• -Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus (CMV) et de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
• +Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus (CMV) ou de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
• -Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voire sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1 et Tableau 2).
• +Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1).
• -Les données in vitro ont montré que le letermovir est un substrat des OATP1B1/3, de la P-gp et des UGT1A1 et UGT1A3. Les inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peuvent augmenter les taux plasmatiques de letermovir.
• +Les données in vitro ont montré que le letermovir est un substrat des transporteurs d'anions organiques 1B1/3 (OATP1B1/3) et du transporteur glycoprotéine P (P-gp), ainsi que des enzymes UDP-glucoronosyltransférases 1A1/3 (UGT1A1/3). Les inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peuvent augmenter les taux plasmatiques de letermovir.
• +Inducteurs de la P-gp et des UGT
• +La co-administration de Prevymis avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car cela est susceptible d'entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du letermovir (voir tableau 1).
• +Rifampicine
• +La co-administration de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3) qui n'était pas cliniquement pertinente, suivie d'une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du letermovir (voir tableau 1) lors d'une co-administration prolongée de rifampicine.
• +
• -Le letermovir exerce une induction et une inhibition dépendante du temps du CYP3A in vitro. L'administration concomitante de Prevymis et du midazolam a augmenté l'exposition au midazolam, ce qui semble indiquer que l'effet net du letermovir sur le CYP3A est une inhibition modérée (voir Tableau 2). Ces résultats indiquent que l'administration concomitante de Prevymis et de substrats du CYP3A peut entraîner une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir sections «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions», et Tableau 1).
• -In vitro, le letermovir est un inhibiteur réversible du CYP2C8. La modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques prévoit une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP2C8 lorsqu'ils sont administrés conjointement à Prevymis (voir Tableau 1 et Tableau 2).
• -L'administration concomitante de Prevymis et du voriconazole a entraîné une diminution de l'exposition au voriconazole; cet effet est très probablement dû à l'induction des voies d'élimination du voriconazole via CYP2C9 et CYP2C19. L'administration concomitante de Prevymis et des substrats de CYP2C9 et CYP2C19 peut diminuer les taux plasmatiques de ces derniers (voir Tableau 1). D'autres exemples de substrats du CYP2C9 ou 2C19 sont la warfarine, la phénytoïne, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole et le tolbutamide.
• +Le letermovir exerce une induction et une inhibition dépendante du temps du CYP3A in vitro. L'administration concomitante de Prevymis et du midazolam a augmenté l'exposition au midazolam, ce qui semble indiquer que l'effet net du letermovir sur le CYP3A est une inhibition modérée (voir Tableau 1). Ces résultats indiquent que l'administration concomitante de Prevymis et de substrats du CYP3A peut entraîner une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir sections «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions», et Tableau 1).
• +In vitro, le letermovir est un inhibiteur réversible du CYP2C8. La modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques prévoit une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP2C8 lorsqu'ils sont administrés conjointement à Prevymis (voir Tableau 1).
• +L'administration concomitante de Prevymis et du voriconazole a entraîné une diminution de l'exposition au voriconazole; cet effet est très probablement dû à l'induction des voies d'élimination du voriconazole via CYP2C9 et CYP2C19. L'administration concomitante de Prevymis et des substrats de CYP2C9 et CYP2C19 peut diminuer les taux plasmatiques de ces derniers (voir Tableau 1). D'autres exemples de substrats du CYP2C9 ou -2C19 sont la warfarine, la phénytoïne, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole et le tolbutamide.
• -Dans les études cliniques, l'administration orale conjointe de Prevymis et de digoxine (un substrat de la Pgp) ou d'aciclovir (un substrat d'OAT3) n'a pas entraîné de variation cliniquement significative des taux plasmatiques de digoxine ou d'aciclovir (voir Tableau 2).
• +Dans les études cliniques, l'administration orale conjointe de Prevymis et de digoxine (un substrat de la P-gp) ou d'aciclovir (un substrat d'OAT3) n'a pas entraîné de variation cliniquement significative des taux plasmatiques de digoxine ou d'aciclovir (voir Tableau 1).
• -Amiodarone§ ↑ Amiodarone L'administration conjointe de Prevymis et d'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'amiodarone est recommandée pendant la période de coadministration. Surveillez fréquemment les concentrations d'amiodarone.
• +Amiodarone ↑ Amiodarone (principalement inhibition du CYP3A et inhibition du CYP2C8) L'administration conjointe de Prevymis et d'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'amiodarone est recommandée pendant la période de co-administration. Surveillez fréquemment les concentrations d'amiodarone.
• +Antibiotiques
• +Nafcilline ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de nafcilline peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de nafcilline n'est pas recommandée.
• +Anticoagulants
• +Warfarine ↓ Warfarine (induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de warfarine peut diminuer la concentration plasmatique de la warfarine. L'INR devrait être régulièrement surveillé lors d'utilisation concomitante de warfarine et de Prevymis.
• +Antiépileptiques
• +Carbamazépine ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de carbamazépine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de carbamazépine n'est pas recommandée.
• +Phénobarbital ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de phénobarbital peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de phénobarbital n'est pas recommandée.
• +Phénytoïne ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) ↓ Phénytoïne (induction du CYP2C9/19) L'administration conjointe de Prevymis et de phénytoïne peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. Prevymis peut diminuer la concentration plasmatique de la phénytoïme. La co-administration de Prevymis et de phénytoïne n'est pas recommandée.
• +
• -Glyburide§ ↑ Glyburide Prevymis peut augmenter la concentration plasmatique du glyburide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#.
• +Glibenclamide ↑ Glibenclamide (inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de glibenclamide peut augmenter la concentration plasmatique du glibenclamide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#.
• -Fluconazole (Dose unique de 400 mg p.o./ letermovir dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazole AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Fluconazole‡ (Dose unique de 400 mg p.o./ letermovir dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazole AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Voriconazole‡ (200 mg 2× par jour/ letermovir (480 mg par jour) ↓ Voriconazole AUC 0.56 (0.51, 0.62) Cmax 0.61 (0.53, 0.71) (Induction de CYP2C9/19) Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle perte d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole.#
• +Voriconazole‡ (200 mg 2x par jour/ letermovir (480 mg par jour) ↓ Voriconazole AUC 0.56 (0.51, 0.62) Cmax 0.61 (0.53, 0.71) (induction du CYP2C9/19) Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle perte d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole.#
• +Antimycobactériens
• +Rifabutine ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de rifabutine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifabutine n'est pas recommandée.
• +Rifampicine‡
• +(dose unique de 600 mg p.o.)/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 2.03 (1.84, 2.26) Cmax 1.59 (1.46, 1.74) C24 2.01 (1.59, 2.54) (inhibition des OATP1B1/3-et/ou de la P-gp) L'administration de doses multiples de rifampicine diminue la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifampicine n'est pas recommandée.
• +(dose unique de 600 mg IV/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 1.58 (1.38, 1.81) Cmax 1.37 (1.16, 1.61) C24 0.78 (0.65, 0.93) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)
• +(600 mg 1x par jour p.o.)¶/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↓ Letermovir AUC 0.81 (0.67, 0.98) Cmax 1.01 (0.79, 1.28) C24 0.14 (0.11, 0.19) (somme de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l'induction de la P-gp/UGT)
• +(600 mg 1x par jour p.o. (24 heures après la rifampicine))/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.)†† ↓ Letermovir AUC 0.15 (0.13, 0.17) Cmax 0.27 (0.22, 0.31) C24 0.09 (0.06, 0.12) (induction de la P-gp/UGT)
• +Antagonistes de l'endothéline
• +Bosentan ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de bosentan peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de bosentan n'est pas recommandée.
• +Préparations à base de plantes
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de millepertuis peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de millepertuis n'est pas recommandée.
• +Médicaments VIH
• +Efavirenz ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et d'éfavirenz peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• +Etravirine ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et d'étravirine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et d'étravirine n'est pas recommandée.
• +Névirapine ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de névirapine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de névirapine n'est pas recommandée.
• +
• -Pitavastatine§, simvastatine§ ↑Pitavastatine ↑Simvastatine (Inhibition de CYP3A et/ou OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Lorsque Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• -Atorvastatine‡ (dose unique de 20 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Atorvastatine AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (Inhibition de CYP3A et OATP1B1/3) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis.
• -Autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase§ Exemples: fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine ↑ Concentrations d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (Inhibition de CYP3A et/ou OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale)
• +Pitavastatine, simvastatine ↑ Pitavastatine ↑ Simvastatine (inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Lorsque Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• +Atorvastatine‡ (dose unique de 20 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Atorvastatine AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (inhibition du CYP3A et des OATP1B1/3) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis.
• +Autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Exemples: fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine ↑ Concentrations d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale)
• -Ciclosporine (dose unique de 50 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Ciclosporine AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (Inhibition de CYP3A) Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de ciclosporine dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de ciclosporine doit être ajustée en conséquence.#
• -Ciclosporine (dose unique de 200 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (Inhibition de OATP1B1/3)
• -Mycophénolate mofétil (dose unique de 1 g)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Acide mycophénolique AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
• -Sirolimus‡ (dose unique de 2 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Sirolimus AUC 3.40 (3.01, 3.85) Cmax 2.76 (2.48, 3.06) (Inhibition de CYP3A) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de sirolimus doit être ajustée en conséquence.# Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine.#
• -Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (480 mg par jour) Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (80 mg deux fois par jour) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (Inhibition de CYP3A) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de tacrolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de tacrolimus doit être ajustée en conséquence. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du tacrolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du tacrolimus avec la ciclosporine.#
• +Ciclosporine‡ (dose unique de 50 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Ciclosporine AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (inhibition du CYP3A) Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de ciclosporine dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de ciclosporine doit être ajustée en conséquence.#
• +Ciclosporine‡ (dose unique de 200 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (inhibition des OATP1B1/3)
• +Mycophénolate mofétil‡ (dose unique de 1 g)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Acide mycophénolique AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
• +Sirolimus‡ (dose unique de 2 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Sirolimus AUC 3.40 (3.01, 3.85) Cmax 2.76 (2.48, 3.06) (inhibition du CYP3A) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de sirolimus doit être ajustée en conséquence.# Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine.#
• +Tacrolimus‡ (dose unique de 5 mg)/ letermovir (480 mg par jour) Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (80 mg deux fois par jour) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (inhibition du CYP3A) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de tacrolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de tacrolimus doit être ajustée en conséquence. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du tacrolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du tacrolimus avec la ciclosporine.#
• -Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg) /lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ letermovir (480 mg par jour) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
• +Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ letermovir (480 mg par jour) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
• -Oméprazole§, pantoprazole§ ↓Oméprazole ↓Pantoprazole L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
• +Oméprazole, pantoprazole ↓ Oméprazole (induction du CYP2C19) ↓ Pantoprazole (probablement en raison de l'induction du CYP2C19) L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
• +Médicaments favorisant l'éveil
• +Modafinil ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de modafinil peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de modafinil n'est pas recommandée.
• +
• -Exemples: répaglinide§, rosiglitazone§ ↑ Concentrations des substrats du CYP2C8 Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP2C8. Il est recommandé de mesurer fréquemment la glycémie en cas d'utilisation simultanée de répaglinide ou de rosiglitazone. Du fait de l'inhibition d'OATP1B par la ciclosporine, on peut s'attendre à ce que la hausse des taux plasmatiques de répaglinide soit plus élevée lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine vs lorsque Prevymis est co-administré seul. Veuillez consulter l'information professionnelle du répaglinide pour connaître les recommandations posologiques particulières.#
• -Substrats du CYP2C9/19
• -Exemples: phénytoïne§, warfarine§ ↓ Concentrations des substrats du CYP2C9/19 Prevymis peut diminuer les taux plasmatiques des substrats du CYP2C9/19. Surveiller fréquemment les taux de phénytoïne en cas d'utilisation conjointe de phénytoïne et de Prevymis.# Surveiller fréquemment l'INR en cas d'utilisation conjointe de warfarine et de Prevymis.#
• -Substrats du CYP3A††
• -Midazolam (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) Midazolam (dose unique de 2 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) ↑ Midazolam i.v.: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) p.o.: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (Inhibition de CYP3A) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP3A. Lorsque le letermovir est co-administré seul avec un substrat du CYP3A, se référer à l'information professionnelle pour connaître la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur modéré du CYP3A. En cas d'administration conjointe, il est recommandé de procéder à une surveillance fréquente des patients afin de détecter toute apparition d'effets indésirables de ces médicaments. Un ajustement posologique des substrats du CYP3A peut s'avérer nécessaire# (voir section «Mises en garde et précautions»)
• -Autres exemples: alfentanil§, fentanyl§, quinidine§ ↑ Concentrations des substrats du CYP3A
• +Exemples: répaglinide, rosiglitazone ↑ Concentrations des substrats du CYP2C8 (inhibition du CYP2C8) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP2C8. Il est recommandé de mesurer fréquemment la glycémie en cas d'utilisation simultanée de répaglinide ou de rosiglitazone. Du fait de l'inhibition d'OATP1B par la ciclosporine, on peut s'attendre à ce que la hausse des taux plasmatiques de répaglinide soit plus élevée lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine vs lorsque Prevymis est co-administré seul. Veuillez consulter l'information professionnelle du répaglinide pour connaître les recommandations posologiques particulières.#
• +Substrats du CYP3A
• +Midazolam‡ (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) Midazolam‡ (dose unique de 2 mg i.v.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) ↑ Midazolam i.v.: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) p.o.: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (inhibition du CYP3A) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP3A. Lorsque le letermovir est co-administré seul avec un substrat du CYP3A, se référer à l'information professionnelle pour connaître la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur modéré du CYP3A. En cas d'administration conjointe, il est recommandé de procéder à une surveillance fréquente des patients afin de détecter toute apparition d'effets indésirables de ces médicaments. Un ajustement posologique des substrats du CYP3A peut s'avérer nécessaire# (voir section «Mises en garde et précautions»)
• +Autres exemples: alfentanil, fentanyl, quinidine ↑ Concentrations des substrats du CYP3A (inhibition du CYP3A)
• -* Ce tableau n'est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative ‡ Étude d'interaction unidirectionnelle évaluant l'effet du letermovir sur la co-médication. § Ces interactions n'ont pas été étudiées. # Se référer aux informations professionnelles correspondantes. ** Provenant d'une modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques. †† Basé sur des études in vivo portant sur le midazolam.
• +Abréviations: p.o. = per os * Ce tableau n'est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative ‡ Ces interactions ont été étudiées. # Se référer aux informations professionnelles correspondantes. ** Provenant d'une modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques. ¶ C24 GMR [90%] correspond à 0.14 (0.11, 0.19) †† Ces données montrent l'effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dernière dose de rifampicine. C24 GMR [90%] correspond à 0.09 (0.06, 0.12).
• -Afin d'évaluer la capacité prophylactique du letermovir dans le cadre d'une stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été examinée dans une étude de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque de réactivation du CMV (élevé versus faible) à l'inclusion. Le letermovir a été initié après la GCSH (jours 0 - 28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie i.v. Le suivi des patients a été centré sur le critère principal d'efficacité jusqu'à la semaine 24 post-greffe. La surveillance s'est poursuivie en continu ensuite jusqu'à la semaine 48 post-greffe.
• +Afin d'évaluer la capacité prophylactique du letermovir dans le cadre d'une stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été examinée dans une étude de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque de réactivation du CMV (élevé versus faible) à l'inclusion. Le letermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie i.v. Le suivi des patients a été centré sur le critère principal d'efficacité jusqu'à la semaine 24 post-greffe. La surveillance s'est poursuivie en continu ensuite jusqu'à la semaine 48 post-greffe.
• -Raisons des échecs†
• +Raisons des échecs†
• -Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir-placebo)§
• -Différence (IC 95%) 23.5 (-32.5, -14.6)
• -Valeur de p <0,0001
• +Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir-placebo)§
• +Différence (IC 95%) -23,5 (-32,5; -14,6)
• +Valeur de p <0,0001
• -Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v.. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'AUC et de la Cmax ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'AUC et de 1,09 pour la Cmax.
• +Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'AUC et de la Cmax ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'AUC et de 1,09 pour la Cmax.
• -Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une coloration et de particules avant dilution. Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et incolore. Ne pas utiliser le flacon si la solution présente une coloration ou contient des particules visibles.
• +·Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une coloration et de particules avant dilution. Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et incolore. Ne pas utiliser le flacon si la solution présente une coloration ou contient des particules visibles.
• -Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, bitartratede noradrenaline, pantoprazole sodique, chlorure de potassium, phosphate de potassium, tacrolimus, télavancine, tigécycline.
• +Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, bitartrate de noradrénaline, pantoprazole sodique, chlorure de potassium, phosphate de potassium, tacrolimus, télavancine, tigécycline.
• -* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir section «Remarques particulières»).
• +* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir «Médicaments incompatibles»).
• -Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène)
• +Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène).
• -PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrènebutadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)
• +PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrènebutadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS).
• -Phtalate de diéthylhexyle (DEHP), tris (2-etylhexyl)-trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP)
• +Phtalate de diéthylhexyle (DEHP), tris (2-etylhexyl)-trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP).
• -Polyuréthane radio-opaque
• +Polyuréthane radio-opaque.
• -Janvier 2018.
• -CCDS-MK8228-MF-032017/ MK8228-CHE-2018-017793
• +Août 2019
• +S-CCDS-MK8228-MF-022019/MK8228-CHE-2019-020888