• -Excipients: natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia.
• +Excipients: Natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad injectabilia.
• -1 flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de rituximab.
• -1 flacon de 50 ml de solution à diluer pour perfusion contient 500 mg de rituximab.
• +1 flacon de 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 100 mg de rituximab.
• +1 flacon de 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 500 mg de rituximab.
• +Lymphomes non hodgkiniens
• +Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• +Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• +Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• +Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• +Traitement de patients avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• -L'efficacité et l'innocuité comparées de Truxima n'ont pas été prouvées dans le lymphome non hodgkinien.
• -Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire, DLBCL ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Lymphome non hodgkinien (LNH)
• +Lymphome non hodgkinien folliculaire
• +Monothérapie: la posologie recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines.
• +Traitement combiné: la posologie recommandée de Truxima administré en association avec un protocole CVP ou CHOP est de 375 mg/m2 de surface corporelle à raison d'une fois par cycle sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Truxima est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la prise orale du glucocorticoïde prévu dans le protocole de chimiothérapie.
• +Traitement d'entretien
• +Chez les patients non traités, Truxima est administré une fois tous les 2 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (12 perfusions au total).
• +Pour le traitement de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant ou réfractaire, ayant répondu à un traitement d'induction, Truxima est administré une fois tous les 3 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (8 perfusions au total).
• +Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
• +Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, Truxima devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP. La dose préconisée de Truxima est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Truxima est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC)
• +Il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale.
• +On envisagera en outre une prémédication avec des glucocorticoïdes juste avant le début de la perfusion Truxima pour diminuer la fréquence et le niveau de gravité des réactions aigues liées à la perfusion (RLP) et/ou un syndrome de libération des cytokines.
• +Chez les patients n'ayant encore pas été traités et chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, la dose de Truxima recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 du premier cycle de traitement, suivie de 500 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 des cycles 2 à 6 (avec des intervalles de quatre semaines). On administrera 25 mg/m2 de fludarabine et 250 mg/m2 de cyclophosphamide aux jours 2, 3 et 4 du premier cycle et aux jours 1 à 3 des cycles 2 à 6.
• +En cas de survenue d'infections graves ou de survenue de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie) de grade 3 ou 4 au 28e jour d'un cycle et dont on ne peut pas conclure qu'elles impliquent la moelle osseuse, on recommandera les ajustements de doses suivants:
• +Le traitement peut être repoussé de deux semaines avec réduction simultanée de 25% de la fludarabine et du cyclophosphamide dans les cycles suivants.
• +Si, après cette première réduction de la dose, survient une seconde cytopénie de grade 3 et 4, avec ou sans implication de la moelle osseuse, au 28e jour d'un cycle, on pourra encore diminuer de 25% la dose de fludarabine et de cyclophosphamide et une fois encore la repousser de deux semaines. Ceci équivaut à 50% de la dose normale de fludarabine et de cyclophosphamide.
• +
• -Première perfusionLa vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.
• +Première perfusion: La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de rituximab. La majorité des patients avaient reçu rituximab associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques, doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de rituximab. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans une étude clinique de phase III chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avaient reçu du rituximab associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques, doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• -En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p.ex: symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p. ex: symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +Patients avec affections systémiques hématologiques malignes
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Rituximab provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation [>25'000/mm3] ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.
• +Réactions liées à la perfusion
• +L'administration de rituximab entraîne la libération de cytokines et elle est associée à des RLP, surtout lors de la première administration. L'incidence des RLP a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion. Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de rituximab; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).
• +Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, on peut poursuivre la perfusion en ayant pris soin de diminuer de moitié la vitesse de perfusion (par exemple, de 100 mg/heure à 50 mg/heure) et en s'étant assuré que les symptômes aient entièrement disparu. Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• +Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. En cas de réaction d'hypersensibilité à Truxima, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• +Réactions pulmonaires
• +Les réactions pulmonaires observées sont l'hypoxie, les infiltrats pulmonaires et l'insuffisance respiratoire aigüe. La plupart de ces réactions ont été précédées par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé une aggravation de la symptomatologie alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des réactions pulmonaires ou d'autres RLP sévères doivent par conséquent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients avec des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou qui présentent une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aigüe peut s'accompagner d'effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d'œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des réactions pulmonaires graves, on interrompra immédiatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique.
• +Système cardiovasculaire
• +Comme une perfusion de rituximab peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
• +Surveillance de la formule sanguine
• +Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5× 109/l et/ou un taux plaquettaire <75× 109/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.
• +Des contrôles réguliers de la numération formule sanguine, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.
• +Vaccinations préventives
• +L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire.
• +Les patients traités par rituximab ne doivent pas recevoir de vaccins vivants. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants, mais il faudra alors s'attendre à un taux de réponse réduit. Dans une étude non randomisée, les patients sous rituximab en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• +Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, Varicella) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement avec rituximab.
• +Réactions cutanées
• +Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites chez de rares patients sous rituximab. Ces réactions sont survenues 1 à 13 semaines après le début du traitement. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie peut aider au diagnostic différentiel des réactions cutanées et au choix du traitement approprié.
• +Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par rituximab dans de tels cas.
• +Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec Truxima, il convient d'interrompre durablement le traitement.
• +Infections virales sévères
• +Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Truxima. Des infections virales sévères - nouvelles infections ou réactivation/exacerbation d'infections – à issue fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• +Des cas de réactivation d'une hépatite B – y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale – ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.
• +Avant l'instauration du traitement par Truxima, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Truxima. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.
• +Troubles du système nerveux
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes ont compris des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES/RPLS doit être confirmé par un examen d'imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
• +
• -La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3'095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de rituximab, et ce indépendamment de la dose.
• +La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3'095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de Rituximab, et ce indépendamment de la dose.
• -Réactions pulmonaires
• -Les réactions pulmonaires observées sont l'hypoxie, les infiltrats pulmonaires et l'insuffisance respiratoire aigüe. La plupart de ces réactions ont été précédées par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé une aggravation de la symptomatologie alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des réactions pulmonaires ou d'autres RLP sévères doivent par conséquent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients avec des antécédents d'insuffisance pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aigüe peut s'accompagner d'effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d'œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des réactions pulmonaires graves, on interrompra immédiatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique.
• -Système cardiovasculaire
• -Comme une perfusion de rituximab peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
• -Surveillance de la formule sanguine
• -Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5× 109/l et/ou un taux plaquettaire <75× 109/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.
• -Des contrôles réguliers de la numération formule sanguine, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'innocuité de rituximab chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (classe III de la NYHA). Des cas d'angor, d'arythmies cardiaques telles que flutter ou fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque ou d'infarctus du myocarde ont été observés pendant le traitement par rituximab. Aussi convient-il, avant le traitement par rituximab, de tenir compte du risque de complications cardiovasculaires suite à des RLP chez des patients avec antécédents de cardiopathie. De tels patients doivent être étroitement surveillés pendant l'administration de Truxima. Les patients présentant une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
• +Etant donné qu'une hypotension est susceptible de survenir pendant la perfusion de rituximab, il convient d'envisager de renoncer à l'administration d'antihypertenseurs dans les 12 heures précédant la perfusion de Truxima.
• +Hépatite B
• +Chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et ceux avec AAV ayant reçu rituximab, des cas de réactivation d'une hépatite B ont été rapportés, dont certains avec issus fatale.
• +Avant l'instauration du traitement par rituximab, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par rituximab. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• -Infections virales sévères
• -Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Truxima. Des infections virales sévères - nouvelles infections ou réactivation/exacerbation d'infections – à issue fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• -Des cas de réactivation d'une hépatite B – y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale – ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.
• -Avant l'instauration du traitement par Truxima, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Truxima. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• -La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par Truxima. Dans une étude ayant comparé des patients traités par rituximab et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par rituximab.
• -Lors d'un traitement répété par rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• -Tractus gastro-intestinal
• -Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.
• -Troubles du système nerveux
• -Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes ont compris des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES/RPLS doit être confirmé par un examen d'imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
• +La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par Truxima. Dans une étude ayant comparé des patients traités par Truxima et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par Truxima.
• +Lors d'un traitement répété par Truxima sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• +Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'une pneumopathie sévère. C'est pourquoi la prudence s'impose lors de l'administration de Truxima à de tels patients.
• -On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre rituximab et d'autres médicaments. Les interactions avec le rituximab associé à la chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.
• +On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre Truxima et d'autres médicaments. Les interactions avec le rituximab associé à la chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.
• -On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique sur l'utilisation concomitante de rituximab et d'anti-TNF. A l'issue du traitement par rituximab, il convient de n'administrer aucun anti-TNF pendant au moins 8 semaines.
• +On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique sur l'utilisation concomitante de Truxima et d'anti-TNF. A l'issue du traitement par Truxima, il convient de n'administrer aucun anti-TNF pendant au moins 8 semaines.
• -Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à rituximab pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées provenant d'études sur des femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. C'est la raison pour laquelle on ne doit pas administrer Truxima à des femmes enceintes, sauf si ceci est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace et la poursuivre jusqu'à 12 mois après la fin du traitement avec Truxima.
• +Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à Truxima pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle au rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées provenant d'études sur des femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. C'est la raison pour laquelle on ne doit pas administrer Truxima à des femmes enceintes, sauf si ceci est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace et la poursuivre jusqu'à 12 mois après la fin du traitement avec Truxima.
• +Expérience provenant d'études cliniques dans le LNH
• +On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2'300 patients environ dans lesquelles rituximab a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.
• +Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, herpes zoster, infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, sinusite, hépatite B.
• +Cas isolés d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (éventuellement neutropénie prolongée et/ou survenant de manière tardive après un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie.
• +Fréquents: anémie, pancytopénie, granulopénie.
• +Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
• +Troubles du système immunitaire
• +Très fréquent: œdème de Quincke.
• +Fréquent: hypersensibilité.
• +Très rare: vascularites.
• +Cas isolés de réactions de type maladie sérique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, élévation du LDH, hypocalcémie.
• +Troubles psychiatriques
• +Occasionnels: dépression, nervosité.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, troubles de l'anxiété.
• +Occasionnel: dysgueusie.
• +Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, paralysie faciale.
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
• +Troubles oculaires
• +Fréquents: troubles de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.
• +Cas isolés de perte grave de la vue.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Fréquents: acouphène, otalgies.
• +Cas isolés de perte de l'audition.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.
• +Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.
• +Organes respiratoires
• +Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.
• +Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie.
• +Rare: œdème pulmonaire.
• +Très rare: décès par insuffisance respiratoire.
• +Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: nausée.
• +Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge.
• +Occasionnels: dilatation de l'abdomen.
• +Cas isolés de perforation ou d'obstruction gastro-intestinale.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très rare: hépatite.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.
• +Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.
• +Cas isolés de troubles cutanés, tels que dermatose bulleuse grave, y compris cas fatals de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• +Troubles musculosquelettiques
• +Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs au cou ou à la nuque, douleurs.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très rare: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• +Troubles généraux et accidents au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.
• +Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, œdème périphérique, œdème facial.
• +Occasionnels: douleurs au site de perfusion.
• +Investigations
• +Très fréquent: chute du taux d'IgG.
• +Truxima est un biosimilaire du rituximab.
• +
• -En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par rituximab ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par rituximab n'est pas encore connue.
• +En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par Truxima ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par Truxima n'est pas encore connue.
• +Lymphome non hodgkinien folliculaire
• +Monothérapie
• +Dans le cadre de l'étude pivot, 166 patients atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, récidivant ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de rituximab en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), le taux de réponse global (overall response rate, ORR) a été de 48% (intervalle de confiance à 95% [CI95%]: 41%-56%), 6% des patients ayant présenté une réponse complète (complete response, CR) et 42% une réponse partielle (partial response, PR). Le délai médian jusqu'à progression (median time to progression, TTP) a été de 13,0 mois chez les répondeurs (projection).
• +Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%), et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse à rituximab.
• +Association avec CVP
• +Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m2 de surface corporelle, vincristine: 1,4 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m2 de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25,9 mois contre 6,7 mois, p <0,0001).
• +Traitement d'induction et traitement d'entretien ultérieur chez les patients non prétraités
• +Dans une étude de phase III, multicentrique, internationale, prospective et ouverte, 1193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non prétraité ont reçu un traitement d'induction par le protocole R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) ou R-FCM (n= 44) selon le choix de l'investigateur. Au total, 1'078 patients ont répondu au traitement d'induction (ORR 99%); 1'018 d'entre eux ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par rituximab (n= 505) ou pour être surveillés (n= 513).
• +Les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le traitement d'entretien par rituximab consistait en une perfusion unique de rituximab à une dose de 375 mg par m2 de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
• +Après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation, le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significative du critère d'évaluation principal – la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur – chez les patients atteints d'un LNH folliculaire non prétraité par rapport aux patients sans traitement d'entretien. Cette amélioration de la PFS a été confirmée par une commission de contrôle indépendante (Independent Review Committee, IRC).
• +Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été constaté en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans événement (Event-free survival, EFS) et le taux de réponse globale (Overall response rate, ORR) (voir ci-dessous, tableau 1).
• +Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats concernant l'efficacité de rituximab en traitement d'entretien vs observation
• + Observation Rituximab HR (CI 95%) Valeur de p
• +Après 2 ans N=513 N= 505
• +PFS médiane NE NE 0.50 (0.39, 0.64) <0.0001
• +EFS médiane 37.8 NE 0.54 (0.43, 0.69) <0.0001
• +OS médiane NE NE 0.89 (0.45, 1.74) 0.725
• +ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0.00015
• +Après 6 ans N= 513 N= 505
• +PFS médiane 49 NE 0.58 (0.48, 0.69) <0.0001
• +EFS médiane 48 NE 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
• +OS médiane NE NE 1.02 (0.71, 1.47) 0.896
• +ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) - <0.0001
• +
• +Le bénéfice du traitement d'entretien par rituximab a pu être confirmé de manière concordante dans tous les sous-groupes analysés, en fonction du sexe (masculin, féminin), de l'âge (<60 ans, ≥60 ans), du score FLIPI (1, 2 ou 3), du traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et indépendamment de la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR).
• +Traitement d'induction et traitement d'entretien chez les patients récidivants ou réfractaires
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique, internationale et prospective de phase III, menée en mode ouvert, 465 patients avec LNH folliculaire récidivant/réfractaire ont reçu dans un premier temps, après randomisation, un traitement d'induction soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 6 cycles; n= 231), soit par l'association rituximab plus CHOP (R-CHOP; n= 234). La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. Au total, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont ensuite, après une seconde randomisation, été affectés soit à un groupe recevant un traitement d'entretien par rituximab (n= 167), soit à un groupe sous observation uniquement (n= 167). Le traitement d'entretien par rituximab a consisté en une perfusion de 375 mg par m2 de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
• +Tableau 2: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)
• + CHOP R-CHOP Valeur de p
• +Critères d'évaluation principaux de l'efficacité
• +ORR 74% 87% 0,0003
• +CR 16% 29% 0,0005
• +PR 58% 58% 0,9449
• +Critères d'évaluation secondaires de l'efficacité
• +OS (médiane) NR NR 0,0508
• +PFS (médiane) 19,4 mois 33,2 mois 0,0001
• +
• +NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate);
• +CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
• +Chez les patients affectés après randomisation à l'un des deux groupes de la phase d'entretien de l'étude, la durée de suivi médiane a été de 28 mois. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement notable et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la PFS (délai entre la randomisation pour la phase d'entretien et la survenue d'une récidive, la progression de la maladie ou le décès du patient), par comparaison avec l'observation seule (p <0,0001, test du log-rank). La durée médiane de survie sans progression a été de 42,2 mois dans le groupe rituximab contre 14,3 mois dans le groupe sous observation. Selon l'analyse de régression de Cox, le traitement d'entretien par rituximab a abaissé de 61% le risque de progression ou de décès par comparaison avec l'observation sans traitement (IC à 95%: 45%-72%). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de survie sans progression à 12 mois était de 78% dans le groupe sous traitement d'entretien par rituximab contre 57% dans le groupe sous observation. L'analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice important du traitement d'entretien par rituximab par comparaison avec l'observation uniquement (p= 0,0039; test du log-rank). Le traitement d'entretien par rituximab a réduit le risque de décès de 56% (IC à 95%: 22%-75%).
• +Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par rituximab que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par rituximab a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 3). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).
• +Tableau 3: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)
• +Critères d'évaluation de l'efficacité Estimation de la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement, selon la méthode de Kaplan-Meier (mois)
• +Suivi (n= 167) Rituximab (n= 167) Test du log-rank Valeur de p
• +Survie sans progression (PFS) 14,3 42,2 <0,0001
• +Survie globale NR NR 0,0039
• +Délai jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome 20,1 38,8 <0,0001
• +Survie sans maladiea 16,5 53,7 0,0003
• +
• +NR: non atteint; a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• +Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
• +Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60–80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m2 de cyclophosphamide, 50 mg/m2 de doxorubicine, 1,4 mg/m2 de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m2 de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit rituximab (375 mg/m2) plus CHOP (R-CHOP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p= 0,0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68,2% dans le groupe R-CHOP contre 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62,4% dans le groupe R-CHOP contre 50,8% dans le groupe CHOP (p= 0,0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.
• +L'analyse de l'ensemble des paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a corroboré le bénéfice thérapeutique de R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète à l'issue du 8e cycle thérapeutique était de 76,2% dans le groupe R-CHOP contre 62,4% dans le groupe CHOP (p= 0,0028). Le protocole R-CHOP a abaissé le risque de progression de la maladie de 46% et le risque de récidive de 51%.
• +Les rapports de risque relatifs à la durée de survie sans événement et à la durée de survie globale (R-CHOP contre CHOP) se situaient respectivement en dessous de 0,83 et de 0,95 dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, International Pronostic Index [IPI] adapté en fonction de l'âge, classification selon Ann-Arbor, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, forte charge tumorale, atteinte extra-ganglionnaire, atteinte de la moelle osseuse). Le traitement par R-CHOP a été corrélé à une amélioration des résultats tant chez les patients présentant un risque élevé que chez ceux présentant un faible risque selon l'IPI adapté en fonction de l'âge.
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC)
• +Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients non prétraités et de 552 patients avec LLC récidivante ou réfractaire ont été randomisés et ont reçu, soit une chimiothérapie FC (25 mg/m2 fludarabine, 250 mg/m2 cyclophosphamide aux jours 1 à 3) toutes les 4 semaines durant 6 cycles, soit rituximab associé à un protocole FC (R-FC). Au cours du premier cycle, rituximab a été administré un jour avant la chimiothérapie à raison de 375 mg/m2, ainsi qu'au jour 1 de chaque cycle suivant, à raison de 500 mg/m2.
• +Dans l'étude de traitements de première ligne, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 42,8 mois dans le groupe R-FC et de 32,5 mois dans le groupe FC (p <0,0001). L'analyse de la survie globale a montré une meilleure survie dans le bras R-FC (p= 0,0427).
• +Le taux de réponse total a été de 86,1% vs 72,7%, la réponse complète (CR) de 36,0% vs 17,2% (p <0,0001).
• +Dans l'étude avec la maladie récidivante ou réfractaire, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p= 0,0002). La médiane de la survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras R-FC, elle est de 51,9 mois dans le bras FC.
• +Le taux de réponse total a été de 69,9% vs 58,0%, la réponse complète (CR) 24,3% vs 13,0% (p <0,0007).
• -Tableau 1: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• - Réponse ACR Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Etude 1 (WA17042)¹ n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• - ACR20 36 (18%) 153 (51%)³ -
• - ACR50 11 (5%) 80 (27%)³ -
• - ACR70 3 (1%) 37 (12%)³ -
• -Etude 2 (WA17043)² n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• - ACR20 45 (31%) 96 (52%)4 68 (55%)4
• - ACR50 19 (13%) 61 (33%)4 40 (33%)4
• - ACR70 6 (4%) 28 (15%)4 16 (13%)5
• -Etude 3 (WA16291)² n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• - ACR20 15 (38%) 28 (70%)5 -
• - ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• - ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• +Tableau 4: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• + Réponse ACR Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Etude 1 (WA17042)¹ n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• + ACR20 36 (18%) 153 (51%)³ -
• + ACR50 11 (5%) 80 (27%)³ -
• + ACR70 3 (1%) 37 (12%)³ -
• +Etude 2 (WA17043)² n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR-positifs
• + ACR20 45 (31%) 96 (52%)4 68 (55%)4
• + ACR50 19 (13%) 61 (33%)4 40 (33%)4
• + ACR70 6 (4%) 28 (15%)4 16 (13%)5
• +Etude 3 (WA16291)² n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• + ACR20 15 (38%) 28 (70%)5 -
• + ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• + ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• -Chez les patients traités par rituximab le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
• -Tableau 2: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Chez les patients traités par rituximab, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
• +Tableau 5: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 3).
• +Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 6).
• -Tableau 3: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• -Etude WA17042 (TNF-IR) N= 184 N= 273
• +Tableau 6: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• +Etude WA17042 (TNF-IR) (n= 184) (n= 273)
• -Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 4 et 5) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par rituximab.
• -Tableau 4: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• - Etude 1 (WA17042) Etude 2 (WA17043)
• +Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 7 et 8) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par rituximab.
• +Tableau 7: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• + Etude 1 (WA17042) Etude 2 (WA17043)
• -Valeur de p* 0,0002
• +Valeur de p* 0,0002
• -Valeur de p* 0,0015
• +Valeur de p* 0,0015
• -Valeur de p* <0,0001
• +Valeur de p* <0,0001
• -Valeur de p* <0,0001
• +Valeur de p* <0,0001
• -Tableau 5: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• +Tableau 8: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• -En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).
• +En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non-infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).
• -Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 6). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 9). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• -Tableau 6: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• - rituximab (N= 99) Cyclophosphamide (N= 98) Différence entre les traitements (rituximab – cyclophosphamide)
• +Tableau 9: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• + Rituximab (N= 99) Cyclophosphamide (N= 98) Différence entre les traitements (rituximab – cyclophosphamide)
• -Etudes avec Truxima
• -La réponse immunitaire au biosimilaire Truxima a fait l'objet d'évaluations approfondies dans le cadre d'essais cliniques en comparaison avec le produit de référence (MabThera/Rituxan).
• -Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• -L'efficacité de Truxima dans la PR a été démontrée dans, l'étude CT-P10 3.2.
• -L'étude CT-P10 3.2 (étude de Phase 3, randomisée, contrôlée, multicentrique, à 3 bras, en groupes parallèles, en double aveugle, prospective chez les patients atteints de PR). Lors du traitement initial, Truxima ou Rituxan/MabThera (1000 mg) a été administré à chaque patient éligible qui a reçu 2 cures: chaque cure consistait en 2 perfusions intraveineuses à 2 semaines d'intervalle. Du méthotrexate (7,5-25 mg/semaine p.o. ou par voie parentérale) et de l'acide folique (≥5 mg/semaine) ont été coadministrés. Lors de la phase d'extension du protocole en ouvert, Truxima ou Rituxan (1000 mg) a été administré à chaque patient éligible qui a reçu une cure entre les semaines 48 et 52 de la période complète de l'étude.
• -Le critère d'efficacité primaire (ANCOVA pour le changement, par rapport au départ, dans l'activité de la maladie mesurée par DAS28 [CRP] à la semaine 24) a démontré la similarité thérapeutique entre le groupe sous Truxima et le groupe sous les produits de référence (Rituxan + MabThera).
• -Tableau 7: Résultats de l'analyse primaire de DAS28 (ANCOVA) à la semaine 24 dans l'étude CT-P10 3.2: Population admissible à l'évaluation de l'efficacité
• -Groupe de traitement n Moyenne des moindres carrés (ÉT) Différence estimée entre les traitements IC95%
• -DAS28 (CRP)
• -Truxima 139 -2,14 (0,177) -0,05 (-0,29, 0,20)
• -Rituxan + MabThera 196 -2,09 (0,176)
• -ANCOVA: analyse de la covariance, IC: intervalle de confiance, CRP: Protéine C-réactive, DAS28: Score d'activité de la maladie 28, ÉT: écart-type, N: nombre de sujets ayant une évaluation
• -
• -Le changement, par rapport au départ, de l'activité de la maladie mesurée par DAS28 (CRP) à la semaine 24 (semaine 24 de la 1re cure) de l'étude de base et à la semaine 48 (semaine 24 de la 2e cure) de la prolongation étaient similaires entre les groupes Truxima, Rituxan et MabThera dans la période principale de l'étude.
• -La proportion de patients qui ont obtenu une réponse clinique selon l'ACR 20, 50, 70 à la semaine 24 et la semaine 48 était similaire parmi les groupes Truxima, Rituxan et MabThera au cours de la période principale d'étude.
• -Etude de pharmacocinétique pour Truxima
• -La similarité des profils pharmacocinétiques de Truxima et de la préparation de référence de rituximab a été démontrée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique des études cliniques.
• -La solution de Truxima prête à être perfusée reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à 2-8 °C et pendant 12 heures à 15-25 °C. La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La solution prête à la perfusion de Truxima est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 12 heures à une température comprise entre 15 et 25 °C. La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Truxima est un liquide clair, incolore, présenté en flacons exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.
• +Truxima est un liquide clair, incolore, présenté en flacons stériles exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.
• -Flacon contenant 10 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 2 [A]
• -Flacon contenant 50 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 1 [A]
• +Flacon contenant 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion (10 mg/ml): 2 [A]
• +Flacon contenant 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion (10 mg/ml): 1 [A]
• -iQone Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.
• +iQone Healthcare Switzerland Sàrl, Versoix
• -Octobre 2018.
• +Octobre 2019.