• -L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem 2 ml, 1,14 ml ou 0,67 ml.
• +L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydrochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem 2 ml, 1,14 ml ou 0,67 ml.
• -Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir section «Efficacité clinique».
• +Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir rubrique «Efficacité clinique».
• -Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles le dupilumab est indiqué (voir section «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles le dupilumab est indiqué (voir rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»).
• -La dose recommandée de dupilumab chez l'adulte est une dose initiale de 600 mg (deux injections de 300 mg) suivie d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux Semaines.
• +La dose recommandée de dupilumab chez l'adulte est une dose initiale de 600 mg (deux injections de 300 mg) suivie d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines.
• -Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans le traitement de la polypose naso-sinusienne chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir section «Propriétés/Effets»). Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans le traitement de la polypose naso-sinusienne chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Aucune donnée n'est disponible.
• -Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter la section «Remarques concernant la manipulation».
• +Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la rubrique «Composition».
• -L'expression des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 peut être inhibée par l'utilisation de corticostéroïdes systémiques. Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation du phénotype de type 2 chez les patients sous corticostéroïdes oraux (voir section «Propriétés/Effets»).
• +L'expression des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 peut être inhibée par l'utilisation de corticostéroïdes systémiques. Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation du phénotype de type 2 chez les patients sous corticostéroïdes oraux (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie, la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique et l'angio-œdème ont été rapportées (Voir section «Effets Indésirables»).
• -Une réaction anaphylactique a été signalée très rarement dans le cadre du programme de développement de l'asthme après l'administration du dupilumab (voir section «Effets indésirables»).
• +Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie, la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique et l'angio-œdème ont été rapportées (voir rubrique «Effets Indésirables»).
• +Une réaction anaphylactique a été signalée très rarement dans le cadre du programme de développement de l'asthme après l'administration du dupilumab (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Toute participation à une étude clinique de patients présentant une helminthiase connue a été exclue. Le dupilumab peut influer sur la réponse immunitaire à l'helminthiase en inhibant la voie de signalisation de l'IL-4/IL-13. Les patients avec une helminthiase préexistante doivent être traités avant le début du traitement par dupilumab. En cas d'infection pendant le traitement par dupilumab et en l'absence de réponse au traitement contre les helminthes, le traitement par dupilumab doit être arrêté jusqu'à la disparition de l'infection. Des cas d'entérobiase ont été signalés chez des enfants âgés de 6 à 11 ans qui ont participé au programme de développement de l'asthme pédiatrique (voir la section «Effets indésirables»).
• +Toute participation à une étude clinique de patients présentant une helminthiase connue a été exclue. Le dupilumab peut influer sur la réponse immunitaire à l'helminthiase en inhibant la voie de signalisation de l'IL-4/IL-13. Les patients avec une helminthiase préexistante doivent être traités avant le début du traitement par dupilumab. En cas d'infection pendant le traitement par dupilumab et en l'absence de réponse au traitement contre les helminthes, le traitement par dupilumab doit être arrêté jusqu'à la disparition de l'infection. Des cas d'entérobiase ont été signalés chez des enfants âgés de 6 à 11 ans qui ont participé au programme de développement de l'asthme pédiatrique (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Certains patients ont signalé des troubles visuels (par exemple, une vision floue) associés à une conjonctivite ou à une kératite (voir section «Effets indésirables»). Les patients et les personnes qui s'occupent d'enfants en bas âge doivent signaler toute nouvelle apparition ou l'aggravation des symptômes oculaires à leur médecin.
• -Les patients, y compris les nourrissons et les tout petits, traités par dupilumab qui développent une conjonctivite qui n'est pas résolue après un traitement standard ou qui développent des signes et symptômes évoquant une kératite doivent suivre un examen ophtalmologique le cas échéant (voir section «Effets indésirables»).
• +Certains patients ont signalé des troubles visuels (par exemple, une vision floue) associés à une conjonctivite ou à une kératite (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients et les personnes qui s'occupent d'enfants en bas âge doivent signaler toute nouvelle apparition ou l'aggravation des symptômes oculaires à leur médecin.
• +Les patients, y compris les nourrissons et les tout petits, traités par dupilumab qui développent une conjonctivite qui n'est pas résolue après un traitement standard ou qui développent des signes et symptômes évoquant une kératite doivent suivre un examen ophtalmologique le cas échéant (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le dupilumab, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été établies. Les réponses immunitaires au vaccin dcaT et au vaccin polysaccharidique méningococcique ont été évaluées. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir section «Interactions»).
• +Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le dupilumab, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été établies. Les réponses immunitaires au vaccin dcaT et au vaccin polysaccharidique méningococcique ont été évaluées. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir rubrique «Interactions»).
• -La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée de dupilumab avec des vaccins vivants n'ont pas été étudiées. Éviter l'utilisation de vaccins vivants chez les patients traités par dupilumab. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir section «Mises en garde et précautions».
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée de dupilumab avec des vaccins vivants n'ont pas été étudiées. Éviter l'utilisation de vaccins vivants chez les patients traités par dupilumab. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le dupilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.
• +Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le dupilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.
• -Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -1) Adultes atteints de dermatite atopique
• +1) Dermatite atopique
• -Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été: les réactions au site d'injection, la conjonctivite, la blépharite et l'herpès labial. De rares cas de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans la dermatite atopique (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été: les réactions au site d'injection, la conjonctivite, la blépharite et l'herpès labial. De rares cas de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans la dermatite atopique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une étude d'extension de phase 3, multicentrique, ouverte (OLE, AD-1225), l'innocuité à long terme des doses répétées de dupilumab a été évaluée chez des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère ayant déjà participés à des études contrôlées avec dupilumab ou avaient été sélectionnés pour une étude de phase 3 (SOLO1 ou SOLO2). Les données de sécurité de l'AD-1225 reflètent l'exposition au dupilumab chez 2677 patients adultes atteints de dermatite atopique, dont 2254 qui ont complété au moins 52 semaines de traitement, 1192 qui ont complété au moins 100 semaines et 357 patients qui ont complété au moins 148 semaines dans l'étude. La majorité des patients de l'essai 5 (99,7%) ont été exposés à une dose hebdomadaire de 300 mg de dupilumab (QW). Le profil de sécurité à long terme observé dans cette étude jusqu'à 3 ans était généralement cohérent avec le profil de sécurité de dupilumab observé dans les études contrôlées.
• +Dans une étude d'extension de phase 3, multicentrique, ouverte (OLE, AD-1225), l'innocuité à long terme des doses répétées de dupilumab a été évaluée chez des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère ayant déjà participés à des études contrôlées avec dupilumab ou avaient été sélectionnés pour une étude de phase 3 (SOLO1 ou SOLO2). Les données de sécurité de l'AD-1225 reflètent l'exposition au dupilumab chez 2677 patients adultes atteints de dermatite atopique, dont 2254 qui ont complété au moins 52 semaines de traitement, 1224 qui ont complété au moins 100 semaines et 561 patients qui ont complété au moins 148 semaines dans l'étude et 179 patients qui ont complété au moins 260 semaines. La majorité des patients de l'essai 5 (99,7%) ont été exposés à une dose hebdomadaire de 300 mg de dupilumab (QW). Le profil de sécurité à long terme observé dans cette étude jusqu'à 5 ans était généralement cohérent avec le profil de sécurité de dupilumab observé dans les études contrôlées.
• -Les effets indésirables portant sur les études cliniques portant sur la dermatite atopique sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables portant sur les études cliniques portant sur la dermatite atopique sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Fréquent: Conjonctivite, Herpès labial.
• -Peu fréquent: Autres infections du virus herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique).
• +Fréquent: Conjonctivite, Herpès labial, Autres infections du virus herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique).
• -Fréquent: Conjonctivite, Prurit oculaire, Blépharite.
• -Peu fréquent: Kératites.
• +Fréquent: Conjonctivite.
• +Occasionnels: Kératites, Prurit oculaire; Blépharite; Sécheresse oculaire.
• -Très fréquent: Réactions au site d'injection (9.6%).
• -2) Adolescents atteints de dermatite atopique
• -La sécurité du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 250 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont 166 ont été traités par dupilumab (AD-1526). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de sécurité issu des études réalisées chez des adultes atteints de dermatite atopique.
• -La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert réalisée chez des patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé à la semaine 16 dans l'étude AD-1526. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab observé chez les adolescents était en accord avec celui observé chez les adultes atteints de dermatite atopique.
• -3) Enfants (6 à 11 ans) atteints de dermatite atopique
• -La sécurité du dupilumab en association avec le corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 367 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère (AD-1652). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients était similaire jusqu'à la semaine 16 à celui des essais menés chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• -La sécurité à long terme du dupilumab + CST a été évaluée dans une étude ouverte étendue portant sur 368 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Parmi les patients qui ont participé à cette étude, 110 (29,9%) souffraient de dermatite atopique modérée et 72 (19,6%) de dermatite atopique grave au moment de l'inclusion dans l'étude AD-1434. Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16 dans l'AD-1652. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab + CST observé chez les sujets pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• -4) Enfants (6 mois à 5 ans) atteints de dermatite atopique
• -La sécurité du dupilumab en association avec les corticostéroides topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 161 patients de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modéré à sévère (AD-1539). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients jusqu'à la semaine 16 était similaire à celui observé chez les adultes, et chez les adolescents et enfants de 6 à 17 ans atteints de dermatite atopique.
• -La sécurité à long terme de Dupixent en association avec les corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans une étude d'extension ouverte portant sur 180 sujets de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16.
• -5) Asthme
• +Fréquent: Réactions au site d'injection (9,6%).
• +2) Asthme
• -L'effet indésirable le plus fréquent était un érythème au site d'injection. Une réaction anaphylactique a été signalée dans de rares cas au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans l'asthme (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +L'effet indésirable le plus fréquent était un érythème au site d'injection. Une réaction anaphylactique a été signalée dans de rares cas au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans l'asthme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Patients pédiatriques (âgés de 6 à 11 ans)
• -La sécurité du dupilumab a été évaluée chez 405 patients âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme modéré à sévère (VOYAGE). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité des études menées chez les adultes et les adolescents atteints d'asthme modéré à sévère, avec les effets indésirables supplémentaires d'entérobiase et d'éosinophilie. Une entérobiase a été signalée chez 1,8 % (5 patients) des groupes dupilumab et aucun dans le groupe placebo. Tous les cas d'entérobiase étaient légers à modérés et les patients se sont rétablis avec un traitement antihelminthique sans interruption du traitement par le dupilumab.
• -Une éosinophilie (éosinophiles sanguins ≥3 000 cellules/mcL ou considérés par l'investigateur comme un événement indésirable) a été rapportée dans 6,6 % des groupes dupilumab et 0,7 % dans le groupe placebo.
• -6) Polypose naso-sinusienne
• +3) Polypose naso-sinusienne
• -7) Prurigo nodulaire
• +4) Prurigo nodulaire
• -8) Œsophagite à éosinophiles
• +5) Œsophagite à éosinophiles
• -Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie et la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique ont été rapportées (voir sections «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie et la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique ont été rapportées (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les taux respectifs de conjonctivite et de kératite sont restés similaires à 3 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• -Parmi les patients asthmatiques, la fréquence de survenue des conjonctivites et des kératites était faible et similaire entre le dupilumab et le placebo.
• -
• +Les taux respectifs de conjonctivite et de kératite sont restés similaires à 5 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• -Chez les patients atteints de polypose naso-sinusiennes (PNS), et de prurigo nodulaire, la fréquence de la conjonctivite était faible, bien que la fréquence dans le groupe traité par Dupixent ait été plus élevée que dans le groupe placebo. Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS, du PN ou de l'œsophagite à éosinophiles (voir section «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles, la fréquence de survenue des conjonctivites était faible et similaire entre les groupes dupilumab et placebo.
• +Chez les patients atteints de polypose naso-sinusiennes (PNS), et de prurigo nodulaire, la fréquence de la conjonctivite était faible, bien que la fréquence dans le groupe traité par Dupixent ait été plus élevée que dans le groupe placebo.
• +Parmi les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles, la fréquence de survenue des conjonctivites était faible et similaire entre les groupes dupilumab et placebo.
• +Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS, du PN ou de l'œsophagite à éosinophiles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les indications de dermatite atopique, d'asthme et de polypose nasale, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/mcL) était similaire dans les groupes dupilumab et placebo. Dans l'œsophagite à éosinophiles, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/mcL) était plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo.
• +Dans les indications de dermatite atopique, d'asthme et de polypose nasale, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/µl) était similaire dans les groupes dupilumab et placebo. Dans l'œsophagite à éosinophiles, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/µl) était plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo.
• -Au cours des études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique, des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients sous placebo et 0,2 % des patients traités par dupilumab. Les taux d'infections graves sont restés stables à 3 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• +Au cours des études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique, des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients sous placebo et 0,2 % des patients traités par dupilumab. Les taux d'infections graves sont restés stables à 5 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• -Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des patients adultes atteints de prurigo nodulaire qui ont reçu 300 mg de dupilumab toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 11 ans) atteints de dermatite atopique ayant reçu du dupilumab, soit 200 mg toutes les deux semaines, ou 200 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les quatre semaines pendant 16 semaines et chez des patients (âgés de 6 à 11 ans) atteints d'asthme ayant reçu du dupilumab à 100 mg ou 200 mg toutes les deux semaines pendant 52 semaines.
• +Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique, présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des patients adultes atteints de prurigo nodulaire qui ont reçu 300 mg de dupilumab toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 11 ans) atteints de dermatite atopique ayant reçu du dupilumab, soit 200 mg toutes les deux semaines, ou 200 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les quatre semaines pendant 16 semaines et chez des patients (âgés de 6 à 11 ans) atteints d'asthme ayant reçu du dupilumab 100 mg ou 200 mg toutes les deux semaines pendant 52 semaines.
• -Deux sujets adultes ayant présenté des réponses en ADA à titre élevé ont développé une maladie sérique ou des réactions ressemblant à une maladie sérique et pendant le traitement par dupilumab. (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Deux sujets adultes ayant présenté des réponses en ADA à titre élevé ont développé une maladie sérique ou des réactions ressemblant à une maladie sérique et pendant le traitement par dupilumab. (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Population pédiatrique
• -Le profil de sécurité observé chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à 17 ans dans les études cliniques pour la dermatite atopique était similaire à celui observé chez les adultes.
• -Le profil de sécurité observé chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans dans les études cliniques sur l'asthme était similaire à celui observé chez les adultes, avec les effets indésirables supplémentaires d'entérobiase et d'éosinophilie.
• -Effets indésirables après commercialisation
• +Effets indésirables après la mise sur le marché
• +Population pédiatrique
• +Dermatite atopique
• +Adolescents atteints de dermatite atopique
• +La sécurité du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 250 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont 166 ont été traités par dupilumab (AD-1526). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de sécurité issu des études réalisées chez des adultes atteints de dermatite atopique.
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert réalisée chez des patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé à la semaine 16 dans l'étude AD-1526. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab observé chez les adolescents était en accord avec celui observé chez les adultes atteints de dermatite atopique.
• +Enfants (6 à 11 ans) atteints de dermatite atopique
• +La sécurité du dupilumab en association avec les corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 367 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère (AD-1652). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients était similaire jusqu'à la semaine 16 à celui des essais menés chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• +La sécurité à long terme du dupilumab + CST a été évaluée dans une étude ouverte étendue portant sur 368 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Parmi les patients qui ont participé à cette étude, 110 (29,9%) souffraient de dermatite atopique modérée et 72 (19,6%) de dermatite atopique grave au moment de l'inclusion dans l'étude AD-1434. Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16 dans l'AD-1652. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab + CST observé chez les sujets pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• +Enfants (6 mois à 5 ans) atteints de dermatite atopique
• +La sécurité du dupilumab en association avec les corticostéroides topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 161 patients de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modéré à sévère (AD-1539). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients jusqu'à la semaine 16 était similaire à celui observé chez les adultes, et chez les adolescents et enfants de 6 à 17 ans atteints de dermatite atopique.
• +La sécurité à long terme de Dupixent en association avec les corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans une étude d'extension ouverte portant sur 180 sujets de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16.
• +Asthme
• +Patients pédiatriques (âgés de 6 à 11 ans)
• +La sécurité du dupilumab a été évaluée chez 405 patients âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme modéré à sévère (VOYAGE). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité des études menées chez les adultes et les adolescents atteints d'asthme modéré à sévère, avec les effets indésirables supplémentaires d'entérobiase et d'éosinophilie. Une entérobiase a été signalée chez 1,8 % (5 patients) des groupes dupilumab et aucun dans le groupe placebo. Tous les cas d'entérobiase étaient légers à modérés et les patients se sont rétablis avec un traitement antihelminthique sans interruption du traitement par le dupilumab.
• +Une éosinophilie (éosinophiles sanguins ≥3 000 cellules/µl ou considérés par l'investigateur comme un événement indésirable) a été rapportée dans 6,6 % des groupes dupilumab et 0,7 % dans le groupe placebo.
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (EXCURSION) réalisée chez des enfants âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme modéré à sévère qui avaient déjà participé à l'étude VOYAGE. Parmi les 365 patients qui ont participé à l'étude EXCURSION, 350 ont complété 52 semaines de traitement et 228 patients ont complété une durée cumulative de traitement de 104 semaines (VOYAGE et EXCURSION). Le profil de sécurité à long terme de dupilumab dans l'étude EXCURSION correspondait au profil de sécurité observé dans l'étude pivot conduite dans l'asthme (VOYAGE) pendant 52 semaines de traitement.
• -1) Efficacité et sécurité cliniques dans la dermatite atopique chez l'adulte:
• +1) Dermatite atopique
• +Efficacité et sécurité cliniques dans la dermatite atopique chez l'adulte:
• -Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir Tableau 5).
• +Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir tableau 5).
• -La Figure 1 et la Figure 2 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score de prurit initial sur l'EN jusqu'à la semaine 16.
• +La figure 1 et la figure 2 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score de prurit initial sur l'EN jusqu'à la semaine 16.
• -Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir Tableau 6).
• +Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir tableau 6).
• -La Figure 3 et la Figure 4 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score initial sur l'EN jusqu'à la semaine 52 dans l'étude CHRONOS.
• +La figure 3 et la figure 4 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score initial sur l'EN jusqu'à la semaine 52 dans l'étude CHRONOS.
• -Pourcentage de patients dont la réponse IGA à la semaine 36 ne s'écartait pas de plus d'1 point de la valeur initiale dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0,1) initialement, n (%) 18/63 (28,6) 32/64† (50,0) 89/126*** (70,6)
• -Pourcentage de patients avec un score IGA (0,1) à la semaine 36 dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0,1) initialement, n (%) 9/63 (14,3) 21/64† (32,8) 68/126*** (54,0)
• +Pourcentage de patients dont la réponse IGA à la semaine 36 ne s'écartait pas de plus d'1 point de la valeur initiale dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0, 1) initialement, n (%) 18/63 (28,6) 32/64† (50,0) 89/126*** (70,6)
• +Pourcentage de patients avec un score IGA (0, 1) à la semaine 36 dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0, 1) initialement, n (%) 9/63 (14,3) 21/64† (32,8) 68/126*** (54,0)
• -Dans les études SOLO1 et SOLO2, dupilumab a significativement amélioré les symptômes liés à l'AD, la qualité de vie liée à la santé et les symptômes d'anxiété et de dépression, tels que mesurés par les scores totaux POEM, DLQI et HADS, respectivement, en comparaison au placebo.
• -Dans l'étude CHRONOS, dupilumab a significativement amélioré les symptômes liés à l'AD et la qualité de vie liée à la santé, tels que mesurés par les scores totaux POEM et DLQI, respectivement, à 16 semaines, comparé au placebo.
• +Dans les études SOLO1 et SOLO2, dupilumab a significativement amélioré les symptômes liés à la dermatite atopique (DA), la qualité de vie liée à la santé et les symptômes d'anxiété et de dépression, tels que mesurés par les scores totaux POEM, DLQI et HADS, respectivement, en comparaison au placebo.
• +Dans l'étude CHRONOS, dupilumab a significativement amélioré les symptômes liés à la DA et la qualité de vie liée à la santé, tels que mesurés par les scores totaux POEM et DLQI, respectivement, à 16 semaines, comparé au placebo.
• -Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir Tableau 9.
• +Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir tableau 9.
• -2) Efficacité et securité cliniques chez les adolescents atteints de dermatite atopique:
• +Efficacité et securité cliniques chez les adolescents atteints de dermatite atopique:
• -Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 , avec une amélioration d'au moins 2 points, et la proportion de patients avec un EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation incluaient la proportion de sujets avec un EASI-50 ou EASI-90 (amélioration du score EASI d'au moins 50 % et 90 % respectivement par rapport à l'inclusion dans l'étude), la réduction du prurit mesuré par le score de prurit maximal NRS, et le pourcentage de variation du score de l'échelle SCORAD entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient la variation moyenne entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16 des scores POEM et CDLQI.
• +Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 avec une amélioration d'au moins 2 points, et la proportion de patients avec un EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation incluaient la proportion de sujets avec un EASI-50 ou EASI-90 (amélioration du score EASI d'au moins 50 % et 90 % respectivement par rapport à l'inclusion dans l'étude), la réduction du prurit mesuré par le score de prurit maximal NRS, et le pourcentage de variation du score de l'échelle SCORAD entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient la variation moyenne entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16 des scores POEM et CDLQI.
• -Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe dupilumab a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit par comparaison au placebo (définie comme une amélioration > 4 points dès la semaine 4; valeurs nominales de p < 0,001) et la proportion de patients ayant une amélioration du score NRS de prurit a continué à augmenter pendant toute la période de traitement (voir figure ci-dessous). L'amélioration du score NRS de prurit a été accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de dermatite atopique.
• +Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe dupilumab a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit par comparaison au placebo (définie comme une amélioration > 4 points dès la semaine 4; valeurs nominales de p < 0,001) et la proportion de patients ayant une amélioration du score NRS de prurit a continué à augmenter pendant toute la période de traitement (voir figure 5 ci-dessous). L'amélioration du score NRS de prurit a été accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de dermatite atopique.
• -3) Efficacité et sécurité cliniques chez les enfants (6 à 11 ans) souffrant de dermatite atopique
• +Efficacité et sécurité cliniques chez les enfants (6 à 11 ans) souffrant de dermatite atopique
• -4) Efficacité et sécurité clinique chez les enfants (6 mois à 5 ans) souffrant de dermatite atopique
• +Efficacité et sécurité clinique chez les enfants (6 mois à 5 ans) souffrant de dermatite atopique
• -Dans l'étude AD-1539, l'âge moyen était de 3,8 ans, le poids médian était de 16,5 kg, 38,9% des sujets étaient des femmes, 68,5 % étaient des Blancs, 18,5 % des Noirs et 6,2 % des Asiatiques. Au départ, le score moyen de l'EASI était de 34,1 et 22.8% avaient un score IGA de 3 et 77.2% un score IGA de 4.
• +Dans l'étude AD-1539, l'âge moyen était de 3,8 ans, le poids médian était de 16,5 kg, 38,9% des sujets étaient des femmes, 68,5 % étaient des Blancs, 18,5 % des Noirs et 6,2 % des Asiatiques. Au départ, le score moyen de l'EASI était de 34,1 et 22,8% avaient un score IGA de 3 et 77,2% un score IGA de 4.
• -Tableau 12: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1359 à la semaine 16 (population FAS)a chez les sujets pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère
• +Tableau 12: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1539 à la semaine 16 (population FAS)a chez les sujets pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère
• -5) Efficacité et sécurité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'asthme:
• +2) Asthme
• +Efficacité et sécurité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'asthme:
• -L'étude DRI12544 était une étude de recherche de dose de 24 semaines, qui incluait 776 patients (âgés de 18 ans et plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez des patients adultes présentant un asthme modéré à sévère et recevant une dose moyenne à élevée de corticoïdes inhalés et un bêta-agoniste de longue durée d'action. Le critère d'évaluation principal était la variation du VEMS (L) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 chez les sujets avec des niveaux de base d'éosinophiles ≥300 cells/mcL. Le taux annualisé d'exacerbations sévères d'asthme a également été évalué au cours de la période contrôlée contre placebo de 24 semaines. Les résultats ont été évalués dans la population globale (sans restriction sur le taux minimal d'éosinophiles) et dans les sous-groupes en fonction de la numération d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude.
• +L'étude DRI12544 était une étude de recherche de dose de 24 semaines, qui incluait 776 patients (âgés de 18 ans et plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez des patients adultes présentant un asthme modéré à sévère et recevant une dose moyenne à élevée de corticoïdes inhalés et un bêta-agoniste de longue durée d'action. Le critère d'évaluation principal était la variation du VEMS (litres) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 chez les sujets avec des niveaux de base d'éosinophiles ≥300 cellules/µl. Le taux annualisé d'exacerbations sévères d'asthme a également été évalué au cours de la période contrôlée contre placebo de 24 semaines. Les résultats ont été évalués dans la population globale (sans restriction sur le taux minimal d'éosinophiles) et dans les sous-groupes en fonction de la numération d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude.
• -L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduites chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. Après avoir optimisé la dose de corticostéroïdes oraux (CSO) pendant la période de sélection, les patients ont reçu 300 mg de dupilumab (n = 103) ou un placebo (n = 107) une fois toutes les deux semaines pendant 24 semaines après une dose initiale de 600 mg ou un placebo. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. La dose de CSO était réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée dans la population générale (sans restriction du nombre minimum d'éosinophiles de base dans le sang) Des critères secondaires additionnels ont inclus le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère pendant la période de traitement et le taux de répondeurs dans les scores ACQ-5 et AQLQ (S).
• +L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduites chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. Après avoir optimisé la dose de corticostéroïdes oraux (CSO) pendant la période de sélection, les patients ont reçu 300 mg de dupilumab (n = 103) ou un placebo (n = 107) une fois toutes les deux semaines pendant 24 semaines après une dose initiale de 600 mg ou un placebo. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. La dose de CSO était réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée dans la population générale (sans restriction du nombre minimum d'éosinophiles de base dans le sang). Des critères secondaires additionnels ont inclus le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère pendant la période de traitement et le taux de répondeurs dans les scores ACQ-5 et AQLQ (S).
• -VEMS (L) avant une dose lors de la visite à l'inclusion ± ET 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)
• +VEMS (litres) avant une dose lors de la visite à l'inclusion ± ET 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)
• -% de patients avec EOS ≥150 cellules/µl ≥300 cellules/µl 77,8 41,9 71,4 43,7 71,4 42,4
• +% de patients avec EOS
• +≥150 cellules/µl 77,8 71,4 71,4
• +≥300 cellules/µl 41,9 43,7 42,4
• -Dans la population d'analyse primaire (sujets avec un taux d'éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules / ml dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST), les sujets recevant DUPIXENT 200 mg ou 300 mg Q2W avaient des réductions significatives du taux d'exacerbations asthmatique par rapport au placebo. Dans la population globale de l'étude QUEST, le taux d'exacerbations sévères était de 0,46 et 0,52 pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport aux taux de placebo de 0,87 et 0,97.
• -Le rapport des taux d'exacerbations sévères par rapport au placebo était de 0,52 (IC à 95%: 0,41, 0,66) et 0,54 (IC à 95%: 0,43, 0,68) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets avec une numération des éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 14.
• -Les taux de réponse par les éosinophiles sanguins de base pour l'étude QUEST sont illustrés à la figure 8. Les analyses de sous-groupes prédéfinies des essais DRI12544 et QUEST ont montré qu'il y avait des réductions plus importantes des exacerbations sévères chez les sujets ayant des niveaux d'éosinophiles sanguins de base plus élevés. Dans l'essai QUEST, les réductions des exacerbations étaient significatives dans le sous-groupe de sujets avec des éosinophiles sanguins initiaux ≥150 cellules / mcL. Chez les sujets dont la numération éosinophile dans le sang était < à 150 cellules / ml, des taux d'exacerbation sévère similaires ont été observés entre DUPIXENT et le placebo.
• +Dans la population d'analyse primaire (sujets avec un taux d'éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/µl dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST), les sujets recevant DUPIXENT 200 mg ou 300 mg Q2W avaient des réductions significatives du taux d'exacerbations asthmatique par rapport au placebo. Dans la population globale de l'étude QUEST, le taux d'exacerbations sévères était de 0,46 et 0,52 pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport aux taux de placebo de 0,87 et 0,97.
• +Le rapport des taux d'exacerbations sévères par rapport au placebo était de 0,52 (IC à 95%: 0,41, 0,66) et 0,54 (IC à 95%: 0,43, 0,68) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets avec une numération des éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules/µl et ≥300 cellules/µl dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 14.
• +Les taux de réponse par les éosinophiles sanguins de base pour l'étude QUEST sont illustrés à la figure 8. Les analyses de sous-groupes prédéfinies des essais DRI12544 et QUEST ont montré qu'il y avait des réductions plus importantes des exacerbations sévères chez les sujets ayant des niveaux d'éosinophiles sanguins de base plus élevés. Dans l'essai QUEST, les réductions des exacerbations étaient significatives dans le sous-groupe de sujets avec des éosinophiles sanguins initiaux ≥150 cellules/µl. Chez les sujets dont la numération éosinophile dans le sang était < à 150 cellules/µl, des taux d'exacerbation sévère similaires ont été observés entre DUPIXENT et le placebo.
• - ≥150 cellules/mcL ≥300 cellules/mcL
• + ≥150 cellules/µl ≥300 cellules/µl
• -Figure 8: Risque relatif dans le taux d'événements annualisé d'exacerbations sévères à travers la numération des éosinophiles sanguins de base (cellules / mcL) dans QUEST.
• +Figure 8: Risque relatif dans le taux d'événements annualisé d'exacerbations sévères à travers la numération des éosinophiles sanguins de base (cellules/µl) dans QUEST.
• -Le délai avant la première exacerbation était plus long pour les sujets recevant DUPIXENT que pour le placebo dans l'étude QUEST (Figure 9).
• -Figure 9: Courbe d'incidence de Kaplan Meier pour le délai avant la première exacerbation sévère chez les sujets avec des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules / mcL (QUEST)a
• +Le délai avant la première exacerbation était plus long pour les sujets recevant DUPIXENT que pour le placebo dans l'étude QUEST (figure 9).
• +Figure 9: Courbe d'incidence de Kaplan Meier pour le délai avant la première exacerbation sévère chez les sujets avec des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/µl (QUEST)a
• -Des augmentations significatives du VEMS pré-bronchodilatateur ont été observées à la semaine 12 pour les essais DRI12544 et QUEST dans les populations analysées primaires (sujets avec un taux éosinophile sanguin de base ≥300 cellules / mcL dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST). Dans la population globale de l'étude QUEST, la variation moyenne du FEV1 LS par rapport à la valeur initiale était de 0,32 L (21%) et 0,34 L (23%) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport à la moyenne placebo de 0,18 L (12%) et 0,21 L (14%).
• -La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 15. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la figure 10. L'analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.
• +Des augmentations significatives du VEMS pré-bronchodilatateur ont été observées à la semaine 12 pour les essais DRI12544 et QUEST dans les populations analysées primaires (sujets avec un taux éosinophile sanguin de base ≥300 cellules/µl dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST). Dans la population globale de l'étude QUEST, la variation moyenne du FEV1 LS par rapport à la valeur initiale était de 0,32 L (21%) et 0,34 L (23%) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport à la moyenne placebo de 0,18 L (12%) et 0,21 L (14%).
• +La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules/µl et ≥300 cellules/µl dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 15. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la figure 10. L'analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.
• - ≥150 cellules /mcL ≥300 cellules /mcL
• + ≥150 cellules/µl ≥300 cellules/µl
• -Dupilumab200 mg Q2W 120 0.32 (18.25) 0.23a (0.13, 0.33) 65 0.43 (25.9) 0.26c (0.11, 0.40)
• -Dupilumab300 mg Q2W 129 0.26 (17.1) 0.18b (0.08, 0.27) 64 0.39 (25.8) 0.21d (0.06, 0.36)
• +Dupilumab 200 mg Q2W 120 0.32 (18.25) 0.23a (0.13, 0.33) 65 0.43 (25.9) 0.26c (0.11, 0.40)
• +Dupilumab 300 mg Q2W 129 0.26 (17.1) 0.18b (0.08, 0.27) 64 0.39 (25.8) 0.21d (0.06, 0.36)
• -Dupilumab200 mg Q2W 437 0.36 (23.6) 0.17e (0.11, 0.23) 264 0.43 (29.0) 0.21e (0.13, 0.29)
• +Dupilumab 200 mg Q2W 437 0.36 (23.6) 0.17e (0.11, 0.23) 264 0.43 (29.0) 0.21e (0.13, 0.29)
• -Dupilumab300 mg Q2W 452 0.37 (25.3) 0.15e (0.09, 0.21) 277 0.47 (32.5) 0.24e (0.16, 0.32)
• +Dupilumab 300 mg Q2W 452 0.37 (25.3) 0.15e (0.09, 0.21) 277 0.47 (32.5) 0.24e (0.16, 0.32)
• -Figure 10: Différence moyenne de changement LS par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo à la semaine 12 dans le pré-bronchodilatateur FEV1 selon le nombre d'éosinophiles sanguins de base (cellules / mcL) dans QUEST.
• +Figure 10: Différence moyenne de changement LS par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo à la semaine 12 dans le pré-bronchodilatateur FEV1 selon le nombre d'éosinophiles sanguins de base (cellules/µl) dans QUEST.
• -Les variations moyennes du VEMS au fil du temps dans QUEST sont illustrées à la Figure 11.
• -Figure 11: Variation moyenne par rapport à la valeur de base dans le pré-bronchodilatateur FEV1 (L) au fil du temps chez les sujets présentant des éosinophiles sanguins initiaux ≥300 cellules / mcL (QUEST).
• +Les variations moyennes du VEMS au fil du temps dans QUEST sont illustrées à la figure 11.
• +Figure 11: Variation moyenne par rapport à la valeur de base dans le pré-bronchodilatateur FEV1 (L) au fil du temps chez les sujets présentant des éosinophiles sanguins initiaux ≥300 cellules/µl (QUEST).
• -·Le taux de répondeurs ACQ-5 pour Dupilumab 200 mg et 300 mg Q2W chez les sujets avec des éosinophiles sanguins à la base ≥300 cellules / ml était de 75% vs 67% placebo (odds ratio: 1,46; IC 95%: 0,90, 2,35) et 71% vs placebo à 64% (rapport de cotes: 1,39; IC à 95%: 0,88, 2,19), respectivement; et les taux de répondeurs AQLQ (S) étaient de 71% vs 55% placebo (odds ratio: 2,02; 95% IC: 1,24, 3,32) et 65% vs 55% placebo (odds ratio: 1,79; 95% IC: 1,13, 2,85) , respectivement.
• +·Le taux de répondeurs ACQ-5 pour Dupilumab 200 mg et 300 mg Q2W chez les sujets avec des éosinophiles sanguins à la base ≥300 cellules/µl était de 75% vs 67% placebo (odds ratio: 1,46; IC 95%: 0,90, 2,35) et 71% vs placebo à 64% (rapport de cotes: 1,39; IC à 95%: 0,88, 2,19), respectivement; et les taux de répondeurs AQLQ (S) étaient de 71% vs 55% placebo (odds ratio: 2,02; 95% IC: 1,24, 3,32) et 65% vs 55% placebo (odds ratio: 1,79; 95% IC: 1,13, 2,85) , respectivement.
• -La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans l'étude d'extension ouverte (TRAVERSE) chez 2193 adultes et 89 adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère, incluant 185 adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, qui avaient participé aux précédents essais cliniques du dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir section «Effets indésirables»). L'efficacité, mesurée comme critère d'évaluation secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et s'est maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, on a observé une réduction maintenue des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose de corticostéroïdes oraux.
• -Informations complémentaires
• -Population pédiatrique:
• -Dermatite atopique:
• -La sécurité et l'efficacité du dupilumab ont été établies chez des patients pédiatriques de 6 mois et plus souffrant de dermatite atopique modérée à sévère.
• -L'utilisation du dupilumab dans ce groupe d'âge est soutenue par l'étude AD 1526 qui a inclus 251 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, l'étude AD-1652 qui a inclus 367 enfants âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère et l'étude AD-1539 qui a inclus 162 enfants âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère. L'utilisation du dupilumab à long terme est supportée par l'étude AD-1434 qui a inclus 823 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 17 ans; dont 275 adolescents, 368 enfants de 6 à 11 ans, et 180 enfants de 6 mois à 5 ans. La sécurité et l'efficacité étaient généralement cohérentes entre les patients pédiatriques et adultes.
• -Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude AD-1434 (voir section « Effets indésirables »).
• -La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 6 mois atteints de dermatite atopique n'ont pas été établies.
• -Asthme:
• -Patients âgés de 12 à 17 ans
• -Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST et ont reçu 200 mg (n = 21) ou 300 mg (n = 18) de dupilumab (ou 200 mg [n = 34] ou 300 mg [n = 34] du placebo correspondant) toutes les deux semaines. L'efficacité a été observée chez les adolescents et les adultes en termes d'exacerbations d'asthme sévère et de fonction pulmonaire. Les deux dosages à 200 mg et à 300 mg administrés toutes les deux semaines ont montré des améliorations significatives du VEMS (différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion à la semaine 12) de 0,36 L et 0,27 L, respectivement. Une réduction du taux d'exacerbations sévères était observée à la dose de 200 mg administrée toutes les 2 semaines, comme pour l'adulte. Le profil d'effets indésirables chez les adolescents était généralement similaire à celui des adultes.
• -Enfants (âgés de 6 à 11 ans)
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans l'étude d'extension ouverte (TRAVERSE) chez 2193 adultes et 89 adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère, incluant 185 adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, qui avaient participé aux précédents essais cliniques du dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'efficacité, mesurée comme critère d'évaluation secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et s'est maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, on a observé une réduction maintenue des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose de corticostéroïdes oraux.
• +Efficacité et sécurité cliniques chez les enfants (âgés de 6 à 11 ans) atteints d'asthme:
• -IgE totales médianes IU/mL (± ET) 792,28 (1093,46)
• +IgE totales médianes IU/ml (± ET) 792,28 (1093,46)
• -Numération moyenne d'éosinophiles à l'inclusion dans l'étude (± ET) en cellules/mcL 500 (400)
• -% de patients avec EOS ≥150 cellules/mcL ≥300 cellules/mcL 81,1 63,5
• +Numération moyenne d'éosinophiles à l'inclusion dans l'étude (± ET) en cellules/µl 500 (400)
• +% de patients avec EOS ≥150 cellules/µl ≥300 cellules/µl 81,1 63,5
• -Les exacerbations étaient définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Le dupilumab a significativement réduit le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placébo dans la population présentant l'inflammation de type 2 (taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/mcL ou FeNO ≥20 ppb) et dans la population définie par des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/mcL. Des analyses de sous-groupes concernant l'efficacité du dupilumab basées sur soit les éosinophiles sanguins de base ou le taux de FeNO de base étaient similaires aux résultats des essais cliniques chez les patients adolescents (12 à 17 ans) et des patients adultes (voir ci-dessus). Chez les patients avec des éosinophiles sanguins de base de <150 cellules/mcL et un taux de FeNO <20 ppb, le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme observé était similaire entre le dupilumab et le placébo. Les résultats de l'efficacité de VOYAGE sont présentés dans le tableau 17.
• +Les exacerbations étaient définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Le dupilumab a significativement réduit le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placébo dans la population présentant l'inflammation de type 2 (taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb) et dans la population définie par des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/µl. Des analyses de sous-groupes concernant l'efficacité du dupilumab basées sur soit les éosinophiles sanguins de base ou le taux de FeNO de base étaient similaires aux résultats des essais cliniques chez les patients adolescents (12 à 17 ans) et des patients adultes (voir ci-dessus). Chez les patients avec des éosinophiles sanguins de base de <150 cellules/µl et un taux de FeNO <20 ppb, le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme observé était similaire entre le dupilumab et le placébo. Les résultats de l'efficacité de VOYAGE sont présentés dans le tableau 17.
• -Traitement EOS ≥150 cellules/mcL ou FeNO ≥20 ppb EOS ≥300 cellules/mcL
• +Traitement EOS ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb EOS ≥300 cellules/µl
• - N Taux (95% CI) Taux Ratio (95% CI) N Taux (95% CI) Taux Ratio (95% CI)
• + N Taux (95% CI) Taux (95% CI) N Taux (95% CI) Taux (95% CI)
• -Figure 12: Variation moyenne du pourcentage prédit du VEMS par rapport à l'inclusion avant le bronchodilatateur (L) au fil du temps dans l'étude VOYAGE (éosinophiles sanguins de base ≥150 cellules/mcL ou FeNO ≥20 ppb, éosinophiles de base ≥300 cellules/mcL)
• -Eosinophiles sanguins de base ≥150 cellules/mcL ou FeNO ≥20 ppb Eosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/mcL
• +Figure 12: Variation moyenne du pourcentage prédit du VEMS par rapport à l'inclusion avant le bronchodilatateur (litres) au fil du temps dans l'étude VOYAGE (éosinophiles sanguins de base ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb, éosinophiles de base ≥300 cellules/µl)
• +Eosinophiles sanguins de base ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb Eosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/µl
• -Des améliorations ont été observées pour ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA à la semaine 24 et étaient maintenues jusqu'à la semaine 52. Les taux de réponse dans les populations présentant des taux d'éosinophiles sanguins de ≥150 cellules/mcL ou une FeNO ≥20 ppb et avec des taux d'éosinophiles sanguins de ≥150 cellules/mcL étaient plus élevés pour ACQ-7IA et PAQLQ(S)-IA comparé au placébo à la semaine 24. Le taux de réponse était défini comme une amélioration de 0,5 ou plus sur échelle (de 0-6 pour ACQ-7-IA et de 1-7 pour PAQLQ(S)-IA). Dans le sous-groupe de patients avec des éosinophiles sanguins de ≥300 cellules/mcL de départ, DUPIXENT présentait une proportion plus élevée de patients avec une réponse ACQ-7_IA (80,6% versus 64,3% pour placébo) avec un odds ratio (OR) de 2,79 (95% CI: 1,43; 5,44), et une réponse PAQLQ(S)-IA (72,8% versus 63,0% pour placébo) avec un OR de 1,84 (95% CI: 0,92; 3,65) à la semaine 24.
• -Un total de 408 enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme modéré à sévère a été recruté dans l'étude VOYAGE, qui a évalué les doses de 100 mg et 200 mg toutes les deux semaines. L'efficacité du dupilumab 300 mg toutes les quatre semaines chez les enfants âgés de 6 à 11 ans est extrapolée à partir de l'efficacité de 100 mg et 200 mg toutes les deux semaines dans l'étude VOYAGE et de 200 mg et 300 mg toutes les deux semaines chez les adultes et les adolescents (QUEST). Les patients ayant terminé la période de traitement de l'étude VOYAGE pouvaient participer à l'étude d'extension ouverte (EXCURSION). Quatorze patients (≥15 à <30 kg) sur 365 patients ont été exposés à 300 mg toutes les quatre semaines dans cette étude, et le profil de sécurité était similaire à celui observé dans VOYAGE.
• -6) Efficacité clinique dans la polypose naso-sinusienne
• +Des améliorations ont été observées pour ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA à la semaine 24 et étaient maintenues jusqu'à la semaine 52. Les taux de réponse dans les populations présentant des taux d'éosinophiles sanguins de ≥150 cellules/µl ou une FeNO ≥20 ppb et avec des taux d'éosinophiles sanguins de ≥150 cellules/µl étaient plus élevés pour ACQ-7IA et PAQLQ(S)-IA comparé au placébo à la semaine 24. Le taux de réponse était défini comme une amélioration de 0,5 ou plus sur échelle (de 0-6 pour ACQ-7-IA et de 1-7 pour PAQLQ(S)-IA). Dans le sous-groupe de patients avec des éosinophiles sanguins de ≥300 cellules/µl de départ, DUPIXENT présentait une proportion plus élevée de patients avec une réponse ACQ-7_IA (80,6% versus 64,3% pour placébo) avec un odds ratio (OR) de 2,79 (95% CI: 1,43; 5,44), et une réponse PAQLQ(S)-IA (72,8% versus 63,0% pour placébo) avec un OR de 1,84 (95% CI: 0,92; 3,65) à la semaine 24.
• +Etude d'extension à long terme (Excursion)
• +L'efficacité du dupilumab, mesurée comme critère secondaire, a été évaluée chez 365 patients pédiatriques atteints d'asthme (âgés de 6 à 11 ans) dans l'étude d'extension à long terme (EXCURSION). Une réduction durable des exacerbations nécessitant une hospitalisation et/ou des visites aux urgences et une réduction de l'exposition aux corticostéroïdes systémiques oraux ont été observées. Des améliorations durables de la fonction pulmonaire ont été observées pour plusieurs paramètres, notamment le pourcentage de VEMS prédit, le pourcentage de CVF prédit, le rapport VEMS/CVF et le pourcentage de FEF 25-75 % prédit. De plus, 75 % des patients ont atteint et/ou maintenu une fonction pulmonaire normale avec un VEMS pré-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite > 80 % à la fin de l'étude EXCURSION. L'efficacité a été maintenue pendant une durée cumulée de traitement allant jusqu'à 104 semaines (VOYAGE et EXCURSION).
• +3) Efficacité clinique dans la polypose naso-sinusienne
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le Tableau 18 ci-dessous.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le tableau 18 ci-dessous.
• -Taux total moyen (IgE) IU/mL (ET) 211,97 (275,73) 239,84 (341,53)
• +Taux total moyen (IgE) IU/ml (ET) 211,97 (275,73) 239,84 (341,53)
• -Une efficacité statistiquement et cliniquement significative a été observée dans l'étude SINUS-24 en ce qui concerne l'amélioration du SPN endoscopique bilatéral à la semaine 24. Au cours de la période post-traitement durant laquelle l'administration du dupilumab avait été interrompue, l'effet du traitement a diminué au cours du temps (voir Figure 13a). Des résultats similaires ont également été observés dans l'étude SINUS-52 à la semaine 24 et à la semaine 52 avec une amélioration progressive au cours du temps (voir Figure 13b).
• +Une efficacité statistiquement et cliniquement significative a été observée dans l'étude SINUS-24 en ce qui concerne l'amélioration du SPN endoscopique bilatéral à la semaine 24. Au cours de la période post-traitement durant laquelle l'administration du dupilumab avait été interrompue, l'effet du traitement a diminué au cours du temps (voir figure 13a). Des résultats similaires ont également été observés dans l'étude SINUS-52 à la semaine 24 et à la semaine 52 avec une amélioration progressive au cours du temps (voir figure 13b).
• -Une réduction de la proportion de patients présentant une anosmie a été observée dans les études SINUS-24 et SINUS-52. A l'inclusion 74% à 79% des patients présentaient une anosmie, qui a été réduite à 24% dans SINUS-24 et à 30% dans SINUS-52 à la semaine 24 comparé à l'absence de variation dans les bras placebo. Une amélioration du débit nasal inspiratoire de pointe (DNIP) a été observée à la semaine 24 dans les études SINUS-24 et SINUS-52. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de 40,4 L/min (IC à 95%: 30,4; 50,4) et de 36,6 L/min (IC à 95%: 28,0; 45,3), respectivement.
• +Une réduction de la proportion de patients présentant une anosmie a été observée dans les études SINUS-24 et SINUS-52. A l'inclusion 74% à 79% des patients présentaient une anosmie, qui a été réduite à 24% dans SINUS-24 et à 30% dans SINUS-52 à la semaine 24 comparé à l'absence de variation dans les bras placebo. Une amélioration du débit nasal inspiratoire de pointe (DNIP) a été observée à la semaine 24 dans les études SINUS-24 et SINUS-52. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de 40,4 l/min (IC à 95%: 30,4; 50,4) et de 36,6 l/min (IC à 95%: 28,0; 45,3), respectivement.
• -Dans une analyse prédéfinie des données regroupées des deux études ajustée en fonction de la multiplicité, le traitement par le dupilumab a entraîné une réduction significative de l'utilisation d'une corticothérapie systémique et du besoin de chirurgie naso-sinusienne par rapport au placebo (HR de 0,24; IC à 95%: 0,17; 0,35) (voir Figure 14). La proportion de patients nécessitant une corticothérapie systémique a été réduite de 74% (HR de 0,26; IC à 95%: 0,18; 0,38). Le nombre total de cures de corticothérapie systémique par an a été réduit de 75% (RR de 0,25; IC à 95%: 0,17; 0,37). La dose totale annualisée individuelle moyenne de corticostéroïdes systémiques prescrits (en mg) au cours de la période de traitement était de 71% plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg, respectivement). La proportion de patients nécessitant une intervention chirurgicale a été réduite de 83% (HR de 0,17; IC à 95%: 0,07; 0,46).
• +Dans une analyse prédéfinie des données regroupées des deux études ajustée en fonction de la multiplicité, le traitement par le dupilumab a entraîné une réduction significative de l'utilisation d'une corticothérapie systémique et du besoin de chirurgie naso-sinusienne par rapport au placebo (HR de 0,24; IC à 95%: 0,17; 0,35) (voir figure 14). La proportion de patients nécessitant une corticothérapie systémique a été réduite de 74% (HR de 0,26; IC à 95%: 0,18; 0,38). Le nombre total de cures de corticothérapie systémique par an a été réduit de 75% (RR de 0,25; IC à 95%: 0,17; 0,37). La dose totale annualisée individuelle moyenne de corticostéroïdes systémiques prescrits (en mg) au cours de la période de traitement était de 71% plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg, respectivement). La proportion de patients nécessitant une intervention chirurgicale a été réduite de 83% (HR de 0,17; IC à 95%: 0,07; 0,46).
• -Chez les patients présentant un asthme associé, des améliorations significatives du VEMS et de l'ACQ-6 ont été observées à semaine 24, indépendamment des taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude. La variation moyenne des MC des données regroupées du VEMS entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 pour le groupe dupilumab 300 1x/2 semaines était de 0,14 contre -0,07 L pour le groupe placebo, avec une différence de 0,21 L (IC à 95%: 0,13; 0,29). De plus, des améliorations du VEMS étaient notées dès la première évaluation post inclusion, à la semaine 8 dans l'étude SINUS-24 et à la semaine 4 dans l'étude SINUS-52. Des améliorations de l'ACQ-6 chez les patients présentant un asthme associé ont été observées dans les deux études. La réponse était définie comme une amélioration du score de 0,5 ou plus. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab et le placebo était de -0,76 (IC à 95%: -1,00 à -0,51) à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 et de -0,94 (IC à 95%: -1,19; -0,69) dans l'étude SINUS-52.
• +Chez les patients présentant un asthme associé, des améliorations significatives du VEMS et de l'ACQ-6 ont été observées à semaine 24, indépendamment des taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude. La variation moyenne des MC des données regroupées du VEMS entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 pour le groupe dupilumab 300 1x/2 semaines était de 0,14 contre -0,07 litres pour le groupe placebo, avec une différence de 0,21 litres (IC à 95%: 0,13; 0,29). De plus, des améliorations du VEMS étaient notées dès la première évaluation post inclusion, à la semaine 8 dans l'étude SINUS-24 et à la semaine 4 dans l'étude SINUS-52. Des améliorations de l'ACQ-6 chez les patients présentant un asthme associé ont été observées dans les deux études. La réponse était définie comme une amélioration du score de 0,5 ou plus. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab et le placebo était de -0,76 (IC à 95%: -1,00 à -0,51) à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 et de -0,94 (IC à 95%: -1,19; -0,69) dans l'étude SINUS-52.
• -7) Efficacité Clinique dans le prurigo nodulaire (PN)
• +4) Efficacité Clinique dans le prurigo nodulaire (PN)
• -% différence de WI-NRS du départ à la semaine 24 (SE) -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67 (-38,44; -14,90) -36,18 (6,21) -59,34 (6,39) -23,16 (-33,81, -12,51_
• +% différence de WI-NRS du départ à la semaine 24 (SE) -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67 (-38,44; -14,90) -36,18 (6,21) -59,34 (6,39) -23,16 (-33,81, -12,51)
• -8) Efficacité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'œsophagite à éosinophiles
• -Le programme de développement de l'œsophagite à éosinophiles comprenait un protocole en trois parties (TREET) consistant en deux études distinctes randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines (TREET Partie A et TREET Partie B) chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, à l'exclusion des patients pesant moins de 40 kg. Dans les deux parties, tous les patients étaient réfractaires aux IPP puisqu'ils devaient présenter un nombre d'éosinophiles intraépithéliaux (eos) ≥15 par champ de haute puissance (highpower field, hpf) après un traitement d'au moins 8 semaines par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à forte dose, soit avant, soit pendant la période de sélection. Les patients devaient également avoir un score au questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 sur une échelle de 0 à 84. Les patients ont été répartis en fonction de la tranche d'âge au moment de la visite de sélection (12 à 17 ans vs 18 ans et plus) et de l'utilisation d'un IPP au moment de la randomisation. L'étude TREET Partie A a été menée en premier. L'étude TREET partie B a été initiée une fois le recrutement à l'étude TREET partie A terminé. Les patients ayant terminé les 24 semaines de la période de traitement en double aveugle dans les parties A ou B ont eu la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (TREET partie C).
• +5) Efficacité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'œsophagite à éosinophiles
• +Le programme de développement de l'œsophagite à éosinophiles comprenait un protocole en trois parties (TREET) consistant en deux études distinctes randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines (TREET Partie A et TREET Partie B) chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, à l'exclusion des patients pesant moins de 40 kg. Dans les deux parties, tous les patients étaient réfractaires aux IPP puisqu'ils devaient présenter un nombre d'éosinophiles intraépithéliaux (eos) ≥15 par champ de haute puissance (high-power field, hpf) après un traitement d'au moins 8 semaines par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à forte dose, soit avant, soit pendant la période de sélection. Les patients devaient également avoir un score au questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 sur une échelle de 0 à 84. Les patients ont été répartis en fonction de la tranche d'âge au moment de la visite de sélection (12 à 17 ans vs 18 ans et plus) et de l'utilisation d'un IPP au moment de la randomisation. L'étude TREET Partie A a été menée en premier. L'étude TREET partie B a été initiée une fois le recrutement à l'étude TREET partie A était terminé. Les patients ayant terminé les 24 semaines de la période de traitement en double aveugle dans les parties A ou B ont eu la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (TREET partie C).
• +Population pédiatrique:
• +Dermatite atopique:
• +La sécurité et l'efficacité du dupilumab ont été établies chez des patients pédiatriques de 6 mois et plus souffrant de dermatite atopique modérée à sévère.
• +L'utilisation du dupilumab dans ce groupe d'âge est soutenue par l'étude AD 1526 qui a inclus 251 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, l'étude AD-1652 qui a inclus 367 enfants âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère et l'étude AD-1539 qui a inclus 162 enfants âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère. L'utilisation du dupilumab à long terme est supportée par l'étude AD-1434 qui a inclus 823 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 17 ans; dont 275 adolescents, 368 enfants de 6 à 11 ans, et 180 enfants de 6 mois à 5 ans. La sécurité et l'efficacité étaient généralement cohérentes entre les patients pédiatriques et adultes.
• +Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude AD-1434 (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 6 mois atteints de dermatite atopique n'ont pas été établies.
• +Asthme:
• +Patients âgés de 12 à 17 ans
• +Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST et ont reçu 200 mg (n = 21) ou 300 mg (n = 18) de dupilumab (ou 200 mg [n = 34] ou 300 mg [n = 34] du placebo correspondant) toutes les deux semaines. L'efficacité a été observée chez les adolescents et les adultes en termes d'exacerbations d'asthme sévère et de fonction pulmonaire. Les deux dosages à 200 mg et à 300 mg administrés toutes les deux semaines ont montré des améliorations significatives du VEMS (différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion à la semaine 12) de 0,36 L et 0,27 L, respectivement. Une réduction du taux d'exacerbations sévères était observée à la dose de 200 mg administrée toutes les 2 semaines, comme pour l'adulte. Le profil d'effets indésirables chez les adolescents était généralement similaire à celui des adultes.
• +Enfants (âgés de 6 à 11 ans)
• +Un total de 408 enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme modéré à sévère a été recruté dans l'étude VOYAGE, qui a évalué les doses de 100 mg et 200 mg toutes les deux semaines. L'efficacité du dupilumab 300 mg toutes les quatre semaines chez les enfants âgés de 6 à 11 ans est extrapolée à partir de l'efficacité de 100 mg et 200 mg toutes les deux semaines dans l'étude VOYAGE et de 200 mg et 300 mg toutes les deux semaines chez les adultes et les adolescents (QUEST). Les patients ayant terminé la période de traitement de l'étude VOYAGE pouvaient participer à l'étude d'extension ouverte (EXCURSION). Quatorze patients (≥15 à <30 kg) sur 365 patients ont été exposés à 300 mg toutes les quatre semaines dans cette étude, et le profil de sécurité était similaire à celui observé dans VOYAGE.
• +
• -Après une dose initiale de 600 mg ou de 300 mg administrée par voie sous-cutanée (SC), le dupilumab a atteint un pic de concentration ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 μg / mL ou 30,5 ± 9,39 μg / mL, respectivement, environ une semaine après l'administration de la dose.
• +Après une dose initiale de 600 mg ou de 300 mg administrée par voie sous-cutanée (SC), le dupilumab a atteint un pic de concentration ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 μg/ml ou 30,5 ± 9,39 μg/ml, respectivement, environ une semaine après l'administration de la dose.
• -Chez les enfants de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique recevant toutes les quatre semaines une dose (Q4W) de 300 mg (≥15 à < 30 kg) ou 200 mg (≥7,4 à < 15 kg) la moyenne ± ET des concentrations résiduelles à l'état d'équilibre était de 110 ± 42,8 mcg/mL et 109 ± 50,8 mcg/mL, respectivement.
• +Chez les enfants de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique recevant toutes les quatre semaines une dose (Q4W) de 300 mg (≥15 à < 30 kg) ou 200 mg (≥7,4 à < 15 kg) la moyenne ± ET des concentrations résiduelles à l'état d'équilibre était de 110 ± 42,8 µg/ml et 109 ± 50,8 µg/ml, respectivement.
• -Dans l'étude VOYAGE, la pharmacocinétique du dupilumab a été étudiée chez 270 patients souffrant d'asthme modéré à sévère après administration sous-cutanée de 100 mg toutes les deux semaines (pour 91 enfants pesant <30 kg) ou 200 mg toutes les deux semaines (pour 179 enfants pesant ≥30 kg). La concentration minimale moyenne ± ET à l'état d'équilibre était de 58,4±28,0 mcg/mL et 85,1±44,9 mcg/mL, respectivement. La simulation d'une dose sous-cutanée de 300 mg toutes les quatre semaines chez des enfants âgés de 6 à 11 ans ayant un poids corporel de ≥15 à <30 kg et de ≥30 à <60 kg a donné lieu à des concentrations minimales prédites à l'état d'équilibre similaires aux concentrations minimales observées de 200 mg toutes les deux semaines (≥30 kg) et de 100 mg toutes les deux semaines (<30 kg), respectivement. En outre, la simulation d'une dose sous-cutanée de 300 mg toutes les quatre semaines chez des enfants âgés de 6 à 11 ans ayant un poids corporel de ≥15 à <60 kg a permis de prédire des concentrations minimales à l'état d'équilibre similaires à celles dont l'efficacité a été démontrée chez les adultes et les adolescents.
• +Dans l'étude VOYAGE, la pharmacocinétique du dupilumab a été étudiée chez 270 patients souffrant d'asthme modéré à sévère après administration sous-cutanée de 100 mg toutes les deux semaines (pour 91 enfants pesant <30 kg) ou 200 mg toutes les deux semaines (pour 179 enfants pesant ≥30 kg). La concentration minimale moyenne ± ET à l'état d'équilibre était de 58,4±28,0 µg/ml et 85,1±44,9 µg/ml, respectivement. La simulation d'une dose sous-cutanée de 300 mg toutes les quatre semaines chez des enfants âgés de 6 à 11 ans ayant un poids corporel de ≥15 à <30 kg et de ≥30 à <60 kg a donné lieu à des concentrations minimales prédites à l'état d'équilibre similaires aux concentrations minimales observées de 200 mg toutes les deux semaines (≥30 kg) et de 100 mg toutes les deux semaines (<30 kg), respectivement. En outre, la simulation d'une dose sous-cutanée de 300 mg toutes les quatre semaines chez des enfants âgés de 6 à 11 ans ayant un poids corporel de ≥15 à <60 kg a permis de prédire des concentrations minimales à l'état d'équilibre similaires à celles dont l'efficacité a été démontrée chez les adultes et les adolescents.
• -Au total, 35 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant une œsophagite à éosinophiles et pesant ≥40 kg ont été recrutés dans les études TREET, partie A et partie B, recevant 300 mg une fois par semaine (QW). La concentration minimale moyenne ± ET du dupilumab à l'état d'équilibre était de 227 ± 95,3 µg/mL.
• +Au total, 35 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant une œsophagite à éosinophiles et pesant ≥40 kg ont été recrutés dans les études TREET, partie A et partie B, recevant 300 mg une fois par semaine (QW). La concentration minimale moyenne ± ET du dupilumab à l'état d'équilibre était de 227 ± 95,3 µg/ml.
• -Août 2023
• +Octobre 2023