• -·Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
• -·Endocardite infectieuse droite (EID) due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Daptomycin Labatec n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.
• +·Endocardite infectieuse droite (EID) due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline.
• +L'efficacité de Daptomycin Labatec n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.
• -Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis et Enterococcus faecalis.
• +Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis et Enterococcus faecalis.
• +·Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
• +
• -Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
• -Il est donc recommandé de poser l'indication et d'instituer le traitement par la daptomycine en milieu hospitalier sous la direction d'un spécialiste.
• -On ne dispose pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'endocardite sur prothèse valvulaire, d'infection de prothèses, d'atteinte infectieuse du SNC, d'ostéomyélite ou de brûlures.
• +Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Il est donc recommandé de poser l'indication et d'instaurer le traitement par la daptomycine en milieu hospitalier sous la direction d'un spécialiste.
• +On ne dispose pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'endocardite sur prothèse valvulaire, d'infections sur prothèse, d'infections du SNC, d'ostéomyélite ou de brûlures.
• -Daptomycin Labatec 4 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans une solution de NaCl à 0.9% une fois toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection, soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. Daptomycin Labatec ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Daptomycin Labatec 4 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium injectable à 0.9% une fois toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection, soit en injection de 2 minutes soit en perfusion de 30 minutes. Daptomycin Labatec ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Daptomycin Labatec 6 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium à 0.9% en une fois toutes les 24 heures pendant 2 à 6 semaines, soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. La durée du traitement dépend du diagnostic du médecin traitant. Daptomycin Labatec ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Daptomycin Labatec 6 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium injectable à 0.9% en une fois toutes les 24 heures pendant 2 à 6 semaines, soit en injection de 2 minutes, soit en perfusion 'de 30 minutes. La durée du traitement dépend du diagnostic du médecin traitant. Daptomycin Labatec ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein. L'intervalle entre les doses doit donc être ajusté chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <30 ml/min et chez les patients hémodialysés ou recevant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Aucun ajustement de l'intervalle entre les doses n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.
• -Toutefois, compte tenu d'une expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Chez les patients ayant une ClCr <30 ml/min, la posologie recommandée est de 4 mg/kg (cSSTI) ou de 6 mg/kg (septicémies à S. aureus) en une fois toutes les 48 heures. Chez les patients hémodialysés, la dose peut aussi être administrée trois fois par semaine.
• +La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein. L'intervalle entre les doses doit donc être ajusté chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <30 ml/min, notamment et chez les patients hémodialysés ou recevant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Aucun ajustement de l'intervalle entre les doses n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.
• +Toutefois, compte tenu d'une expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients ayant une ClCr <30 ml/min, la posologie recommandée est de 4 mg/kg (cSSTI) ou de 6 mg/kg (septicémies à S. aureus) une fois toutes les 48 heures. Chez les patients hémodialysés, la dose peut aussi être administrée trois fois par semaine.
• -Si possible, Daptomycin Labatec doit toujours être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
• -Le choix de l'intervalle entre les doses indiqué ci-après n'a pas fait l'objet d'évaluation clinique, que ce soit au plan de la sécurité d'emploi ou de l'efficacité; il repose sur les données issues d'un modèle pharmacocinétique. En conséquence, Daptomycin Labatec ne doit être utilisé que chez les patients pour qui l'on considère que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
• +Si possible, Daptomycin Labatec doit toujours être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Le choix de l'intervalle entre les doses indiqué ci-après n'a pas fait l'objet d'évaluation clinique, que ce soit au plan de la sécurité d'emploi ou de l'efficacité; il repose sur les données issues d'un modèle pharmacocinétique. En conséquence, Daptomycin Labatec ne doit être utilisé que chez les patients pour qui le bénéfice ttendu est supérieur aux risques potentiels.
• -Aucun ajustement de la dose n'est indiqué en cas d'administration de Daptomycin Labatec à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe B selon Child-Pugh). La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C). Il faut donc prendre des précautions lors de l'administration de Daptomycin Labatec à ces patients.
• +Aucun ajustement de la dose n'est indiqué en cas d'administration de Daptomycin Labatec à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh). La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C). Il faut donc prendre des précautions lors de l'administration de Daptomycin Labatec à ces patients.
• -Les recommandations posologiques suivantes reposent sur des examens de la pharmacocinétique chez des enfants et des adolescents et sont choisies de telle sorte que les expositions atteintes (AUC) soient similaires à celles atteintes chez l'adulte avec la posologie recommandée pour cette indication (4 mg/kg/j).
• -Les études de phase 2/3 sont limitées chez les enfants et adolescents à l'indication cSSTI.
• -On ne dispose d'aucune donnée de sécurité et d'efficacité chez les enfants et les adolescents atteints de BSA et d'EID.
• -Daptomycin Labatec est administré par voie intraveineuse dans une solution de NaCl à 0,9% une fois toutes les 24 heures sur une période allant jusqu'à 14 jours. La durée de la perfusion est comprise entre 30 et 60 minutes. Daptomycin Labatec ne devrait pas être administré en injection de 2 minutes chez l'enfant et l'adolescent. Daptomycin Labatec ne doit être administré qu'une seule fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré en situation initiale puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les recommandations posologiques suivantes reposent sur des examens de la pharmacocinétiques menées chez des enfants et des adolescents et sont choisies de telle sorte que les expositions atteintes (ASC) soient similaires à celles atteintes chez l'adulte avec la posologie recommandée pour cette indication (4 mg/kg/j).
• +On ne dispose d'aucune donnée de sécurité et d'efficacité chez les enfants et les adolescents atteints d'EID due à S.aureus.
• +Daptomycin Labatec est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium injectable à 0,9% une fois toutes les 24 heures, sur une période allant jusqu'à 14 jours. La durée de la perfusion est comprise entre 30 et 60 minutes. Daptomycin Labatec ne devrait pas être administré en injection de 2 minutes chez l'enfant et l'adolescent. Daptomycin Labatec ne doit être administré qu'une seule fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -7 à 11 ans 7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes
• -2 à 6 ans 9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• -1 à <2 ans 10 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• +7 à 11 ans 7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes
• +2 à 6 ans 9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• +1 à < 2 ans 10 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• +
• +Infection du sang (bactériémie) à Staphylococcus aureus et autres infections
• +Le schéma posologique recommandé en fonction de l'âge pour les patients pédiatriques atteints d'infections du sang (bactériémie) à S. aureus est présenté dans le tableau ci-dessous. Daptomycin Labatec devrait être administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium injectable à 0,9% une fois toutes les 24 heures pendant une durée maximale de 42 jours.
• +Posologie recommandée de Daptomycin Labatec chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) atteints d'une infection du sang à S. aureus, en fonction de l'âge:
• +Groupes d'âge Posologie* Durée du traitement (1)
• +12 à 17 ans 7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes Jusqu'à 42 jours
• +7 à 11 ans 9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes
• +1 à 6 ans 12 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• -Chez les enfants de moins d'1 an, Daptomycin Labatec ne devrait pas être utilisé, car le risque d'effets potentiels sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), qui ont été observés chez les chiots nouveau-nés, existe (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -La sécurité et l'efficacité de Daptomycin Labatec chez les enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et d'autres infections n'ont pu être prouvées. Les recommandations posologiques susmentionnées pour les enfants et les adolescents ne valent que pour les infections de la peau et des tissus mous (cSSTI).
• -
• +* Posologie recommandée pour les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant une fonction rénale normale. La nécessité d'un ajustement posologique pour les patients pédiatriques insuffisants rénaux n'a pas été déterminée.
• +(1) La durée minimale du traitement en cas de bactériémie pédiatrique doit être établie en fonction du risque de complications estimé pour chaque patient. La durée du traitement devrait être conforme aux recommandations officielles disponibles.
• +Chez les enfants de moins de 1 an, Daptomycin Labatec ne devrait pas être utilisé, car le risque d'effets potentiels sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), qui ont été observés chez les chiots nouveau-nés, existe (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe ou chez les patients en surpoids (cf. «Pharmacocinétique»)
• -Mode d'emploi
• -Chez l'adulte, Daptomycin Labatec est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe ou chez les patients en surpoids (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Chez l'adulte, Daptomycin Labatec est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes, soit en perfusion d'une durée de 30 minutes.
• +Chez les enfants et les adolescents, Daptomycin Labatec est administré par voie intraveineuse (i.v.) en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes selon l'âge (cf. «Remarques particulières»).
• -Si, après l'instauration d'un traitement par Daptomycin Labatec, on s'aperçoit qu'il n'y a pas de bactériémie à S. aureus ni qu'aucun foyer infectieux par Staphylococcus aureus n'a été identifié comme une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une endocardite infectieuse droite, il faudra envisager un traitement antibactérien alternatif dont l'efficacité a été prouvée dans le traitement des infections spécifiques présentes.
• +Si, après l'instauration d'un traitement par Daptomycin Labatec, il s'avére qu'il n'y a pas de bactériémie à S. aureus ou si aucun foyer infectieux par Staphylococcus aureus tel qu'une
• +cSSTI ou une EID n'est identifié, il convient d'envisager un traitement antibactérien alternatif dont l'efficacité a été prouvée dans le traitement des infections spécifiques présentes.
• -Afin que le traitement soit efficace, il est indispensable de pratiquer sans délai les mesures chirurgicales requises (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacements valvulaires) chez les patients souffrant d'une infection profonde.
• +Afin que le traitement soit efficace, il est indispensable de pratiquer sans délai les mesures chirurgicales requises (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacement valvulaire) chez les patients souffrant d'une infection profonde.
• -Pneumonie à éosinophiles
• -Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés au cours du traitement par Daptomycin Labatec (cf. «Effets indésirables»). Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une dyspnée avec insuffisance respiratoire hypoxique et des infiltrats pulmonaires diffus ou une pneumopathie organisée. La maladie commence en général 2 à 4 semaines après le début du traitement par Daptomycin Labatec et s'améliore à l'arrêt de Daptomycin Labatec ou lors de l'instauration d'une corticothérapie. Une réapparition de la pneumonie à éosinophiles a été rapportée après la reprise du traitement par Daptomycin Labatec. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une pneumonie à éosinophiles doivent faire l'objet d'un examen médical immédiat, incluant un lavage broncho-alvéolaire afin d'exclure des causes alternatives d'une maladie. La thérapie par Daptomycin Labatec doit être arrêté immédiatement et toute réexposition devrait être évitée. Une corticothérapie systémique est recommandée.
• -Réaction médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et néphrite tubulo-interstitielle (NTI, également appelée néphrite allergique interstitielle ou néphrite à éosinophiles)
• -Des cas de DRESS et de NTI ont été rapportés après la mise sur le marché de la daptomycine. Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une éruption cutanée, une éosinophilie périphérique et/ou une lésion nouvelle ou aggravée des reins ou d'autres organes pendant la prise de Daptomycin Labatec. Les patients qui présenteraient ces signes de DRESS ou de NTI devraient se soumettre à un examen médical. En cas de suspicion de DRESS et/ou de NTI, Daptomycin Labatec devrait être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré après pesée individuelle du bénéfice-risque compte tenu de la maladie (infectieuse) sous-jacente.
• +Pneumopathie à éosinophiles
• +Des cas de pneumopathie à éosinophiles ont été rapportés au cours du traitement par Daptomycin Labatec (cf. «Effets indésirables»). Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une dyspnée avec insuffisance respiratoire hypoxique et des infiltrats pulmonaires diffus ou une pneumonie organisée. La maladie commence en général 2 à 4 semaines après le début du traitement par Daptomycin Labatec et s'améliore à l'arrêt de Daptomycin Labatec et lors de l'instauration d'un traitement stéroïde. Une réapparition de la pneumopathie à éosinophiles a été rapportée après la reprise du traitement par Daptomycin Labatec. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une pneumopathie à éosinophiles doivent être immédiatement soumis à un examen médical, incluant un lavage broncho-alvéolaire, afin d'exclure des causes alternatives d'une maladie. Le traitement par Daptomycin Labatec doit être arrêté immédiatement et toute réexposition devrait être évitée. Une corticothérapie systémique est recommandée.
• +Réactions cutanées sévères
• +Des réactions cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), y compris une réaction médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] ou une nécrolyse épidermique toxique [NET]), qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées en association avec la daptomycine (cf. «Effets indésirables»). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et étroitement surveillés. En cas de survenue de signes et symptômes suggérant des réactions de ce type, le traitement par Daptomycin Labatec doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé. Un patient ayant développé une réaction cutanée sévère sous daptomycine ne doit jamais être traité à nouveau par daptomycine.
• +Néphrite tubulo-interstitielle (NTI), appelée aussi néphrite allergique interstitielle ou néphrite à éosinophiles
• +Des cas de NTI ont été rapportés après la mise sur le marché de la daptomycine. Les patients qui développent une insuffisance rénale ou dont l'insuffisance rénale s'aggrave lors du traitement par Daptomycin Labatec doivent se soumettre à un examen médical. En cas de suspicion de NTI, Daptomycin Labatec doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
• -Daptomycin Labatec n'est pas indiqué pour le traitement d'une pneumonie. Les études cliniques ont montré que Daptomycin Labatec n'est pas efficace dans le traitement de la pneumonie communautaire (pneumonie d'inhalation ou transmise par des gouttelettes) en raison de sa liaison au surfactant pulmonaire et de son inactivation consécutive.
• +Daptomycin Labatec n'est pas indiqué pour le traitement d'une pneumonie. Les études cliniques ont montré que la daptomycine n'est pas efficace dans le traitement de la pneumonie communautaire (pneumonie d'inhalation ou transmise par des gouttelettes) en raison de sa liaison au surfactant pulmonaire et de son inactivation consécutive.
• -Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK; MM isoenzyme), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et/ou une rhabdomyolyse ont été rapportées sous traitement par Daptomycin Labatec (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK, de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Daptomycin Labatec que chez ceux recevant les traitements de référence (1.9% vs. 0.5%). En conséquence, il est recommandé de respecter les points suivants:
• +Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK; MM isoenzyme), des douleurs dans les muscles, une faiblesse musculaire et/ou une rhabdomyolyse ont été rapportées sous traitement par Daptomycin Labatec (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK, de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par la daptomycine que chez ceux recevant les traitements comparateurs (1.9% vs. 0.5%). En conséquence, il est recommandé de respecter les points suivants:
• -·Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK lors de la visite initiale, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine), pendant le traitement chez tous les patients recevant Daptomycin Labatec et plus souvent chez les patients traités simultanément ou peu de temps avant par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.
• -·Les patients présentant une augmentation du taux de CPK au cours du traitement par Daptomycin Labatec doivent faire l'objet d'un contrôle plus fréquent qu'une fois par semaine. On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite de la normale lors de la visite initiale aient un risque élevé d'augmentation accrue de ce taux pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration d'un traitement par la daptomycine chez ces patients, qui doivent alors faire l'objet d'une surveillance plus fréquente, à raison de plusieurs fois par semaine.
• -·Le taux de CPK doit être dosé plus d'une fois par semaine chez les patients à risque élevé de développer une myopathie, notamment ceux présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire (p.ex. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).
• -·Daptomycin Labatec doit être arrêté chez les patients présentant des signes et symptômes inexpliqués d'une myopathie, associés à des taux de CPK supérieurs à 1'000 U/l (environ 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et chez les patients ne signalant pas de symptômes mais présentant des taux de CPK nettement élevés et supérieurs à 2'000 U/l (≥10× LSN).
• -·Daptomycin Labatec ne doit pas être administré à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.
• -·Il faut envisager un arrêt temporaire des médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, chez les patients traités par Daptomycin Labatec.
• +·Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK au début du traitemen, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine), pendant le traitement chez tous les patients recevant Daptomycin Labatec et plus souvent chez les patients traités simultanément ou peu de temps avant par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.
• +·Les patients présentant une augmentation du taux de CPK au cours du traitement par Daptomycin Labatec doivent faire l'objet d'un contrôle plus fréquent qu'une fois par semaine. On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK initial supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale présentent un risque acru d'augmentation de ce taux pendant le traitement par daptomycine. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration d'un traitement par la daptomycine chez ces patients, qui doivent alors faire l'objet d'une surveillance plus fréquente, à raison de plusieurs fois par semaine.
• +·Le taux de CPK doit être dosé plus d'une fois par semaine chez les patients à risque accru de développer une myopathie, notamment ceux présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou sont traités avec d'autres médicaments connus pour entraîner une myopathie (p.ex. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).
• +·Daptomycin Labatec doit être arrêté chez les patients présentant des signes et symptômes inexpliqués d'une myopathie, associés à des taux de CPK supérieurs à 1'000 U/l (environ 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et chez les patients ne signalant pas de symptômes, mais présentant des taux de CPK nettement accrus et supérieurs à 2'000 U/l (≥10 × LSN).
• +·Daptomycin Labatec ne doit pas être administré à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une myopathie, sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque.
• +·Chez les patients traités par Daptomycin Labatec, il convient d'envisager un arrêt temporaire des médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
• -Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Daptomycin Labatec doivent faire l'objet d'investigations; l'arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé (cf. «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• -Chez les enfants de moins d'1 an, Daptomycin Labatec ne devrait pas être utilisé car il existe le risque d'effets secondaires possibles sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), comme l'ont montré des études sur de jeunes chiens (cf. «Données précliniques»).
• +Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Daptomycin Labatec doivent faire l'objet d'investigations et l'arrêt de la daptomycine doit être envisagé (cf. «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• +Chez les enfants de moins de 1 an, Daptomycin Labatec ne devrait pas être utilisé car il existe le risque d'effets secondaires possibles sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), comme l'ont montré des études sur de jeunes chiens (cf. «Données précliniques»).
• -Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Daptomycin Labatec ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
• -En cas d'administration de Daptomycin Labatec à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), il est recommandé de prendre des précautions avant de commencer le traitement. Il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
• -Par ailleurs, une surveillance régulière de la fonction rénale est conseillée en cas d'administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l'état initial de la fonction rénale du patient (cf. «Interactions»).
• +Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Daptomycin Labatec ne doit donc être utilisé chez ces patients que si l'on peut s'attendre à un bénéfice clinique supérieur aux risques potentiels.
• +En cas d'administration de Daptomycin Labatec à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min), il est recommandé de prendre des précautions avant de commencer le traitement. Il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Par ailleurs, une surveillance régulière de la fonction rénale est conseillée en cas d'administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de la fonction rénale du patient avant le début du traitement (cf. «Interactions»).
• -Chez les sujets en surpoids ayant un indice de masse corporelle (IMC) >40 kg/m2 mais une clairance de la créatinine >70 ml/min, l'AUC0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42%) par rapport aux sujets contrôles sans surpoids. En raison de données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients en fort surpoids, l'administration de Daptomycin Labatec devra être envisagée avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
• -Diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD)
• -Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été rapportée avec pratiquement tous les principes actifs antibactériens, y compris Daptomycin Labatec (cf. «Effets indésirables»).
• +Chez les sujets en surpoids ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m2 mais une clairance de la créatinine > 70 ml/min, l'ASC0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42%) par rapport aux sujets contrôles sans surpoids. En raison de données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients en fort surpoids, la prudence est de mise. Toutefois, aucune donnée ne suggère à ce jour la nécessité d'une réduction de dose chez ces patients (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD)
• +Une diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD) a été rapportée avec presque tous les principes actifs antibactériens, y compris Daptomycin Labatec (cf. «Effets indésirables»).
• -Les hémocultures doivent être répétées chez les patients présentant une bactériémie/endocardite à S. aureus persistante ou récidivante, ou une réponse clinique insuffisante. En cas de positivité d'une hémoculture à S. aureus, il convient d'effectuer un examen de la sensibilité du germe par une méthode standardisée pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'isolat, et de procéder à un examen diagnostique du patient afin d'exclure des foyers infectieux localisés. Des mesures chirurgicales appropriées (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacements valvulaires) et/ou une éventuelle modification du schéma antibactérien peuvent s'avérer nécessaires.
• -Interactions médicamenteuses/avec examens de laboratoire
• -Un allongement apparent du temps de prothrombine (TP) et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick) ont été constatés lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante ont été utilisés pour ces tests (cf. «Interactions, médicaments/examens de laboratoire»).
• +Les hémocultures doivent être répétées chez les patients présentant une bactériémie/endocardite à S. aureus persistante ou récidivante, ou une réponse clinique insuffisante. En cas de positivité d'une hémoculture à S. aureus, il convient d'effectuer un examen de la sensibilité du germe par une méthode standardisée pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'isolat, et de procéder à un examen diagnostique du patient afin d'exclure des foyers infectieux localisés. Des mesures chirurgicales appropriées (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacement valvulaire) et/ou une éventuelle modification du schéma de traitement antibactérien peuvent s'avérer nécessaires.
• +Interactions médicamenteuses/avec analyses de laboratoire
• +Un allongement apparent du temps de prothrombine (TP) et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick) ont été constatés lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante ont été utilisés pour ces analyses (cf. «Interactions, Analyses de laboratoire»).
• -Daptomycin Labatec a été évalué dans des études d'interactions médicamenteuses menées chez l'être humain avec l'aztréonam, la tobramycine, la warfarine, la simvastatine et le probénécide. La daptomycine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide et ces médicaments n'ont pas modifié non plus la pharmacocinétique de la daptomycine. L'aztréonam n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la daptomycine.
• -Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une co-administration de Daptomycin Labatec en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aucune interaction entre la daptomycine et la tobramycine n'est connue lors de l'utilisation d'une dose clinique de Daptomycin Labatec. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Daptomycin Labatec et de tobramycine.
• -L'expérience est limitée concernant l'administration concomitante de Daptomycin Labatec et de warfarine. Aucune étude n'a été effectuée sur l'association de Daptomycin Labatec avec d'autres anticoagulants que la warfarine. Chez les patients traités par Daptomycin Labatec et la warfarine, l'activité anticoagulante doit être surveillée pendant les premiers jours après l'instauration du traitement par Daptomycin Labatec.
• -L'expérience clinique est limitée concernant l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et Daptomycin Labatec. L'arrêt temporaire des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit donc être envisagé chez les patients traités par Daptomycin Labatec.
• -On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire. Toutefois, chez des patients prenant un tel médicament en même temps que Daptomycin Labatec, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est donc recommandé, dans la mesure du possible, d'interrompre provisoirement l'administration de ces médicaments pendant le traitement par Daptomycin Labatec, à moins que les bénéfices ne prévalent sur les risques. Si l'association est inévitable, les taux de CPK doivent être évalués plus d'une fois par semaine et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie (cf. «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• -La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des médicaments réduisant la filtration rénale (p.ex. AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d'effets rénaux additifs, il existe un potentiel interactif de nature pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments réduisant la filtration rénale.
• -Examens de laboratoire
• -On a constaté que des concentrations cliniquement significatives de daptomycine provoquaient un allongement apparent important du temps de prothrombine (TP), dépendant de la concentration, et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick), lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante étaient utilisés pour ces tests. Afin de diminuer l'éventualité de ces résultats erronés (augmentation apparente du TP/INR due à une interaction avec le réactif contenant de la thromboplastine recombinante), il convient de prélever les échantillons destinés à évaluer le TP ou l'INR à peu près au moment où la concentration plasmatique de daptomycine est la plus basse. Mais les concentrations résiduelles de daptomycine peuvent également suffire à provoquer une interaction (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La daptomycine a été évalué dans des études d'interactions médicamenteuses menées chez l'être humain avec l'aztréonam, la tobramycine, la warfarine, la simvastatine et le probénécide. La daptomycine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide et ces médicaments n'ont pas modifié non plus la pharmacocinétique de la daptomycine. L'aztréonam n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la daptomycine.
• +Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors de la co-administration de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aucune interaction entre la daptomycine et la tobramycine n'est connue lors de l'utilisation d'une dose clinique de la daptomycine. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Daptomycin Labatec et de tobramycine.
• +L'expérience est limitée concernant l'administration concomitante de Daptomycin Labatec et de warfarine. Aucune étude de l'association de daptomycine avec d'autres anticoagulants que la warfarine n'a été effectuée. Chez les patients traités par Daptomycin Labatec et warfarine, l'activité anticoagulante doit être surveillée pendant les premiers jours après l'instauration du traitement par Daptomycin Labatec.
• +L'expérience clinique est limitée concernant l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et la daptomycine. L'arrêt temporaire des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit donc être envisagé chez les patients traités par Daptomycin Labatec.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments connus pour entraîner une myopathie. Toutefois, quelques cas d'élévation marquée des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients traités en concomitance par un de ces médicaments et par la daptomycine. Il est donc recommandé, dans la mesure du possible, d'interrompre provisoirement l'administration de médicaments associés à un myopathie pendant le traitement par Daptomycin Labatec, à moins que les bénéfices d'une utilisation concomitante ne soient supérieurs aux risques. Si une utilisation concomitante ne peut être évitée, les taux de CPK doivent être évalués plusieurs fois par semaine, et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie (cf. «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• +La daptomycine étant éliminée principalement par voie rénale, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des médicaments réduisant la filtration rénale (p.ex. AINS et inhibiteurs de la COX-2). Par ailleurs, il existe en cas de co-administration un potentiel d'interactions pharmacodynamiques dues aux effets rénaux cumulés. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments réduisant la filtration rénale.
• +Analyses de laboratoire
• +On a constaté que des concentrations cliniquement significatives de daptomycine provoquaient un allongement apparent important du temps de prothrombine (TP), dépendant de la concentration, et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick), lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante étaient utilisés pour ces tests. Afin de diminuer l'éventualité de ces résultats erronés (augmentation apparente du TP/de l'INR due à une interaction avec le réactif contenant de la thromboplastine recombinante), il convient de prélever les échantillons destinés à évaluer le TP ou l'INR à peu près au moment où la concentration plasmatique de daptomycine est la plus basse. Cependant, les concentrations résiduelles de daptomycine peuvent également être suffisantes pour provoquer une interaction (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -1.Répéter le dosage du TP/de l'INR. Prélever l'échantillon utilisé à cet effet juste avant l'administration de la dose suivante de Daptomycin Labatec (c.-à-d. en présence du taux résiduel). Si le TP/l'INR obtenu en présence du taux résiduel est lui aussi nettement supérieur à la valeur attendue, envisager une autre méthode de dosage du TP/de l'INR.
• -2.Rechercher les autres causes de TP/d'INR anormalement élevé/e.
• +1.Répéter le dosage du TP/de l'INR. Prélever l'échantillon utilisé à cet effet juste avant l'administration de la dose suivante de Daptomycin Labatec (c.-à-d. en présence d'une concentration résiduelle). Si le TP/l'INR obtenu en présence du taux résiduel est lui aussi nettement supérieur à la valeur attendue, envisager une autre méthode de dosage du TP/de l'INR.
• +2.Rechercher les autres causes de TP/d'INR anormalement élevé.
• -Dans l'étude d'un cas isolé chez l'homme, Daptomycin Labatec a été administré par voie intraveineuse à une femme allaitante, tous les jours pendant 28 jours à la dose de 500 mg/jour. Des échantillons de lait de la patiente ont été recueillis le 27e jour pendant une durée de 24 heures. La concentration maximale de daptomycine mesurée dans le lait maternel a été de 0.045 µg/ml, ce qui est une faible concentration. On ne sait pas si la daptomycine passe généralement dans le lait maternel. De ce fait, l'allaitement doit être suspendu lors du traitement par Daptomycin Labatec.
• +Dans l'étude d'un cas isolé chez l'humain, la daptomycine a été administré par voie intraveineuse à une femme allaitante, tous les jours pendant 28 jours à la dose de 500 mg/jour. Des échantillons de lait de la patiente ont été recueillis le 27e jour pendant une durée de 24 heures. La concentration maximale de daptomycine mesurée dans le lait maternel a été de 0.045 µg/ml, ce qui est une faible concentration. On ne sait pas si la daptomycine passe généralement dans le lait maternel. De ce fait, l'allaitement doit être suspendu lors du traitement par Daptomycin Labatec.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Compte tenu des effets indésirables rapportés (tels les vertiges), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est susceptible d'être diminuée au cours du traitement.
• +Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Compte tenu des effets indésirables rapportés (étourdissement p. ex.), l'aptitude la conduite et l'utilisation de machines peuvent être diminuées.
• -Lors des études cliniques, plus de 1'500 sujets ont reçu Daptomycin Labatec, la majorité d'entre eux ayant reçu un traitement de 7 à 14 jours à la dose thérapeutique. Des effets indésirables (considérés par l'investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés dans des proportions similaires dans les groupes traités par Daptomycin Labatec et dans les groupes de contrôle.
• -Chez les sujets traités par Daptomycin Labatec, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et pendant la phase de suivi ont été: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d'enzymes hépatiques – alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatases alcalines.
• +Lors des études cliniques, plus de 1'500 sujets ont reçu la daptomycine, la majorité d'entre eux ayant reçu un traitement de 7 à 14 jours. Des effets indésirables (considérés par l'investigateur comme étant des réactions éventuellement, probablement ou clairement liées au médicament) ont été rapportés dans des proportions similaires dans les groupes traités par la daptomycine et dans les groupes de contrôle.
• +Chez les sujets traités par la daptomycine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et pendant la phase de suivi ont été: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d'enzymes hépatiques – alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatases alcalines.
• -Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de sévérité décroissante.
• -Fréquents: infections mycosiques, infections urinaires, infections à Candida.
• +Fréquents: infections mycosiques, infections des voies urinaires, candidoses.
• -Inconnu*: diarrhée associée à Clostridium difficile.
• +Fréquence inconnue*: diarrhée associée à Clostridioides difficile.
• -Inconnu*: thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.
• +Fréquence inconnue*: thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.
• -Inconnu*: rapports spontanés isolés de réactions d'hypersensibilité s'étant notamment manifestées par une éosinophilie pulmonaire, une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte de la muqueuse et une sensation de gonflement bucco-pharyngé, anaphylaxie, réactions liées à la perfusion avec des symptômes tels que: tachycardie, respiration sifflante, pyrexie, rigidité, bouffées de chaleur, vertiges, syncopes et goût métallique, angiœdème, réaction médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue*: rapports spontanés isolés de réactions d'hypersensibilité, notamment: éosinophilie pulmonaire, sensation de gonflement bucco-pharyngé, anaphylaxie, réactions liées à la perfusion avec des symptômes tels que: tachycardie, respiration sifflante, pyrexie, rigidité, bouffées de chaleur, vertiges, syncopes et goût métallique, angiœdème) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Fréquents: étourdissements, céphalées.
• -Inconnu*: neuropathie périphérique.
• +Fréquence inconnue*: neuropathie périphérique.
• -Occasionnels: tachycardies supraventriculaires, extrasystoles.
• +Occasionnels: tachycardie supraventriculaire, extrasystole.
• -Très rares: pneumonie à éosinophiles (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Inconnu*: toux, pneumopathie organisée.
• +Très rares: pneumopathie à éosinophiles (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue*: toux, pneumonie organisée.
• -Fréquents: valeurs anormales de la fonction hépatique (augmentation des AST, ALT ou des phosphatases alcalines (PAL)).
• +Fréquents: valeurs anormales de la fonction hépatique (augmentation des AST, ALT ou de la phosphatase alcaline (PAL)).
• -Inconnu*: pustulose exanthématique aiguë généralisée
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue*: éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte de la muqueuse (syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] ou nécrolyse épidermique toxique [NET]), réaction médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques [DRESS]) (cf. «Mises en garde et précautions»), pustulose exanthématique aiguë généralisée.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: myosite, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, arthralgies, crampes musculaires, augmentation de la myoglobine, augmentation de la déshydrogénase lactique (LDH).
• -Inconnu*: rhabdomyolyse.
• +Occasionnels: myosite, faiblesse musculaire, douleurs dans les muscles, arthralgies, crampes musculaires, augmentation de la myoglobine, augmentation de la lactate déshydrogénase lactique (LDH).
• +Fréquence inconnue*: rhabdomyolyse.
• -Inconnu*: néphrite tubulo-interstitielle (NTI) (appelée aussi néphrite allergique interstitielle ou néphrite à éosinophiles) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue*: néphrite tubulo-interstitielle (NTI) (appelée aussi néphrite allergique interstitielle ou néphrite à éosinophiles) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -* Sur la base de rapports post-commercialisation. Ces rapports provenant d'une population de patients de taille inconnue et étant soumis à des facteurs confondants, ne permettent pas une estimation fiable de la fréquence de ces effets ni l'établissement d'un lien de causalité avec l'utilisation du médicament.
• -Les données de sécurité concernant l'administration de daptomycine sous forme d'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes proviennent de 2 études pharmacocinétiques menées chez des volontaires sains. Les résultats de ces études ont permis d'établir un profil de sécurité et de tolérance similaire pour les deux formes d'administration, à savoir l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et la perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. Aucune différence significative n'a été relevée au niveau de la tolérance locale ou du type et de la fréquence des événements indésirables.
• +* Sur la base de rapports après la mise sur le marché. Ces rapports provenant d'une population de patients de taille inconnue et étant soumis à des facteurs confondants, ils ne permettent pas une estimation fiable de la fréquence de ces effets ni l'établissement d'un lien de causalité avec l'utilisation du médicament.
• +Les données de sécurité concernant l'administration de daptomycine sous forme d'injection intraveineuse de 2 minutes proviennent de 2 études pharmacocinétiques menées chez des volontaires sains. Les résultats de ces études ont permis d'établir un profil de sécurité et de tolérance similaire pour les deux formes d'administration, à savoir l'injection intraveineuse de 2 minutes et la perfusion intraveineuse de 30 minutes. Aucune différence significative n'a été relevée au niveau de la tolérance locale ou du type et de la fréquence des événements indésirables.
• -La daptomycine fait partie de la classe de médicaments à effet antibactérien appelés lipopeptides cycliques naturels. La daptomycine est destinée au traitement d'infections causées par des bactéries aérobies Gram positives. Le spectre d'action in vitro de la daptomycine comprend la plupart des bactéries pathogènes Gram positives cliniquement importantes. La daptomycine n'est pas efficace contre les bactéries Gram négatives.
• -Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes des cellules bactériennes, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, laquelle provoque à son tour la mort de la cellule bactérienne.
• +La daptomycine fait partie de la classe de médicaments à effet antibactérien appelés lipopeptides cycliques naturels. La daptomycine est destinée au traitement d'infections causées par des bactéries aérobies à Gram positif. Le spectre d'action in vitro de la daptomycine comprend la plupart des bactéries pathogènes à Gram positif cliniquement importantes. La daptomycine n'est pas efficace contre les bactéries à Gram négatif.
• +Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes des cellules bactériennes, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, laquelle provoque à son tour la mort cellulaire bactérienne.
• -In vitro et dans des modèles animaux in vivo, la daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis-à-vis des bactéries Gram positives. Les doses de 4 mg/kg et de 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l'homme correspondent aux ratios AUC/CMI et Cmax/CMI prédictifs de l'efficacité et de l'activité bactéricide in vivo définis avec une administration à dose unique dans des modèles animaux.
• +In vitro et dans des modèles animaux in vivo, la daptomycine a une activité bactéricide rapide, concentration-dépendante, contre des microorganismes à Gram positif. Les doses de 4 mg/kg et de 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l'humain correspondent aux ratios ASC/CMI et Cmax/CMI prédictifs de l'efficacité et de l'activité bactéricide in vivo définis avec une administration à dose unique dans des modèles animaux.
• -L'interaction entre la daptomycine et d'autres antibiotiques a été évaluée dans des études in vitro. Les courbes de bactéricidie n'ont pas montré l'existence d'un antagonisme. Des interactions synergiques entre la daptomycine et les aminosides, les antibiotiques β-lactame et la rifampine ont été constatées in vitro vis-à-vis de certains isolats de staphylocoques (dont certains isolats résistants à la méthicilline) et d'entérocoques (dont certains isolats résistants à la vancomycine).
• +L'interaction entre la daptomycine et d'autres antibiotiques a été évaluée dans des études in vitro. Les courbes de bactéricidie n'ont pas montré l'existence d'un antagonisme. Des interactions synergiques entre la daptomycine et les aminosides, les antibiotiques β-lactame et la rifampine ont été observées in vitro contre certains isolats de staphylocoques (dont certains isolats résistants à la méthicilline) et d'entérocoques (dont certains isolats résistants à la vancomycine).
• -Il n'existe pas de résistance croisée due à des mécanismes de résistance spécifiques à d'autres médicaments à effet antibactérien.
• +Il n'existe pas de résistance croisée due à des mécanismes de résistance spécifiques d'autres médicaments à effet antibactérien.
• -Des cas sporadiques de sensibilité réduite à la daptomycine ont été rapportés après application de Daptomycin Labatec en clinique. L'efficacité de la daptomycine est habituellement conservée à l'égard des bactéries à Gram positif résistantes, y compris les isolats résistants à l'oxacilline, aux glycopeptides et au linézolide.
• -Comme c'est le cas pour d'autres antibiotiques quand ils sont utilisés chez des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou pour des durées prolongées, on a observé des cas de sensibilité diminuée à la daptomycine. Il y a plus de 31 cas de Staphylococcus aureus résistants à la daptomycine, plus de 3 cas d'Enterococcus faecium et plus de 2 cas d'Enterococcus faecalis répertoriés aux États-Unis depuis la mise sur le marché en novembre 2003. Ces germes proviennent d'une population de 160'000 patients traités (statut de 2007). Au cours d'un essai clinique sur la daptomycine dans le traitement de l'endocardite et de bactériémies compliquées, il n'a pas été possible de déterminer dans le cas de 6 patients si la baisse de sensibilité à la daptomycine observée a contribué ou non au manque de réponse au traitement.
• -Concentrations critiques (Breakpoints)
• -Les seuils critiques établis par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour Staphylococcus et Streptococcus (à l'exception de S. pneumoniae) concernant la concentration minimale inhibitrice sont: sensible ≤1 mg/l et résistant >1 mg/l.
• +Des cas sporadiques de sensibilité réduite à la daptomycine ont été rapportés après utilisation de Daptomycin Labatec en clinique. La daptomycine conserve son efficacité contre les bactéries à Gram positif résistantes aux antibiotiques, y compris les isolats résistants à l'oxacilline, aux glycopeptides et au linézolide.
• +Comme pour d'autres antibiotiques utilisés chez des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou pendant des périodes prolongées, des cas de sensibilité diminuée à la daptomycine ont également été recensés. Plus de 31 cas de Staphylococcus aureus résistants à la daptomycine, plus de 3 cas d'Enterococcus faecium et plus de 2 cas d'Enterococcus faecalis ont été recensésaux États-Unis depuis la mise sur le marché en novembre 2003. Ces germes proviennent d'une population de 160'000 patients traités (statut de 2007). Au cours d'une étude clinique menée avec de la daptomycine dans le traitement de l'endocardite et de bactériémies compliquées, il n'a pas été possible de déterminer dans le cas de 6 patients si la baisse de sensibilité à la daptomycine observée avait contribué ou non au manque de réponse au traitement.
• +Concentrations critiques (breakpoints)
• +Les seuils critiques établis par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour les staphylocoques et les streptocoques (à l'exception de S. pneumoniae) concernant la concentration minimale inhibitrice sont: sensible ≤1 mg/l et résistant >1 mg/l.
• -La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé, notamment lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est incertain en raison du niveau de prévalence de la résistance locale.
• +La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence locale de la résistance, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé, notamment lorsque le bénéfice du principe actif est incertain du moins dans plusieurs types d'infection, en raison de la prévalence locale de la résistance.
• -Staphylocoques coagulase négative
• +Staphylocoques à coagulase négative
• -* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.
• +* Espèces dont l'activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.
• -Les résultats des études cliniques dans les infections de la peau et des tissus mous ne permettent pas de conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine vis-à-vis d'Enterococcus faecium en raison de preuves insuffisantes.
• +Les résultats des études cliniques dans les cSSTI ne permettent pas de conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine contre Enterococcus faecium en raison de preuves insuffisantes.
• -Deux études randomisées, internationales, multicentriques et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous cliniquement apparentes (cSSTI) (tableau 1). Le traitement consistait en Daptomycin Labatec (4 mg/kg i.v. une fois par jour) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue à l'inclusion avaient été exclus. Une dose inférieure de Daptomycin Labatec était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.
• -L'une de ces études (n° 9801) a été conduite pour l'essentiel aux États-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (n° 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, quoique les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents diabétiques et vasculaires périphériques. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par Daptomycin Labatec et 558 par une substance de référence. La majorité des patients (89.7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.
• -On a retenu pour critère principal d'efficacité dans les deux études le taux de succès clinique mesuré pour les populations «Intent-to-treat» (ITT) et «Clinically evaluable» (CE). Pour l'étude 9801, on a évalué ce taux à 62.5% (165/264) chez les patients ITT traités par Daptomycin Labatec et à 60.9% (162/266) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 76.0% (158/208) chez les patients traités par Daptomycin Labatec et 76.7% (158/206) pour le groupe de contrôle. Pour l'étude 9901, on a évalué ce taux à 80.4% (217/270) chez les patients ITT traités par la daptomycine et à 80.5% (235/292) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89.9% (214/238) chez les patients traités par Daptomycin Labatec et 90.4% (226/250) pour le groupe de contrôle.
• -Les taux de succès clinique pour les patients microbiologiquement évaluables classés par pathogène sont indiqués dans le tableau 2.
• -Tableau 1. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les infections de la peau et des tissus mous (population «ITT»)
• -Diagnostic initial Étude 9801 Daptomycin Labatec/substance de référencea N=264/N=266 Étude 9901 Daptomycin Labatec/substance de référencea N=270/N=292 Résultats combinés Daptomycin Labatec/substance de référencea N=534/N=558
• -Plaie infectée 99 (37.5%)/116 (43.6%) 102 (37.8%)/108 (37.0%) 201 (37.6%)/224 (40.1%)
• +Deux études internationales multicentriques, randomisées et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) cliniquement documentées (tableau 1). Le traitement consistait en daptomycine (4 mg/kg i.v. une fois par jour) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue au début de l'étude avaient été exclus. Une dose inférieure de la daptomycine était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.
• +L'une de ces études (étude 9801) a été conduite pour l'essentiel aux États-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (étude 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, mais les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents de diabète et de maladie vasculaire périphérique. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par la daptomycine et 558 par un comparateur. La majorité des patients (89.7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.
• +Les critères d'efficacité retenus dans les deux études étaient les taux de succès clinique mesurés dans les populations en intention de traiter (ITT) et cliniquement évaluable (CE). Dans l'étude 9801, le taux de réussite clinique au sein de la population ITT a été de 62.5% (165/264) chez les patients traités par la daptomycine et à 60.9% (162/266) chez ceux traités par les comparateurs. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique a atteint 76.0% (158/208) chez les patients traités par la daptomycine et 76.7% (158/206) chez ceux traités par les comparateurs. Dans l'étude 9901, le taux de réussite clinique au sein de la population ITT a été de 80,4% (217/270) chez les patients traités par la daptomycine et de 80.5% (235/292) chez ceux traités par les comparateurs. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89.9% (214/238) chez les patients traités par daptomycine et 90.4% (226/250) chez ceux traités par les comparateurs.
• +Les taux de succès clinique pour les patients microbiologiquement évaluables classés par pathogène, sont indiqués dans le tableau 2.
• +Tableau 1. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les cSSTI (population «ITT»)
• +Diagnostic initial Étude 9801 Daptomycine / comparateur a N=264/N=266 Étude 9901 Daptomycine/ comparateur a N=270/N=292 Résultats combinés Daptomycine / comparateur a N=534/N=558
• +Infection de la plaie 99 (37.5%)/116 (43.6%) 102 (37.8%)/108 (37.0%) 201 (37.6%)/224 (40.1%)
• -Ulcération infectée 71 (26.9%)/75 (28.2%) 53 (19.6%)/68 (23.3%) 124 (23.2%)/143 (25.6%)
• +Ulcère infecté 71 (26.9%)/75 (28.2%) 53 (19.6%)/68 (23.3%) 124 (23.2%)/143 (25.6%)
• -a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
• -b La plupart de ces cas ont été qualifiés de cellulite compliquée, d'abcès volumineux ou de surinfection de plaie traumatique.
• -Tableau 2. Taux de succès clinique classés par pathogène responsable au cours des études comparatives d'infections de la peau et des tissus mous (population microbiologiquement évaluable)
• -Pathogène Taux de succès clinique
• -Daptomycin n/N (%) Substance de référencea n/N (%)
• +a Vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
• +b La plupart de ces cas ont été qualifiés des cellulites compliquées, des abcès volumineux ou des infections de plaies traumatiques.
• +Tableau 2. Taux de succès clinique classés par pathogène responsable dans le cadre des études comparatives de cSSTIIs (population microbiologiquement évaluable)
• +Pathogène Taux de réussite clinique
• + Daptomycin n/N (%) Comparateur a n/N (%)
• -a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
• -b selon détermination par le laboratoire central.
• -Enfants et adolescents
• -Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections de la peau ont reçu de la daptomycine selon la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.
• -
• +a Vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
• +b Selon détermination par le laboratoire central.
• -L'efficacité de Daptomycin Labatec dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des deux jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement Daptomycin Labatec (6 mg/kg i.v. une fois par jour) ou un traitement de référence (2 g de pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique [nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline], i.v. toutes les 4 heures ou vancomycine à la dose de 1 g i.v. deux fois par jour. Un traitement initial par la gentamycine à la dose de 1 mg/kg i.v. tous les 8 heures au cours des 4 premiers jours était également prévu dans les deux groupes). 93% des patients du groupe de référence ont reçu le traitement initial par la gentamycine pendant une moyenne de 4 jours contre 1 patient (<1%) pour le groupe Daptomycin Labatec. Les patients porteurs de prothèse valvulaire, de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration, ou encore de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang circulant, de pneumonie, ou dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min avaient été exclus de l'étude.
• -Les patients inclus dans l'étude ont été catégorisés selon le taux de probabilité de survenue d'une endocardite infectieuse. On a eu pour cela recours aux critères de Duke modifiés (endocardite possible, confirmée ou non établie). Une échocardiographie a été effectuée au cours des 5 premiers jours de l'étude, y compris un échocardiogramme transœsophagien (ETE). Le choix de la substance de référence reposait sur le taux de sensibilité à l'oxacilline de la souche du S. aureus identifié et la durée du traitement sur le diagnostic clinique de l'investigateur. Un comité de contrôle tenu à l'écart (blind) du déroulement de l'étude était chargé du diagnostic de sortie et de l'évaluation des résultats thérapeutiques obtenus réalisés lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Pour cette visite, les définitions cliniques inscrites dans le protocole ainsi qu'un critère d'efficacité primaire englobant le succès clinique sur les plans microbiologique et clinique ont servi de base aux conclusions du comité.
• -L'étude a rassemblé un total de 246 patients âgés de 18 ans ou plus (124 dans le groupe Daptomycin Labatec et 122 dans le groupe de contrôle) atteints de bactériémie à S. aureus dans 48 centres situés aux Etats-Unis et en Europe. La population ITT comprenait 120 patients traités par Daptomycin Labatec et 115 par la substance de référence (soit 62 par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique et 53 par la vancomycine). En outre, 35 des patients traités par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique ont reçu de la vancomycine pendant 1 à 3 jours, le temps de déterminer la sensibilité de la souche de S. aureus identifiée. L'âge moyen des 235 patients de la population ITT était de 53 ans (intervalle de 21 à 91 ans), alors que 30/120 (25%) des patients du groupe Daptomycin Labatec et 37/115 (32%) des patients du groupe de référence étaient âgés de 65 ans ou plus. Ces 235 patients de la population ITT se répartissaient pour les deux groupes de traitement respectivement en 141 hommes (60%) et 156 sujets de race blanche (66%). En outre, 176 (75%) de ces patients de la population ITT présentaient un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). 85 (36%) de ces mêmes patients (ITT) avaient subi une intervention dans les 30 jours précédant l'apparition de la bactériémie à S. aureus. 88 (38%) patients présentaient une bactériémie à MRSA. Le diagnostic d'entrée était établi sur les critères de Duke modifiés et faisait état de 37 (16%) cas d'endocardite confirmée, 144 (61%) cas possibles et 54 (23%) cas non confirmés. Chez les 37 (100%) patients porteurs d'une endocardite confirmée à l'inclusion, le diagnostic de sortie était une endocardite infectieuse. En outre, pour les 144 patients initialement considérés comme porteurs possibles d'une endocardite, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 15 cas (10%) en fin de traitement. Enfin, au sein des 54 patients considérés comme porteurs non confirmés d'endocardite à l'entrée, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 1 cas (2%).
• -Aux termes de l'examen conduit par le comité de contrôle chez les patients de la population ITT, 182 d'entre eux étaient qualifiés de bactériémie et 53 d'endocardite infectieuse, répartis entre 35 patients atteints dans les cavités droites et 18 dans les cavités gauches. Le groupe des 182 patients bactériémiques comprenait ainsi 121 patients présentant une bactériémie à S. aureus compliquée et 61 une bactériémie à S. aureus non compliquée.
• -Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'hémocultures pratiquées à au moins deux jours différents et/ou présence de foyers infectieux métastatiques (atteinte tissulaire profonde) ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «non compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'une ou plusieurs hémocultures pratiquée/s le même jour, absence de foyers d'infection métastatiques, absence d'atteinte du matériel prosthétique ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. La définition d'une endocardite de siège droit utilisée dans l'étude correspondait, selon les critères de Duke modifiés, à une atteinte confirmée ou possible. En outre, on exigeait l'absence d'indices échocardiographiques d'une pathologie prédisposante ou d'une atteinte active des valves mitrales ou aortiques. Une endocardite droite était considérée comme compliquée lorsque les patients n'avaient pas reçu de traitement intraveineux, présentaient une hémoculture positive pour le MRSA, une créatinine sérique ≥220 µmol/l ou encore des signes d'infection extrapulmonaire. Les critères utilisés pour qualifier l'endocardite droite de «non compliquée» consistaient en: administration de substances addictives par voie intraveineuse, présence de MRSA à l'hémoculture, créatinine sérique <220 µmol/l et absence de signes d'infection extrapulmonaire.
• -Le comité de contrôle était chargé en outre de déterminer le taux d'efficacité observé au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux globaux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle atteignait dans la population ITT 44.2% (53/120) des patients du groupe Daptomycin Labatec et 41.7% (48/115) de ceux du groupe de référence, soit une différence de 2.4% (IC à 95%: 10.2, 15.1). Au sein de la population PP, ces taux atteignaient 54.4% (43/79) pour le groupe Daptomycin Labatec et 53.3% (32/60) pour le groupe de référence (différence = 1.1% [IC à 95% -15.6, 17.8]).
• -Les taux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle sont indiqués dans le tableau 3.
• -Les taux de mortalité observés au cours de l'étude atteignaient 18/120 (15.0%) des patients du groupe Daptomycin Labatec et 19/116 (16.4%) des patients du groupe de référence. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10.7%) sont décédés dans le groupe Daptomycin Labatec et 8/26 (30.8%) dans le groupe de référence. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16.3%) sont décédés dans le groupe Daptomycin Labatec et 11/90 (12.2%) dans le groupe de référence. Parmi les patients souffrant d'une infection persistante ou récidivante à S. aureus, 8/19 (42.1%) sont décédés dans le groupe Daptomycin Labatec et 7/11 (63.6%) dans le groupe de référence.
• -Dans l'ensemble, aucune différence entre Daptomycin Labatec et le traitement de référence n'a pu être mise en évidence en ce qui concerne le temps de clairance de la bactériémie à S. aureus. Ce délai médian de clairance d'élimination s'élevait à 4 jours chez les patients porteurs de MSSA et à 8 jours chez les porteurs de MRSA.
• -Le comité de contrôle a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15.8%) des patients du groupe Daptomycin Labatec (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9.6%) de ceux du groupe de référence (9 porteurs de MRSA traités avec la vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités avec une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique). Parmi ces cas d'échec thérapeutique, on a mis en évidence une augmentation des CMI (diminution de la sensibilité) dans les isolats de 6 patients traités par Daptomycin Labatec et de 1 patient traité par la vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La plupart des patients considérés comme des échecs thérapeutiques du fait d'infection persistante ou récidivante à S. aureus étaient atteints d'infection profonde et n'ont pu subir l'intervention requise (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 3. Taux d'efficacité déterminé par le comité de contrôle lors de la visite «Test of Cure» (ITT)
• -Population Daptomycin 6 mg/kg n/N (%) Traitement de référencea n/N (%) Différence: Daptomycin – traitement de référence (intervalle de confiance)
• +L'efficacité de la daptomycine dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des 2 jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement la daptomycine (6 mg/kg i.v. une fois par jour) ou un comparateur (2 g de pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique [nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline], i.v. toutes les 4 heures ou de la vancomycine à la dose de 1 g i.v. deux fois par jour, avec dans les deux groupes un traitement initial par la gentamicine à la dose de 1 mg/kg i.v. tous les 8 heures au cours des 4 premiers jours. 93% des patients du groupe comparateur ont reçu le traitement initial par la gentamycine pendant 4 jours en moyennecontre 1 patient (<1%) pour le groupe daptomycine. Les patients ayant subi un remplacement valvulaire cardiaque porteurs, de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration du produit à l'étude, souffrant de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang, une clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min et une pneumonie ont été exclus de l'étude.
• +Les patients inclus dans l'étude ont été classés selon la probabilité de survenue d'une endocardite. On a eu pour cela recours aux critères de Duke modifiés (endocardite possible, confirmée ou non établie). Une échocardiographie a été effectuée au cours des 5 premiers jours de l'étude, y compris un échocardiogramme transœsophagien (ETE). Le choix du comparateur reposait sur le taux de sensibilité à l'oxacilline de la souche de S. aureus identifiée et la durée du traitement sur le diagnostic clinique de l'investigateur. Un comité d'examen aveugle au traitement a été chargé des diagnostics finaux et de l'examen des résultats thérapeutiques obtenus lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Pour cette visite, les définitions cliniques inscrites dans le protocole ainsi qu'un critère d'efficacité principal (réussite clinique et microbiologique) ont servi de base à l'évaluation.
• +L'étude a rassemblé un total de 246 patients âgés de 18 ans ou plus (124 dans le groupe daptomycine et 122 dans le groupe contrôle) atteints de bactériémie à S. aureus dans 48 centres situés aux Etats-Unis et en Europe. La population ITT comprenait 120 patients traités par la daptomycine et 115 par le comparateur (soit 62 par une pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique et 53 par la vancomycine). En outre, 35 des patients traités par une pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique ont reçu initialement de la vancomycine pendant 1 à 3 jours, le temps de déterminer la sensibilité de la souche de S. aureus identifiée. L'âge moyen des 235 patients de la population ITT était de 53 ans (intervalle de 21 à 91 ans), alors que 30/120 (25%) des patients du groupe daptomycine et 37/115 (32%) des patients du groupe comparateur étaient âgés de 65 ans ou plus. Parmi ces 235 patients de la population ITT, 141 étaient des hommes (60%) et 156 étaient blancs (66%), répartis entre les deux groupes. En outre, 176 (75%) patients de la population ITT présentaient un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). 85 (36%) patients (ITT) avaient subi une intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant la survenue de la bactériémie à S. aureus. 88 (38%) patients présentaient une bactériémie à MRSA. Le diagnostic à l'inclusion était établi sur les critères de Duke modifiés et faisait état de 37 (16%) cas d'endocardite confirmée, 144 (61%) cas possibles et 54 (23%) cas non confirmés. Chez les 37 (100%) patients porteurs d'une endocardite confirmée à l'inclusion, le diagnostic final était une endocardite infectieuse. En outre, parmi les 144 patients diagnostiqués à l'inclusion d'une endocardite possible, le comité d'examen a retenu une endocardite infectieuse comme diagnostic final dans 15 cas (10%). Enfin, parmi les 54 patients diagnostiqués à l'inclusion d'une endocardite non confirmée, le comité d'examen a retenu une endocardite infectieuse comme diagnostic final dans 1 cas (2%).
• +Aux termes del'analyse conduite par le comité d'examen, 182 patients de la population ITTétaient atteints de bactériémie et 53 d'endocardite infectieuse, dont 35 patients atteints d'une endocardite droite et 18 d'une endocardite gauche. Le groupe des 182 patients bactériémiques comprenait 121 patients présentant une bactériémie à S. aureus compliquée et 61 une bactériémie à S. aureus non compliquée.
• +Les critères utilisés pour définir la bactériémie compliquée étaient les suivants: identification de S. aureus à partir d'hémocultures pratiquées à au moins 2 jours différents et/ou présence de foyers infectieux métastatiques (atteinte tissulaire profonde) et classifiction du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. Les critères utilisés pour définir la bactériémie non compliquée étaient les suivants: identification de S. aureus à partir d'une ou plusieurs hémocultures pratiquées le même jour, absence de foyers d'infection métastatiques, absence d'infection du matériel prothétique et classification du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. La définition d'une endocardite droite utilisée dans l'étude correspondait, selon les critères de Duke modifiés, à une atteinte confirmée ou possible. L'autre critère requis était l'absence de signes échocardiographiques d'une pathologie prédisposante ou d'une atteinte active des valves mitrales ou aortiques. Une endocardite droite était considérée comme compliquée lorsque les patients n'avaient pas reçu de traitement intraveineux, présentaient une hémoculture positive pour le MRSA, une créatinine sérique ≥220 µmol/l ou des signes d'infection extrapulmonaire. Les critères utilisés pour définir l'endocardite droite de non compliquée étaient les suivants: administration de substances addictives par voie intraveineuse, présence de MRSA à l'hémoculture, créatinine sérique <220 µmol/l et absence de signes d'infection extrapulmonaire.
• +Les co-critères principaux d'efficacité ont été les taux de réussite déterminés par le comité d'examen au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux de réussite globaux d'après l'évaluation par le comité d'examen ont atteint dans la population ITT 44.2% (53/120) des patients du groupe daptomycine et 41.7% (48/115) du groupe comparateur, soit une différence de 2.4% (IC à 95%: 10.2, 15.1). Au sein de la population PP, les taux de réussite ont atteint 54.4% (43/79) pour le groupe daptomycine et 53.3% (32/60) pour le groupe comparateur, soit une différence de 1.1% (IC à 95% -15.6, 17.8).
• +Les taux de réussite ainsi déterminés par le comité de contrôle sont indiqués dans le tableau 3.
• +Au cours de l'étude, 18/120 (15.0%) des patients du groupe daptomycine et 19/116 (16.4%) patients du groupe comparateur sont décédés. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10.7%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 8/26 (30.8%) dans le groupe comparateur. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16.3%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 11/90 (12.2%) dans le groupe comparateur. Parmi les patients souffrant d'une infection à S. aureus persistante ou récidivante, 8/19 (42.1%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 7/11 (63.6%) dans le groupe comparateur.
• +Dans l'ensemble, aucune différence entre la daptomycine et le comparateur n'a pu être mise en évidence en ce qui concerne le temps de clairance de la bactériémie à S. aureus. Ce délai médian de clairance d'élimination s'élevait à 4 jours chez les patients porteurs de MSSA et à 8 jours chez les porteurs de MRSA.
• +Le comité d'examen a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15.8%) des patients du groupe daptomycine (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9.6%) de ceux du groupe comparateur (9 porteurs de MRSA traités par vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités par une pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique). Parmi tous ces cas d'échec thérapeutique, une augmentation de la CMI (diminution de la sensibilité) a été mise en évidence dans les isolats de 6 patients traités par la daptomycine et de 1 patient traité par la vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La étant en échec thérapeutique du fait d'une infection à S. aureus persistante ou récidivante étaient atteints d'une infection profonde et n'ont pu subir l'intervention chirurgicale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 3. Taux de succès déterminés par le comité d'examen lors de la visite «Test of Cure» (ITT)
• +Population Daptomycin 6 mg/kg n/N (%) Comparateur a n/N (%) Différence: Daptomycin – Comparateur (intervalle de confiance)
• -Diagnostic d'entréeb
• +Diagnostic à l'inclusion b
• -Diagnostic de sortie
• +Diagnostic final
• -a substance de référence: vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline: 2 g i.v. toutes les 4 heures), associée initialement à une faible dose de gentamicine
• -b selon les critères de Duke modifiés
• +a Comparateur: vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline: 2 g i.v. toutes les 4 heures), associée initialement à une faible dose de gentamicine
• +b Selon les critères de Duke modifiés
• +Enfants et adolescents
• +Infections compliquées de la peau et des tissus mous et bactériémie à S. aureus (BSA)
• +La sécurité et l'efficacité de daptomycine chez les patients âgés de 1 à 17 ans s'appuient sur des données probantes issues d'études contrôlées menées chez l'adulte, des données pharmacocinétiques de patients pédiatriques et des données supplémentaires issues de deux études prospectives menées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant de cSSTI et chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans souffrant d'infections du sang (bactériémie) à Staphylococcus aureus.
• +Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections cutanées ont reçu de la daptomycine à la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.
• +La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées dans l'étude DAP-PEDBAC-11-02 menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant d'une bactériémie due à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans les groupes d'âge ci-dessous et ont reçu des doses en fonction de l'âge une fois par jour pendant une durée maximale de 42 jours, comme suit:
• +·Groupe d'âge 1 (n = 21): 12 à 17 ans, traité par 7 mg/kg de daptomycine ou par le traitement standard (SOC) en tant que comparateur;
• +·Groupe d'âge 2 (n = 28): 7 à 11 ans, traité par 9 mg/kg de daptomycine ou par le SOC;
• +·Groupe d'âge 3 (n = 32): 1 à 6 ans, traité par 12 mg/kg de daptomycine ou par le SOC;
• +L'objectif principal de l'étude DAP-PEDBAC-11-02 était d'évaluer la sécurité de la daptomycine intraveineuse par rapport aux antibiotiques SOC. Les objectifs secondaires comprenaient: la réponse clinique selon l'estimation en aveugle de l'évaluateur (succès [guérison, amélioration], absence de réponse ou non évaluable) lors de la visite «Test-of Cure» (TOC) et la réponse microbiologique (succès, absence de réponse ou non évaluable) lors de la visite TOC par type de pathogène isolé au début de l'étude.
• +Au total, 81 personnes ont été traitées dans l'étude; 55 personnes ont reçu la daptomycine et 26 le traitement standard. Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été inclus dans l'étude. La durée moyenne du traitement i.v. a été de 12 jours, avec un intervalle de 1 à 44 jours. Quarante-huit sujets sont passés au traitement oral et la durée moyenne du traitement oral a été de 21 jours.
• +Résumé du résultat clinique défini en aveugle par l'évaluateur lors de la visite TOC.
• +Succès clinique chez les enfants et les adolescents souffrant de BSA
• + Daptomycine n/N (%) Comparateur n/N (%) Différence en %
• +Comparaison population en intention de traiter modifiée (MITT) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3%
• +Comparaison population en intention de traiter microbiologiquementmodifiée (mMITT) 45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0%
• +Cliniquement évaluable (CE) 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%
• +
• +Le résultat microbiologique lors de la visite TOC dans les bras traités par la daptomycine et par le SOC pour les infections dues à MRSA et MSSA est présenté dans le tableau ci-dessous (population mMITT):
• +Pathogène Taux de succès microbiologique chez les enfants et les adolescents souffrant de BSA n/N (%)
• + Daptomycine Comparateur
• +Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA) 43/44 (97,7%) 19/19 (100,0%)
• +Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) 6/7 (85,7%) 3/3 (100,0%)
• +
• -Chez les volontaires sains, la pharmacocinétique de la daptomycine est généralement linéaire (proportionnelle à la dose) et indépendante du temps pour des doses quotidiennes uniques de 4 à 12 mg/kg de Daptomycin Labatec administrées sous forme de perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes sur une période allant jusqu'à 14 jours. Les concentrations d'équilibre (steady state) sont atteintes dès la troisième dose quotidienne.
• -Chez les volontaires sains, la pharmacocinétique de la daptomycine était proportionnelle à la dose pour des doses situées dans l'intervalle posologique autorisé de 4 à 6 mg/kg administrées sous forme d'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes.
• -La concentration maximale moyenne (Cmax) obtenue après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes était de 94.7 (±22.6) µg/ml, alors que la concentration maximale moyenne (Cmax) après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes était de 88.4 (±12.4) µg/ml. Chez les volontaires sains, l'administration de daptomycine par injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes ou celle par perfusion intraveineuse de 30 minutes ont conduit à des valeurs comparables (AUC et Cmax).
• -Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.
• +Lors de l'administration de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des doses quotidiennes uniques de 4 à 12 mg/kg pendant 14 jours, la pharmacocinétique de la daptomycine chez des volontaires sains est généralement linéaire (proportionnelle à la dose) et indépendante du temps. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dès la troisième dose quotidienne.
• +Lors de l'administration en injection intraveineuse de 2 minutes à des doses situées dans l'intervalle posologique autorisé de 4 à 6 mg/kg, la pharmacocinétique de la daptomycine chez des volontaires sains était proportionnelle à la dose.
• +La concentration maximale moyenne (Cmax) obtenue après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en injection intraveineuse de 2 minutes était de 94.7 (±22.6) µg/ml, alors que la concentration maximale moyenne (Cmax) après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes était de 88.4 (±12.4) µg/ml. Chez les volontaires sains, l'administration de daptomycine en injection intraveineuse de 2 minutes ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes ont conduit à des valeurs comparables (ASC et Cmax).
• +Les expérimentations animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine a été approximativement de 0.1 l/kg chez les sujets adultes sains et a été indépendant de la dose. Les études animales sur la distribution tissulaire chez le rat ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire en faibles quantités.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine a été approximativement de 0.1 l/kg chez des sujets adultes sains et a été indépendant de la dose. Les études animales sur la distribution tissulaire chez le rat ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire en faibles quantités.
• -Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classe B de Child-Pugh), la liaison aux protéines de la daptomycine a été semblable à celle observée chez les sujets adultes sains.
• +Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh B), la liaison aux protéines de la daptomycine a été semblable à celle observée chez les sujets adultes sains.
• -Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains révèlent que la daptomycine n'inhibe pas et n'induit pas l'activité des isoformes suivantes du cytochrome P450 humain: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par le système du P450.
• -Après une perfusion de daptomycine marquée au C14 chez l'adulte sain, la radioactivité plasmatique a été semblable à la concentration déterminée par des tests microbiologiques. Des métabolites inactifs ont été décelés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et les concentrations microbiologiquement actives. Dans une autre étude, aucun métabolique n'a été décelé dans le plasma et des quantités faibles de trois métabolites oxydatifs et d'une substance non identifiée ont été retrouvées dans les urines. Le site de ce métabolisme n'a pas été établi.
• +Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains suggèrent que la daptomycine n'inhibe pas et n'induit pas l'activité des isoformes suivantes du cytochrome P450 humain: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par le système des cytochromes P450.
• +Après une perfusion de daptomycine marquée au C14 chez l'adulte sain, la radioactivité plasmatique a été semblable à la concentration déterminée par des tests microbiologiques. Des métabolites inactifs ont été décelés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et les concentrations microbiologiquement actives. Dans une autre étude, aucun métabolite n'a été décelé dans le plasma et des quantités faibles de trois métabolites oxydatifs et d'une substance non identifiée ont été retrouvées dans les urines. Le site de ce métabolisme n'a pas été établi.
• -La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.
• +La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'humain, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.
• -Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg de Daptomycin Labatec en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la clairance totale moyenne de la daptomycine a été inférieure d'environ 35% chez les patients âgés et l'AUC supérieure d'environ 58% à celles observées chez les sujets jeunes sains. Aucune différence n'a été constatée concernant la Cmax.
• +Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la clairance totale moyenne de la daptomycine a été inférieure d'environ 35% chez les patients âgés et l'ASC moyenne supérieure d'environ 58% à celles observées chez les sujets jeunes sains. Aucune différence n'a été constatée concernant la Cmax.
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée après une dose unique de 4 mg/kg de Daptomycin Labatec dans trois groupes d'enfants atteints d'infections à germes Gram positif. Le profil pharmacocinétique chez les adolescents (12–17 ans) a été semblable à celui des adultes sains, bien que l'exposition ait été plus faible. Dans les deux groupes d'âge les plus jeunes (7-11 ans et 2-6 ans), la clairance totale a été supérieure à celle observée chez les adolescents, ce qui a induit une exposition (AUC et Cmax) et une demi-vie d'élimination plus faibles. L'efficacité n'a pas été évaluée dans cette étude.
• -La pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'AUC de la daptomycine était plus petite chez les enfants que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11,4 et 23,8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (Vss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t½ de la daptomycine était comprise entre 4,9 et 7,5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.
• -Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de cSSTI dues à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse par des doses de Daptomycin Labatec allant de 5 à 10 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (AUCss et Cmax,ss) était similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (Tableau 4).
• -Tableau 4: Moyennes (écart type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez les patients pédiatriques souffrant de cSSTI
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée après une dose unique de 4 mg/kg de Daptomycin Labatec dans trois groupes de patients pédiatriques atteints d'infections à Gram positif. Le profil pharmacocinétique chez les adolescents (12–17 ans) a été semblable à celui des adultes sains, bien que l'exposition ait été plus faible. Dans les deux groupes d'âge les plus jeunes (7-11 ans et 2-6 ans), la clairance totale a été supérieure à celle observée chez les adolescents, ce qui a induit une exposition (ASC et Cmax) et une demi-vie d'élimination plus faibles. L'efficacité n'a pas été évaluée dans cette étude.
• +La pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'ASC de la daptomycine était plus faible chez les patients pédiatriques que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11,4 et 23,8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (Vss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t½ de la daptomycine était comprise entre 4,9 et 7,5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.
• +Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de cSSTI dues à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse à des doses de la daptomycine allant de 5 à 10 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (ASCss et Cmax,ss) était similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (Tableau 4).
• +Tableau 4: Moyennes (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez des patients pédiatriques souffrant de cSSTI
• -Dose (mg/kg) Durée de la perfusion (min.) AUCss (mcg•h/ml) t½ (h) Vss (ml) CLT (ml/h/kg) Cmax,ss (mcg/ml)
• + Dose (mg/kg) Durée de la perfusion (min.) ASCss (mcg•h/ml) t½ (h) Vss (ml) CLT (ml/h/kg) Cmax,ss (mcg/ml)
• -1 à <2 ans (N=27) 10 60 462 (138) 4,8 (0,6) 1670 (446) 23,1 (5,43) 81,6 (20,7)
• +1 à < 2 ans (N=27) 10 60 462 (138) 4,8 (0,6) 1670 (446) 23,1 (5,43) 81,6 (20,7)
• -AUCss, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CLT, clairance normalisée en fonction du poids corporel;
• +ASCss, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CLT, clairance normalisée en fonction du poids corporel;
• -* La moyenne est calculée à partir de N=2
• +* La moyenne est calculée à partir de N=2.
• +Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de BSA. Les patients ont été inclus dans 3 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse à des doses de 7 à 12 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (ASCss et Cmax,ss) été similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (tableau 5).
• +Tableau 5: Moyennes (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez des patients pédiatriques souffrant de bactériémie
• +Âge Paramètres pharmacocinétiques
• + Dose (mg/kg) Durée de la perfusion (min) ASCSS (mcg•h/ml) t½ (h) VSS (ml) CLT (ml/h/kg) Cmax, SS (mcg/ml)
• +12 à 17 ans (N=13) 7 30 656 (334) 7,5 (2,3) 6420 (1980) 12,4 (3,9) 104 (35,5)
• +7 à 11 ans (N=19) 9 30 579 (116) 6,0 (0,8) 4510 (1470) 15,9 (2,8) 104 (14,5)
• +2 à 6 ans (N=19) 12 60 620 (109) 5,1 (0,6) 2200 (570) 19,9 (3,4) 106 (12,8)
• +
• +ASCSS, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CLT, clairance normalisée en fonction du poids corporel;
• +Vss, volume de distribution à l'état d'équilibre; t½, demi-vie terminale
• +Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été inclus dans cette étude. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population a montré que l'ASCSS de la daptomycine chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 2 ans et ayant reçu 12 mg/kg une fois par jour serait comparable à celle de patients adultes ayant reçu 6 mg/kg une fois par jour.
• -Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de Daptomycin Labatec en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des sujets adultes présentant différents degrés de perturbation de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) était moins élevée et l'exposition systémique (AUC) plus élevée. Chez les sujets présentant une ClCr <30 ml/min et chez les patients dialysés (DPCA et hémodialyse, administration après la dialyse), l'exposition moyenne (AUC) était multipliée par 2 ou 3 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant la nécessité d'un ajustement de la dose chez ces patients.
• -La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
• +Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des sujets adultes présentant des troubles de la fonction rénale de grades différents, la clairance totale (CL) de la daptomycine a été moins élevée et l'exposition systémique (ASC) plus élevée. Chez des patients présentant une ClCr <30 ml/min et chez des patients dialysés (DPAC et hémodialyse, administration après la dialyse), l'exposition moyenne (ASC) été multipliée par 2 ou 3 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant la nécessité d'un ajustement posologique chez ces patients.
• +La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints de troubles de la fonction rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 10 sujets atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B selon Child-Pugh) et comparée avec celle de volontaires sains (n=9) présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été modifiée chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C selon Child-Pugh).
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 10 sujets atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (sclore Child-Pugh B) et comparée avec celle de volontaires sains (n=9) présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été modifiée chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C).
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 6 sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25-39.9 kg/m2) et 6 sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Par rapport aux sujets sans surpoids, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC est accrue d'environ 28% chez les sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m2) et de 42% chez les sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base du surpoids seulement.
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 6 sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25-39.9 kg/m2) et 6 sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Par rapport aux sujets sans surpoids, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'ASC est accrue d'environ 28% chez les sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m2) et de 42% chez les sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire sur la base du surpoids seulement.
• -Les effets observés sur la musculature squelettique chez le rat et le chien se sont révélés d'abord dépendants de l'intervalle entre les administrations, ensuite de l'AUC. En outre, ils étaient généralement associés à une élévation des CPK. On n'a observé que des modifications microscopiques minimes de la musculature squelettique (environ 0.05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (les valeurs de CPK s'étaient normalisées après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique n'a été notée sur les muscles lisses ou cardiaques.
• -On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans les études de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens se situaient à un niveau correspondant à 0.6 à 1.5 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0.8 à 2.3 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes d'une dose d'à chaque fois 6 mg/kg. Au cours des études de 3 à 6 mois, on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'AUC.
• +Les effets observés sur la musculature squelettique chez les rats et les chiens se sont révélés dépendants principalement de l'intervalle entre les administrations et secondairement de l'ASC. En outre, ils étaient généralement associés à des élévations des valeurs de CPK. Les modifications microscopiques minimes de la musculature squelettique ont été minimes (environ 0.05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (la CPK s'étaient normalisée après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique des muscles lisses ou cardiaques n'a été observée.
• +On a donc déterminé une marge de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets sur la musculature squelettique à une dose quotidienne de 6 mg/kg a donc été déterminée sur la base de la dose i.v. NOAEL (sans effet indésirable observé en référence à une valeur de l'ASC équivalente standardisée. Dans les expérimentations de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens ont atteint des niveaux correspondant à 0.6 à 1.5 fois l'ASC moyenne (Jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0.8 à 2.3 fois l'ASC moyenne (Jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes, à la dose de 6 mg/kg dans les deux cas. Au cours des expérimentations de 3 à 6 mois, aucune marge de sécurité n'a été identifiée lors des comparaisons de l'ASC entre l'animal et l'être humain. Il convient toutefois de noter qu'il s'agit d'une estimation prudente, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite pourrait expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'ASC.
• -Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 9.3 respectivement 6.9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax obtenue lors d'une administration clinique quotidienne de 6 mg/kg.
• -Des lésions de la musculature squelettique et des nerfs dues à la daptomycine ont été observées chez les jeunes chiens (7 semaines) tout comme chez les chiens adultes. Après un traitement de 28 jours par la daptomycine, les lésions étaient déjà visibles chez les jeunes chiens lors de concentrations sanguines de daptomycine inférieures à celles provoquant des lésions chez les chiens adultes. Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens ont aussi bien montré des lésions des nerfs spinaux que des nerfs périphériques après le traitement. Après une phase de repos de 28 jours, l'examen microscopique a montré une récupération totale de la musculature squelettique et du nerf ulnaire ainsi qu'une récupération partielle du nerf sciatique et des nerfs spinaux. Chez les jeunes chiens, aucune lésion nerveuse n'a été observée après une phase de repos de 14 jours.
• -Les effets de la daptomycine ont été examinés chez de jeunes chiens, auxquels ont été administrées des doses nominales de 10 [dose sans effet indésirable observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)], 25, 50 et 50/75 mg/kg/jour i.v., une fois par jour entre les jours 4 et 31 depuis la naissance (JAN), pendant 28 jours au total.
• -Aux doses de 50 et de 75 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de ≥321 μg/ml et respectivement, ≥1470 μg•h/ml, des signes cliniques nets ont été observés sous forme de convulsions, raideur musculaire dans les membres et utilisation entravée des membres. Aux doses ≥50 mg/kg/jour, la perte de poids corporel qui en résulte et l'altération de l'état physique général ont exigé une interruption précoce au JAN 19. À la dose de 25 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de 147 μg/ml et respectivement, 717 μg•h/ml, de faibles signes cliniques ont été observés sous forme de convulsions et dans un cas, l'apparition de raideur musculaire, mais sans arriver à des effets sur le poids corporel, ceux-ci ont disparu après une période de repos de 28 jours. Ces données démontrent une marge de manœuvre étroite entre les doses qui conduisent à des signes cliniques indésirables soit légers, soit nets. Un examen histopathologique n'a montré à aucune dose de modifications liées à la daptomycine, et ce, non seulement au niveau des tissus du système nerveux central et périphérique, mais également sur les muscles squelettiques et les tissus étudiés. Chez des chiens qui ont reçu la daptomycine à une dose de 10 mg/kg/jour, la NOAEL, aucun signe clinique indésirable de toxicité n'a été observé dans ces organes cibles, où les valeurs Cmax- et AUCinf- associées se situaient à 62 μg/ml et respectivement, 247 μg•h/ml.
• -Les tests de toxicité sur la reproduction chez le rat et de tératogénicité chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg (soit 2 à 4 fois la dose de 6 mg/kg chez l'être humain sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction ainsi qu'aucune évidence d'atteinte fœtale. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'expérimentation de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude distincte de 2 semaines, seuls des changements microscopiques minimes sont apparus et aucun changement fonctionnel, 6 mois après le traitement. Les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets sur les nerfs périphériques chez le rat et le chien ont été respectivement 9.3 et 6.9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax à la dose NOEL (sans effet observé) à la Cmax (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse de 2 minutes à la dose quotidienne de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et respectivement 8 et 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax à la dose NOEL à la Cmax obtenue avec une administration clinique de 6 mg/kg toutes les 24 heures.
• +Des lésions de la musculature squelettique et des nerfs dues à la daptomycine ont été observées chez les jeunes chiens (7 semaines) tout comme chez les chiens adultes. Après un traitement de 28 jours par daptomycine, les lésions des nerfs étaient déjà visibles chez les jeunes chiens lors de concentrations sanguines de daptomycine inférieures à celles provoquant des lésions chez les chiens adultes. Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens ont aussi bien montré des lésions des nerfs spinaux que des nerfs périphériques après le traitement. Après une phase de récupération de 28 jours, l'examen microscopique a montré une récupération totale de la musculature squelettique et du nerf ulnaire ainsi qu'une récupération partielle du nerf sciatique et des nerfs spinaux. Chez les jeunes chiens, aucune lésion nerveuse n'a été observée après un cycle de traitement de 14 jours.
• +Les effets de la daptomycine ont été examinés chez de jeunes chiens, auxquels ont été administrées des doses nominales de 10 (dose NOAEL), 25, 50 et 50/75 mg/kg/jour i.v., une fois par jour entre les jours postnataux (JPN) 4 et 31, pendant 28 jours au total.
• +Aux doses de 50 et de 75 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et ASCinf- associées ≥321 μg/ml et, respectivement, ≥1470 μg•h/ml, des signes cliniques marqués ont été observés sous forme de contractions musculaires, raideur musculaire dans les membres et diminution de l'utilisation des membres. Aux doses ≥50 mg/kg/jour, la perte de poids corporel et l'altération de l'état physique général induites ont nécessité une interruption précoce à JPN 19. À la dose de 25 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et ASCinf- associées de 147 μg/ml et, respectivement, 717 μg•h/ml, de faibles signes cliniques ont été observés sous forme de contractions musculaires et, dans un cas, l'apparition de raideur musculaire, mais sans arriver à des effets sur le poids corporel. Ces signes ont disparu après une période de récupération de 28 jours. Ces données démontrent une marge de manœuvre étroite entre les doses qui conduisent à des signes cliniques indésirables légers ou marqués. Un examen histopathologique n'a montré aucune modification liée à la daptomycine, quelle que soit la dose et ce, non seulement dans les tissus du système nerveux central et périphérique, mais également dans les muscles squelettiques et les tissus étudiés. Chez des chiens qui ont reçu la daptomycine à une dose de 10 mg/kg/jour, la NOAEL, aucun signe clinique indésirable de toxicité n'a été observé dans ces organes cibles, où les valeurs Cmax- et ASCinf- associées se situaient à 62 μg/ml et respectivement, 247 μg•h/ml.
• +Les analyses de toxicité sur la reproduction chez le rat et de tératogénicité chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg (soit 2 à 4 fois la dose de 6 mg/kg chez l'être humain sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction ainsi qu'aucun signe d'atteinte fœtale. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une série d'études de génotoxicité réalisées in vivo et in vitro.
• -Daptomycin Labatec est compatible avec le chlorure de sodium à 0.9% et la solution de Ringer-lactate.
• -Il est avéré que les substances suivantes sont compatibles avec Daptomycin Labatec si elles sont administrées par la même tubulure i.v. à partir de poches de perfusion différentes: aztréonam, ceftazidime, céftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.
• +Daptomycin Labatec est compatible avec le chlorure de sodium injectable à 0.9% et la solution de Ringer lactate.
• +Il est avéré que les substances suivantes sont compatibles avec Daptomycin Labatec si elles sont administrées par la même tubulure i.v. à partir de poches de perfusion différentes: aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.
• -Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). Le temps de conservation de la solution reconstituée dans le flacon ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 48 heures à 2-8 °C.
• +Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). La durée de conservation de la solution reconstituée dans le flacon ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 48 heures à 2-8 °C.
• -Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). La stabilité chimique et physique établie de la solution diluée dans la poche de perfusion est de 12 heures à température ambiante (25 °C) ou de 24 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). Le temps de conservation additionné (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion; cf. «Remarques concernant la manipulation et l'élimination») ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 24 heures à 2-8 °C.
• -Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant dilution sont de la seule responsabilité de l'utilisateur et la durée ne doit normalement pas dépasser 24 heures entre 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
• +Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). La stabilité chimique et physique de la solution diluée dans la poche de perfusion est de 12 heures à température ambiante (25 °C) ou de 24 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). La durée de conservation combinée (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion; cf. «Remarques concernant la manipulation et l'élimination») ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 24 heures à 2-8 °C.
• +Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation de la solution prête à l'emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
• -À conserver au réfrigérateur entre 2-8 °C. Ne pas congeler.
• -Pour les conditions de stabilité du médicament reconstitué dilué, voir rubrique «Stabilité».
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Pour les conditions de stockage du médicament reconstitué dilué, voir rubrique «Stabilité».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% est le seul solvant possible pour la reconstitution de Daptomycin Labatec.
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Labatec 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Labatec 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +Daptomycin Labatec ne doit être reconstitué qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9%.
• +Pour Daptomycin Labatec 350 mg, uneconcentration de 50 mg/ml sera obtenue par reconstitution avec 7 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +Pour Daptomycin Labatec 500 mg, une concentration de 50 mg/ml sera obtenue par reconstitution avec 10 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.
• +Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant ou après la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.
• -3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Daptomycin Labatec, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
• -4.En faisant tourner doucement le flacon, s'assurer que la poudre de Daptomycin Labatec est complètement humidifiée.
• +3.Injecter lentement le volume correct de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Daptomycin Labatec, en faisant couler la solution le long de face interne de la paroi du flacon.
• +4.Faire tourner doucement le flacon pour s'assurer que la poudre de Daptomycin Labatec est complètement humidifiée.
• -6.Au besoin, faire tourner ou basculer le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
• +6.Au besoin, faire tourner ou tourbilloner doucement le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
• -Inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de matières solides avant l'administration.
• +Avant administration, inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de particules.
• -Daptomycin Labatec administré en perfusion continue pendant 30 minutes
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Labatec 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Labatec 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +Daptomycin Labatec administré en perfusion continue pendant 30 ou 60 minutes
• +Pour Daptomycin Labatec 350 mg, une concentration de 50 mg/ml sera par reconstitution avec 7 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +Pour Daptomycin Labatec 500 mg, une concentration de 50 mg/ml sera obtenue par reconstitution avec 10 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.
• +Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant ou après la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.
• -3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Daptomycin Labatec, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
• -4.En faisant tourner doucement le flacon, s'assurer que la poudre de Daptomycin Labatec est complètement humidifiée.
• +3.Injecter lentement le volume correct de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Daptomycin Labatec, en faisant couler la solution le long de la face interne de la paroi du flacon.
• +4.Faire tourner doucement le flacon pour s'assurer que la poudre de Daptomycin Labatec est complètement humidifiée.
• -6.Au besoin, faire tourner ou basculer le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
• +6.Au besoin, faire tourner ou tourbilloner doucement le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
• -8.Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Daptomycin Labatec reconstituée avec du chlorure de sodium à 0.9% (volume habituel: 50 ml pour les patients adultes et pédiatriques à partir de 7 ans; volume habituel: 25 ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 7 ans).
• -Inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de matières solides avant l'administration.
• +8.Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Daptomycin Labatec reconstituée avec du chlorure de sodium injectable à 0.9% (volume habituel: 50 ml pour les patients adultes et pédiatriques à partir de 7 ans; volume habituel: 25 ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 7 ans).
• +Avant administration, inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de particules.
• -66'651 (Swissmedic).
• +66'651 (Swissmedic)
• -Septembre 2020
• +Mai 2022