ans)
• + Observation n = 513 Rituximab n = 505 Observation n = 513 Rituximab n = 505
• +Critère d'efficacité principal
• +Survie sans progression (médiane) NR NR 4,06 ans 10,49 ans
• +Valeur de p du test du log-rank < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0.50 (0.39, 0.64) 50% 0,61 (0,52; 0,73) 39%
• +Critères d'efficacité secondaires
• +Survie globale (médiane) NR NR NR NR
• +Valeur de p du test du log-rank 0,7246 0,7948
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0.89 (0.45, 1.74) 11% 1,04 (0,77; 1,40) -6%
• +Survie sans événement (médiane) 38 mois NR 4,04 ans 9,25 ans
• +Valeur de p du test du log-rank < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0,54 (0,43; 0,69) 46% 0,64 (0,54; 0,76) 36%
• +Taux de réponse global* 55% 74% 61% 79%
• +Valeur de p du test du khi carré < 0,0001 < 0,0001
• +Odds Ratio (IC à 95%) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)
• +* À la fin du traitement d'entretien/de l'observation; les résultats de l'analyse finale se basent sur une durée de suivi médiane de 73 mois.
• +NR: non atteint à la clôture de la phase clinique.
• +L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 2).
• -Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
• +Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B chez les patients adultes
• -Leucémie lymphatique chronique (LLC)
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC) chez les patients adultes
• -Réponse EULAR
• +Réponse EULAR (%)
• -Vascularite associée aux ANCA
• +Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients adultes
• -Non pertinent.
• +Truxima est administré par voie intraveineuse.
• -Troubles de la fonction hépatique/Troubles de la fonction rénale
• +Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale
• -Pharmacologie de sécurité
• -Mutagénicité/Carcinogénicité
• -La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• +Génotoxicité/ Carcinogénicité
• +La génotoxicitéet la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• +Le rituximab a été détecté dans le lait de guenons allaitantes.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. Lors d'études générales de toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet nocif sur les organes reproducteurs des animaux mâles ou femelles n'a été observé.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -La solution prête à la perfusion de Truxima est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 12 heures à une température comprise entre 15 et 25 °C. La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La solution de Truxima est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 12 heures à une température comprise entre 15 et 25 °C.
• +La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. Si cela s'avère impossible, le délai avant utilisation et les conditions de conservation depuis le moment de la dilution jusqu'à l'administration sont placés sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être supérieurs à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• -Truxima est un liquide clair, incolore, présenté en flacons stériles exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.
• -La quantité nécessaire de Truxima doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
• +Truxima est un liquide clair, incolore, présenté en flacons exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.
• +Utiliser des seringues et des aiguilles stériles pour la préparation de Truxima. La quantité nécessaire de Truxima doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
• -Mars 2021
• +Octobre 2021