• -Troubles des yeux:
• +Affections oculaires:
• -La sécurité du dupilumab en association avec les corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 367 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère (AD-1652). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients était similaire jusqu'à la semaine 16 à celui des essais menés chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• +La sécurité du dupilumab en association avec le corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 367 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère (AD-1652). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients était similaire jusqu'à la semaine 16 à celui des essais menés chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• -La sécurité à long terme de Dupixent en association avec les corticostéroïdes topiques (CST) a été évalué dans une étude d'extension ouverte portant sur 180 sujets de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16.
• +La sécurité à long terme de Dupixent en association avec les corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans une étude d'extension ouverte portant sur 180 sujets de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16.
• -Un total de 2 888 patients adultes et adolescents présentant un asthme modéré à sévère ont été évalués dans 3 essais multicentriques randomisés, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 à 52 semaines (DRI12544, QUEST et VENTURE). Parmi eux, 2 678 avaient des antécédents d'une ou de plusieurs exacerbations sévères dans l'année précédant l'inclusion malgré l'utilisation régulière d'une dose moyenne à élevée de corticostéroïdes inhalés associée à un ou plusieurs autres traitements de fond (DRI12544 et QUEST). Au total, 210 patients présentant un asthme cortico-dépendant et recevant une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associées à deux autres traitements au maximum, ont été inclus (VENTURE).
• +Un total de 2 888 patients adultes et adolescents présentant un asthme modéré à sévère ont été évalués dans 3 essais multicentriques randomisés, contrôlés contre placebo, d'une durée de 24 à 52 semaines (DRI12544, QUEST et VENTURE). Parmi eux, 2 678 avaient des antécédents d'une ou de plusieurs exacerbations sévères dans l'année précédant l'inclusion malgré l'utilisation régulière d'une dose moyenne à élevée de corticostéroïdes inhalés associée à un ou plusieurs autres traitements de fond (DRI12544 et QUEST). Au total, 210 patients présentant un asthme cortico-dépendant et recevant une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associées à deux autres traitements au maximum, ont été inclus (VENTURE).
• -Chez les patients atteints de polypose naso-sinusiennes (PNS), et de prurigo nodulaire la fréquence de la conjonctivite était faible, bien que la fréquence dans le groupe traité par Dupixent ait été plus élevée que dans le groupe placebo. Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS, du PN ou de l'œsophagite à éosinophiles (voir section «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles, la fréquence de survenue des conjonctivites était faible et similaire entre les groupes dupilumab et placebo.
• +Chez les patients atteints de polypose naso-sinusiennes (PNS), et de prurigo nodulaire, la fréquence de la conjonctivite était faible, bien que la fréquence dans le groupe traité par Dupixent ait été plus élevée que dans le groupe placebo. Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS, du PN ou de l'œsophagite à éosinophiles (voir section «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles, la fréquence de survenue des conjonctivites était faible et similaire entre les groupes dupilumab et placebo.
• -Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique, présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des patients adultes atteints de prurigo nodulaire qui ont reçu 300 mg de dupilumab toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 11 ans) atteints de dermatite atopique ayant reçu du dupilumab, soit 200 mg toutes les deux semaines, ou 200 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les quatre semaines pendant 16 semaines et chez des patients (âgés de 6 à 11 ans) atteints d'asthme ayant reçu du dupilumab à 100 mg ou 200 mg toutes les deux semaines pendant 52 semaines.
• +Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des patients adultes atteints de prurigo nodulaire qui ont reçu 300 mg de dupilumab toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 11 ans) atteints de dermatite atopique ayant reçu du dupilumab, soit 200 mg toutes les deux semaines, ou 200 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les quatre semaines pendant 16 semaines et chez des patients (âgés de 6 à 11 ans) atteints d'asthme ayant reçu du dupilumab à 100 mg ou 200 mg toutes les deux semaines pendant 52 semaines.
• -Troubles du système immunitaire:
• +Affections du système immunitaire:
• -Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• -Troubles oculaires:
• +Affections oculaires:
• -L'étude SOLO 2 comprenait 708 patients (236 sous placebo, 233 sous dupilumab 300 mg Q2W et 239 sous dupilumab 300 mg QW qui ont été traités sur une durée de 16 semaines.
• +L'étude SOLO 2 comprenait 708 patients (236 sous placebo, 233 sous dupilumab 300 mg Q2W et 239 sous dupilumab 300 mg QW) qui ont été traités sur une durée de 16 semaines.
• -Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir tableau 5).
• +Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir Tableau 5).
• -La figure 1 et la figure 2 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score de prurit initial sur l'EN jusqu'à la semaine 16.
• +La Figure 1 et la Figure 2 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score de prurit initial sur l'EN jusqu'à la semaine 16.
• -Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir tableau 6).
• +Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir Tableau 6).
• -La figure 3 et la figure 4 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score initial sur l'EN jusqu'à la semaine 52 dans l'étude CHRONOS.
• +La Figure 3 et la Figure 4 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score initial sur l'EN jusqu'à la semaine 52 dans l'étude CHRONOS.
• -Pourcentage de patients dont la réponse IGA à la semaine 36 ne s'écartait pas de plus d'1 point de la valeur initiale dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0, 1) initialement, n (%) 18/63 (28,6) 32/64† (50,0) 89/126*** (70,6)
• -Pourcentage de patients avec un score IGA (0, 1) à la semaine 36 dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0, 1) initialement, n (%) 9/63 (14,3) 21/64† (32,8) 68/126*** (54,0)
• +Pourcentage de patients dont la réponse IGA à la semaine 36 ne s'écartait pas de plus d'1 point de la valeur initiale dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0,1) initialement, n (%) 18/63 (28,6) 32/64† (50,0) 89/126*** (70,6)
• +Pourcentage de patients avec un score IGA (0,1) à la semaine 36 dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0,1) initialement, n (%) 9/63 (14,3) 21/64† (32,8) 68/126*** (54,0)
• -Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir tableau 9.
• +Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir Tableau 9.
• -Les sujets du groupe dupilumab Q4W + CST ont reçu une dose initiale de 600 mg le jour 1, suivie de 300 mg Q4W de la semaine 4 à la semaine 12, quel que soit leur poids. Les sujets du groupe dupilumab Q2W + CST ayant un poids de base <30 kg ont reçu une dose initiale de 200 mg le jour 1, suivie de 100 mg Q2W de la semaine 2 à la semaine 14, et les sujets ayant un poids de base de ≥30 kg ont reçu une dose initiale de 400 mg le jour 1, suivie de 200 mg Q2W de la semaine 2 à la semaine 14. Les sujets ont été autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'enquêteur. Les sujets qui ont reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondants.
• +Les sujets du groupe dupilumab Q4W + CST ont reçu une dose initiale de 600 mg le jour 1, suivie de 300 mg Q4W de la semaine 4 à la semaine 12, quel que soit leur poids. Les sujets du groupe dupilumab Q2W + CST ayant un poids de base <30 kg ont reçu une dose initiale de 200 mg le jour 1, suivie de 100 mg Q2W de la semaine 2 à la semaine 14, et les sujets ayant un poids de base de ≥30 kg ont reçu une dose initiale de 400 mg le jour 1, suivie de 200 mg Q2W de la semaine 2 à la semaine 14. Les sujets ont été autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les sujets qui ont reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondants.
• -L'efficacité et la sécurité de l'utilisation du dupilumab en même temps que les CST chez des sujets pédiatriques ont été évaluées dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (AD-1539) chez 162 sujets âgés de 6 mois à 5 ans, atteints de dermatite atopique modérée à sévère étant définie par un score IGA ≥3 (échelle de 0 à 4), un score EASI ≥16 (échelle de 0 à 72) et une BSA minimale de ≥10. Les sujets admissibles inscrits à cet essai avaient auparavant une réponse inadéquate au médicament topique. L'inclusion a été stratifiée en fonction du poids de base (≥5 à <15kg et ≥15 to <30 kg).
• -Les sujets du groupe dupilumab Q4W + CST ayant un poids de base ≥5 à <15 kg ont reçu une dose initiale de 200mg le jour 1, suivie de 200mg Q4W de la semaine 4 à la semaine 12, et les sujets ayant un poids de base ≥15 à <30 kg ont reçu une dose initiale de 300mg le jour 1, suivie de 300 mg Q4W de la semaine 4 à la semaine 12. Les sujets ont été autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'enquêteur. Les patients qui ont reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondants.
• -Dans l'étude AD-1539, l'âge moyen était de 3,8 ans, le poids médian était de 16,5 kg, 38,9% des sujets étaient des femmes, 68,5 % étaient des Blancs, 18,5 % des Noirs et 6,2 % des Asiatiques. Au départ, le score moyen de l'EASI était de 34,1 et 22,8% avaient un score IGA de 3 et 77,2% un score IGA de 4.
• +L'efficacité et la sécurité de l'utilisation du dupilumab en même temps que les CST chez des sujets pédiatriques ont été évaluées dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (AD-1539) chez 162 sujets âgés de 6 mois à 5 ans, atteints de dermatite atopique modérée à sévère étant définie par un score IGA ≥3 (échelle de 0 à 4), un score EASI ≥16 (échelle de 0 à 72) et une BSA minimale de ≥10. Les sujets admissibles inscrits à cet essai avaient auparavant une réponse inadéquate au médicament topique. L'inclusion a été stratifiée en fonction du poids de base (≥5 à <15kg et ≥15 à <30 kg).
• +Les sujets du groupe dupilumab Q4W + CST ayant un poids de base ≥5 à <15 kg ont reçu une dose initiale de 200mg le jour 1, suivie de 200mg Q4W de la semaine 4 à la semaine 12, et les sujets ayant un poids de base ≥15 à <30 kg ont reçu une dose initiale de 300mg le jour 1, suivie de 300 mg Q4W de la semaine 4 à la semaine 12. Les sujets ont été autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les patients qui ont reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondants.
• +Dans l'étude AD-1539, l'âge moyen était de 3,8 ans, le poids médian était de 16,5 kg, 38,9% des sujets étaient des femmes, 68,5 % étaient des Blancs, 18,5 % des Noirs et 6,2 % des Asiatiques. Au départ, le score moyen de l'EASI était de 34,1 et 22.8% avaient un score IGA de 3 et 77.2% un score IGA de 4.
• -Tableau 12: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1539 à la semaine 16 (population FAS)a chez les sujets pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère
• +Tableau 12: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1359 à la semaine 16 (population FAS)a chez les sujets pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère
• -Une plus grande proportion de sujets randomisés avec dupilumab + CST ont obtenu une amélioration du score NRS de prurit par rapport au placebo + CST (défini comme une amélioration de ≥4 points dès la semaine 3, valeur nominal p<0,005) et la proportion des patients répondants au score NRS de prurit a continué d'augmenter tout au long du traitement ( Voir la figure 7).
• +Une plus grande proportion de sujets randomisés avec dupilumab + CST ont obtenu une amélioration du score NRS de prurit par rapport au placebo + CST (défini comme une amélioration de ≥4 points dès la semaine 3, valeur nominal p<0,005) et la proportion des patients répondants au score NRS de prurit a continué d'augmenter tout au long du traitement (voir la figure 7).
• -Des critères seconfaire supplémentires incluaient le taux d'exacerbation sévère annualisés et FEV1 dans les sous-groupes en fonction du taux d'éosinophiles sanguins.
• -L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduites chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. Après avoir optimisé la dose de corticostéroïdes oraux (CSO) pendant la période de sélection, les patients ont reçu 300 mg de dupilumab (n = 103) ou un placebo (n = 107) une fois toutes les deux semaines pendant 24 semaines après une dose initiale de 600 mg ou un placebo. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. La dose de CSO était réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée optimisée dans la population générale (sans restriction du nombre minimum d'éosinophiles de base dans le sang) Des critères secondaires additionnels ont inclu le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère pendant la période de traitement et le taux de répondeurs dans les scores ACQ-5 et AQLQ (S).
• +Des critères secondaires supplémentaires incluaient le taux d'exacerbation sévère annualisés et FEV1 dans les sous-groupes en fonction du taux d'éosinophiles sanguins.
• +L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduites chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. Après avoir optimisé la dose de corticostéroïdes oraux (CSO) pendant la période de sélection, les patients ont reçu 300 mg de dupilumab (n = 103) ou un placebo (n = 107) une fois toutes les deux semaines pendant 24 semaines après une dose initiale de 600 mg ou un placebo. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. La dose de CSO était réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée dans la population générale (sans restriction du nombre minimum d'éosinophiles de base dans le sang) Des critères secondaires additionnels ont inclus le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère pendant la période de traitement et le taux de répondeurs dans les scores ACQ-5 et AQLQ (S).
• -a La population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyenne ou élevée de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en terme d'équivalent à 500 mg de fluticasone ou équivalent par jour.
• +a La population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyennes ou élevées de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en terme d'équivalent à 500 mg de fluticasone ou équivalent par jour.
• -La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 15. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la figure 10. L' analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.
• +La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 15. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la figure 10. L'analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.
• -Les variations moyennes du VEMS au fil du temps dans QUEST sont illustrées à la figure 11.
• +Les variations moyennes du VEMS au fil du temps dans QUEST sont illustrées à la Figure 11.
• -Critères secondaires additionels:
• +Critères secondaires additionnels:
• -La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans l'étude d'extension ouverte (TRAVERSE) chez 2 193 adultes et 89 adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère, incluant 185 adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, qui avaient participé aux précédents essais cliniques du dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir section «Effets indésirables»). L'efficacité, mesurée comme critère d'évaluation secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et s'est maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, on a observé une réduction maintenue des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose de corticostéroïdes oraux.
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans l'étude d'extension ouverte (TRAVERSE) chez 2193 adultes et 89 adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère, incluant 185 adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, qui avaient participé aux précédents essais cliniques du dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir section «Effets indésirables»). L'efficacité, mesurée comme critère d'évaluation secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et s'est maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, on a observé une réduction maintenue des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose de corticostéroïdes oraux.
• -Les exacerbations étaient définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Le dupilumab a significativement réduit le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placébo dans la population présentant l'inflammation de type 2 (taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/mcL ou FeNO ≥20 ppb) et dans la population définie par des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/mcL. Des analyses de sousgroupes concernant l'efficacité du dupilumab basées sur soit les éosinophiles sanguins de base ou le taux de FeNO de base étaient similaires aux résultats des essais cliniques chez les patients adolescents (12 à 17 ans) et des patients adultes (voir ci-dessus). Chez les patients avec des éosinophiles sanguins de base de <150 cellules/mcL et un taux de FeNO <20 ppb, le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme observé était similair entre le dupilumab et le placébo. Les résultats de l'efficacité de VOYAGE sont présentés dans le tableau 17.
• +Les exacerbations étaient définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Le dupilumab a significativement réduit le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placébo dans la population présentant l'inflammation de type 2 (taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/mcL ou FeNO ≥20 ppb) et dans la population définie par des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/mcL. Des analyses de sous-groupes concernant l'efficacité du dupilumab basées sur soit les éosinophiles sanguins de base ou le taux de FeNO de base étaient similaires aux résultats des essais cliniques chez les patients adolescents (12 à 17 ans) et des patients adultes (voir ci-dessus). Chez les patients avec des éosinophiles sanguins de base de <150 cellules/mcL et un taux de FeNO <20 ppb, le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme observé était similaire entre le dupilumab et le placébo. Les résultats de l'efficacité de VOYAGE sont présentés dans le tableau 17.
• -Traitement EOS ≥150 cellules/mcL or FeNO ≥20 ppb EOS ≥300 cellules/mcL
• +Traitement EOS ≥150 cellules/mcL ou FeNO ≥20 ppb EOS ≥300 cellules/mcL
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le tableau 18 ci-dessous.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le Tableau 18 ci-dessous.
• -Une efficacité statistiquement et cliniquement significative a été observée dans l'étude SINUS-24 en ce qui concerne l'amélioration du SPN endoscopique bilatéral à la semaine 24. Au cours de la période post-traitement durant laquelle l'administration du dupilumab avait été interrompue, l'effet du traitement a diminué au cours du temps (voir figure 13a). Des résultats similaires ont également été observés dans l'étude SINUS-52 à la semaine 24 et à la semaine 52 avec une amélioration progressive au cours du temps (voir figure 13b).
• +Une efficacité statistiquement et cliniquement significative a été observée dans l'étude SINUS-24 en ce qui concerne l'amélioration du SPN endoscopique bilatéral à la semaine 24. Au cours de la période post-traitement durant laquelle l'administration du dupilumab avait été interrompue, l'effet du traitement a diminué au cours du temps (voir Figure 13a). Des résultats similaires ont également été observés dans l'étude SINUS-52 à la semaine 24 et à la semaine 52 avec une amélioration progressive au cours du temps (voir Figure 13b).
• -Dans une analyse prédéfinie des données regroupées des deux études ajustée en fonction de la multiplicité, le traitement par le dupilumab a entraîné une réduction significative de l'utilisation d'une corticothérapie systémique et du besoin de chirurgie naso-sinusienne par rapport au placebo (HR de 0,24; IC à 95%: 0,17; 0,35) (voir figure 14). La proportion de patients nécessitant une corticothérapie systémique a été réduite de 74% (HR de 0,26; IC à 95%: 0,18; 0,38). Le nombre total de cures de corticothérapie systémique par an a été réduit de 75% (RR de 0,25; IC à 95%: 0,17; 0,37). La dose totale annualisée individuelle moyenne de corticostéroïdes systémiques prescrits (en mg) au cours de la période de traitement était de 71% plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg, respectivement). La proportion de patients nécessitant une intervention chirurgicale a été réduite de 83% (HR de 0,17; IC à 95%: 0,07; 0,46).
• +Dans une analyse prédéfinie des données regroupées des deux études ajustée en fonction de la multiplicité, le traitement par le dupilumab a entraîné une réduction significative de l'utilisation d'une corticothérapie systémique et du besoin de chirurgie naso-sinusienne par rapport au placebo (HR de 0,24; IC à 95%: 0,17; 0,35) (voir Figure 14). La proportion de patients nécessitant une corticothérapie systémique a été réduite de 74% (HR de 0,26; IC à 95%: 0,18; 0,38). Le nombre total de cures de corticothérapie systémique par an a été réduit de 75% (RR de 0,25; IC à 95%: 0,17; 0,37). La dose totale annualisée individuelle moyenne de corticostéroïdes systémiques prescrits (en mg) au cours de la période de traitement était de 71% plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg, respectivement). La proportion de patients nécessitant une intervention chirurgicale a été réduite de 83% (HR de 0,17; IC à 95%: 0,07; 0,46).
• -Dans ces études, l'âge moyen était de 49,5 ans, le poids médian était de 71,3 kg, 65,3 % des patients étaient des femmes, 56,6% étaient blancs, 6,1% étaient noirs et 34,1% étaient asiatiques. Au départ, le WI-NRS moyen était de 8,5, 66,3 % avaient de 20 à 100 nodules (modéré), 33,7 % avaient plus de 100 nodules (sévère), 99,7 % ont reçu des traitements topiques antérieurs, 12,5 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques antérieurs, 20,6 % ont reçu immunosuppresseurs systémiques non stéroïdiens et 4,5 % de gabapentinoïdes antérieurs. 11% des patients prenaient des doses stables d'antidépresseurs au départ et ont reçu l'instruction de continuer à prendre ces médicaments au cours de l'étude. 43,4 % avaient des antécédents d'atopie (définis comme ayant des antécédents médicaux de maladie d'Alzheimer, rhinite/rhinoconjonctivite allergique, asthme ou allergie alimentaire).
• +Dans ces études, l'âge moyen était de 49,5 ans, le poids médian était de 71,3 kg, 65,3 % des patients étaient des femmes, 56,6% étaient blancs, 6,1% étaient noirs et 34,1% étaient asiatiques. Au départ, le WI-NRS moyen était de 8,5, 66,3 % avaient de 20 à 100 nodules (modéré), 33,7 % avaient plus de 100 nodules (sévère), 99,7 % ont reçu des traitements topiques antérieurs, 12,5 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques antérieurs, 20,6 % ont reçu des immunosuppresseurs systémiques non stéroïdiens et 4,5 % de gabapentinoïdes antérieurs. 11% des patients prenaient des doses stables d'antidépresseurs au départ et ont reçu l'instruction de continuer à prendre ces médicaments au cours de l'étude. 43,4 % avaient des antécédents d'atopie (définis comme ayant des antécédents médicaux de dermatite atopique, rhinite/rhinoconjonctivite allergique, asthme ou allergie alimentaire).
• - Placebo (N=76) Dupilumab 300 mg Q2W (N=75) Différence (95% CI)pour Dupilumab vs. Placebo Placebo (N=82) Dupilumab 300 mg Q2W (N=78) Différence (95% CI) pour Dupilumab vs. Placebo
• + Placebo (N=76) Dupilumab 300 mg Q2W (N=75) Différence (95% CI) pour Dupilumab vs. Placebo Placebo (N=82) Dupilumab 300 mg Q2W (N=78) Différence (95% CI) pour Dupilumab vs. Placebo
• -Proportion des patients présentant une amelioration (réduction) du WI-NRS de ≥4 points du départ à la semaine 12 (Critère d'évaluation principal de PRIME2) b 15,8% a 44,0% a 29,2% (14,49; 43,81) a 22,0% 37,2% 16,8% (2,34; 31,16)
• +Proportion des patients présentant une amélioration (réduction) du WI-NRS de ≥4 points du départ à la semaine 12 (Critère d'évaluation principal de PRIME2) b 15,8% a 44,0% a 29,2% (14,49; 43,81) a 22,0% 37,2% 16,8% (2,34; 31,16)
• -Changement par rapport à la valeur à l'inclusion du score HADS à la semaine 24 (SE)c -2,02 (0,94)
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• +Changement par rapport à la valeur à l'inclusion du score HADS à la semaine 24 (SE)c -2,02 (0,94) -4,62 (0,93) -2,60 (-4,52; -0,67) -2,59 (1,03) -5,55 (1,06) -2,96 (-4,73; -1,19)
• -Le programme de développement de l'œsophagite à éosinophiles comprenait un protocole en trois parties (TREET) consistant en deux études distinctes randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines (TREET Partie A et TREET Partie B) chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, à l'exclusion des patients pesant moins de 40 kg. Dans les deux parties, tous les patients étaient réfractaires aux IPP puisqu'ils devaient présenter un nombre d'éosinophiles intraépithéliaux (eos) ≥15 par champ de haute puissance (high-power field, hpf) après un traitement d'au moins 8 semaines par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à forte dose, soit avant, soit pendant la période de sélection. Les patients devaient également avoir un score au questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 sur une échelle de 0 à 84. Les patients ont été répartis en fonction de la tranche d'âge au moment de la visite de sélection (12 à 17 ans vs 18 ans et plus) et de l'utilisation d'un IPP au moment de la randomisation. L'étude TREET Partie A a été menée en premier. L'étude TREET partie B a été initiée une fois le recrutement à l'étude TREET partie A terminé. Les patients ayant terminé les 24 semaines de la période de traitement en double aveugle dans les parties A ou B ont eu la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (TREET partie C).
• +Le programme de développement de l'œsophagite à éosinophiles comprenait un protocole en trois parties (TREET) consistant en deux études distinctes randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines (TREET Partie A et TREET Partie B) chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, à l'exclusion des patients pesant moins de 40 kg. Dans les deux parties, tous les patients étaient réfractaires aux IPP puisqu'ils devaient présenter un nombre d'éosinophiles intraépithéliaux (eos) ≥15 par champ de haute puissance (highpower field, hpf) après un traitement d'au moins 8 semaines par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à forte dose, soit avant, soit pendant la période de sélection. Les patients devaient également avoir un score au questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 sur une échelle de 0 à 84. Les patients ont été répartis en fonction de la tranche d'âge au moment de la visite de sélection (12 à 17 ans vs 18 ans et plus) et de l'utilisation d'un IPP au moment de la randomisation. L'étude TREET Partie A a été menée en premier. L'étude TREET partie B a été initiée une fois le recrutement à l'étude TREET partie A terminé. Les patients ayant terminé les 24 semaines de la période de traitement en double aveugle dans les parties A ou B ont eu la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (TREET partie C).
• +Le stylo prérempli peut avoir soit un capuchon rond et une fenêtre de visualisation ovale entourée d'une flèche, soit un capuchon carré avec des stries et une fenêtre ovale sans flèche. Bien qu'il existe des différences mineures dans l'apparence des deux stylos préremplis, ils fonctionnent tous deux de la même manière (voir les instructions d'utilisation accompagnant la notice pour le patient).
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