• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Rituximabum.
• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q. s.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösung zum Verdünnen zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.
• -1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösung zum Verdünnen zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rheumatoide Arthritis
• -Truxima in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)
• -Truxima in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.
• -Die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima bei Non-Hodgkin-Lymphom wurde nicht belegt
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Infusionen von Truxima sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. Truxima kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.
• -Truxima wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. Truxima darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Vor jeder Verabreichung von Truxima soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn Truxima nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassungen während der Behandlung:
• -Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Truxima zu reduzieren. Wenn Truxima in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.
• -Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von Truxima können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• -Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Truxima abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ein Behandlungszyklus mit Truxima besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
• -Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.
• -Weitere Infusionen von Truxima können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.
• -Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
• -Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g Truxima auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.
• -Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Truxima, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• -Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.
• -In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2× 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2× 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2× 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• -Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).
• -Die Behandlung mit Truxima sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.
• -Liegt der letzte Behandlungszyklus mit Truxima ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.
• -Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit Truxima die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.
• -Die Anwendung von Truxima wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis
• -Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Truxima a zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
• -Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Truxima die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Truxima.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit Truxima eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Anwendung und Sicherheit von Truxima bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• -Betagte Patienten
• -Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
• -Ãœber Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• -Während oder nach der Anwendung von Rituximab sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatten Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
• -Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.
• -Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss Truxima dauerhaft abgesetzt werden.
• -Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit Truxima zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.
• -Infusionsreaktionen
• -Die Behandlung mit Rituximab führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit IRRs assoziiert. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Ãœber schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab -Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit Rituximab zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
• -Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion auf Truxima sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• -Pulmonale Ereignisse
• -Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Herz-Kreislauf
• -Da es während der Rituximab -Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Ãœberwachung des Blutbilds
• -Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
• -Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist indiziert.
• -Schutzimpfungen
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Truxima wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
• -Patienten, die mit Truxima behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit Rituximab im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
• -Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Rituximab erhalten.
• -Hautreaktionen
• -Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter Rituximab beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.
• -Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Ãœber die Sicherheit der Wiederbehandlung mit Rituximab in diesen Fällen ist nichts bekannt.
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Schwere virale Infektionen
• -Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• -Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• -Magen-Darm-Trakt
• -Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die Rituximab erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• -Störungen des Nervensystems
• -Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.
• -Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
• -Infusionsreaktionen
• -Die Verabreichung von Truxima a kann mit IRRs verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine IRR hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder Truxima -Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• -Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
• -Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit Rituximab wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
• -Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von Rituximab langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden. Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss Truxima vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht werden.
• -Anaphylaktische sowie andere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen sind bei Beginn, während und nach der i.v. Verabreichung von Proteinen an Patienten gemeldet worden. Arzneimittel zur Behandlung von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Glukokortikoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Verabreichung von Truxima zu einer allergischen Reaktion kommt.
• -Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.
• -Es sind keine Angaben über die Sicherheit von Truxima bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Bei der Behandlung mit Rituximab wurden Fälle von Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt beobachtet. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit Truxima an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken; während der Verabreichung von Truxima sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Da während der Infusion von Truxima eine Hypotonie auftreten kann, ist in Erwägung zu ziehen, ob in den 12 Stunden vor der Infusion von Truxima auf die Verabreichung blutdrucksenkender Medikamente verzichtet werden soll.
• -Infektionen
• -Nach der Behandlung mit Truxima besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Truxima sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Truxima an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Truxima eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• -Hepatitis B-Infektionen
• -Bei RA- und AAV-Patienten, die Rituximab erhielten, wurden Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion gemeldet, darunter solche mit tödlichem Ausgang.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• -Hautreaktionen
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Schutzimpfungen
• -Bei RA-Patienten sollte der Arzt den Impfstatus vor der Therapie mit Truxima überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Impfung sollte mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von Truxima abgeschlossen sein.
• -Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen sollten während der Therapie mit Truxima nicht durchgeführt werden.
• -Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann unter und nach der Therapie mit Truxima vermindert sein. Beim Vergleich von Patienten, die entweder mit Truxima und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, wurden 6 Monate nach Behandlungsende mit Truxima vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%) gezeigt.
• -Bei wiederholter Behandlung mit Truxima über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• -Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. Truxima sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.
• -Interaktionen
• -Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Truxima und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.
• -Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Ãœberempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
• -Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige Anwendung von Truxima und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit Truxima sollten während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von Rituximab in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit Truxima wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
• -In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Truxima wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Truxima nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit Truxima weiterführen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und Truxima in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit Truxima behandelt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Truxima auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61,6%).
• -Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.
• -Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (16,2%), Leukopenie (10,1%).
• -Unter der Behandlung mit Truxima wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von Truxima auftreten.
• -In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit Truxima behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.
• -Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden waren.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der MabThera-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Truxima -Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Truxima bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit Truxima behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: IRRs (12,1%).
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.
• -Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
• -Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%).
• -Häufig: Depression, Angst.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,2%).
• -Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig: Hypertonie (12,1%).
• -Häufig: Hypotonie.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Husten (13,1%), Epistaxis (11,1%), Dyspnoe (10,1%).
• -Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (18,2%), Diarrhöe (17,2%).
• -Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (10,1%).
• -Häufig: Urtikaria, Alopezie.
• -Selten: Juckreiz.
• -Ãœber Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde aus post-marketing Erfahrungen berichtet.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (17,2%), Arthralgie (13,1%).
• -Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Periphere Ödeme (16,2%), Müdigkeit (13,1%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13,1%).
• -Allgemeines
• -Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.
• -Ãœberdosierung
• -Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Ãœberdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.
• -Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale identifiziert. Bei Patienten mit einer Ãœberdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XC02
• -Wirkungsmechanismus
• -Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.
• -Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.
• -Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von Rituximab unter den Normalwert. Bei Patienten die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.
• -Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
• -Bei 96 von 1'039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• -Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Truxima behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Truxima behandelt werden, ist unklar.
• -Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.
• -Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10–25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.
• -Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.
• -Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1'000 mg und 2× 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• -Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.
• -Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10–25 mg pro Woche).
• -Auswirkung auf die Krankheitsaktivität
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• -Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein (mg/dl).
• -Tabelle 1: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• - ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Studie 1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• - ACR20 ACR50 ACR70 36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) 153 (51%)3 80 (27%)3 37 (12%)3 - - -
• -Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• +Composition
• +Principe actif: rituximabum.
• +Excipients: natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de rituximab.
• +1 flacon de 50 ml de solution à diluer pour perfusion contient 500 mg de rituximab.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Truxima est indiqué, en association avec le méthotrexate (MTX), dans le traitement de patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, après échec d'un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• +Truxima est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique).
• +L'efficacité et l'innocuité comparées de Truxima n'ont pas été prouvées dans le lymphome non hodgkinien.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les perfusions de Truxima doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée. Truxima convient à un traitement ambulatoire. Les patients développant des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant au moins 24 heures.
• +Truxima est administré, après dilution, en perfusion intraveineuse par voie spécifique. Truxima ne doit pas être injecté non dilué par voie i.v. et la solution préparée ne doit pas être administrée en perfusion brève.
• +Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Avant chaque administration de Truxima, un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.
• +Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si Truxima n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements posologiques en cours du traitement:
• +Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Truxima. Lorsque Truxima est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapeutiques devraient être appliquées.
• +Première perfusion: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Perfusions ultérieures: les perfusions ultérieures de Truxima peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP. Les patients doivent recevoir 100 mg de méthylprednisolone i.v.; l'administration doit être terminée 30 minutes avant chaque perfusion de Truxima (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un cycle de Truxima se compose de deux perfusions i.v. de 1'000 mg chacune à deux semaines d'intervalle. Selon l'évolution de la maladie, d'autres cycles de traitement pourront être administrés.
• +Première perfusionLa vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.
• +Les perfusions ultérieures de Truxima peuvent être débutées à la vitesse de 100 mg/h qui peut par la suite être augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 3 heures et 15 minutes.
• +Variante d'administration de perfusions successives ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml sur une durée de 120 minutes:
• +Si les patients n'ont pas présenté d'événements indésirables graves liés à la perfusion lors de la perfusion précédente, il est possible d'administrer la perfusion suivante sur une durée de 2 heures. Pour cette variante d'administration, il est recommandé de préparer une solution pour perfusion ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml (soit 1 g de Truxima pour 250 ml de solution pour perfusion prête à l'emploi). La perfusion est alors débutée à la vitesse de 250 mg/h durant les 30 premières minutes, puis poursuivie à la vitesse de 600 mg/h au cours des 90 minutes suivantes. Si cette perfusion de la durée de 2 heures est bien tolérée, cette vitesse de perfusion peut être maintenue lors des perfusions et cycles ultérieurs.
• +Les patients ayant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ou ayant présenté des RLP graves lors d'un précédent traitement biologique ou par Truxima, ne doivent pas être traités par le schéma de perfusion sur 2 heures.
• +A l'issue de la perfusion, on gardera un abord intraveineux in situ pendant une heure au moins pour pouvoir administrer un médicament par voie i.v. en cas de besoin. Si aucun effet médicamenteux indésirable ne survient durant cette période, on pourra retirer cet abord intraveineux.
• +Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2× 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2× 1'000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2× 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
• +La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée 24 semaines après le cycle précédent en recherchant une activité résiduelle ou une reprise de l'activité de la maladie. Un nouveau traitement doit être effectué si l'activité résiduelle de la maladie est supérieure à un DAS28-ESR de 2.6. Si le DAS28-ESR est inférieur à 2.6, le traitement devra être renouvelé dès que l'activité de la maladie augmente de nouveau (à un DAS28-ESR >2.6).
• +Le traitement par Truxima ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1.2 unités de DAS28-ESR après deux cycles de traitement.
• +Si le dernier cycle de traitement par Truxima remonte à ≥52 semaines, la même vitesse de perfusion que lors de la première dose doit être choisie pour la première perfusion du nouveau cycle.
• +En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines, et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par Truxima.
• +L'utilisation de Truxima n'est pas recommandée chez les patients naïfs de méthotrexate, car il n'est pas avéré que le rapport bénéfice-risque soit favorable.
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV)
• +Le traitement ne devrait être mené à bien que par des médecins expérimentés dans le domaine des maladies rhumatoïdes et immunologiques.
• +La posologie de Truxima recommandée pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA est de 375 mg/m2 de surface corporelle administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.
• +Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne par voie intraveineuse de 1'000 mg de méthylprednisolone pendant 1 à 3 jours est recommandée, suivie par 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire, en fonction des besoins cliniques, aussi rapidement que possible, jusqu'à l'arrêt) pendant et après le traitement par Truxima.
• +Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée le cas échéant.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• +L'utilisation et la sécurité d'emploi de Truxima n'ont pas à ce jour été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec insuffisance hépatique ou rénale.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Patients avec insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA). L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de rituximab. La majorité des patients avaient reçu rituximab associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques, doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution mortelle et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
• +En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p.ex: symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, Truxima doit être arrêté définitivement.
• +Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par Truxima peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
• +Réactions liées à la perfusion
• +L'administration de rituximab entraîne la libération de cytokines et elle est associée à des RLP, surtout lors de la première administration. L'incidence des RLP a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion. Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de rituximab; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, Å“dème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).
• +Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, on peut poursuivre la perfusion en ayant pris soin de diminuer de moitié la vitesse de perfusion (par exemple, de 100 mg/heure à 50 mg/heure) et en s'étant assuré que les symptômes aient entièrement disparu. Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• +Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. En cas de réaction d'hypersensibilité à Truxima, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• +Réactions pulmonaires
• +Les réactions pulmonaires observées sont l'hypoxie, les infiltrats pulmonaires et l'insuffisance respiratoire aigüe. La plupart de ces réactions ont été précédées par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé une aggravation de la symptomatologie alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des réactions pulmonaires ou d'autres RLP sévères doivent par conséquent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients avec des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou qui présentent une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aigüe peut s'accompagner d'effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d'Å“dèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des réactions pulmonaires graves, on interrompra immédiatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique.
• +Système cardiovasculaire
• +Comme une perfusion de rituximab peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
• +Surveillance de la formule sanguine
• +Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5× 109/l et/ou un taux plaquettaire <75× 109/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.
• +Des contrôles réguliers de la numération formule sanguine, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués.
• +Vaccinations préventives
• +L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par Truxima n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire.
• +Les patients traités par Truxima ne doivent pas recevoir de vaccins vivants. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants, mais il faudra alors s'attendre à un taux de réponse réduit. Dans une étude non randomisée, les patients sous rituximab en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• +Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, Varicella) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement avec rituximab.
• +Réactions cutanées
• +Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites chez de rares patients sous rituximab. Ces réactions sont survenues 1 à 13 semaines après le début du traitement. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie peut aider au diagnostic différentiel des réactions cutanées et au choix du traitement approprié.
• +Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par rituximab dans de tels cas.
• +Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec Truxima, il convient d'interrompre durablement le traitement.
• +Infections virales sévères
• +Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Truxima. Des infections virales sévères - nouvelles infections ou réactivation/exacerbation d'infections – à issue fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• +Des cas de réactivation d'une hépatite B – y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale – ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.
• +Avant l'instauration du traitement par Truxima, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Truxima. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.
• +Troubles du système nerveux
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes ont compris des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES/RPLS doit être confirmé par un examen d'imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
• +Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Truxima dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.
• +Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement de la vascularite associée aux ANCA.
• +Réactions liées à la perfusion
• +L'administration de Truxima peut entraîner des RLP associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Les symptômes qui signalent une RLP sont: céphalées, démangeaisons, fièvre, urticaire/exanthème, frissons, pyrexie, éternuements, Å“dème angioneurotique, irritation de la gorge, toux et bronchospasme – avec ou sans hypotension ou hypertension simultanée. Avant chaque perfusion de Truxima, un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique doivent toujours être administrés à titre de prémédication. En outre, chez les patients atteints de PR, une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des doses de glucocorticoïdes intraveineux plus élevées ont été administrées chez les patients avec vascularite associée aux ANCA.
• +La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3'095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de rituximab, et ce indépendamment de la dose.
• +Dans le cadre de l'expérience post-marketing, quatre RLP graves d'issue fatale ont été rapportées chez des patients atteints de PR (pour un total d'env. 150'000 patients traités atteints de PR). Les patients souffrant de cardiopathies préexistantes et les patients ayant déjà présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires par le passé doivent être étroitement surveillés.
• +De manière générale, la proportion de patients ayant développé une RLP a été plus élevée après la première perfusion d'un cycle qu'après la deuxième perfusion. Les patients ont mieux toléré les cycles suivants de rituximab que le premier cycle.
• +Les réactions rapportées ont généralement été réversibles lorsque la perfusion de rituximab a été par la suite soit administrée à vitesse réduite, soit interrompue, et lorsque les patients concernés ont reçu un antipyrétique, un antihistaminique et – dans des cas isolés, en fonction des besoins – de l'oxygène, un soluté de chlorure de sodium par voie i.v. ou des bronchodilatateurs ainsi que des glucocorticoïdes. Selon le degré de sévérité des RLP et les mesures nécessaires, Truxima doit être arrêté temporairement ou définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse réduite de moitié (p.ex. 50 mg/heure au lieu de 100 mg/heure) après régression totale des symptômes.
• +Des réactions anaphylactiques ainsi que d'autres réactions d'hypersensibilité ont été signalées au début, pendant et après l'administration de protéines par voie i.v. En cas de réaction allergique pendant l'administration de Truxima, il convient de pouvoir disposer immédiatement de médicaments destinés à traiter des réactions d'hypersensibilité, tels qu'adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes.
• +Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, les réactions liées à la perfusion étaient comparables à celles observées chez les patients atteints de PR.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'innocuité de Truxima chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (classe III de la NYHA). Des cas d'angor, d'arythmies cardiaques telles que flutter ou fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque ou d'infarctus du myocarde ont été observés pendant le traitement par rituximab. Aussi convient-il, avant le traitement par Truxima, de tenir compte du risque de complications cardiovasculaires suite à des RLP chez des patients avec antécédents de cardiopathie. De tels patients doivent être étroitement surveillés pendant l'administration de Truxima. Les patients présentant une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
• +Etant donné qu'une hypotension est susceptible de survenir pendant la perfusion de Truxima, il convient d'envisager de renoncer à l'administration d'antihypertenseurs dans les 12 heures précédant la perfusion.
• +Infections
• +Après le traitement par Truxima, le risque d'infection est potentiellement accru. Truxima ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une immunodéficience sévère (hypogammaglobulinémie, taux de CD4 ou de CD8 fortement réduit, par exemple). La prudence s'impose lors de la prescription de Truxima à des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques, ou à des patients souffrant d'affections sous-jacentes qui favorisent l'apparition d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une infection après un traitement par Truxima, il convient de poser un diagnostic rapidement et d'instaurer un traitement en conséquence.
• +Hépatite B
• +Chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et ceux avec AAV ayant reçu rituximab, des cas de réactivation d'une hépatite B ont été rapportés, dont certains avec issus fatale.
• +Avant l'instauration du traitement par Truxima, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Truxima. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• +Réactions cutanées
• +Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec Truxima, il convient d'interrompre durablement le traitement.
• +Vaccinations préventives
• +Avant d'initier un traitement par Truxima chez des patients atteints de PR, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. La vaccination devrait être terminée quatre semaines au moins avant la première administration de Truxima.
• +Aucune vaccination par des vaccins vivants ne doit être réalisée pendant le traitement par Truxima.
• +La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par Truxima. Dans une étude ayant comparé des patients traités par rituximab et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par rituximab.
• +Lors d'un traitement répété par rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• +Autres mises en garde et précautions
• +On n'a pas étudié l'efficacité et la sécurité d'emploi de Truxima lors du traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde.
• +Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'une pneumopathie sévère. C'est pourquoi la prudence s'impose lors de l'administration de Truxima à de tels patients.
• +On ne dispose pas de données chez les patients souffrant d'anémie (taux d'Hb <8,5 g/dl) ou de neutropénie (taux de neutrophiles <1'500/µl).
• +Interactions
• +On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre rituximab et d'autres médicaments. Les interactions avec le rituximab associé à la chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.
• +L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.
• +Les patients présentant des taux d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.
• +On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique sur l'utilisation concomitante de rituximab et d'anti-TNF. A l'issue du traitement par rituximab, il convient de n'administrer aucun anti-TNF pendant au moins 8 semaines.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Etant donné le temps de rétention prolongé de rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Truxima ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• +Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fÅ“tus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à rituximab pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées provenant d'études sur des femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. C'est la raison pour laquelle on ne doit pas administrer Truxima à des femmes enceintes, sauf si ceci est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace et la poursuivre jusqu'à 12 mois après la fin du traitement avec Truxima.
• +Allaitement
• +On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que rituximaba été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par Truxima ne doivent pas allaiter.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude relative aux répercussions de Truxima sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de Truxima dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +Effets indésirables
• +Données provenant d'études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et sur la vascularite associée aux ANCA
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1’000), très rares (<1/10’000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes, infection urinaire, infections (61,6%).
• +Fréquents: pneumonie, bronchite, sinusite, gastroentérite, tinea pedis.
• +Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d’une hépatite B.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquents: anémie (16,2%), leucopénie (10,1%).
• +Des événements neutropéniques ont été observés lors de l’administration de rituximab à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l’administration de rituximab.
• +Dans des études cliniques contrôlées par placebo, 0,94% (13/1382) des patients traités par Truxima et 0,27% (2/731) des patients sous placebo ont développé des neutropénies sévères.
• +Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d’apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.
• +Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe Truxima et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L’effet de plusieurs cycles de traitement par Truxima sur le développement d’une neutropénie chez les patients atteints d’une vascularite associée aux ANCA n’a pas été évalué dans des études cliniques.
• +La sécurité et l’efficacité de rituximab n’ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d’un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
• +Troubles du système immunitaire
• +Très fréquents: RLP (12,1%).
• +Fréquents: réactions d’hypersensibilité.
• +Occasionnels: Å“dèmes généralisés, bronchospasme, wheezing, Å“dème laryngé, Å“dème angioneurotique, prurit généralisé, anaphylaxie, réaction anaphylactoïde.
• +Rares: réactions anaphylactiques, Å“dème du larynx, Å“dème de Quincke.
• +Très rares: des RLP graves d’issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l’expérience post-marketing.
• +Des hypogammaglobulinémies (taux d’IgM, d’IgG ou d’IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypercholestérolémie, bouffées de chaleur.
• +Troubles psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (14,1%).
• +Fréquents: dépression, anxiété.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (17,2%).
• +Fréquents: migraine, paresthésie, vertiges, douleurs de type sciatique.
• +Troubles vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (12,1%).
• +Fréquents: hypotension.
• +Organes respiratoires
• +Très fréquents: toux (13,1%), épistaxis (11,1%), dyspnée (10,1%).
• +Rares: bronchospasme, wheezing.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: nausées (18,2%), diarrhées (17,2%).
• +Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-Å“sophagien, ulcérations buccales.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquents: éruption cutanée (10,1%).
• +Fréquents: urticaire, alopécie.
• +Rares: démangeaisons.
• +Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés après la mise sur le marché.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Très fréquents: spasmes musculaires (17,2%), arthralgies (13,1%).
• +Fréquents: myalgies, ostéoarthrite, bursite.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Très fréquents: Å“dèmes périphériques (16,2%), fatigue (13,1%).
• +Investigations
• +Très fréquents: augmentation de l’ALAT (13,1%).
• +Troubles généraux
• +Fréquents: asthénie, frissons.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques chez l'être humain. Le produit n'a pas été testé à des doses unitaires supérieures à 1'000 mg dans le cadre d'études cliniques contrôlées.
• +La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité. En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XC02
• +Mécanisme d'action
• +Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.
• +Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose.
• +Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer dans les 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Chez les patients atteints de PR, la durée de la déplétion en cellules B était variable. La majorité des patients atteints de PR a bénéficié d'un autre traitement avant que la réplétion en cellules B soit complète. En cas de vascularite associée aux ANCA, les cellules CD19-B ont diminué jusqu'à moins de 10 cellules/µl dans le sang périphérique après les deux premières perfusions de rituximab et sont restées à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'au 6e mois.
• +La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1,1% d'entre eux (4 patients).
• +La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1'039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
• +En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par rituximab ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par rituximab n'est pas encore connue.
• +Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
• +Efficacité clinique
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +L'efficacité et l'innocuité de rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été attestées dans trois études multicentriques randomisées, contrôlées et menées en double insu.
• +L'étude 1 (WA17042) était une étude comparative de phase III menée en double insu chez 517 patients n'ayant pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs traitements par des anti-TNF ou n'ayant pas toléré de tels médicaments. Etaient éligibles pour cette étude des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active sévère conformément aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 après 24 semaines. Les patients ont reçu deux administrations de 1'000 mg de rituximab en perfusion i.v. à 15 jours d'intervalle, chacune des deux perfusions ayant été administrée après la perfusion de 100 mg de méthylprednisolone. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par le méthotrexate (10-25 mg/semaine) ainsi que de la prednisone par voie orale à raison de 60 mg du 2e au 7e jour et 30 mg du 8e au 14e jour après la première perfusion.
• +Les patients ont été suivis au-delà de la 24e semaine pour étudier les critères d'évaluation à long terme; à cet effet, on a aussi eu recours à une évaluation radiographique à la 56e semaine. Durant cette période, les patients ont encore subi parfois d'autres cycles thérapeutiques avec rituximab suivant un plan expérimental en ouvert dans cette prolongation de l'étude.
• +L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3× 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2× 1'000 mg et 2× 500 mg). Rituximab a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1-5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
• +L'étude 3 (WA16291) était une étude contrôlée menée en double insu avec double placebo destinée à évaluer rituximab en monothérapie ou en association avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par un ou plusieurs DMARD.
• +Les patients témoins des trois études ont reçu une dose hebdomadaire de méthotrexate (10-25 mg par semaine).
• +Répercussions sur l'activité pathologique
• +Dans les trois études, l'administration de 2× 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Une amélioration cliniquement et statistiquement significative a également été constatée pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (articulations sensibles à la pression et tuméfiées, évaluation globale par le patient et le médecin, HAQ Disability Index Score, évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dl]).
• +Tableau 1: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• + Réponse ACR Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1’000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Etude 1 (WA17042)¹ n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• + ACR20 ACR50 ACR70 36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) 153 (51%)³ 80 (27%)³ 37 (12%)³ - - -
• +Etude 2 (WA17043)² n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• +Etude 3 (WA16291)² n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• -1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
• -2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
• +1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
• +2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
• -RF = Rheumafaktor
• -In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).
• -Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
• -Tabelle 2: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +FR = facteur rhumatoïde
• +Dans l'étude 3 (WA16291), l'efficacité de rituximab en monothérapie a été évaluée dans un groupe thérapeutique supplémentaire. Une réponse ACR20 a été observée chez 65% des patients de ce groupe, contre 38% des patients sous méthotrexate seul (p= 0,025).
• +Chez les patients traités par rituximab le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
• +Tableau 2: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Studie 1 (WA17042)¹ N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• -DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* -
• -EULAR-Response (%)
• -Keine Moderat Gut 78% 20% 2% 35% 50%* 15% - - -
• -Studie 2 (WA17043)² N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• -Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung) -0,8 (1.4) -2,0 (1,6) -1,9 (1,4)
• -EULAR-Response
• -Keine Moderat Gut 61% 35% 4% 37% 40% 23% 28% 59% 14%
• -Studie 3 (WA16291)² N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] -1,3 (1,2) –2,6 (1,3) -
• -EULAR-Response
• -Keine Moderat Gut 50% 45% 5% 18% 63% 20% - - -
• +Etude 1 (WA17042)1 n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• +Modification du DAS28 [valeur moyenne (écart type)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* -
• +Réponse EULAR (%)
• +Aucune Modérée Bonne 78% 20% 2% 35% 50%* 15% - - -
• +Etude 2 (WA17043)2 n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• +Modification moyenne du DAS28 (écart type) -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) -1,9 (1,4)
• +Réponse EULAR
• +
• + Aucune Modérée Bonne 61% 35% 4% 37% 40% 23% 28% 59% 14%
• +Etude 3 (WA16291)2 n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• +Modification du DAS [valeur moyenne (écart type)] -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) -
• +
• +Réponse EULAR
• + Aucune Modérée Bonne 50% 45% 5% 18% 63% 20% - - -
• -1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
• -2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
• -* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.
• -RF = Rheumafaktor
• -Radiographisch ermitteltes Ansprechen
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 63.
• -Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2× 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• -Tabelle 3: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• - Plazebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• -Studie WA17042 (TNF-IR) N= 184 N= 273
• -Durchschnittliche Änderung gegenüber der Baseline
• -Modifizierter Total Sharp Score 2,31 1,00
• -Erosions-Score 1,32 0,59
• -Score für Gelenkspaltverschmälerung 0,99 0,41
• -Anteil von Patienten ohne radiologische Veränderungen 46% 53%
• -Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen 52% 61%
• +1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
• +2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
• +* p <0,0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3
• +FR = facteur rhumatoïde
• +Réponse mesurée radiologiquement
• +Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 3).
• +Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous rituximab (2× 1'000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
• +Tableau 3: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• +Etude WA17042 (TNF-IR) (n= 184) (n= 273)
• +Modification moyenne par rapport au début du traitement
• +Score Sharp total modifié Score d'érosion Score du rétrécissement de l'interligne articulaire Proportion de patients sans modifications radiologiques Proportion de patients sans modifications érosives 2,31 1,32 0,99 46% 52% 1,00 0,59 0,41 53% 61%
• -Auswirkung auf die Lebensqualität
• -Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 4 und 5) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• -Tabelle 4: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• - Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• -Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• -Geistige Gesundheit
• -Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung) 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2)
• -p-Wert* 0,0002
• -Verbessert Unverändert Verschlechtert 40 (20%) 128 (65%) 29 (15%) 111 (38%) 144 (49%) 39 (13%) 29 (21%) 99 (70%) 13 (9%) 60 (34%) 90 (51%) 28 (16%)
• -p-Wert* 0,0015
• -Körperliche Gesundheit
• -Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2)
• -p-Wert* <0,0001
• -Verbessert Unverändert Verschlechtert 25 (13%) 158 (80%) 14 (7%) 141 (48%) 136 (46%) 17 (6%) 37 (26%) 92 (65%) 12 (9%) 88 (49%) 81 (46%) 9 (5%)
• -p-Wert* <0,0001
• +Répercussions sur la qualité de vie
• +Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 4 et 5) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par rituximab.
• +Tableau 4: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• + Etude 1 (WA17042) Etude 2 (WA17043)
• +Placebo + MTX n= 197 Rituximab + MTX n= 294 Placebo + MTX n= 141 Rituximab + MTX n= 178
• +Santé mentale
• +Modification moyenne (écart type) 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2)
• +Valeur de p* 0,0002
• +Amélioration Aucune modification Dégradation 40 (20%) 128 (65%) 29 (15%) 111 (38%) 144 (49%) 39 (13%) 29 (21%) 99 (70%) 13 (9%) 60 (34%) 90 (51%) 28 (16%)
• +Valeur de p* 0,0015
• +Santé physique
• +Modification moyenne (écart type) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2)
• +Valeur de p* <0,0001
• +Amélioration Aucune modification Dégradation 25 (13%) 158 (80%) 14 (7%) 141 (48%) 136 (46%) 17 (6%) 37 (26%) 92 (65%) 12 (9%) 88 (49%) 81 (46%) 9 (5%)
• +Valeur de p* <0,0001
• -* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen
• -Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = Verbessert,
• --6,33 < = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
• -Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = Verbessert,
• --5,42 < = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• -Tabelle 5: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• -Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert Placebo + MTX¹ N= 201 Mittelwert (Standardabweichung) Rituximab + MTX¹ N= 298 Mittelwert (Standardabweichung) p-Wert
• +* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test
• +Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6,33 = amélioration;
• +-6,33 < = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation
• +Catégorie «modification de la santé physique»: modification >5,42 = amélioration;
• +-5,42 < = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation
• +Tableau 5: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• +Réponse à la 24e semaine: modification par rapport à la valeur initiale Placebo + MTX¹ n= 201 Valeur moyenne (écart type) Rituximab + MTX¹ n= 298 Valeur moyenne (écart type) Valeur de p
• -1 Methotrexat
• +1 Méthotrexate
• -Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.
• -Laborwerte
• -Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.
• -In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit Rituximab und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.
• -Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit Rituximab ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45-64%).
• -Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit Rituximab im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit Rituximab während 24 Wochen stabil.
• -Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus vonRituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
• -Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen
• -In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n=306), und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n = 45).
• -Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2× 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion anTag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion anTag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).
• -Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Ãœbelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis
• -Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder RItuximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von RItuximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• -Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.
• -Tabelle 6: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• - Rituximab (N= 99) Cyclophosphamid (N= 98) Behandlungsunterschied (Rituximab – Cyclophosphamid)
• -Rate 63,6% 53,1% 10,6%
• -95,1% CI (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (−3,2%, 24,3%)
• +Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0,25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul, et ce dans les trois études.
• +Valeurs biologiques
• +Dans le cadre d'études cliniques, la recherche d'anticorps HACA s'est avérée positive chez 10% environ des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures. L'apparition de HACA pourrait s'accompagner de RLP plus fortes ou de réactions allergiques après la deuxième perfusion des cycles suivants. On n'a que rarement observé d'absence de déplétion en cellules B après d'autres cycles de traitement.
• +Dans l'une des études, la recherche d'anticorps antinucléaires (ANA) s'est avérée négative au 1er jour et positive à la 16e et/ou 24e semaine chez 15 patients sur 308 (4,8%) traités par rituximab et 8 patients sur 209 (3,8%) traités par le méthotrexate seul. Le profil d'effets indésirables chez ces patients n'a fourni aucun indice relatif au développement d'une nouvelle maladie auto-immune.
• +Dans les trois études, une nette baisse du taux de facteurs rhumatoïdes a été observée chez des patients FR-positifs après traitement par rituximab (plage de valeurs: 45-64%).
• +Après traitement par rituximab, le taux plasmatique global d'immunoglobulines, le taux global de lymphocytes et le taux de leucocytes sont généralement restés dans la plage de valeurs normales, à l'exception d'une baisse transitoire du taux de leucocytes au cours des quatre premières semaines suivant le traitement. Le taux d'anticorps IgG spécifiques contre les oreillons, la rubéole, la varicelle, l'anatoxine tétanique, la grippe et Streptococcus pneumoniae sont restés stables pendant 24 semaines après traitement par rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
• +L'effet de rituximab sur divers biomarqueurs a été étudié chez des patients inclus dans l'étude 3 (WA16291). Cette étude partielle a évalué l'influence d'un cycle unique de rituximab sur la concentration de marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs inflammatoires (interleukine 6, protéine C-réactive, protéine amyloïde A sérique et isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des autoanticorps (FR et anticorps anti-peptide citrulliné cyclique) et des marqueurs de la production d'immunoglobuline et du remodelage osseux [ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 (P1NP)]. Le traitement par rituximab – tant la monothérapie que le traitement associé avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide – a entraîné, par rapport au méthotrexate seul, une baisse significative de la concentration des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi. La concentration des marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine et P1NP) a significativement augmenté dans les groupes sous rituximabpar comparaison avec les patients ayant reçu uniquement le méthotrexate.
• +Étude avec une durée de perfusion raccourcie, de 2 heures, lors de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes
• +Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par rituximab. Des patients naïfs de trituximab (n=306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par rituximab (n = 45) étaient éligibles pour cette étude.
• +Les patients ont reçu 2 cycles de rituximab comportant chacun 2× 1'000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
• +L'objection principal de l'étude était d'évaluer la sécurité lors de l'administration de la deuxième perfusion (perfusion le jour 15) sur une période de 2 heures (120 minutes).
• +L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP (érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).
• +Vascularite associée aux ANCA
• +En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont été traités soit par du cyclophosphamide oral (2 mg/kg de poids corporel/jour) tous les jours pendant 3 à 6 mois puis par de l'azathioprine, soit par de rituximab (375 mg/m2) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux bras de l'étude ont reçu une thérapie pulsée par 1'000 mg de méthylprednisolone (ou un autre glucocorticoïde à une posologie équivalente) chaque jour pendant 1 à 3 jours puis de la prednisone orale (1 mg/kg de poids corporel/jour, au maximum 80 mg/jour). Après diminution progressive de la dose, la prednisone devait être arrêtée au cours des 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la noninfériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 6). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le traitement s'est avéré efficace, et ce aussi bien chez les patients avec vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée que chez les patients avec maladie récidivante.
• +Tableau 6: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• + rituximab (N= 99) Cyclophosphamide (N= 98) Différence entre les traitements (rituximab – cyclophosphamide)
• +Taux 63,6% 53,1% 10,6%
• +IC 95,1% (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (−3,2%, 24,3%)
• -In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.
• -Studien mit Truxima
• -Die Immunantwort auf das Biosimilar Truxima ist im Rahmen der klinischen Studien zum Vergleich mit dem Referenzpräparat (MabThera/Rituxan) eingehend untersucht worden.
• -Rheumatoide Arthritis (RA)
• -Die Wirksamkeit von Truxima bei RA wurde in der Studie CT-P10 3.2 nachgewiesen.
• -Studie CT-P10 3.2 (randomisierte, kontrollierte, multizentrische, doppelblinde, prospektive 3-armige Parallelgruppenstudie der Phase 3 bei Patienten mit RA): Im Hauptteil der Studie wurden jedem Patienten, der die Kriterien erfüllte, 2 Zyklen Truxima oder Rituxan/MabThera (jeweils 1000 mg) verabreicht; ein Zyklus umfasste hierbei jeweils 2 Infusionen im Abstand von 2 Wochen. Begleitend wurden Methotrexat (7,5–25 mg/Woche p. o. oder parenteral) und Folsäure (≥5 mg/Woche) gegeben. In der unverblindeten Verlängerungsphase der Studie wurde jedem Patienten, der die Kriterien erfüllte, zwischen Woche 48 und 52 des Gesamtstudienzeitraums ein weiterer Behandlungszyklus mit entweder Truxima oder Rituxan (1000 mg) verabreicht.
• -Die Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts (ANCOVA der Veränderung der Krankheitsaktivität laut DAS28 [CRP] in Woche 24 gegenüber Studienbeginn) belegt, dass die Behandlungsergebnisse der mit Truxima und der mit den Referenzpräparaten (Rituxan + MabThera) behandelten Gruppen vergleichbar sind.
• -Tabelle 1: Ergebnisse der Primäranalyse des DAS28 (ANCOVA) in Woche 24 in der Studie CT-P10 3.2 (zur Beurteilung der Wirksamkeit auswertbare Population)
• -Behandlungsgruppe n Least-Squares-Mittelwert (SD) Schätzer für den Behandlungsunterschied KI95 %
• +Dans l'étude RAVE, les patients du groupe rituximab n'avaient pas bénéficié d'un traitement d'entretien, alors que les patients du groupe cyclophosphamide avaient reçu un traitement d'entretien par de l'azathioprine après induction de la rémission. La persistance de l'efficacité au cours de l'étude RAVE a été évaluée après 12 et 18 mois; les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la rémission complète après 12 et 18 mois. Dans le groupe rituximab, 44% des patients étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 38% après 6, 12 et 18 mois. Parmi les patients traités par cyclophosphamide (suivi par de l'azathioprine), 38% étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 31% après 6, 12 et 18 mois.
• +Etudes avec Truxima
• +La réponse immunitaire au biosimilaire Truxima a fait l’objet d’évaluations approfondies dans le cadre d’essais cliniques en comparaison avec le produit de référence (MabThera/Rituxan).
• +Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• +L’efficacité de Truxima dans la PR a été démontrée dans, l’étude CT-P10 3.2.
• +L’étude CT-P10 3.2 (étude de Phase 3, randomisée, contrôlée, multicentrique, à 3 bras, en groupes parallèles, en double aveugle, prospective chez les patients atteints de PR). Lors du traitement initial, Truxima ou Rituxan/MabThera (1000 mg) a été administré à chaque patient éligible qui a reçu 2 cures : chaque cure consistait en 2 perfusions intraveineuses à 2 semaines d’intervalle. Du méthotrexate (7,5-25 mg/semaine p.o. ou par voie parentérale) et de l’acide folique (≥ 5 mg/semaine) ont été coadministrés. Lors de la phase d’extension du protocole en ouvert, Truxima ou Rituxan (1000 mg) a été administré à chaque patient éligible qui a reçu une cure entre les semaines 48 et 52 de la période complète de l’étude.
• +Le critère d’efficacité primaire (ANCOVA pour le changement, par rapport au départ, dans l’activité de la maladie mesurée par DAS28 [CRP] à la semaine 24) a démontré la similarité thérapeutique entre le groupe sous Truxima et le groupe sous les produits de référence (Rituxan + MabThera).
• +Tableau 7 Résultats de l’analyse primaire de DAS28 (ANCOVA) à la semaine 24 dans l’étude CT-P10 3.2 : Population admissible à l’évaluation de l’efficacité
• +Groupe de traitement n Moyenne des moindres carrés (ÉT) Différence estimée entre les traitements IC95 %
• -ANCOVA: analysis of covariance (Kovarianzanalyse); KI: Konfidenzintervall, CRP: C-reaktives Protein; DAS28: Disease Activity Score–28; SD: standard deviation (Standardabweichung)
• +ANCOVA : analyse de la covariance, IC : intervalle de confiance, CRP : Protéine C-réactive, DAS28 : Score d’activité de la maladie 28, ÉT : écart-type, N’ : nombre de sujets ayant une évaluation
• -Die Veränderung der Krankheitsaktivität gegenüber Studienbeginn laut DAS28 (CRP) in Woche 24 (Woche 24 des ersten Zyklus; Hauptteil der Studie) und in Woche 48 (Woche 24 des zweiten Zyklus; Verlängerung) war in den im Hauptteil der Studie mit Truxima, Rituxan und MabThera behandelten Gruppen vergleichbar.
• -Der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (ACR 20, 50 und 70) in Woche 24 und in Woche 48 war vergleichbar zwischen den Gruppen, die im Hauptteil der Studie mit Truxima, Rituxan und MabThera behandelt worden waren.
• -Pharmakokinetik
• -Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Le changement, par rapport au départ, de l’activité de la maladie mesurée par DAS28 (CRP) à la semaine 24 (semaine 24 de la 1re cure) de l’étude de base et à la semaine 48 (semaine 24 de la 2e cure) de la prolongation étaient similaires entre les groupes Truxima, Rituxan et MabThera dans la période principale de l’étude.
• +La proportion de patients qui ont obtenu une réponse clinique selon l’ACR 20, 50, 70 à la semaine 24 et la semaine 48 était similaire parmi les groupes Truxima, Rituxan et MabThera au cours de la période principale d’étude.
• +Pharmacocinétique
• +La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m2 était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de rituximab par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1'000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (Cmax): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8-279 µg/ml) et 370 µg/ml (212-637 µg/ml).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).
• +Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était d'env. 4,6 l (intervalle de 1,7 à 7,51 l).
• -Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut. Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.
• -Spezielle Populationen
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.
• -Studien zur Pharmakokinetik von Truxima
• -Die Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Profile von Truxima und dem Rituximab-Referenzpräparat wurde im Rahmen der pharmakokinetischen Analysen der klinischen Studien nachgewiesen.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von Rituximab und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.
• -Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Zwischen Truxima und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.
• -Truxima darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt werden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Die infusionsbereite Lösung von Truxima ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8 °C und während 12 Stunden bei 15-25 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• -Truxima ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.
• -Die erforderliche Menge von MabThera ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie. La demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée du rituximab est de 20,8 à 24 jours (entre 6,1 et 52 jours). La masse tumorale influe sur la clairance spécifique.
• +Populations particulières
• +Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique et l'état général selon l'OMS n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.
• +La pharmacocinétique du rituximab n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• +Etude de pharmacocinétique pour Truxima
• +La similarité des profils pharmacocinétiques de Truxima et de la préparation de référence de rituximab a été démontrée dans le cadre de l’analyse pharmacocinétique des études cliniques.
• +Données précliniques
• +La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées. L'association de rituximab avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.
• +Des études de toxicité sur le développement ont été menées chez des macaques de Java femelles auxquelles on a administré des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fÅ“tale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fÅ“tus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Truxima et les poches ou tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou polyéthylène.
• +On ne doit mélanger Truxima qu'avec les solutions figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +D'éventuelles répercussions sur la vaccination ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• +La solution de Truxima prête à être perfusée reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à 2-8 °C et pendant 12 heures à 15-25 °C. La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• +Truxima est un liquide clair, incolore, présenté en flacons exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.
• +La quantité nécessaire de Truxima doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
• +A l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 2 [A]
• -Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 1 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon contenant 10 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 2 [A]
• +Flacon contenant 50 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 1 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2018.