• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Letermovir.
• -Hilfsstoffe Filmtablette: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon 25, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und folgende Hilfsstoffe im Filmüberzug: Laktosemonohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxid gelb, (nur 480-mg-Tabletten) Eisenoxid rot, Carnaubawachs als Poliermittel.
• -1 ml Infusionslösung enthält folgende Hilfsstoffe: Hydroxypropylbetadex (150 mg), Natriumchlorid (3,1 mg), Natriumhydroxid (1,2 mg), Aqua ad iniectabilia. Die Natriumhydroxidmenge kann angepasst werden, um einen pH-Wert von ca. 7,5 zu erreichen.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Prevymis Filmtablette enthält 240 mg oder 480 mg Letermovir.
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, sterile Lösung ohne Konservierungsstoffe in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 240 mg oder 480 mg Letermovir je Durchstechflasche. 1 ml Lösung enthält 20 mg Letermovir. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Nur als intravenöse (i.v.) Infusion verabreichen.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prevymis ist zur Prophylaxe von Cytomegalovirus (CMV) Infektionen oder Erkrankungen bei erwachsenen, CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis Prevymis beträgt 480 mg einmal täglich. Die Gabe von Prevymis ist nach der HSZT zu beginnen. Die Gabe von Prevymis kann am Tag der Transplantation und bis spätestens 28 Tage nach der Transplantation gestartet werden. Die Gabe von Prevymis kann vor oder nach dem Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) begonnen werden. Die Behandlung mit Prevymis wird bis 100 Tage nach der Transplantation weitergeführt. Prevymis Infusionslösung, die Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen. Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik» von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.
• -Prevymis Filmtabletten und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können abwechselnd nach Ermessen des Arztes angewendet werden; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Die Tablette ist ganz zu schlucken und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette darf nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Nur als intravenöse (i.v.) Infusion verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen. Verabreichen Sie Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels.
• -Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, ist die Dosis von Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Wird nach Beginn der Gabe von Prevymis eine Cyclosporin-Therapie eingeleitet, ist die nächste Dosis Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren.
• -·Wird Cyclosporin nach Beginn der Gabe von Prevymis abgesetzt, ist die nächste Dosis Prevymis auf 480 mg einmal täglich zu erhöhen.
• -·Wird die Cyclosporingabe aufgrund hoher Cyclosporinspiegel vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich.
• -Vergessene Dosis
• -Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme der vergessenen Dosis Prevymis nachzuholen, sobald sie sich daran erinnern. Falls der nächste Einnahmezeitpunkt unmittelbar bevorsteht, sollen die Patienten die Einnahme nicht nachholen, sondern mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren. Weisen Sie die Patienten an, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln und nicht mehr als die verordnete Dosis einzunehmen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Prevymis wird bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit einer Kreatininclearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (KrCl unter 10 ml/min) oder Dialysepatienten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min), die Prevymis Infsuionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Ãœberprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich. Prevymis wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen.
• -Prevymis wird bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Von den 373 in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Prevymis behandelten Patienten (P001) waren 56 (15,0%) 65 Jahre und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Eine altersentsprechende Dosisanpassung von Prevymis ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prevymis bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Prevymis ist bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber Letermovir oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Pimozid
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Pimozid kann wegen der Hemmung von Cytochrom P450 (CYP3A) durch Letermovir zu erhöhten Pimozidkonzentrationen führen, die QT-Verlängerung und Torsades de pointes zur Folge haben (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Ergotalkaloide
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Ergotalkaloiden kann wegen der Hemmung von CYP3A durch Letermovir zu erhöhten Konzentrationen von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) führen, was Ergotismus zur Folge haben kann (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Cyclosporin mit Pitavastatin oder Simvastatin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis in Kombination mit Cyclosporin kann zu einer signifikant erhöhten Pitavastatin- oder Simvastatin-Konzentration führen, was zu Myopathie oder Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen und Abschnitt «Interaktionen» von Prevymis auf andere Medikamente).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Risiko von unerwünschten Reaktionen oder einer Verminderung der therapeutischen Wirkung aufgrund von Arzneimittelinteraktionen
• -Die gleichzeitige Anwendung von Prevymis und bestimmten Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelinteraktionen führen. Mögliche Folgen können sein:
• -·Klinisch signifikante unerwünschte Reaktionen durch erhöhte Exposition gegenüber Begleitmedikamenten oder Prevymis.
• -·Signifikante Verringerung der Plasmakonzentration von Begleitmedikamenten, die zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung des Begleitmedikaments führen kann.
• -Massnahmen zur Vermeidung bzw. Beherrschung dieser bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelinteraktionen einschliesslich Dosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Prevymis sollte mit Vorsicht zusammen mit Arzneimittel, die CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin) verwendet werden, da die gleichzeitige Gabe zu Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führen kann. Eine engmaschige Ãœberwachung und/oder Dosisanpassung gleichzeitig verabreichter CYP3A-Substrate wird empfohlen. Die Angaben in der Fachinformation der betroffenen CYP3A-Substrate sind zu beachten. (Siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Interaktionen»).
• -Laktoseintoleranz
• -Die Tabletten enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Problemen von Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 22,91 mg (oder 1,00 mmol) Natrium je Dosis. Dies ist bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, zu berücksichtigen.
• -Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 45,82 mg (oder 1,99 mmol) Natrium je Dosis. Dies ist bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, zu berücksichtigen.
• -Interaktionen
• -Bei gesunden Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).
• -Effekte anderer Medikamente auf Prevymis
• -Die In-vitro-Resultate zeigen, dass Letermovir ein Substrat von OATP1B1/3, P-gp, UGT1A1 und UGT1A3 ist. Inhibitoren von OATP1B1/3-Transportern können zu erhöhten Letermovirkonzentrationen im Plasma führen.
• -OATP1B1 oder 3 Inhibitoren
• -Wenn Prevymis gleichzeitig mit Cyclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»). Weitere Beispiele für OATP1B1 Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie diverse Protease Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Lopinavir Ritonavir, Simeprevir).
• -P-gp Inhibitoren
• -Es wird nicht erwartet, dass die Veränderungen der Letermovirkonzentrationen im Plasma aufgrund der Inhibition von P-gp klinisch relevant sind.
• -UGT1A1 oder 3 Inhibitoren
• -Es wird nicht erwartet, dass die Inhibition von UGT einen klinisch relevanten Effekt auf die Letermovirkonzentrationen im Plasma hat.
• -CYP Inhibitoren oder Induktoren
• -Zwar wurden CYP3A, CYP2D6 und CYP2J2 als Enzyme identifiziert, die in der Lage sind, den Metabolismus von Letermovir in vitro zu vermitteln, doch wird der oxidative Metabolismus auf Grundlage humaner In-vivo-Daten nur als unbedeutender Ausscheidungsweg betrachtet.
• -Effekt von Prevymis auf andere Medikamente
• -CYP Substrate
• -Letermovir ist ein zeitabhängiger Inhibitor und Induktor von CYP3A in vitro. Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Midazolam führte zu einer verstärkten Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass der Nettoeffekt von Letermovir auf CYP3A eine mässige Inhibition ist (siehe Tabelle 2). Nach diesen Ergebnissen kann die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit CYP3A-Substraten die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und Tabelle 1).
• -Letermovir ist in vitro ein reversibler Inhibitor von CYP2C8. Die physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierung sagt eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten bei gleichzeitiger Gabe mit Prevymis voraus (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis reduzierte die Voriconazol-Exposition, höchstwahrscheinlich aufgrund der Induktion der Voriconazol-Ausscheidungswege CYP2C9 und CYP2C19. Durch die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit CYP2C9- und CYP2C19-Substraten können die Plasmakonzentrationen der CYP2C9- und CYP2C19-Substrate verringert werden (siehe Tabelle 1). Weitere Beispiele für CYP2C9 oder 2C19 Substrate sind Warfarin Phenytoin, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tolbutamid.
• -Letermovir ist in vitro ein Induktor von CYP2B6; die klinische Relevanz ist unbekannt.
• -Substrate von Transportern
• -Letermovir bewirkte in vitro eine Hemmung der Effluxtransporter P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP), Multidrug-Resistance-associated Protein 2 (MRP2), OAT3 und des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3.
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Substraten von OATP1B1/3-Transportern (z.B. Atorvastatin, einem bekannten Substrat von CYP3A, OATP1B1/3 und möglicherweise BCRP) kann zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/3-Substraten führen (siehe Tabelle 1). Das Ausmass von OATP1B1/3 vermittelten Interaktionen kann grösser sein, wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird.
• -Klinisch relevante Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Digoxin, einem P-gp-Substrat, oder Aciclovir, einem OAT3-Substrat, nach der gleichzeitigen oralen Verabreichung mit Prevymis in klinischen Studien lagen nicht vor (siehe Tabelle 2).
• -Der Effekt von Letermovir auf BCRP-, BSEP- und MRP2-Substrate wurde nicht in klinischen Studien beurteilt; die klinische Relevanz ist unbekannt.
• -Falls Dosisanpassungen von Begleitmedikamenten aufgrund einer Therapie mit Prevymis vorgenommen werden, sollten diese Dosen nach Abschluss der Therapie mit Prevymis erneut angepasst werden.
• -Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, kann die kombinierte Wirkung auf CYP3A-Substrate ähnlich einem starken CYP3A-Inhibitor sein. Beachten Sie die Fachinformation für die Dosierung des CYP3A-Substrats mit einem starken CYP3A-Inhibitor.
• -Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, kann die kombinierte Wirkung auf Wirkstoffe, die sowohl CYP3A- als auch OATP1B1/3-Substrate sind, anders sein als bei der alleinigen Verabreichung mit Prevymis. Beachten Sie die Fachinformation sowohl für das gemeinsam verabreichte Medikament als auch für Cyclosporin.
• -Tabelle 1 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien, die mit Prevymis durchgeführt wurden, oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen: Eine Dosisanpassung kann aufgrund der Ergebnisse von Arzneimittel-Interaktionsstudien oder vorhergesagten Interaktionen empfohlen werden*
• -Klasse und/oder Ausscheidungsweg der begleitend verabreichten Arzneimittel: Name des Wirkstoffs Effekt auf die Konzentration† Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) für AUC, Cmax (wahrscheinlicher Wirkungsmechanismus) Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Prevymis
• -Antiarrhythmika
• -Amiodaron§ ↑ Amiodaron Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von Amiodaron. Eine enge klinische Ãœberwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Amiodaron wird während der gleichzeitigen Verabreichung empfohlen. Ãœberwachen Sie häufig die Amiodaron-Konzentrationen.
• -Antidiabetika
• -Glyburid § ↑ Glyburid Prevymis kann die Plasmakonzentration von Glyburid erhöhen. Eine häufige Ãœberwachung der Glukosekonzentration wird empfohlen#.
• -Antimykotika
• -Fluconazol (400 mg Einzeldosis PO/ Letermovir 480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazol AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Posaconazol‡ (300 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Posaconazol AUC 0.98 (0.82, 1.17) Cmax 1.11 (0.95, 1.29) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Voriconazol‡ (200 mg zweimal täglich/ Letermovir (480 mg täglich) ↓ Voriconazol AUC 0.56 (0.51, 0.62) Cmax 0.61 (0.53, 0.71) (CYP2C9/19-Induktion) Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, wird eine engmaschige Ãœberwachung auf verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol empfohlen.#
• -Virostatika
• -Aciclovir‡ (400 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Aciclovir AUC 1.02 (0.87, 1.2) Cmax 0.82 (0.71, 0.93) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
• -Pitavastatin§, Simvastatin§ ↑Pitavastatin ↑Simvastatin (CYP3A und/oder OATP1B1/3, und potentielle intestinale BCRP-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis# ausgesetzt werden. Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Atorvastatin‡ (20 mg Einzeldose)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Atorvastatin AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (CYP3A, OATP1B1/3 Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA Reduktase Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden.
• -Sonstige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren§ Beispiele: Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin ↑ Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (CYP3A- und/oder OATP1B1/3- und potenziell intestinale BCRP-Inhibition)
• -Immunsuppressiva
• -Cyclosporin (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Täglich) ↑ Cyclosporin AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (CYP3A-Inhibition) Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe die Abschnitte «Dosierung und Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Ãœberwachung der Cyclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Cyclosporindosis entsprechend angepasst werden.#
• -Cyclosporine (200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Täglich) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (OATP1B1/3 Inhibition)
• -Mycophenolat-Mofetil (1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg Täglich) ↔ Mycophenolsäure AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Keine Dosisanpassung für Mycophenolat Mofetil erforderlich.
• -Sirolimus‡ (2 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Sirolimus AUC 3.40 (3.01, 3.85) Cmax 2.76 (2.48, 3.06) (CYP3A-Inhibition) Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Ãœberwachung der Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Sirolimusdosis entsprechend angepasst werden.# Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Sirolimus mit Cyclosporin zu erhalten.#
• -Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zwei mal täglich) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (CYP3A-Inhibition) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Ãœberwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich auf die Tacrolimus-Fachinformation für spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Tacrolimus mit Cyclosporin.#
• -Orale Kontrazeptiva
• -Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)//Levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylesteradiol- und Levonorgestrelspiegel, bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe, ist nicht bekannt.
• -Protonenpumpeninhibitoren
• -Omeprazol§, Pantoprazol§ ↓Omeprazol ↓Pantoprazol Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische Ãœberwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht werden#.
• -CYP2C8-Substrate**
• -Beispiele: Repaglinid§, Rosiglitazon§ ↑ Konzentrationen von CYP2C8-Substraten Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten erhöhen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Repaglinid oder Rosiglitazon wird eine häufige Ãœberwachung der Glukosekonzentrationen empfohlen. Wenn Prevymis gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, wird erwartet, dass der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Repaglinid aufgrund der OATP1B-Inhibition durch Cyclosporin grösser sein wird als bei Prevymis allein. Spezifische Dosierungsempfehlungen finden Sie in der Repaglinid-Fachinformation.#
• -CYP2C9/19-Substrate
• -Beispiele: Phenytoin§, Warfarin§ ↓ Konzentrationen von CYP2C9/19-Substraten Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C9/19-Substraten vermindern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin mit Prevymis sollte eine häufige Ãœberwachung der Phenytoinkonzentrationen erfolgen.# Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige Ãœberwachung der INR erfolgen.#
• -CYP3A-Substrate††
• -Midazolam (1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO) Midazolam (2 mg Einzeldosis PO) / Letermovir (240 mg einmal täglich PO) ↑ Midazolam IV: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) PO: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (CYP3A Inhibition) Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen. Wenn Letermovir allein mit einem CYP3A-Substrat verabreicht wird, ist die Fachinformation für die Dosierung des CYP3A-Substrats mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor zu konsultieren. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige Ãœberwachung auf unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen. Eventuell ist eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten erforderlich# (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Andere Beispiele: Alfentanil§, Fentanyl§, Chinidin§ ↑ Konzentrationen von CYP3A-Substraten
• -P-gp-Substrate
• -Digoxin‡ (0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 0.88 (0.80, 0.96) Cmax 0.75 (0.63, 0.89) (P-gp Induktion) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -* Diese Tabelle ist nicht allumfassend. † ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung ‡ Einweg-Interaktionsstudie zur Beurteilung des Effekts von Letermovir auf die Begleitmedikation. § Diese Interaktionen wurden nicht untersucht. # Siehe die jeweilige Fachinformation. ** Aufgrund der physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellierung. †† Auf der Basis von In-vivo-Studien mit Midazolam.
• +Composition
• +Principe actif: letermovir.
• +Excipients des comprimés pelliculés: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone 25, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg), cire de carnauba comme agent de polissage.
• +1 ml de solution pour perfusion contient les excipients suivants: hydroxypropylbetadex (150 mg), chlorure de sodium (3,1 mg), hydroxyde de sodium (1,2 mg), eau pour préparations injectables. La quantité d'hydroxyde de sodium peut être ajustée afin d'obtenir un pH de 7,5 environ.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque comprimé pelliculé de Prevymis contient 240 mg ou 480 mg de letermovir.
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et stérile dénuée d'agent conservateur en flacons à dose unique de 240 mg ou 480 mg de letermovir par flacon. 1 ml de solution contient 20 mg de letermovir. Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration par perfusion. Administration par perfusion intraveineuse (i.v.) uniquement.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus (CMV) et de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée de Prevymis est de 480 mg une fois par jour. Prevymis doit être initié après la GCSH. Prevymis peut être débuté le jour de la greffe et au plus tard 28 jours après celle-ci. Prevymis peut être débuté avant ou après la prise de la greffe (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours après la greffe. La solution à perfuser Prevymis contient de l'hydroxypropylbetadex et doit être utilisée uniquement chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement par voie orale. Les patients doivent passer aux comprimés pelliculés Prevymis dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section «Pharmacocinétique» du letermovir après administration par voies i.v. et orale.
• +Prevymis comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière interchangeable, à la discrétion du médecin; aucun ajustement posologique n'est requis.
• +Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas être divisé, écrasé ou croqué.
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration par perfusion (voir section «Remarques particulières»). Administration par perfusion intraveineuse (i.v.) uniquement. Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus. Après dilution, administrez Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être administrée.
• +Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voire sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour.
• +·Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.
• +·Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de taux élevés de ciclosporine, aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis.
• +En cas d'oubli d'une dose
• +Les patients doivent être informés que s'ils oublient une dose de Prevymis, ils doivent la prendre dès qu'ils s'en souviennent. S'ils ne s'en aperçoivent qu'au moment de prendre la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et ils doivent reprendre leur schéma d'administration habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas doubler la dose suivante ni dépasser la dose prescrite.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Prevymis n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir section «Interactions»).
• +Patients en insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (Voir section «Pharmacocinétique» ). On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée. La solution concentrée Prevymis à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbetadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le letermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg. Une accumulation de l'hydroxypropylbetadex peut survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.
• +Patients en insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à modérée (Child-Pugh classe B). Prevymis n'est pas recommandé chez les patients en insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
• +Prevymis n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Sur les 373 patients traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité et d'efficacité. Aucune adaptation posologique de Prevymis n'est requise en fonction de l'âge.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Prevymis ne sont pas démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Aucune donnée disponible (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Prevymis est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au letermovir ou à l'un des excipients.
• +Pimozide
• +L'administration concomitante de Prevymis et de pimozide peut entraîner la hausse des taux de pimozide en raison de l'inhibition du cytochrome P450 (CYP3A) par le letermovir; cette hausse peut provoquer un allongement du QT et des torsades de pointes (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Alcaloïdes de l'ergot de seigle
• +L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par letermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Ciclosporine avec pitavastatine ou simvastatine
• +L'administration concomitante de Prevymis associé à la ciclosporine peut entraîner une hausse significative du taux de pitavastatine ou de simvastatine, ce qui provoquer une myopathie ou une rhabdomyolyse (voir la section «Mises en garde et précautions», Risque d'effets indésirables ou de diminution de l'effet thérapeutique du fait des interactions médicamenteuses, ainsi que la section «Interactions» de Prevymis avec d'autres médicaments).
• +Mises en garde et précautions
• +Risque d'effets indésirables ou de diminution de l'effet thérapeutique du fait des interactions médicamenteuses
• +L'utilisation concomitante de Prevymis et de certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives. Les conséquences suivantes sont possibles:
• +·des effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou à Prevymis;
• +·une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant; cette diminution peut atténuer l'effet thérapeutique du traitement concomitant.
• +Le Tableau 1 résume les mesures de prévention ou de contrôle de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, en incluant des recommandations posologiques (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelles des substrats du CYP3A concernés. (Voir Tableau 1 et la section «Interactions»).
• +Intolérance au lactose
• +Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 22,91 mg (soit 1,00 mmol) de sodium par dose. Cet élément doit être pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sel.
• +Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 45,82 mg (soit 1,99 mmol) de sodium par dose. Cet élément doit être pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sel.
• +Interactions
• +Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1 et Tableau 2).
• +Effets d'autres médicaments sur Prevymis
• +Les données in vitro ont montré que le letermovir est un substrat des OATP1B1/3, de la P-gp et des UGT1A1 et UGT1A3. Les inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peuvent augmenter les taux plasmatiques de letermovir.
• +Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
• +Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi». D'autres exemples d'inhibiteurs des OATP1B1 sont le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine, ainsi que plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. atazanavir, lopinavir, ritonavir, siméprévir).
• +Inhibiteurs de la P-gp
• +Il est peu probable que l'inhibition de la P-gp provoque des variations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques de letermovir.
• +Inhibiteurs des UGT1A1 ou 3
• +Il est peu probable que l'inhibition de l'UGT exerce un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de letermovir.
• +Inducteurs et inhibiteurs du CYP
• +Certes les enzymes CYP3A, CYP2D6 et CYP2J2 ont été identifiés comme pouvant médier le métabolisme du letermovir in vitro; cependant, les donnée in vivo chez l'être humain indiquent que la voie d'élimination par métabolisme oxydatif est négligeable.
• +Effet du letermovir sur d'autres médicaments
• +Substrats du CYP
• +Le letermovir exerce une induction et une inhibition dépendante du temps du CYP3A in vitro. L'administration concomitante de Prevymis et du midazolam a augmenté l'exposition au midazolam, ce qui semble indiquer que l'effet net du letermovir sur le CYP3A est une inhibition modérée (voir Tableau 2). Ces résultats indiquent que l'administration concomitante de Prevymis et de substrats du CYP3A peut entraîner une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir sections «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions», et Tableau 1).
• +In vitro, le letermovir est un inhibiteur réversible du CYP2C8. La modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques prévoit une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP2C8 lorsqu'ils sont administrés conjointement à Prevymis (voir Tableau 1 et Tableau 2).
• +L'administration concomitante de Prevymis et du voriconazole a entraîné une diminution de l'exposition au voriconazole; cet effet est très probablement dû à l'induction des voies d'élimination du voriconazole via CYP2C9 et CYP2C19. L'administration concomitante de Prevymis et des substrats de CYP2C9 et CYP2C19 peut diminuer les taux plasmatiques de ces derniers (voir Tableau 1). D'autres exemples de substrats du CYP2C9 ou 2C19 sont la warfarine, la phénytoïne, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole et le tolbutamide.
• +In vitro, le letermovir est un inducteur du CYP2B6; la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
• +Substrats de transporteurs
• +Le letermovir s'est avéré agir in vitro en inhibiteur des transporteur d'efflux P-gp, BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), MRP2 (multidrug-resistance-associated protein 2), OAT3 et des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3.
• +L'administration concomitante de Prevymis et des substrats des transporteurs OATP1B1/3 (comme l'atorvastatine, un substrat connu du CYP3A, d'OATP1B1/3 et, potentiellement, de BCRP) peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des taux plasmatiques des substrats des OATP1B1/3 (voir Tableau 1). L'amplitude des interaction médiées par les OATP1B1/3 peut être plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine.
• +Dans les études cliniques, l'administration orale conjointe de Prevymis et de digoxine (un substrat de la P-gp) ou d'aciclovir (un substrat d'OAT3) n'a pas entraîné de variation cliniquement significative des taux plasmatiques de digoxine ou d'aciclovir (voir Tableau 2).
• +On ne connaît pas la pertinence clinique de l'effet du letermovir sur les substrats de BCRP, BSEP et MRP2, cet effet n'ayant pas été évalué dans le cadre d'études cliniques.
• +Si la posologie d'un médicament co-administré est ajustée à cause d'un traitement par Prevymis, cette posologie doit être réajustée au terme du traitement par Prevymis.
• +Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'effet conjugué sur les substrats du CYP3A peut s'avérer similaire à celui d'un inhibiteur puissant du CYP3A. Veuillez consulter l'information professionnelle pour la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A.
• +Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'effet conjugué sur les principes actifs qui sont simultanément des substrats du CYP3A et d'OATP1B1/3 peut s'avérer différent de celui obtenu en cas d'administration de Prevymis sans ciclosporine. Veuillez consulter l'information professionnelle des médicaments co-administrés et celle de la ciclosporine.
• +Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études menées sur Prevymis ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques: un ajustement posologique peut être conseillé du fait de résultats d'études d'interactions médicamenteuses ou d'interactions prévisibles*
• +Classe et/ou voie d'élimination du médicament administré conjointement: nom du principe actif Effet sur la concentration† Moyennes (intervalle de confiance à 90%) de l'AUC et Cmax (mécanisme d'action probable) Recommandations concernant l'administration conjointe de Prevymis
• +Anti-arythmiques
• +Amiodarone§ ↑ Amiodarone L'administration conjointe de Prevymis et d'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'amiodarone est recommandée pendant la période de coadministration. Surveillez fréquemment les concentrations d'amiodarone.
• +Antidiabétiques
• +Glyburide§ ↑ Glyburide Prevymis peut augmenter la concentration plasmatique du glyburide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#.
• +Antifongiques
• +Fluconazole (Dose unique de 400 mg p.o./ letermovir dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazole AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Posaconazole‡ (dose unique de 300 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Posaconazole AUC 0.98 (0.82, 1.17) Cmax 1.11 (0.95, 1.29) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Voriconazole‡ (200 mg 2× par jour/ letermovir (480 mg par jour) ↓ Voriconazole AUC 0.56 (0.51, 0.62) Cmax 0.61 (0.53, 0.71) (Induction de CYP2C9/19) Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle perte d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole.#
• +Antiviraux
• +Aciclovir‡ (dose unique de 400 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Aciclovir AUC 1.02 (0.87, 1.2) Cmax 0.82 (0.71, 0.93) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
• +Pitavastatine§, simvastatine§ ↑Pitavastatine ↑Simvastatine (Inhibition de CYP3A et/ou OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Lorsque Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• +Atorvastatine‡ (dose unique de 20 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Atorvastatine AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (Inhibition de CYP3A et OATP1B1/3) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis.
• +Autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase§ Exemples: fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine ↑ Concentrations d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (Inhibition de CYP3A et/ou OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale)
• +Immunosuppresseurs
• +Ciclosporine (dose unique de 50 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Ciclosporine AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (Inhibition de CYP3A) Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de ciclosporine dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de ciclosporine doit être ajustée en conséquence.#
• +Ciclosporine (dose unique de 200 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (Inhibition de OATP1B1/3)
• +Mycophénolate mofétil (dose unique de 1 g)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Acide mycophénolique AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
• +Sirolimus‡ (dose unique de 2 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Sirolimus AUC 3.40 (3.01, 3.85) Cmax 2.76 (2.48, 3.06) (Inhibition de CYP3A) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de sirolimus doit être ajustée en conséquence.# Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine.#
• +Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (480 mg par jour) Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (80 mg deux fois par jour) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (Inhibition de CYP3A) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de tacrolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de tacrolimus doit être ajustée en conséquence. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du tacrolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du tacrolimus avec la ciclosporine.#
• +Contraceptifs oraux
• +Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg) /lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ letermovir (480 mg par jour) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +Oméprazole§, pantoprazole§ ↓Oméprazole ↓Pantoprazole L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
• +Substrats du CYP2C8**
• +Exemples: répaglinide§, rosiglitazone§ ↑ Concentrations des substrats du CYP2C8 Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP2C8. Il est recommandé de mesurer fréquemment la glycémie en cas d'utilisation simultanée de répaglinide ou de rosiglitazone. Du fait de l'inhibition d'OATP1B par la ciclosporine, on peut s'attendre à ce que la hausse des taux plasmatiques de répaglinide soit plus élevée lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine vs lorsque Prevymis est co-administré seul. Veuillez consulter l'information professionnelle du répaglinide pour connaître les recommandations posologiques particulières.#
• +Substrats du CYP2C9/19
• +Exemples: phénytoïne§, warfarine§ ↓ Concentrations des substrats du CYP2C9/19 Prevymis peut diminuer les taux plasmatiques des substrats du CYP2C9/19. Surveiller fréquemment les taux de phénytoïne en cas d'utilisation conjointe de phénytoïne et de Prevymis.# Surveiller fréquemment l'INR en cas d'utilisation conjointe de warfarine et de Prevymis.#
• +Substrats du CYP3A††
• +Midazolam (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) Midazolam (dose unique de 2 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) ↑ Midazolam i.v.: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 01:17) p.o.: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (Inhibition de CYP3A) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP3A. Lorsque le letermovir est co-administré seul avec un substrat du CYP3A, se référer à l'information professionnelle pour connaître la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur modéré du CYP3A. En cas d'administration conjointe, il est recommandé de procéder à une surveillance fréquente des patients afin de détecter toute apparition d'effets indésirables de ces médicaments. Un ajustement posologique des substrats du CYP3A peut s'avérer nécessaire# (voir section «Mises en garde et précautions»)
• +Autres exemples: alfentanil§, fentanyl§, quinidine§ ↑ Concentrations des substrats du CYP3A
• +Substrats de la P-gp
• +Digoxine‡ (dose unique de 0,5 mg)/ letermovir (240 mg deux fois par jour) ↔ Digoxine AUC 0.88 (0.80, 0.96) Cmax 0.75 (0.63, 0.89) (induction de la P-gp) Pas d'ajustement posologique requis.
• +* Ce tableau n'est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative ‡ Étude d'interaction unidirectionnelle évaluant l'effet du letermovir sur la co-médication. § Ces interactions n'ont pas été étudiées. # Se référer aux informations professionnelles correspondantes. ** Provenant d'une modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques. †† Basé sur des études in vivo portant sur le midazolam.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Prevymis bei Schwangeren vor. Embryofetale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen bei maternal-toxischen systemischen AUC Expositionen des ca. 11- bzw. 2-Fachen der AUC unter der empfohlenen Humandosis (RHD) beobachtet. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität bei maternal-toxischen Dosen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Prevymis sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Letermovir beim Menschen in die Muttermilch übergeht, die Milchbildung beeinflusst oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat.
• -Bei Verabreichung an laktierende Ratten war Letermovir in der Milch nachweisbar, hatte aber keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der gesäugten Jungtiere. Der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau sind bei einer Entscheidung zu berücksichtigen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Prevymis hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Erfahrungen aus klinischen Prüfungen
• -Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 Patienten randomisiert und bis Woche 14 nach der Transplantation mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach der Transplantation einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Häufig auftretende unerwünschte Ereignisse
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (unabhängig von der vom Prüfer bewerteten Kausalität), die bei mindestens 10% der Probanden der Prevymis-Gruppe und bei einer Häufigkeit, die mindestens 2% höher ist als die von Placebo, aufgetreten ist, ist in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Studie P001 Unerwünschte Ereignisse in ≥10% der Prevymis-behandelten HSCT-Empfänger mit einer Häufigkeit, mindestens 2% grösser als Placebo.
• -Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -sehr häufig Kopfschmerzen (14% vs. 9% Placebo)
• -Erkrankungen der Atemwege
• -sehr häufig Husten (14% vs. 10% Placebo)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -sehr häufig Ãœbelkeit (27% vs. 23% Placebo), Diarrhö (26% vs. 24% Placebo), Erbrechen (19% vs. 14% placebo), Abdominalschmerzen (12% vs. 9% Placebo)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig Erschöpfung (13% vs. 11% Placebo), periphes Ödem (14% vs. 9% placebo)
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. La toxicité embryofÅ“tale a été étudiée chez le rat et le lapin dans les conditions d'exposition maternotoxiques systémiques correspondant à environ onze fois et deux fois l'AUC obtenu sous posologie recommandée chez l'être humain (RHD). Une reprotoxicité a été observée chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Prevymis n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel, ni s'il influence la lactogenèse ou s'il agit sur l'enfant allaité.
• +Le letermovir a été détecté dans le lait après administration à des rates allaitantes, mais n'a pas eu d'effet sur la croissance et le développement des jeunes animaux allaités. En cas d'allaitement, la décision de traiter par letermovir doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement en regard de celui du traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Prevymis n'a vraisemblablement pas d'influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Expériences tirées des études cliniques
• +L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 patients randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines postgreffe par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-greffe (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Effets indésirables fréquents
• +Le Tableau 2 indique la fréquence des effets indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) apparus chez ≥10% des sujets du groupe Prevymis et dont la fréquence était ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo. Ces effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Tableau 2: Effets indésirables observés dans l'étude P001 chez ≥10% des receveurs d'une GCSH traités par Prevymis et une fréquence ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo.
• +Fréquence Effets indésirables
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Céphalées (14% vs placebo 9%)
• +Affections respiratoires
• +Très fréquents Toux (14% vs placebo 10%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Nausées (27% vs placebo 23%), diarrhée (26% vs placebo 24%), vomissements (19% vs placebo 14%), douleurs abdominales (12% vs placebo 9%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents Fatigue (13% vs placebo 11%), Å“dème périphérique (14% vs placebo 9%)
• -Insgesamt stellten ähnliche Anteile der Probanden in beiden Gruppe die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ein (13% der Prevymis Patienten vs. 12% der Placebo Patienten). Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis, das zum Abbruch der Studie führte, war Ãœbelkeit, die bei 2% der Prevymis Patienten und 1% der Placebo Patienten auftrat.
• -Kardiale Ereignisse
• -Die Frequenz der kardialen Ereignisse (unabhängig von der vom Prüfer bewerteten Kausalität) war bei den Probanden, die Prevymis erhielten, höher (13%) als bei den Probanden, die Placebo erhielten (6%). Die häufigsten kardialen Ereignisse waren Tachykardie (berichtet in 4% der Prevymis-Patienten und in 2% der Placebo-Patienten) und Vorhofflimmern (berichtet in 3% der Prevymis-Patienten und in 1% der Placebo-Patienten). Unter den 6 Probanden, die eine oder mehrere kardiale Ereignisse hatten, wiesen 85% der Prevymis- und 92% der Placebo-Patienten Ereignisse auf, die als leicht oder mittelmässig eingestuft wurden.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• -Unter Prevymis wurde bei einem Patienten über Ãœberempfindlichkeit als nicht schwerwiegende unerwünschte Reaktion berichtet.
• -Abnorme Laborwerte
• -Insgesamt war der Anteil der Patienten mit potenziell klinisch signifikanten Veränderungen der Laborwerte (z.B. Hämatologie, Chemie, Nieren- und Leberfunktion) in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Es gab keine Unterschiede in der Inzidenz oder der Zeit bis zum Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) zwischen der Prevymis- und der Placebo-Gruppe.
• -In P001 wurden bei männlichen Patienten Biomarker der testikulären Toxizität bewertet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Veränderungen der männlichen Geschlechtshormone (Serum-Inhibin B, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Testosteron) gegenüber dem Ausgangswert waren in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe ähnlich.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Ãœberdosierung von Prevymis beim Menschen vor. In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Ãœberdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Prevymis durch Dialyse in bedeutendem Umfang aus dem systemischen Kreislauf entfernt wird.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AX18
• -Prevymis ist ein antivirales Arzneimittel gegen CMV.
• -Wirkungsmechanismus
• -Letermovir ist ein antivirales Arzneimittel gegen CMV.
• -Letermovir hemmt den Terminase-Komplex der CMV-DNA, der für die virale Replikation erforderlich ist. Biochemische Charakterisierung und Elektronenmikroskopie haben gezeigt, dass Letermovir die Bildung von Genomen mit geeigneter Einheitslänge beeinflusst und die Virion-Reifung beeinträchtigt.
• -Antivirale Aktivität
• -Der mittlere EC50-Wert von Letermovir gegen eine Reihe von klinischen CMV-Isolaten in einem Zellkultur-Infektionsmodell betrug 2,1 nM (Spanne 0,7 nM bis 6,1 nM n=74).
• -Virale Resistenz
• -In Zellkulturen
• -Die CMV-Gene UL56 und UL89 kodieren Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase. CMV-Mutanten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir sind in Zellkultur selektiert worden. Die Mutationen korrespondieren mit UL56 und treten in Aminosäureresten zwischen 231 und 369 auf (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S). Die EC50-Werte für diese Mutationen sind um das 13- bis 5'870-Fache höher als beim Wildtyp-Referenzvirus. Es korrespondieren keine bekannten Letermovir-Resistenzmutationen mit UL89.
• -In klinischen Studien
• -In einer Phase-2b-Studie zur Beurteilung von Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo über einen Zeitraum von bis zu 84 Tagen bei 131 HSZT-Empfängern wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten UL56-Region (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei einem Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) lag eine Letermovir-resistente Genotyp-Variante (GV) (V236M) vor.
• -In einer Phase-3-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL56 und UL89 an Proben von 22 mit Letermovir behandelten Patienten der FAS-Population durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei einem Patienten lag eine Letermovir-resistente GV (V236M) vor.
• -Kreuzresistenz
• -Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln ausserhalb dieser Klasse ist nicht wahrscheinlich. Letermovir ist voll wirksam gegen Viruspopulationen mit Substitutionen, die Resistenz gegen CMV-DNA-Polymerase-Hemmer (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet) verleihen. Diese DNA-Polymerase-Hemmer sind voll wirksam gegen Viruspopulationen mit Substitutionen, die Resistenz gegen Letermovir verleihen.
• -Pharmakogenomik
• -Die Auswirkung genetischer Varianten im OATP1B1-Gen SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) und UGT1A1 (rs4148323 und Promoter-TA-Repeat-Varianten) auf die Pharmakokinetik von Letermovir wurde bei 299 Studienteilnehmern beurteilt. Klinisch relevante Auswirkungen dieser Varianten auf die Letermovir-Expositionen lagen nicht vor.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Auswirkung von Letermovir-Dosen bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, sowohl Placebo- als auch aktiv (Moxifloxacin 400 mg oral) kontrollierten, vierphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 38 gesunden Probanden untersucht. Letermovir verlängert das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang nach der i.v.-Dosis von 960 mg mit Plasmakonzentrationen, die etwa doppelt so hoch sind wie bei der i.v.-Dosis von 480 mg.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] eines allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantats
• -Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als Präventionsstrategie gegen eine CMV-Infektion oder -Erkrankung wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) mit erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] eines allogenen HSZT untersucht. Die Patienten erhielten per Randomisierung (2:1) oder Placebo. Die Randomisierung war nach Studienzentrum und Risiko einer CMV-Reaktivierung (hoch gegenüber niedrig) bei Eintritt in die Studie stratifiziert. Die Letermovir-Therapie wurde nach HSZT (Tag 0-28 nach der Transplantation) eingeleitet und bis Woche 14 nach der Transplantation fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Bis Woche 24 nach der Transplantation wurden die Patienten im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt überwacht; bis Woche 48 nach der Transplantation wurde eine kontinuierliche Nachbeobachtung durchgeführt.
• -Von den 565 behandelten Patienten erhielten 373 Letermovir (einschliesslich 99 Patienten, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten) und 192 Placebo (einschliesslich 48 Patienten, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten). Die mediane Zeit bis zum Beginn der Letermovir-Behandlung betrug 9 Tage nach der Transplantation. Bei 37% der Patienten war das Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) zu Studienbeginn erfolgt. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne 18 bis 78 Jahre). Zu Studienbeginn erhielten 50% der Patienten eine myeloablative Therapie, 52% bekamen Cyclosporin und 42% Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15%) und Lymphom (13%). Zwölf Prozent (12%) der Patienten waren zu Studienbeginn positiv auf CMV-DNA getestet.
• -Zu Studienbeginn bestand bei 31% der Patienten ein hohes Risiko einer Reaktivierung, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien: Humanes-Leukozytenantigen-(HLA-)verwandter Spender (Bruder oder Schwester) mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden drei HLA-Genloci: HLA-A, -B oder -DR, haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden vier HLA-Genloci: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von Ex-vivo-T-Zellerschöpften Transplantaten; Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad 2 oder höher, die systemische Kortikosteroide erforderlich machte.
• -Wirksamkeit
• -Klinisch signifikante CMV-Infektion
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P001 war das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder das Auftreten einer CMV-Endorgan-Erkrankung oder die Einleitung einer präemptiven Therapie (PET) gegen CMV aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie (unter Verwendung des Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay,.
• -Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -23,5% war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert <0,0001).
• -Tabelle 3: P001: Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern (NC=F-Ansatz, FAS-Population)
• +Le pourcentage d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été similaire dans les deux bras de l'étude (13% de patients sous Prevymis vs 12% sous placebo). Les nausées ont été l'effet indésirable le plus souvent signalé qui a provoqué le plus d'abandons de l'étude: 2% des abandons parmi les patients sous Prevymis et 1% parmi les patients sous placebo.
• +Événements cardiaques
• +La fréquence des événements cardiaques (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) a été plus élevée chez les sujets sous Prevymis (13%) que chez ceux sous placebo (6%). Les événements cardiaques les plus fréquents ont été la tachycardie (rapportée pour 4% des patients sous Prevymis et 2% des patients sous placebo) ainsi que la fibrillation auriculaire (rapportée pour 3% des patients sous Prevymis et 1% des patients sous placebo). Parmi les 6 sujets ayant présenté un ou plusieurs événements cardiaques, 85% de ceux sous Prevymis et 92% de ceux sous placebo ont présenté des événements évalués comme légers ou modérés.
• +Description de certains effets indésirables
• +Un cas d'hypersensibilité catégorisé comme effet indésirable non grave a été rapporté chez un patient sous Prevymis.
• +Anomalies des paramètres de laboratoire
• +Les variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes clinique ont été comparables dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).
• +Les marqueurs biologiques de toxicité testiculaire ont fait l'objet d'une évaluation chez les patients de sexe masculin de l'étude P001 (voir la section «Données précliniques»). Les variations par rapport aux taux initiaux des taux d'hormones sexuelles masculines (inhibine B sérique, hormone lutéinisante (LH), hormone folliculo-stimulante (FSH) et testostérone) ont été comparables dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo.
• +Surdosage
• +Aucune expérience de surdosage de Prevymis n'a été rapportée chez l'être humain. Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• +On ignore si la dialyse permet d'éliminer Prevymis de la circulation systémique de manière significative.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AX18
• +Prevymis est un médicament antiviral contre le CMV.
• +Mécanisme d'action
• +Le letermovir est un médicament antiviral contre le CMV.
• +Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le letermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.
• +Activité antivirale
• +Dans un modèle d'infection en culture cellulaire, la CE50 médiane du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique a été de 2,1 nM (intervalle 0,7 nM à 6,1 nM; n = 74).
• +Résistance virale
• +En culture cellulaire
• +Les gènes UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des CMV mutants présentant une sensibilité réduite au letermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les mutations correspondent au gène UL56 et affectent les acides aminés situés entre les positions 231 et 369 (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S). En présence de ces mutations, la CE50 est 13 à 5870 fois plus élevée que pour les virus de référence de type sauvage. Il n'y a pas de mutation de résistance connue au letermovir liée au gène UL89.
• +Dans les études cliniques
• +Dans une étude de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour vs placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région choisie du gène UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir. Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Un participant de l'étude (qui avait reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
• +Dans une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 22 patients traités par letermovir dans la population en full analysis set. Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Un patient a présenté un VG résistant au letermovir (V236M).
• +Résistance croisée
• +Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Ces inhibiteurs de la polymérase de l'ADN sont pleinement actifs contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir.
• +Pharmacogénomique
• +L'impact de mutations affectant le gène OATP1B1 sur la pharmacocinétique du letermovir a été étudié sur 299 participants des études cliniques. Il s'agit des variants SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) et UGT1A1 (rs4148323 et mutation des répétitions du TA dans le promoteur). Ces variants n'ont pas donné lieu à des effets cliniquement significatifs en termes d'exposition au letermovir.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrées par voie i.v. a été évalué sur 38 sujets sains dans une étude de durée de QT randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), avec essai croisé à quatre séquences. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie i.v., ce qui correspond à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose i.v. de 480 mg.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
• +Afin d'évaluer la capacité prophylactique du letermovir dans le cadre d'une stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été examinée dans une étude de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque de réactivation du CMV (élevé versus faible) à l'inclusion. Le letermovir a été initié après la GCSH (jours 0 - 28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie i.v. Le suivi des patients a été centré sur le critère principal d'efficacité jusqu'à la semaine 24 post-greffe. La surveillance s'est poursuivie en continu ensuite jusqu'à la semaine 48 post-greffe.
• +Parmi les 565 patients traités, 373 ont reçu le letermovir (dont 99 qui ont reçu au moins une dose i.v.) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 qui ont reçu au moins une dose i.v.). Le délai médian avant instauration du letermovir a été de 9 jours après la greffe. Au début de l'étude, 37% des patients présentaient une prise de la greffe (engraftment). L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans). Au début de l'étude, 50% des patients recevaient un traitement myéloablatif, 52% de la ciclosporine et 42% du tacrolimus. Les motifs de greffe les plus fréquents étaient la leucémie myéloïde aiguë (38%), le syndrome myéloblastique (15%) et le lymphome (13%). Au début de l'étude, 12% des patients étaient positifs à l'ADN du CMV.
• +Au début de l'étude, 31% des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants: donneur HLA (Human Leukocyte Antigen) apparenté (frère/sÅ“ur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA: donneur HLA-A, B ou DR; donneur haplo-identique; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes HLA: HLA-A, B, C et DRB1; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo; réaction greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou supérieur nécessitant des corticoïdes systémiques.
• +Efficacité
• +Infection à CMV cliniquement significative
• +Le critère principal d'efficacité de l'étude P001 a été l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-greffe. L'infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif anti-CMV (PET) en raison d'une virémie à CMV documentée (utilisation du Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay).
• +Dans l'analyse du critère principal, le letermovir a démontré une plus grande efficacité que le placebo (voir Tableau 3). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur de p unilatérale <0,0001).
• +Tableau 3: P001: Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC=F, population FAS)
• -Parameter n (%) n (%)
• -Primärer Endpunkt (Anteil der Patienten mit Prophylaxeversagen) 122 (37,5) 103 (60,6)
• -Gründe für Versagen†
• -Klinisch signifikante CMV-Infektion bis Woche 24‡ 57 (17,5) 71 (41,8)
• -Einleitung der präemptiven Therapie auf Basis der dokumentierten CMV-Virämie 52 (16,0) 68 (40,0)
• -CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)
• -Vor Woche 24 aus Studie ausgeschieden 56 (17,2) 27 (15,9)
• -Fehlendes Outcome in Besuchsfenster Woche 24 9 (2,8) 5 (2,9)
• -Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Placebo)§
• -Unterschied (95%-KI) -23,5 (-32,5; -14,6)
• -p-Wert <0,0001
• -† Die Kategorien für das Versagen schliessen sich gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. ‡ Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als CMV-Endorganerkrankung oder Einleitung einer präemptiven Therapie auf Basis einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Patienten. § 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der Unterschied nach dem harmonischen Mittelwert der Stichprobengrösse je Arm für jede Schicht (hohes oder niedriges Risiko) gewichtet wurde. Zur Erklärung der statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger p-Wert von ≤0,0249 verwendet. Hinweis: FAS= komplettes Analyse-Set; FAS umfasst die randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben; ausgeschlossen sind Patienten mit nachweisbarer CMV-DNA zu Studienbeginn. Ansatz für die Behandlung fehlender Werte: Ansatz Abbruch=Versagen (Non-Completer=Failure - NC=F). Bei dem NC=F-Ansatz wurde Versagen definiert als alle Patienten, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder vorzeitig aus der Studie ausschieden oder bei denen bis zum Besuchsfenster in Woche 24 nach der Transplantation kein Outcome vorlag. N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.
• +Paramètres n (%) n (%)
• +Critère principal (Pourcentage de patients en échec prophylactique) 122 (37,5) 103 (60,6)
• +Raisons des échecs†
• +Infection au CMV cliniquement significative jusqu'en semaine 24‡ 57 (17,5) 71 (41,8)
• +Instauration d'un traitement préemptif sur la base d'une virémie à CMV documentée 52 (16,0) 68 (40,0)
• +Maladie à CMV d'un organe cible 5 (1,5) 3 (1,8)
• +Sortie de l'étude avant la semaine 24 56 (17,2) 27 (15.9)
• +Résultat manquant jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 9 (2,8) 5 (2,9)
• +Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir-placebo)§
• +Différence (IC 95%) -23,5 (-32,5, -14,6)
• +Valeur de p <0,0001
• +† Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et se basent sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC 95% et la valeur de p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Remarque: FAS = population totale d'analyse (full analysis set); cette population inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche abandon=échec (Non-Completer = Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients qui ont développé une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour lesquels aucun résultat n'avait été relevé jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 post-greffe. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• -In Woche 24 nach der Transplantation betrug die Kaplan-Meier-(KM)-Ereignisrate für klinisch signifikante CMV-Infektion 18,9% in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 44,3% in der Placebo-Gruppe (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert <0,0001) (siehe Abb. 1). Die folgenden Faktoren standen bei den mit Letermovir behandelten Patienten mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion zwischen Woche 14 und Woche 24 nach der Transplantation in Zusammenhang:
• -·hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn,
• -·bestehende GVHD, und
• -·Anwendung eines Steroids zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Randomisierung.
• -Abb. 1: P001: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation bei HSZT-Empfängern (FAS-Population)
• +En semaine 24 post-greffe, le taux d'infections à CMV cliniquement significatives (événements Kaplan-Meier, KM) a été de 18,9% dans le groupe letermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank<0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le letermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-greffe ont été les suivants:
• +·risque élevé de réactivation du CMV en début d'étude,
• +·présence d'une GVHD et
• +·utilisation d'un stéroïde à un moment quelconque après randomisation.
• +Fig. 1: P001: Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)
• -Im Hinblick auf die Wirksamkeit war Letermovir in allen Untergruppen, einschliesslich der folgenden, deutlich vorteilhafter:
• -·geringes oder hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung,
• -·Konditionierungstherapien, und
• -·Begleittherapien mit Immunsuppressiva.
• -Mortalität
• -Die KM-Ereignisrate für die Gesamtmortalität in der Letermovir- gegenüber der Placebo-Gruppe betrug 12,1% gegenüber 17,2% in Woche 24 nach der Transplantation (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,0401) bzw. 23,8% gegenüber 27,6% in Woche 48 nach der Transplantation (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,2117). Die K-M-Ereignisrate für die Gesamtmortalität nach Geschlecht (Männer vs. Frauen) in der Woche 24 nach der Transplantation betrug 16,4% und 6,6% in der Letermovir-Gruppe und lag bei 14,2% und 25,4% in der Placebo-Gruppe; diese nach Geschlecht aufgeschlüsselten Ereignisraten sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Randomisierung nicht nach Geschlecht stratifiziert wurde, was bei Baseline zu Ungleichgewichten beim geschlechtsspezifischen Mortalitätsrisiko zwischen den Behandlungsgruppen führte.
• -Pharmakokinetik
• -Allgemeine Einleitung
• -Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden und HSZT-Empfänger charakterisiert.
• -Bei gesunden Probanden stieg die Letermovir-Exposition bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw.13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
• -Bei HSZT-Empfängern wurde die Letermovir-AUC anhand von populationspharmakokinetischen Analysen unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 4). Die unterschiedliche Exposition in den einzelnen Therapieschemen ist klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den gesamten in P001 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• -Tabelle 4: AUC-Werte von Letermovir (ng•h/ml) bei HSZT-Empfängern
• -Therapieschema Median (90% Prognoseintervall)*
• -480 mg oral, kein Cyclosporin 34'400 (16'900, 73'700)
• -480 mg i.v., kein Cyclosporin 100'000 (65'300, 148'000)
• -240 mg oral, mit Cyclosporin 60'800 (28'700, 122'000)
• -240 mg i.v., mit Cyclosporin 70'300 (46'200, 106'000)
• -* Mediane und 90% Prognoseintervall basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-3-Bevölkerungs-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +L'efficacité a été nettement supérieure dans tous les sous-groupes du bras letermovir, y compris les suivants:
• +·risque faible ou élevé de réactivation du CMV,
• +·traitements de conditionnement, et
• +·traitements immunosuppresseurs concomitants.
• +Mortalité
• +Les taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) a été de 12,1% dans le groupe letermovir vs 17,2% dans le groupe placebo en semaine 24 post-greffe (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,0401) et 23,8% vs 27,6% en semaine 48 post-greffe (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,2117). Les taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) selon le sexe (hommes vs femmes) en semaine 24 post-greffe a été de 16,4% vs 6,6% dans le groupe letermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés selon le sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.
• +Pharmacocinétique
• +Introduction générale
• +La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH.
• +Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v.. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'AUC et de la Cmax ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'AUC et de 1,09 pour la Cmax.
• +Chez les receveurs de GCSH, l'AUC du letermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 4). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas pertinentes au plan clinique; l'efficacité est restée maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.
• +Tableau 4: Valeurs de l'AUC (ng•h/ml) du letermovir chez les receveurs de GCSH
• +Schéma thérapeutique Médiane (intervalle de prédiction à 90%)*
• +480 mg p.o., pas de ciclosporine 34'400 (16'900, 73'700)
• +480 mg i.v., pas de ciclosporine 100'000 (65'300, 148'000)
• +240 mg p.o., avec ciclosporine 60'800 (28'700, 122'000)
• +240 mg i.v., avec ciclosporine 70'300 (46'200, 106'000)
• +* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90% se basent sur des simulations réalisées à partir de l'analyse PK de la population de l'étude de phase 3 incluant les variabilité inter-individuelle.
• -Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Cyclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt.
• -Effekt von Cyclosporin
• -Bei HSZT-Empfängern erhöhte die gleichzeitige Gabe von Cyclosporin die Plasmakonzentrationen von Letermovir. Die Bioverfügbarkeit von Letermovir wurde auf ca. 85% geschätzt, wenn 240 mg Prevymis einmal täglich oral zusammen mit Cyclosporin verabreicht wurden. Wenn Prevymis gleichzeitig mit Cyclosporin verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»).
• -Einfluss von Nahrungsmitteln
• -Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 480 mg Prevymis zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit keinerlei Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Letermovir um ca. 30%. Prevymis kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»).
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du letermovir chez les sujets sains a été estimée à 94% environ dans l'intervalle de doses de 240 mg à 480 mg. Chez les receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à 35% environ après administration orale de 480 mg de Prevymis une fois par jour sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37%.
• +Effet de la ciclosporine
• +Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de letermovir. La biodisponibilité du letermovir a été estimée à 85% environ après administration orale de 240 mg de Prevymis une fois par jour avec ciclosporine. Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Influence des aliments
• +L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (AUC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (Cmax) du letermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten auf 45,5 l geschätzt.
• -Letermovir wird in vitro stark an humane Plasmaproteine gebunden (98,7%). Bei In-vitro-Beurteilung beträgt die Blut/Plasma-Verteilung von Letermovir 0,56 und ist unabhängig vom Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).
• -In präklinischen Studien zur Distribution wurde Letermovir in Organen und Geweben verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen im Gastrointestinaltrakt, im Gallengang und in der Leber und niedrige Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.
• -Elimination
• -Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir beträgt nach einer i.v.-Dosis von 480 mg Prevymis bei gesunden Probanden ca. 12 Stunden.
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen beträgt die Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten schätzungsweise 4,84 l/h. Die interindividuelle Variabilität für die CL wird auf 24,6% geschätzt.
• -Metabolismus
• -Der Grossteil der arzneimittelbezogenen Komponenten im Plasma ist unveränderte Muttersubstanz (96,6%). Im Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten nachgewiesen. .
• -Die wichtigsten Ausscheidungswege von Letermovir sind die biliäre Ausscheidung und die direkte Glucuronidierung. Der Prozess beinhaltet die hepatischen Aufnahme-Transporter OATP1B1 und 3, gefolgt von UGT1A1/3 katalysierter Glucuronidierung.
• -Ausscheidung
• -Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil des Arzneimittels wurde als unveränderte Muttersubstanz mit einer geringen Menge (6% der Dosis) als Acrylglucuronid-Metabolit im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Letermovir im Urin war vernachlässigbar (<2% der Dosis).
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Letermovir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen Effekt des Alters auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersentsprechende Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Geschlecht
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigen keinen Unterschied der Pharmakokinetik von Letermovir bei Frauen im Vergleich zu Männern.
• -Gewicht
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18.7% niedriger. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Asiaten schätzungsweise 33,2% höher als bei Weissen. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR kleiner als 30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion ca. 1,9- bzw. 1,4-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund einer Einschränkung der Nierenfunktion sind klinisch nicht relevant. Für Patienten mit eGFR unter 10 ml/min/1,73 m2 oder für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Einschränkung der Leberfunktion ca. 1,6- bzw. 3,8-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion sind klinisch nicht relevant.
• -Klinisch relevante Erhöhungen der Letermovir-Exposition werden bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion erwartet.
• -Präklinische Daten
• -Allgemeine Toxizität
• -Testikuläre Toxizität wurde bei Ratten bei systemischen Expositionen (AUC) festgestellt, die der ≥3-fachen Exposition beim Menschen unter der RHD entsprachen. Diese Toxizität war durch Degeneration der Tubuli seminiferi, Oligospermie und Zellfragmente in den Epididymiden mit verminderten Gewichten von Testikeln und Epididymiden gekennzeichnet. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für testikuläre Toxizität bei Ratten wurde bei ähnlichen Expositionen (AUC) wie bei Menschen unter der RHD beobachtet. Diese testikuläre Toxizität scheint artspezifisch zu sein; testikuläre Toxizität wurde bei Mäusen und Affen in den höchsten getesteten Dosen bei Expositionen bis zum 4-Fachen bzw. 2-Fachen der AUC unter der RHD nicht beobachtet. Die Relevanz für Menschen ist nicht bekannt.
• -Mit Ausnahme der Vakuolenbildung, die in den Nieren von Ratten festgestellt wurde, denen mit 1'500 mg/kg/Tag des Cyclodextrin-Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex formuliertes Letermovir i. v. verabreicht wurde, war das Toxizitätsprofil von Letermovir in Studien an Ratten und Affen mit oraler und intravenöser Applikation generell ähnlich. Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten Vakuolenbildung in den Nieren verursachen kann, wenn es in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird.
• -Mutagenität
• -In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zu Chromosomenabberationen in CHO Zellen sowie eines In-vivo-Mikrokerntests an Mäusen, zeigte Letermovir keine genotoxischen Eigenschaften.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Kanzerogenität von Letermovir durchgeführt.
• -Reproduktion
• -Fertilität
• -In den Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurden in der höchsten untersuchten Dosis von 240 mg/kg/Tag (ca. das 5-Fache der AUC beim Menschen unter der RHD) keine Effekte von Letermovir auf die weibliche Fertilität festgestellt. Bei männlichen Ratten wurden reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität bei systemischen Expositionen von dem ≥3-Fachen der AUC beim Menschen unter der RHD beobachtet (siehe Allgemeine Toxikologie).
• -Entwicklung
• -Letermovir wurde trächtigen Ratten in Dosen von 0, 10, 50 oder 250 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 oral verabreicht. Maternale Toxizität (einschliesslich verringerter Zunahme des Körpergewichts) wurde unter 250 mg/kg/Tag beobachtet (ca. 11-fache AUC unter der RHD); bei den Nachkommen wurden reduziertes Fetalgewicht mit verzögerter Ossifikation, leicht ödematöse Feten und eine erhöhte Inzidenz von Verkürzung der Nabelschnur und Variationen sowie Fehlbildungen von Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ca. 2,5-fache AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
• -Letermovir wurde trächtigen Kaninchen in Dosen von 0, 25, 75 oder 225 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 20 oral verabreicht. Bei einer Dosis von 225 mg/kg/Tag (ca. 2-fache AUC unter der RHD) wurde maternale Toxizität (einschliesslich Mortalität und Aborte) festgestellt; in der Nachkommenschaft war eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Variationen von Wirbeln und Rippen zu beobachten. Unter der Dosis von 75 mg/kg/Tag (weniger als die AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in trächtigen Ratten mit Dosen von 0, 10, 45 oder 180 mg/kg Letermovir (oral) pro Tag (bis etwa zum 2-fachen der AUC unter der RHD) wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern. Tabletten in der Originalverpackung (Blister) aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Durchstechflaschen mit Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Originalkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.
• -Zubereitung der verdünnten Lösung
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 30 ml geliefert, die entweder 240 mg (12 ml je Durchstechflasche) oder 480 mg (24 ml je Durchstechflasche) enthalten. Die Anweisungen für die Zubereitung und Verabreichung sind für beide Dosen identisch.
• -Prevymis Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu entsorgen.
• -Zubereitung
• -·Prevymis ist vor der intravenösen (i.v.) Anwendung zu verdünnen.
• -Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbung und vorhandene Partikel prüfen. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung. Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn die Lösung Verfärbungen oder sichtbare Partikel aufweist.
• -·Die Prevymis Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Eine Einzeldosis-Durchstechflasche Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen vorgefüllten 250-ml-Infusionsbeutel geben, der entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose enthält, und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -·Nach der Verdünnung ist die Prevymis Lösung klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb. Farbliche Schwankungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen die Produktqualität nicht. Wenn die Lösung und der Behälter es zulassen, sollte die verdünnte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn sie Verfärbungen oder sichtbare Partikel aufweist.
• -Aufbewahrung der verdünnten Lösung
• -·Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung, die keine Konservierungsstoffe enthält, sofort verwendet werden.
• -·Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für 48 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.
• -·Dieser Zeitraum umfasst die Aufbewahrung der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel und die Infusionsdauer.
• -Verabreichung
• -·Nur als intravenöse Infusion verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus geben.
• -·Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten verabreichen. Den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels verabreichen.
• -Kompatible Verdünnungsmittel
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mit 0,9%igen Natriumchlorid- und 5%igen Dextroselösungen kompatibel.
• -Kompatible Arzneimittel
• -Es wurde eine Studie zur Bewertung der physikalischen Kompatibilität von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit injizierbaren Arzneimitteln durchgeführt. Die Kompatibilität wurde durch visuelle Beobachtungen, Trübung und Partikelmessung bestimmt. Kompatible Arzneimittel sind unten aufgeführt.
• -Mit Ausnahme der unten genannten Präparate darf Prevymis nicht durch dieselbe intravenöse Leitung (oder Kanüle) gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnngsmittelkombinationen verabreicht werden.
• -Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit PREVYMIS zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 0,9% Natriumchlorid zubereitet werden und über Y- Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• -Antithymozytenglobulin, Caspofungin, Daptomycin, Fentanylcitrat, Fluconazol, Furosemid, Humaninsulin, Magnesiumsulfat, Methotrexat, Micafungin.
• -† Diese Injektionspräparate sind in der Schweiz erhältlich.
• -Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit Prevymis zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 5%iger Dextrose zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• -Amphotericin B (Lipidkomplex)*, Anidulafungin, Cefazolin-Natrium, Ceftarolin, Ceftriaxon-Natrium, Ganciclovir-Natrium, Morphinsulfat, Noradrenalin-Bitartrat, Pantoprazol-Natrium, Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Tacrolimus, Telavancin, Tigecyclin.
• -† Diese Injektionspräparate sind in der Schweiz erhältlich.
• -* Amphotericin B (Lipidkomplex) ist mit Prevymis kompatibel. Allerdings ist Amphotericin B (liposomal) inkompatibel (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Kompatible Materialien für Infusionsbeutel und Infusionssets
• -Prevymis ist mit den folgenden Materialien für Infusionsbeutel und Infusionssets kompatibel. Unten nicht genannte Materialien für Infusionsbeutel oder Infusionssets dürfen nicht verwendet werden.
• -Materialien für Infusionsbeutel
• -Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)
• -Materialien für Infusionssets
• -PVC, Polyethylen (PE), Polybutadien (PBD), Silikonkautschuk (SR), Styrol-Butadien-Copolymer (SBC), Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer (SBS), Polystyrol (PS)
• -Weichmacher
• -Diethylhexylphthalat (DEHP), Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM), Butylbenzylphthalat (BBP)
• -Katheter
• -Radioopakes Polyurethan.
• -Inkompatible Arzneimittel
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist physikalisch inkompatibel mit Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B (liposomal), Aztreonam, Cefepimhydrochlorid, Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazemhydrochlorid, Filgrastim Amgen, Gentamicinsulfat, Levofloxacin, Linezolid, Lorazepam, Midazolam-HCl, Mycophenolat-Mofetilhydrochlorid, Ondansetron, Palonosetron.
• -Inkompatible Materialien für Infusionsbeutel und Infusionssets
• -Prevymis ist inkompatibel mit polyurethanhaltigen Schläuchen von Infusionssets.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (steady state) est estimé à 45,5 l après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.
• +In vitro, le letermovir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (98,7%). La répartition sang/plasma du letermovir in vitro est évaluée à 0,56 et elle est indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/l).
• +Dans les études précliniques portant sur la distribution, le letermovir s'est distribué dans les organes et les tissus; les concentrations les plus élevées ont été observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie; les concentrations observées dans le cerveau étaient faibles.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est de 12 heures environ après administration i.v. de 480 mg de Prevymis chez des sujets sains.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à environ 24,6%.
• +Métabolisme
• +Le composé parent inchangé constitue la plus grande partie (96,6%) des composants du médicament présents dans le plasma. Aucun métabolite majeur n'a été détecté dans le plasma.
• +Les principales voies d'élimination du letermovir sont l'excrétion biliaire et la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique OATP1B1 et 3, suivis de la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.
• +Excrétion
• +Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée dans les fèces sous forme du composé parent inchangé, avec une faible proportion (6% de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide. L'excrétion urinaire du letermovir s'est avérée négligeable (<2% de la dose).
• +Populations particulières
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du letermovir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge.
• +Sexe
• +Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence en termes de pharmacocinétique du letermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.
• +Poids
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'AUC estimée du letermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez les ceux pesant 67 kg. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• +Appartenance ethnique
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'AUC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez les ceux de type caucasien. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.
• +Des élévations cliniquement significatives de l'exposition au letermovir sont probables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée à sévère.
• +Données précliniques
• +Toxicité générale
• +Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (AUC) à ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité s'est caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes et une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (AUC) similaires à celles obtenues chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'AUC constatée chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.
• +Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du letermovir administré par voie i.v. ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du letermovir par voie i.v. formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.
• +Mutagénicité
• +Le letermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO et dans un test in vivo de micronoyaux chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité du letermovir n'a été réalisée.
• +Reproduction
• +Fertilité
• +Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles aux doses maximales de 240 mg/kg/jour (soit 5 fois l'AUC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Chez les rats mâles, l'exposition systémique ≥3 fois l'AUC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD) a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir la rubrique «Toxicologie générale»).
• +Développement
• +Le letermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour à leur 6e et 17e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'AUC à la RHD); chez la progéniture, une baisse du poids du fÅ“tus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fÅ“tus légèrement Å“démateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'AUC à la RHD).
• +Le letermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour à leur 6e et 20e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'AUC à la RHD), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'AUC à la RHD).
• +Dans l'étude de développement pré et post-natal sur des rates gestantes, le letermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'AUC à la RHD) et aucune toxicité développementale n'a été observée.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver les comprimés dans leur emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité. Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
• +Préparation de la solution à perfuser
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion est livré dans des flacons de 30 ml à dose unique qui contiennent soit 240 mg (12 ml par flacon) soit 480 mg (24 ml par flacon). Les instructions de préparation et d'administration sont identiques pour les deux doses.
• +Les flacons de Prevymis sont exclusivement à usage unique. Éliminer le médicament non utilisé.
• +Préparation
• +·Prevymis doit être dilué avant administration par voie intraveineuse (i.v.).
• +Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une coloration et de particules avant dilution. Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et incolore. Ne pas utiliser le flacon si la solution présente une coloration ou contient des particules visibles.
• +·Ne pas secouer le flacon de Prevymis.
• +·Ajouter le contenu d'un flacon à dose unique de Prevymis solution à diluer pour perfusion dans une poche de perfusion de 250 ml préremplie soit de chlorure de sodium à 0,9% soit de glucose à 5% et mélanger délicatement la solution obtenue. Ne pas secouer.
• +·Une fois diluée, la solution de Prevymis est limpide et incolore à jaune. Les variations au sein de cette gamme de couleur n'affectent pas la qualité du produit. Lorsque le contenant et la solution le permettent, examiner visuellement la solution diluée avant administration à la recherche de particules et d'une coloration anormale. Jeter le contenu en présence d'une coloration anormale ou de particules visibles.
• +Conservation de la solution à perfuser
• +·La solution diluée ne contient pas d'agent conservateur et doit être utilisée immédiatement pour des raisons microbiologiques.
• +·La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C et pendant 48 heures entre 2 et 8 °C.
• +·Cette durée inclut la conservation de la solution diluée dans la poche de perfusion, ainsi que la durée de la perfusion.
• +Administration
• +·Administrer uniquement par perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus.
• +·Après dilution, administrer Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être administrée.
• +Solutions intraveineuses compatibles
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5%.
• +Médicaments compatibles
• +Une étude a porté sur la compatibilité physique de Prevymis solution à diluer pour perfusion avec d'autres médicaments injectables. La compatibilité a été objectivée par observation visuelle, turbidité et mesure particulaire. Les médicaments compatibles sont listés ci-dessous.
• +Prevymis ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter) avec d'autres médicaments ou association de solvants, à l'exception de ceux listés ci-dessous.
• +Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont préparés dans du chlorure de sodium à 0,9% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle.
• +Globuline anti-thymocyte, caspofungine, daptomycine, citrate de fentanyl, fluconazole, furosémide, insuline humaine, sulfate de magnésium, méthotrexate, micafungine.
• +† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.
• +Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont préparés dans du glucose à 5% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle.
• +Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, bitartrate de noradrénaline, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, chlorure de potassium, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, pantoprazole sodique, phosphate de potassium, télavancine, tigécycline, tacrolimus.
• +† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.
• +* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir section «Remarques particulières»).
• +Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles
• +Prevymis est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Les poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés.
• +Matériaux des poches intraveineuses
• +Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène)
• +Matériaux des sets de perfusion
• +PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrènebutadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)
• +Plastifiants
• +Phtalate de diéthylhexyle (DEHP), tris (2-etylhexyl)-trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP)
• +Cathéters
• +Polyuréthane radio-opaque
• +Médicaments incompatibles
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec les médicaments suivants: chlorhydrate d'amiodarone, amphotéricine B (liposomale), aztréonam, chlorhydrate de céfépime, ciprofloxacine, ciclosporine, chlorhydrate de diltiazem, filgrastim, sulfate de gentamicine, lévofloxacine, linézolide, lorazépam, chlorhydrate de midazolam, chlorhydrate de mycophénolate mofétil, ondansétron, palonosétron.
• +Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles
• +Prevymis est incompatible avec les tubulures des sets de perfusion contenant du polyuréthane.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Prevymis 240 mg Filmtablette: 28 Filmtabletten in nicht-perforierten Aluminium-Blisterpackungen. (A)
• -Prevymis 480 mg Filmtablette: 28 Filmtabletten in nicht-perforierten Aluminium-Blisterpackungen. (A)
• -Prevymis 12 ml (240 mg) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. (A)
• -Prevymis 24 ml (480 mg) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• -Stand der Information
• -Januar 2018.
• +Présentation
• +Prevymis 240 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium non perforées. (A)
• +Prevymis 480 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium non perforées. (A)
• +Prevymis 12 ml (240 mg) solution à diluer pour perfusion: chaque boîte contient 1 flacon. (A)
• +Prevymis 24 ml (480 mg) solution à diluer pour perfusion: chaque boîte contient 1 flacon. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +MSD MERCK SHARP & DOHME SA, Lucerne.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2018.