• -Lymphomes non hodgkiniens (LHN)
• +Lymphomes non hodgkiniens (LNH)
• +Traitement de patients pédiatriques non prétraités (âgés de ≥6 mois à < 18 ans) avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20-positif, lymphome de Burkitt (LB)/leucémie de Burkitt (leucémie aiguë lymphoblastique B – LAL-B) ou lymphome «Burkitt-like» (LB-like), à un stade avancé, en association avec une chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Truxima est indiqué en combinaison avec des glucocorticoïdes pour l'induction d'une rémission chez des patients pédiatriques (âgés de ≥2 ans à < 18 ans) atteints d'une granulomatose sévère active avec polyangéite (GPA) et de polyangéite microscopique (PAM).
• +Pemphigus vulgaris (PV)
• +Truxima est indiqué en combinaison avec des glucocorticoïdes pour le traitement de patients adultes atteints de pemphigus vulgaris (PV) modéré à sévère.
• -Ajustement de la posologie / titration
• +Ajustements posologiques en cours du traitement
• -Première perfusion: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• -Perfusions ultérieures: les perfusions ultérieures de Truxima peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Première perfusion chez les patients adultes: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Perfusions ultérieures chez les patients adultes: les perfusions ultérieures de Truxima peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Traitement d'entretien chez les adultes
• +Après l'induction d'une rémission avec rituximab, un traitement d'entretien chez les patients adultes atteints de GPA et de PAM peut être instauré au plus tôt 16 semaines après la dernière perfusion de rituximab.
• +Après l'induction d'une rémission avec d'autres immunosuppresseurs standards, un traitement d'entretien par rituximab doit être instauré dans les 4 semaines suivant la rémission de la maladie.
• +Un éventuel traitement d'appoint par corticostéroïdes doit être progressivement diminué, jusqu'à l'arrêt, selon l'évaluation clinique.
• +Truxima doit être administré à l'aide de deux perfusions intraveineuses de 500 mg chacune, à deux semaines d'intervalle, suivies d'une perfusion intraveineuse de 500 mg après 6, 12 et 18 mois et ensuite, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique.
• +Pemphigus vulgaris (PV) chez les adultes
• +La posologie recommandée de Truxima pour le traitement d'un pemphigus vulgaris est de 1'000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 1'000 mg deux semaines plus tard, en association avec un traitement par glucocorticoïdes qui sera progressivement réduit, jusqu'à l'arrêt.
• +Chez les patients adultes atteints de PV, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) est recommandée en cas de besoin pendant et après le traitement par rituximab, conformément aux recommandations cliniques locales.
• +Traitement d'entretien
• +Une perfusion intraveineuse d'entretien de 500 mg doit être administrée après 12 et 18 mois, puis, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique. L'administration de corticostéroïdes doit être progressivement diminuée, jusqu'à l'arrêt, selon les directives locales et après évaluation médico-clinique.
• +Traitement des récidives
• +En cas de récidive, les patients peuvent recevoir 1'000 mg par voie intraveineuse. Le personnel médical doit également envisager de recommencer l'administration ou d'augmenter la dose de glucocorticoïdes selon l'évaluation clinique.
• +Les perfusions suivantes peuvent être effectuées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
• +
• -L'utilisation et la sécurité d'emploi de Truxima n'ont pas à ce jour été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
• +Lymphome non hodgkinien
• +Prémédication
• +La sécurité et l'efficacité du rituximab chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans n'ont été démontrées que dans les indications de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Pour les enfants de moins de 3 ans, les données cliniques d'un seul patient sont disponibles. Les recommandations posologiques chez les enfants âgés de 6 mois à 3 ans reposent sur les données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK de population (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Truxima ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20-positif âgés de < 6 mois (voir «Efficacité clinique» «LDGCB CD20+/LB/LAL-B/LB-like chez des patients pédiatriques»).
• +Chez les patients pédiatriques atteints de lymphome non hodgkinien, une prémédication par paracétamol et antihistaminique H1 (= diphénhydramine ou équivalent) doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion de rituximab. En outre, de la prednisone doit être administrée comme indiqué au tableau 1.
• +Chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, Truxima doit être associé à une chimiothérapie systémique de type lymphome malin B (LMB) (voir tableaux 1 et 2). La dose recommandée de rituximab est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrée par perfusion intraveineuse. Aucun ajustement posologique de rituximab n'est nécessaire, sauf en fonction de la surface corporelle.
• +Tableau 1: Posologie de Truxima chez les patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien
• +Cycle Jour du traitement Détails d'utilisation
• +Phase préliminaire (COP) Pas d'administration de Truxima -
• +Phase d'induction 1 (COPDAM1) Jour -2 (correspondant au Jour 6 de la phase préliminaire) 1re perfusion de Truxima Pendant la première phase d'induction, la prednisone est intégrée dans la chimiothérapie et doit être administrée avant Truxima.
• +Jour 1 2e perfusion de Truxima Truxima est administré 48 heures après la première perfusion de Truxima.
• +Phase d'induction 2 (COPDAM2) Jour -2 3e perfusion de Truxima Pendant la deuxième phase d'induction, la prednisone n'est pas administrée en même temps que Truxima.
• +Jour 1 4e perfusion de Truxima Truxima est administré 48 heures après la troisième perfusion de Truxima.
• +Phase de consolidation 1 (CYM/CYVE) Jour 1 5e perfusion de Truxima La prednisone n'est pas administrée en même temps que Truxima.
• +Phase de consolidation 2 (CYM/CYVE) Jour 1 6e perfusion de Truxima La prednisone n'est pas administrée en même temps que Truxima.
• +Phase d'entretien 1 (M1) Jour 25 à 28 de la phase de consolidation 2 (CYVE) Pas d'administration de Truxima Commence lorsque les valeurs périphériques se sont été rétablies après la deuxième phase de consolidation (CYVE), avec ANC > 1,0 x 109/l et thrombocytes > 100 x 109/l
• +Phase d'entretien 2 (M2) Jour 28 de la phase d'entretien 1 (M1) Pas d'administration de Truxima. -
• +ANC (Absolute Neutrophil Count) = numération absolue des neutrophiles; COP = cyclophosphamide, vincristine, prednisone; COPDAM = cyclophosphamide, vincristine, prednisolone, doxorubicine, méthotrexate; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), méthotrexate; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEpesid (VP16)
• +
• +Tableau 2: Plan de traitement des patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien: chimiothérapie concomitante avec Truxima
• +Plan de traitement Stade du patient Détails d'utilisation
• +Groupe B Stade III avec taux de LDH élevé (> N x 2), Stade IV sans atteinte du SNC Phase préliminaire suivie de 4 phases: 2 phases d'induction (COPADM) avec MTX-HD 3 g/m2 et 2 phases de consolidation (CYM)
• +Groupe C Groupe C1: LAL-B sans atteinte du SNC, stade IV & LAL-B avec atteinte du SNC et sans atteinte du LCR Phase préliminaire suivie de 6 phases: 2 phases d'induction (COPADM) avec MTX-HD 8 g/m², 2 phases de consolidation (CYVE) et 2 phases d'entretien (M1 et M2)
• +Groupe C3: BAL avec atteinte du LCR, stade IV avec atteinte du LCR
• +Les phases consécutives doivent être exécutées dès que les valeurs sanguines se sont rétablies et que l'état du patient le permet, à l'exception des phases d'entretien qui sont effectuées à intervalles de 28 jours.
• +LAL-B = leucémie de Burkitt (leucémie aiguë lymphoblastique B); LCR = liquide céphalo-rachidien; SNC = système nerveux central; MTX-HD = méthotrexate à haute dose; LDH = lactate déshydrogénase.
• +
• +Première perfusion:
• +La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 0,5 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); en l'absence d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion, elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 0,5 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• +Perfusions suivantes:
• +Les doses suivantes de Truxima peuvent être administrées avec une vitesse de perfusion initiale de 1 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 1 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• +Vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM)
• +Les données cliniques concernant les enfants et les adolescents atteints de vascularite associée aux ANCA sont limitées. Il n'existe aucune donnée clinique concernant les enfants de moins de 6 ans. Les recommandations posologiques concernant les enfants de 2 à 6 ans reposent sur des données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK/PD.
• +Prémédication
• +Avant la première perfusion i.v. de Truxima, les patients pédiatriques atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique doivent recevoir de la méthylprednisolone par voie i.v. sur une période de 3 jours à raison de 30 mg/kg/jour (au maximum 1 g/jour) pour le traitement des symptômes sévères de vascularite. Selon l'évaluation clinique, jusqu'à 3 doses quotidiennes supplémentaires de 30 mg/kg de méthylprednisolone peuvent être administrées par voie i.v., soit un maximum de 6 doses quotidiennes.
• +Après la fin de l'administration de méthylprednisolone par voie i.v., les patients doivent recevoir de la prednisone par voie orale à raison de 1 mg/kg/jour (au maximum 60 mg/jour), qui doit être progressivement diminuée à 0,2 mg/kg/jour (au max. 10 mg/jour) si possible jusqu'au mois 6.
• +Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) est recommandée au besoin, pendant et après le traitement par rituximab.
• +Induction d'une rémission
• +La posologie recommandée de Truxima pour un traitement d'induction d'une rémission chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines.
• +Truxima ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints de GPA ou de PAM sévère active, car il existe un risque de réponse immunitaire insuffisante aux vaccinations contre des maladies infantiles fréquentes et évitables grâce à la vaccination (p.ex. rougeole, oreillons, rubéole et poliomyélite) (voir «Efficacité clinique» «Vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite [GPA] [granulomatose de Wegener] et polyangéite microscopique [PAM]) chez les patients pédiatriques»).
• -Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.
• +Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA ou un pemphigus vulgaris étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.
• -Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du Rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.
• +Patients pédiatriques
• +Il n'existe que des données limitées concernant les patients de moins de 3 ans. Pour plus d'informations, voir «Efficacité clinique» «LDGCB CD20+/LB/LAL-B/LB-like chez les patients pédiatriques»).
• +Lymphome non hodgkinien chez les enfants âgés de 6 mois à < 3 ans
• +Trois septicémies de grade 4 et un syndrome de Stevens-Johnson de grade 4 ont été observés chez des enfants âgés de 6 mois à < 3 ans ayant reçu un traitement par le rituximab (n = 6). En outre, les 6 patients présentaient un événement grave, dont une septicémie, un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de lyse tumorale.
• +Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA et de pemphigus vulgaris
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du Rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite associée aux ANCA et le pemphigus vulgaris n'ont pas été étudiées.
• -Le profil de sécurité global du rituximab en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.
• +Le profil de sécurité global du rituximab en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par Truxima en monothérapie (sous la forme d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien consécutif à un traitement d'induction) ou en association avec une chimiothérapie.
• -Très rares: Syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
• +Très rares: syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
• -Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, exitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
• +Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, excitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB/LB/LAL-B/LB-like
• +Au total, 309 patients pédiatriques ont reçu du rituximab et ont été inclus dans la population de l'analyse de sécurité.
• +Le profil de sécurité du rituximab chez les patients pédiatriques (âgés de ≥6 mois à < 18 ans) atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, correspond globalement en nature, en manifestation et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes atteints de LNH et de LLC. L'ajout de rituximab à une chimiothérapie a entraîné un risque plus élevé de certains événements, dont des infections (notamment la septicémie), par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Truxima n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active
• +Le profil de sécurité du rituximab chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM correspond en type, en nature et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes dans les indications auto-immunes autorisées, dont la GPA et la PAM.
• +Description de certains effets indésirables chez les patients pédiatriques
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans l'étude clinique menée chez des enfants et des adolescents atteints de GPA ou de PAM, les RLP rapportées ont été essentiellement observées pendant la première perfusion (8 patients [32%]) et ont diminué au fil du temps avec le nombre de perfusions ultérieures du rituximab (20% lors de la deuxième perfusion, 12% lors de la troisième et 8% lors de la quatrième). Les symptômes de RLP les plus fréquemment rapportés pendant la phase d'induction d'une rémission étaient: céphalées, éruption cutanée, rhinorrhée et fièvre (8% pour chaque symptôme). Les symptômes de RLP observés étaient comparables aux symptômes connus chez les adultes atteints de GPA ou de PAM et traités par rituximab. La majorité des RLP étaient de grades 1 et 2, on a rapporté deux RLP non graves de grade 3 et aucune RLP de grade 4 ou 5. Une RLP grave de grade 2 (œdème généralisé qui s'est résorbé sous traitement) a été rapportée chez un patient.
• +Infections
• +Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM sévère active, 91% des infections rapportées étaient non graves et 90% étaient légères à modérées.
• +Les infections les plus fréquentes dans la phase globale étaient: infections des voies respiratoires supérieures (48%), grippe (24%), conjonctivite (20%), rhinopharyngite (20%), infections des voies respiratoires inférieures (16%), sinusite (16%), IVRI virales (16%), infection de l'oreille (12%), gastroentérite (12%), pharyngite (12%) et infection urinaire (12%). Des infections graves ont été signalées chez 7 patients (28%) et englobaient les événements suivants, les plus fréquemment rapportés: grippe (2 patients [8%]) et infections des voies respiratoires inférieures (2 patients [8%]).
• +Après la commercialisation, des infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par rituximab.
• +Tumeurs malignes
• +Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques, aucune tumeur maligne n'a été rapportée sur une période de suivi de 54 mois maximum.
• +Hypogammaglobulinémie
• +Chez des patients adultes et pédiatriques atteints de GPA et de PAM traités par rituximab, on a observé une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale).
• +Une hypogammaglobulinémie a été détectée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle était sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion de longue durée en lymphocytes B chez les patients pédiatriques sont inconnues.
• +Dans l'étude clinique portant sur des patients pédiatriques, un événement d'hypogammaglobulinémie a été rapporté chez 3/25 (12%) patients, 18 patients (72%) ont présenté un taux faible prolongé d'IgG (défini comme un taux d'Ig en dessous de la limite inférieure de la normale pendant 4 mois au moins) (dont 15 patients ont également présenté un taux faible prolongé d'IgM) pendant toute la durée de l'étude. Trois patients ont reçu un traitement par immunoglobulines par voie intraveineuse (IG i.v.). Ces données étant limitées, il est impossible de déterminer de manière concluante si le taux faible prolongé d'IgG et d'IgM a entraîné un risque accru d'infection grave chez ces patients.
• +Au total, 4/25 patients (16%) ont développé des anticorps contre le rituximab (anti-drug antibodies, ADA) pendant toute la durée de l'étude. Des données limitées montrent qu'aucune tendance n'a été observée concernant les effets indésirables chez les patients positifs aux ADA.
• +Aucune tendance visible ou conséquence négative de la présence d'ADA n'a été constatée sur la sécurité ou l'efficacité lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de pemphigus vulgaris
• +Le profil de sécurité du rituximab chez des patients atteints de PV correspondait au profil de sécurité connu dans d'autres indications auto-immunes autorisées (PR, GPA/PAM).
• +Tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables mentionnés dans le tableau 3 englobent des événements indésirables survenus à un taux ≥5% chez des patients atteints de PV et traités par rituximab, avec une différence absolue d'incidence ≥2% entre le groupe traité par rituximab et celui ayant reçu une dose standard de prednisone jusqu'au mois 24. Aucun patient n'a été exclus de l'étude en raison d'effets indésirables.
• +Tableau 3: Effets indésirables chez des patients atteints de pemphigus vulgaris, traités par rituximab dans l'étude 1 sur le PV (jusqu'au mois 24) et l'étude 2 sur le PV (jusqu'à la semaine 52), ou survenus pendant la surveillance post-commercialisation
• +Classe de système d'organes MedDRA Très fréquents Fréquents Fréquence inconnue
• +Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieures Infection à Herpesviridae Zona Herpes simplex Conjonctivite Rhinopharyngite Candidose buccale Infection urinaire Infections virales sévères1
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y incl. kystes et polypes) Papillome cutané
• +Affections psychiatriques Trouble dépressif persistant Dépression sévère Irritabilité
• +Affections du système nerveux Céphalées Vertiges
• +Affections cardiaques Tachycardie
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales hautes
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Prurit Urticaire Affections cutanées
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Douleurs de l'appareil locomoteur Arthralgie Dorsalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Asthénie Fièvre
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réactions liées à la perfusion2
• +1Observées dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Voir également ci-dessous, paragraphe «Infections». 2 Les réactions liées à la perfusion dans l'étude 1 sur le PV incluaient des symptômes rapportés après chaque perfusion lors de la visite prévue suivante et des effets indésirables survenant le jour de la perfusion ou le lendemain. Les symptômes les plus fréquents/termes préférentiels des réactions liées à la perfusion dans l'étude 1 sur le PV incluaient céphalées, frissons, pression artérielle élevée, nausée, asthénie et douleurs. Les symptômes les plus fréquents/termes préférentiels des réactions liées à la perfusion dans l'étude 2 sur le PV incluaient dyspnée, érythème, hyperhidrose, bouffées vasomotrices/bouffées de chaleur, hypotension/pression artérielle basse et éruption cutanée/éruption cutanée avec démangeaisons.
• +
• +Description de certains effets indésirables chez des patients adultes atteints de pemphigus vulgaris
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans l'étude 1 sur le PV (ML22196), les réactions liées à la perfusion étaient fréquentes (58%). La quasi-totalité des réactions liées à la perfusion étaient légères à modérées. La proportion de patients présentant des réactions liées à la perfusion était de 29% (11 patients) après la première perfusion, de 40% (15 patients) après la deuxième, de 13% (5 patients) après la troisième et de 10% (4 patients) après la quatrième. Aucun patient n'a abandonné le traitement en raison de réactions liées à la perfusion. Les symptômes des réactions liées à la perfusion étaient comparables en nature et en grade de sévérité à ceux des patients atteints de PR et de GPA/PAM.
• +Dans l'étude 2 sur le PV (WA29330), les RLP sont survenues essentiellement lors de la première perfusion et leur fréquence a diminué avec les perfusions suivantes: des RLP sont apparues respectivement chez 17,9%, 4,5%, 3% et 3% des patients après la première, la deuxième, la troisième et la quatrième perfusion. Chez 11/15 patients ayant présenté au moins une RLP, les RLP étaient de grade 1 ou 2. Chez 4/15 patients, des RLP de grade ≥3 ont été rapportées et ont entraîné un arrêt du traitement par rituximab. Trois de ces quatre patients ont eu des RLP graves (mettant en jeu le pronostic vital). Des RLP graves sont survenues lors de la première (2 patients) ou de la deuxième (1 patient) perfusion et ont disparu après un traitement symptomatique.
• +Infections
• +Dans l'étude 1 sur le PV, 14 patients (37%) du groupe rituximab ont présenté des infections liées au traitement, contre 15 patients (42%) du groupe recevant la posologie standard de prednisone. Les infections les plus fréquentes dans le groupe rituximab étaient des infections à Herpes simplex et des zonas, des bronchites, des infections urinaires, des mycoses et des conjonctivites. Chez 3 patients (8%) du groupe rituximab, un total de 5 infections graves sont survenues (pneumonie à Pneumocystis jirovecii, thrombose infectieuse, discopathie intervertébrale, inflammation pulmonaire, septicémie à staphylocoques), et chez un patient (3%) du groupe traité par la posologie standard de prednisone, une infection grave a été rapportée (pneumonie à Pneumocystis jirovecii).
• +Dans l'étude 2 sur le PV, des infections sont survenues chez 42 patients (62,7%) du bras rituximab. Les infections les plus fréquentes dans le groupe rituximab étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, des candidoses buccales et des infections urinaires. Des infections graves sont survenues chez six patients (9%) du bras rituximab.
• +Après la commercialisation, des infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par rituximab.
• +Modifications des valeurs biologiques
• +Dans l'étude 2 sur le PV, dans le bras rituximab, une baisse transitoire de la numération lymphocytaire a été observée très fréquemment après la perfusion, déclenchée par une baisse des populations de lymphocytes T périphériques ainsi qu'une baisse transitoire du taux de phosphore. On suppose que ce phénomène était induit par la perfusion intraveineuse de méthylprednisolone en prémédication.
• +Dans l'étude 2 sur le PV, des taux faibles d'IgG ont été observés fréquemment et des taux faibles d'IgM ont été observés très fréquemment. Toutefois, il n'y avait aucune indication d'un risque accru d'infections graves après l'apparition de taux faibles d'IgG ou d'IgM.
• -L'analyse principale prédéfinie a été réalisée après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non prétraité, une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, en comparaison du groupe sous observation (tableau 1).
• -Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été observé dans l'analyse principale concernant les critères d'évaluation secondaires que sont la survie sans événement (EFS) et le taux de réponse global (ORR) (voir ci-dessous, tableau 1).
• -Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (durée d'observation médiane de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par Rituximab en termes de PFS et d'EFS (tableau 1).
• -Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par rituximab versus observation au moment de l'analyse principale définie selon le protocole d'étude et après une durée de suivi médiane de 9 ans (analyse finale)
• +L'analyse principale prédéfinie a été réalisée après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non prétraité, une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, en comparaison du groupe sous observation (tableau 4).
• +Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été observé dans l'analyse principale concernant les critères d'évaluation secondaires que sont la survie sans événement (EFS) et le taux de réponse global (ORR) (voir ci-dessous, tableau 4).
• +Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (durée d'observation médiane de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par Rituximab en termes de PFS et d'EFS (tableau 4).
• +Tableau 4: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par rituximab versus observation au moment de l'analyse principale définie selon le protocole d'étude et après une durée de suivi médiane de 9 ans (analyse finale)
• -L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 2).
• -Tableau 2: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)
• +L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 5).
• +Tableau 5: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)
• -Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par rituximab que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par rituximab a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 3). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).
• -Tableau 3: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)
• +Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par rituximab que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par rituximab a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 6). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).
• +Tableau 6: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)
• +LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like chez les patients pédiatriques
• +Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert sur la chimiothérapie de type lymphome malin B (LMB) (corticostéroïde, vincristine, cyclophosphamide, méthotrexate à haute dose, cytarabine, doxorubicine, étoposide et trithérapie intrathécale [méthotrexate/cytarabine/corticostéroïde]) seule ou en association avec du rituximab a été menée chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Le stade avancé est défini comme un stade III avec un taux élevé de LDH («B élevé»), [LDH > deux fois la limite supérieure de la normale pour les adultes (> N x 2)] ou tout stade IV ou LAL-B. Les patients ont été randomisés et ont reçu une chimiothérapie LMB ou six perfusions intraveineuses du rituximab à une posologie de 375 mg/m² de surface corporelle en association avec une chimiothérapie LMB (deux pendant chacune des deux phases d'induction et une pendant chacune des deux phases de consolidation) selon le schéma LMB.
• +Au total, 328 patients randomisés dans deux bras de traitement - LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB plus rituximab) - ont été inclus dans les analyses d'efficacité, un patient de moins de 3 ans ayant reçu du rituximab en association avec la chimiothérapie LMB.
• +Les deux bras de traitement, LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB avec du rituximab), étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques à l'inclusion. L'âge médian des patients était de 7 ans dans le bras LMB et de 8 ans dans le bras R-LMB. Environ la moitié des patients étaient dans le groupe B (50,6% dans le bras LMB et 49,4% dans le bras R-LMB), 39,6% dans le groupe C1 dans les deux bras, et dans le groupe C3, 9,8% étaient dans le bras LMB et 11,0% dans le bras R-LMB. Sur la base de la classification de Murphy, la plupart des patients avaient un LB de stade III (45,7% dans le bras LMB et 43,3% dans le bras R-LMB) ou une LAL-B, sans atteinte du SNC (21,3% dans le bras LMB et 24,4% dans le bras R-LMB). Moins de la moitié des patients (45,1% dans les deux bras) présentaient une atteinte de la moelle osseuse et la plupart des patients (72,6% dans le bras LMB et 73,2% dans le bras R-LMB) ne présentaient aucune atteinte du SNC. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans événement (EFS), un événement étant défini comme l'apparition d'une progression de la maladie, d'une récidive, d'une deuxième tumeur maligne, d'un décès toutes causes confondues ou d'une absence de réponse, démontrée par la détection de cellules vivantes dans des résidus après la deuxième phase CYVE, selon l'événement qui survient en premier. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient l'OS et la CR (complete remission – rémission complète).
• +Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée de suivi médiane d'environ 1 an, on a observé une amélioration cliniquement significative du critère d'évaluation principal (EFS), avec un taux estimé à 1 an de 94,2% (IC à 95%, 88,5% – 97,2%) dans le bras R-LMB vs 81,5% (IC à 95%, 73,0% – 87,8%) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0,33 (IC à 95%, 0,14 – 0,79). Selon la recommandation de l'IDMC (independent data monitoring committee - comité indépendant de contrôle des données), la randomisation a été arrêtée sur la base de ces résultats et les patients du bras LMB ont pu passer dans le bras rituximab.
• +Les analyses principales d'efficacité ont été réalisées chez 328 patients randomisés (population en ITT) avec un suivi médian de 3,1 ans. L'analyse principale d'efficacité a indiqué un bénéfice en termes d'EFS pour rituximab associé à une chimiothérapie LMB par rapport à la chimiothérapie LMB seule. Les taux d'EFS sur 3 ans étaient de 82,3% (IC à 95%: 75,7%, 87,5%) pour la chimiothérapie seule (bras LMB; N = 164) avec 28 événements et de 93,9% (IC à 95%: 89,1%, 96,7%) pour rituximab plus chimiothérapie (bras R-LMB; N = 164) avec 10 événements; le HR ajusté selon le modèle de Cox était de 0,32 (IC à 90%: 0,17, 0,58) avec une valeur de p au test du log-rank unilatéral de 0,0006. L'analyse de régression de Cox a été ajustée en fonction du groupe national, de l'histologie et du groupe de traitement.
• +Au moment des analyses d'efficacité principales, les résultats du critère d'évaluation secondaire survie globale (OS) étaient les suivants: les taux d'OS à 3 ans étaient respectivement de 87,3% (IC à 95%: 81,2%, 91,6%) et de 95,1% (IC à 95%: 90,5%, 97,5%) dans les bras de traitement LMB et R-LMB, tandis que 20 décès ont été enregistrés dans le bras LMB et 8 dans le bras R-LMB (HR ajusté selon le modèle de Cox: 0,36 [IC à 95%: 0,16–0,81]).
• +
• -Dans les trois études, l'administration de 2× 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Dans les trois études, l'administration de 2× 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 7). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• -Tableau 4: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• +Tableau 7: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Chez les patients traités par rituximab, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
• -Tableau 5: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• +Chez les patients traités par rituximab, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 8).
• +Tableau 8: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 6).
• +Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 9).
• -Tableau 6: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• +Tableau 9: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• -Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 7 et 8) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par rituximab.
• -Tableau 7: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• +Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 10 et 11) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par rituximab.
• +Tableau 10: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• -Tableau 8: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• +Tableau 11: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• -Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 9). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 12). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• -Tableau 9: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• +Tableau 12: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• +Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients pédiatriques
• +L'étude WA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un bras, non contrôlée portant sur 25 patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active. L'âge médian des patients de cette étude était de 14 ans (fourchette: 6 – 17 ans) et la majorité des patients (20/25 [80%]) était de sexe féminin. Au total, 19 patients (76%) étaient atteints de GPA et 6 (24%) de MPA au début du traitement. À l'inclusion, 18 patients (72%) étaient nouvellement diagnostiqués (13 GPA et 5 MPA) et 7 patients présentaient une maladie récidivante (6 GPA et 1 MPA).
• +La conception de l'étude reposait sur une phase initiale d'induction de la rémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer jusqu'à 54 mois au total (4,5 ans). Avant la première perfusion i.v. de rituximab, les patients ont reçu au moins 3 doses de méthylprednisolone par voie i.v. (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1 g/jour). En cas d'indication clinique, des doses quotidiennes supplémentaires (jusqu'à trois) de méthylprednisolone par voie i.v. ont pu être administrées. Le schéma d'induction de la rémission se composait de quatre perfusions i.v. de rituximab, une fois par semaine, à une dose de 375 mg/m² de surface corporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 de l'étude en association avec de la prednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (max. 60 mg/jour), progressivement diminuée à 0,2 mg/kg/jour (max. 10 mg/jour) jusqu'au mois 6. Après la phase d'induction de la rémission, les patients pouvaient, dès le mois 6 et à la discrétion de l'investigateur, recevoir des perfusions ultérieures de rituximab afin d'atteindre une rémission selon le score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) et de contrôler l'activité de la maladie (y compris progression de la maladie ou poussées) ou d'atteindre une première rémission.
• +Chez les 25 patients, toutes les perfusions i.v. de la phase d'induction de la rémission de 6 mois ont été administrées. Au total, 24 patients sur 25 ont été suivis pendant au moins 18 mois.
• +Cette étude visait à évaluer la sécurité, les paramètres PK et l'efficacité de rituximab chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM (âgés de ≥2 à < 18 ans). L'analyse d'efficacité était exploratoire et a été évaluée à l'aide du score Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) (tableau 13).
• +Dose cumulative de glucocorticoïdes (voie i.v. et orale) jusqu'au mois 6:
• +Dans l'étude WA25615, 24 patients sur 25 (96%) ont atteint une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes par voie orale à 0,2 mg/kg/jour (maximum 10 mg/jour) au mois 6, conformément au schéma de diminution défini dans le protocole.
• +Une diminution de l'utilisation médiane totale de glucocorticoïdes par voie orale a été observée de la semaine 1 (médiane = dose de 45 mg d'un équivalent de prednisone [IQR: 35 – 60]) au mois 6 (médiane = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), puis s'est maintenue jusqu'au mois 12 (médiane = 5 mg [IQR: 2 – 10]) et au mois 18 (médiane = 5 mg [IQR: 1 – 5]).
• +Traitement de suivi
• +Le traitement de suivi n'a pas été spécifiquement défini dans l'étude, mais était basé sur l'évaluation clinique et le jugement de l'investigateur et est donc hétérogène.
• +Tableau 13: Étude WA25615 (PePRS) – rémission selon le score PVAS aux mois 1, 2, 4, 6, 12 et 18
• +Visite de l'étude Nombre de patients répondeurs, en rémission selon le score PVAS* (taux de réponse [%]) n = 25 IC à 95%α
• +Mois 1 0 0,0%, 13,7%
• +Mois 2 1 (4,0%) 0,1%, 20,4%
• +Mois 4 5 (20,0%) 6,8%, 40,7%
• +Mois 6 13 (52,0%) 31,3%, 72,2%
• +Mois 12 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%
• +Mois 18 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%
• +*Score PVAS de 0 et diminution progressive des glucocorticoïdes à 0,2 mg/kg/jour (maximum 10 mg/jour) au moment de l'évaluation. α les résultats d'efficacité sont exploratoires et aucun test statistique formel n'a été effectué pour ces critères d'évaluation. Le traitement par rituximab (375 mg/m² x 4 perfusions) était identique pour tous les patients jusqu'au mois 6. Le traitement de suivi après le mois 6 était à la discrétion de l'investigateur.
• +
• +Pemphigus vulgaris chez les adultes
• +Étude 1 sur le PV (étude ML22196)
• +L'efficacité et la sécurité de rituximab en association avec un traitement de courte durée et à faible dose par des glucocorticoïdes (prednisone) ont été évaluées chez des patients atteints de pemphigus modéré à sévère nouvellement diagnostiqué (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus foliaceus [PF]) dans cette étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en ouvert.
• +Les patients avaient entre 19 et 79 ans et n'avaient jamais été traités pour le pemphigus. Dans la population atteinte de PV, 5 (13%) patients du groupe rituximab et 3 (8%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie modérée. En outre, 33 (87%) patients du groupe rituximab et 33 (92%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie sévère (selon les critères de Harman).
• +Les patients ont été stratifiés en fonction de la gravité de leur maladie à l'inclusion (modérée ou sévère) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par rituximab, par prednisone à faible dose ou par la posologie standard de prednisone. Les patients randomisés dans le groupe rituximab ont reçu une perfusion intraveineuse initiale de 1'000 mg de rituximab le jour 1 de l'étude, en association avec 0,5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 3 mois en cas de maladie modérée, ou en association avec 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 6 mois en cas de maladie sévère. La deuxième perfusion intraveineuse de 1'000 mg de rituximab a eu lieu le jour 15 de l'étude. Des perfusions d'entretien de 500 mg de rituximab ont été administrées aux mois 12 et 18. Les patients randomisés dans le groupe recevant la posologie standard de prednisone ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 12 mois, en cas de maladie modérée, ou de 1,5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 18 mois, en cas de maladie sévère. Les patients du groupe rituximab qui ont souffert d'une récidive ont pu recevoir une perfusion supplémentaire de 1'000 mg de rituximab en association avec une nouvelle dose ou une dose plus élevée de prednisone. Les perfusions d'entretien et les perfusions en cas de récidive ont été administrées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
• +L'objectif principal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation complète et absence de lésions nouvelles et/ou existantes) au mois 24 sans utilisation d'un traitement par prednisone pendant une durée d'au moins deux mois (CRoff pendant ≥2 mois).
• +Résultats de l'étude 1 sur le PV
• +L'étude a montré une supériorité statistiquement significative de rituximab et de la prednisone à faible dose par rapport à une posologie standard de prednisone pour atteindre une CRoff ≥2 mois au mois 24 chez des patients atteints de PV (voir tableau 14).
• +Tableau 14: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète sans traitement par corticostéroïdes pendant deux mois ou plus au mois 24 (population en intention de traiter - PV)
• + Rituximab + prednisone n = 38 Prednisone n = 36 Valeur de p a IC à 95%b
• +Nombre de patients répondeurs (taux de réponse [%]) 34 (89,5%) 10 (27,8%) < 0,0001 61,7% (38,4; 76,5)
• +a La valeur de p résulte du test de Fisher avec correction moyenne de p b L'intervalle de confiance à 95% est un intervalle de Newcombe corrigé
• +
• +Étude 2 sur le PV (étude WA29330)
• +Dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, à double placebo, à comparateur actif, l'efficacité et la sécurité de rituximab ont été comparées à celles du mycophénolate mofétil (MMF) chez des patients atteints de PV modéré à sévère, recevant 60 – 120 mg/jour de prednisone par voie orale ou équivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/jour) à l'inclusion dans l'étude. Les patients disposaient d'un diagnostic confirmé de PV au cours des 24 mois précédents et d'une preuve de maladie modérée à sévère (définie par un score global d'activité PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index] ≥15).
• +135 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par rituximab 1'000 mg le jour 1, le jour 15, la semaine 24 et la semaine 26 ou par MMF oral 2 g/jour pendant 52 semaines, en association avec 60 ou 80 mg de prednisone orale, en vue de diminuer progressivement la dose à 0 mg/jour de prednisone d'ici la semaine 24.
• +L'objectif d'efficacité principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de rituximab vs MMF en termes d'obtention d'une rémission complète durable à la semaine 52. Celle-ci était définie comme la guérison des lésions sans apparition de nouvelles lésions actives (score d'activité PDAI de 0) sans utilisation de corticostéroïdes, et le maintien de cette réponse pendant au moins 16 semaines consécutives pendant la période de traitement de 52 semaines.
• +Résultats de l'étude 2 sur le PV
• +L'étude a montré la supériorité de rituximab vs MMF en association avec une diminution progressive de l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale, pour atteindre une rémission complète chez les patients PV sans utilisation de corticostéroïdes pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (tableau 15). La majorité des patients de la population mITT étaient nouvellement diagnostiqués (74%) et 26% des patients avaient une maladie préexistante et avaient reçu un traitement préalable correspondant (durée de la maladie ≥6 mois).
• +Tableau 15: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète durable sans corticothérapie pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (population en intention de traiter modifiée)
• + rituximab (n = 62) MMF (n = 63) Différence (IC à 95%) Valeur de p
• +Nombre de patients répondeurs (taux de réponse [%]) 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%; 45,15%) <0,0001
• +Patients nouvellement diagnostiqués 19 (39,6%) 4 (9,1%)
• +Patients avec maladie préexistante 6 (42,9%) 2 (10,5%)
• +MMF = mycophénolate mofétil. IC = intervalle de confiance. Patients nouvellement diagnostiqués = durée de la maladie < 6 mois ou absence de traitement préalable du PV. Patients avec maladie préexistante = durée de la maladie ≥6 mois et traitement préalable du PV. Le test de Cochran-Mantel-Haenszel est utilisé pour la valeur de p.
• +
• +Patients pédiatriques
• +Les caractéristiques PK du rituximab chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles observées chez les patients adultes.
• +
• -La génotoxicitéet la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• +La génotoxicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• -Décembre 2023
• +Août 2024